Podcasts about radioiodtherapie

Das Karzinom der Nebennierenrinde hat aufgrund seines schlechten Ansprechens auf konventionelle Chemo- oder Strahlentherapie eine infauste Prognose. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien von entscheidender Bedeutung. In diesem Zusammenhang wurde in der vorliegenden Studie die Möglichkeit einer Radioiodtherapie des Nebennierenrindenkarzinoms im Anschluss an einen gewebespezifischen Natrium/Iodid-Symporter-Gentransfer unter Steuerung des ACTH-Rezeptor Promoters untersucht. Adrenokortikale Karzinomzellen (Y-1) wurden stabil mit einem Expressionsvektor transfiziert, in welchem die Natrium/Iodid-Symporter-cDNA an ein ACTH-Rezeptor Promoter-Fragment gekoppelt worden war. Dieser Promoter ist für die gewebespezifische Expression des ACTH-Rezeptors in der Nebenniere verantwortlich. Stabil transfizierte Y-1 Zellen konzentrierten Iodid ca. 18fach in vitro, wobei ca. 7 % des akkumulierten Iods organifiziert wurden, was zu einer Hemmung des Iod-Effluxes führte. Die Tumorspezifität wurde durch die Transfektion von Kontroll-Tumorzelllinien (Mammakarzinom- und medullären Schilddrüsenkarzinomzellen) bestätigt, welche keine Iod-Akkumulation zeigten. Die Natrium/Iodid-Symporter-Expression wurde auf RNA-Ebene mittels Northern-Blot Analyse sowie auf Proteinebene mittels Western-Blot Analyse bestätigt. Darüberhinaus konnte immunzytologisch eine signifikante, vorzugsweise Membran-assoziierte, Natrium/Iodid-Symporter-spezifische Immunreaktion nachgewiesen werden. Die tumorspezifische, ACTH-Rezeptor Promoter-vermittelte Natrium/Iodid-Symporter-Expression in NNR-Karzinomzellen erlaubte schliesslich einen signifikanten therapeutischen Effekt von 131I mit einer selektiven Absterberate von 90 % der Natrium/Iodid-Symporter-exprimierenden Tumorzellen. Zusammenfassend konnte in Nebennierenrindenkarzinomzellen im Anschluss an einen gewebespezifischen Natrium/Iodid-Symporter-Gentransfer unter Steuerung des ACTH-Rezeptor Promoters ein therapeutischer Effekt von 131I in vitro nachgewiesen werden. Damit eröffnet diese Studie in Anlehnung an die seit über 60 Jahren mit grossem Erfolg eingesetzte Radioiodtherapie beim Schilddrüsenkarzinom vielversprechende Perspektiven hinsichtlich einer gezielten, Natrium/Iodid-Symporter-vermittelten Radionuklidtherapie beim Nebennierenrindenkarzinom.

Aufgrund der Expression des Natrium-Iodid-Symporters (NIS) besitzt die Schilddrüse die Fähigkeit zur Iodidanreicherung. Dieser Mechanismus ermöglicht die Radioiodtherapie benigner und maligner Schilddrüsenerkrankungen. Da die Radioiodtherapie eine effektive und nebenwirkungsarme Therapiemodalität der differenzierten Schilddrüsenkarzinome ist, stellt sich die Frage, ob NIS auch in extrathyreoidalen Tumoren exprimiert ist und somit die Radioiodtherapie auch in diesen Fällen eine Option darstellen kann. In extrathyreoidalen Geweben findet sich eine physiologische Expression des NIS in erster Linie in der Brustdrüse, im Magen, in den Speicheldrüsen und im Plexus choroideus. Extrathyreoidale Tumore betreffend wurden bisher einige Studien über die Aktivität des NIS bei Mammakarzinomen veröffentlicht: NIS-Überexpression mit konsekutiver Iodidaufnahme wurde in Zelllinien humaner Mammakarzinome und auch bei Patienten nachgewiesen. Über die funktionelle Expression des NIS in weiteren extrathyreoidalen Tumorentitäten ist jedoch deutlich weniger bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde eine endogene Expression des NIS mit daraus resultierender Iodidaufnahme in murinen Zelllinien aus Mamma-, Rektum- und Lungenkarzinomen nachgewiesen. Die Expression des NIS wurde funktionell durch Iodid- bzw. Pertechnetataufnahme in vitro und in vivo in präklinischen Tumormodellen dokumentiert. Molekularbiologisch konnte NIS auf mRNA- und auf Proteinebene mittels real-time RT-PCR, Immunfluoreszenzfärbungen und Immunoblots nachgewiesen werden. Es konnte in vitro eine Modulation der funktionellen Iodidaufnahme in Abhängigkeit von der Tyrosinphosphorylierung und des cAMP-Spiegels demonstriert werden. In vivo konnte in subkutanen allotransplantierten Tumoren dieser Zelllinien eine Steigerung der NIS-Aktivität durch Inhibition von Tyrosinkinasen induziert werden. Des Weiteren wurden mehrere murine transgene Modelle kolorektaler Karzinome auf NIS-Überexpression untersucht: in 14 % der Tumorgewebsproben konnte eine erhöhte Expression der NIS-mRNA dokumentiert werden. Zusammenfassend wurde erstmals eine aktive endogene Iodidaufnahme in Tumoren kolorektalen und bronchialen Ursprungs dokumentiert und der Nachweis erbracht, dass diese Iodidaufnahme auf eine endogene Überexpression des NIS zurückzuführen ist. Des Weiteren wurde eine Steigerung der Iodidaufnahme in diesen Tumoren durch Tyrosinkinaseinhibition demonstriert. Weitere Versuche sind erforderlich um diese Ergebnisse auf humane Gewebe zu übertragen, mit dem langfristigen Ziel der Entwicklung neuer Anwendungsmöglichkeiten der Radionuklidtherapie in der Onkologie.

In der vorliegende Arbeit wurden retrospektiv anhand von 235 Patienten, die im Zeitraum von 1990 bis 1995 wegen einer benignen Schilddrüsenerkrankung in der Klinik für Nuklearmedizin des Klinikums Großhadern mit Radioiod therapiert wurden, die Faktoren, welche möglicherweise Einfluß auf das Ergebnis einer Radioiodtherapie haben, untersucht, wobei die prätherapeutische Stoffwechsellage besondere Berücksichtigung fand. Dabei wurden die Faktoren "Einnahme von Thyreostatika während der Therapie" und "24h-Radioiod-Uptake aus dem Radioiodtest" als die beiden wesentlichen, prognostisch wertvollen Parameter identifiziert, die bei der Einschätzung des Therapieerfolges hilfreich sind. Bei Einnahme von Thyreostatika während der Therapie ergab sich ein 7,8-faches Risiko für ein Versagen der Radioiodtherapie in Relation zu Patienten ohne Thyreostatikabehandlung während der Therapie. Patienten mit einem 24h-Uptake im Radioiodtest von über 43% hatten ein 24,5-faches Risiko, Therapieversager zu werden im Vergleich zu Patienten mit einer Speicherung bis zu 43%. In Wirklichkeit sind jedoch diese beiden Faktoren eng verzahnt mit vielen anderen möglichen – auch in dieser Arbeit untersuchten – Einflußfaktoren, so daß deren herausragende Bedeutung nicht über die Tatsache hinwegtäuschen darf, daß auch andere Faktoren, wie z.B. Schilddrüsenvolumen, prätherapeutische Stoffwechsellage und die Einnahme eines Thyreostatikums einen Teil zur Beeinflussung des Therapieerfolges beitragen. Die Arbeit zeigt, daß sich die Stoffwechsellage hinter beiden genannten Hauptfaktoren verbergen kann, da eine ausgeprägte Hyperthyreose während der Therapie einerseits die Gabe eines Thyreostatikums erzwingen kann und andererseits ein hoher Uptake Folge einer Hyperthyreose sein kann. Der in theoretischen Überlegungen offensichtlichste Einflußfaktor, die erreichte Herddosis während der Therapie, war bei den Therapieerfolgen und den Therapieversagern nahezu gleich und kann folglich die in dieser Studie erfaßten Therapieversager nicht erklären, was als Zeichen einer guten Therapieplanung und –ausführung der Radioiodtherapie beim untersuchten Patientengut gewertet werden kann.