Podcasts about karzinome

Karzinome mit unbekanntem Primarius (CUP: Cancer of Unknown Primary) stellen eine therapeutische Herausforderung dar und bedeuten in der Regel eine ungünstige Prognose für die Betroffenen. Prof. Dr. med. Alwin Krämer, Universitätsklinikum Heidelberg, berichtet über die Ergebnisse der CUPISCO-Studie und wie die Präzisionsmedizin die Therapie des CUP-Syndroms nachhaltig verbessern kann.

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Künstliche Intelligenz (KI) eröffnet in der Medizin völlig neue Möglichkeiten: Selbstlernende Systeme, die Krankheiten diagnostizieren, Karzinome erkennen, bei der Auskultation unterstützen, Insulinwerte anpassen oder Verwaltungsaufgaben übernehmen. In einer neuen Folge von O-Ton Innere Medizin erklärt Prof. Dr. Martin Hirsch, welche Systeme bereits genutzt werden, ob Jobs auf dem Spiel stehen und warum er ChatGPT für unethisch hält. Der Experte ist Leiter des Instituts für Künstliche Intelligenz in der Medizin der Philipps-Universität Marburg. Und selbst ihn verblüffen die Fähigkeiten der Systeme manchmal. Beispielsweise schlagen sie sich sogar auf vermeintlich menschlichen Gebieten gut und können z.B. medizinethische Fragen sinnvoll abwägen. Ein regulativer Umgang mit den Eigenheiten selbstlernender Systeme sei noch nicht wirklich gefunden, erklärt Prof. Hirsch. Schließlich entwickeln diese sich nach ihrer Zertifizierung weiter. Die Krankenkassen signalisieren derweil, dass der Einsatz von KI künftig zum verpflichtenden Bestandteil ärztlicher Behandlungen werden könnte. So wäre vor der Verschreibung teurer Therapien eine Zweitmeinung einer KI denkbar. Zum Folgen-Überblick: www.medical-tribune.de/o-ton-innere-medizin

In dieser Krebs.Leben! Episode ist Professor Christian Jackisch zu Gast im virtuellen Studio und bespricht eine seltenere Form des Mammakarzinoms – das triple-negative Karzinom, also Karzinome die keinen der drei Rezeptoren für die weiblichen Hormone Progesteron und Östrogen oder den HER2 Rezeptor tragen. Der erfahrene gynäkologische Onkologe erläutert welche Therapiemöglichkeiten es beim triple-negativen gibt, wie gut eine Behandlung mit einer sogenannten neo-adjuvanten Therapie funktioniert und welche Rolle die Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren in der Therapie spielen.

Feigwarzen, Gebärmutterhalskrebs, Impfung: Über Humane Papillomaviren (HPV) grassiert viel Halbwissen, warnt ein Gynäkologe. Im Podcast klärt er über die wichtigsten Fakten auf, denn die sexuell übertragbare Infektion betrifft Frauen wie Männer und kann diverse Karzinome auslösen. Unangenehme Fragen, die Clara im Podcast Experten stellen soll, gern an clara.ott@welt.de. Produktion: Serdar Deniz Redaktion: Antonia Beckermann

Prostata-Krebs ist der häufigste Krebs des Mannes. Über die richtige Vorsorge und Therapie herrscht viel Unsicherheit und Vorurteile. Informiert zu sein kann jedoch Leben retten. Inhalt: Interviewgast Warum wichtig? Risikofaktoren Früherkennung Genaue Diagnose: Typen/Stadien Nicht immer behandeln Fragen, Anregungen und Themenwünsche Mehr Infos:  // Meine Bitte an Sie: // Pharma-Song: // Zusammenfassung: Nächste Woche: Belege Eine neue Mini-Serie zum Thema Urologie InterviewgastDr. med. Christoph Pies,  Facharzt für Urologie aus Stolberg in NRW,  und Autor zweier medizinischer Ratgeber zur Männergesundheit.   Was passiert beim Urologen - Das Enthüllungsbuch für Sie und Ihn. ,  beide erschienen im Herbig-Verlag Warum wichtig?60% aller 60-jährigen haben Prostatakrebs Prävalenz Sterblichkeit, 3-häufigster Tumor des Mannes Früh erkannt Heilung 70% RisikofaktorenAlter (>45 J) Familiengeschichte (Vater, Bruder) Geographie / Genetik: Lebensstil und Ernährung (Mediterran schützt) Fett Chronische Entzündungen auch wenn ohne Symptome FrüherkennungMacht keine Symptome, da in der Außendrüse  Erst wenn sehr groß: Harnfluss beeinträchtigt Blut im Urin oder Samenerguss Spätsymptome: Rückenschmerzen oder im kleinen Becken/Damm-Bereich Abtasten ab 45. Lebensjahr PSA-Bluttest ist private Zusatzleistung, auch durch andere Ursachen erhöht (Radfahren, Geschlechtsverkehr, Entzündung) Wichtiger als der einzelne Wert ist es den persönlichen Verlauf zu beobachten Höchstalter 80 Jahre, danach PSA-Test nicht mehr sinnvoll, da sich keine therapeutische Konsequenz mehr ergäbe   Genaue Diagnose: Typen/StadienBiopsie: Dadurch kann beim Prostatakrebs kein Tumor verschleppt werden Danach kann es kurzzeitig zu Blutbeimengungen im Urin/Samen kommen 70% der Karzinome sind Organ-begrenzt und dadurch heilbar Nicht immer behandeln Etwas abrupt geendet - kleiner technischer Fehler bei der Aufnahme. Fragen, Anregungen und ThemenwünscheVoicelink.fm: https://voicelink.fm/gesuendermitpraktischermedizin Fb-Gruppe: Beitreten Telegram-Gruppe: https://t.me/podcastgmpm    E-Mail: harald.schmidt@mac.com Mehr Infos:  //  Facebook, https://www.facebook.com/gesuendermitpraktischermedizin/  Täglich aktuelle und valide Infos und Links zu Therapie, Vorsorge, Ernährung //   Meine Bitte an Sie: //Wenn Ihnen dieser Gratis-Podcast gefallen, kleine Gegenleistung eine Minute Zeit für einen Kommentar bzw. bei ITunes zusätzlich ein Klick, am liebsten natürlich auf 5 Sterne. Pharma-Song: //  Der heutige Pharma-Song ist Frank Zappa gewidmet “Don’t Eat The Yellow Snow” von ...  vom 1974er Album “Apostrophe (‘)” Zitat: “Watch out where the huskies go, and don't you eat that yellow snow”. https://open.spotify.com/track/1QY4TdhuNIOX2SHLdElzd5?si=aq541MMhRRmgWtSI7Rkdtw //   Zusammenfassung: Häufigster Krebs des Mannes 25% Vorsorge ist der Schlüssel ab 45 jedes Jahr, PSA freiwillige Zusatzleistung ca. 23€ Bei Familiärem Risiko, ab 40 Jahre Wenn früh erkannt gut behandelbar  Nächste Woche:Weiter mit Prostata Belegehttps://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-022OLp1_S3_Prostatakarzinom_2018-04.pdf  Folge direkt herunterladen

Das Mammakarzinom als häufigste maligne Erkrankung der Frau ist eines der wichtigsten Forschungsgebiete in der Senologie. Während für Hormonrezeptor-positive Karzinome gezieltere Therapieansätze erfolgversprechend sind, ist die Situation beim sog. triple-negativen Mammakarzinom weiterhin unzufriedenstellend. Wir haben im zweiten Teil unserer gyn-onkologischen Experteninterview-Reihe Prof. Dr. Jalid Sehouli (Direktor der Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie an der Charité) zu aktuellen Erkenntnissen und Prinzipien in der Mammakarzinom-Therapie befragt.

Seit der Einführung der Vorsorgekoloskopie 2002 in Deutschland nimmt die Anzahl kolorektaler Karzinome in Deutschland ab. Diese Zahlen beziehen sich jedoch auf die Altersgruppe ab dem 55. Lebensjahr. Eine Studie aus den USA legt nun nahe, dass die Inzidenz kolorektaler Karzinome bei den unter 50-jährigen ansteigt. Die Hintergründe und mögliche Ursachen besprechen wir in dieser Folge.

Fragestellung: Das Ovarialkarzinom ist die fünfthäufigste Krebserkrankung bei Frauen. Trotz radikaler chirurgischer Interventionen und nachfolgender Chemotherapie beträgt das Fünfjahresüberleben nur 42%. Die anhaltend schlechte Prognose macht die Suche nach Zielmolekülen im Sinne einer „targeted therapy“ zur Erweiterung des Behandlungsspektrums nötig. Diese Arbeit soll neue Erkenntnisse über die Expression acht verschiedener Rezeptoren der Kernrezeptorsuperfamilie (THRα2, THRα1, THRα1/2, THRβ, THRβ1, RXRα, PPARγ und VitDR) im Ovarialkarzinom bringen und Aussagen zu ihrem prognostischen Stellenwert ermöglichen. Patienten und Methoden: Das untersuchte Kollektiv besteht aus Patientinnen, die an unserer Klinik zwischen 1990 und 2002 aufgrund eines Ovarialkarzinoms operiert wurden. Die Gewebeproben wurden nach den gängigen Methoden der Immunhistochemie bearbeitet, die Färbungen mittels IRS-Score bewertet und mit SPSS statistisch ausgewertet. Ergebnisse: Alle von uns untersuchten Rezeptoren werden im Ovarialkarzinom exprimiert und zeigen zusätzlich zu ihrem nukleären Vorkommen eine Koexpression im Zytoplasma. Speziell PPARγ und THRβ1 kommen überwiegend extranukleär vor. Die Analyse der Rezeptorexpression nach histopathologischen Subtypen ergab eine Spezifität von THRβ1 für klarzellige Ovarialtumore. THRα1/2 ist in allen Subtypen außer dem muzinösen exprimiert. Bei Tumorprogression erlischt die Expression mehrerer Rezeptoren: Mit Verschlechterung des Gradings kommt es zum Verlust von THRα2 in serösen Ovarialkarzinomen und tendenziell auch im Gesamtkollektiv. Beim serösen Ovarialkarzinom wirkt sich dies verkürzend auf das Überleben aus. Auch die Expression des THRβ1 in klarzelligen Tumoren und des VitDR in serösen Karzinomen sinkt signifikant mit der Verschlechterung des Gradings. In fortgeschrittenen FIGO-Tumorstadien verlieren die Karzinome außerdem ihre THRβ1 Rezeptoren, sowie seröse Tumoren tendenziell ihre THRα1/2 Rezeptoren. Zusammenfassung 4 THRβ erfährt als einziger Rezeptor eine Expressionszunahme bei Tumorprogression und ist im Stadium III der FIGO-Klassifikation deutlich überexprimiert. Die zytoplasmatische Expression von THRα2, THRβ und VitDR scheint zudem die Mortalität zu erhöhen. Außerdem zeigt sich eine lange Reihe an Rezeptorkorrelationen. Diskussion: Im Zuge der Entdifferenzierung des Gewebes zeigte sich für mehrere Rezeptoren (THRα2, THRα1/2 und THRβ1) ein intranukleärer Expressionsverlust. Die intranukleäre und zytoplasmatische Expression der von uns untersuchten Rezeptoren korreliert dabei umgekehrt proportional miteinander (Ausnahme VitDR). Eine persistierende intranukleäre THRα2-Expression ermöglich zumindest im serösen Ovarialkarzinom ein längeres Überleben, während die zytoplasmatische Expression von THRα2, THRβ und VitDR im Gesamtkollektiv hochsignifikant das Mortalitätsrisiko steigert. Diese Translokation im Rahmen der Tumorprogression könnte evtl. durch einen Enzündungsprozess oder durch eine Schilddrüsenstörung ausgelöst sein. Weitere Untersuchungen mit Vergleich der Rezeptorexpression im gesunden Ovarialgeweben und simultaner Messung von Schilddrüsenhormonen und Entzündungsparametern sind ausstehend. Die intranukleäre Expression von THRβ hingegen nimmt bei Tumorprogression zu. Sein Stellenwert in der Kanzerogenese des Ovarialkarzinoms ist genau wie seine Bedeutung in der Krebsentstehung anderer Tumore noch nicht geklärt. RXRα, PPARγ und THRα1 scheinen im Ovarialkarzinom eine untergeordnete Rolle zu haben.

Plattenepithelkarzinome der Bindehaut sind seltene Neoplasien der Bindehaut. Sie sind jedoch die häufigsten malignen Tumore der Augenoberfläche. Bisher hat sich noch keine einheitliche Therapiestrategie zur Behandlung dieser Malignome durchgesetzt. Für frühe Stadien dieser Karzinome bestehen mehrere unterschiedliche Therapiemodalitäten, wobei hier lokal angewandte Chemotherapeutika an Bedeutung gewinnen. Für fortgeschrittene Stadien bleibt die chirurgische Therapie allerdings die einzige erfolgversprechende Behandlungsmethode, wobei es wenige Daten zu den Langzeitergebnissen gibt. Deswegen wurde diese retrospektive Studie angelegt. Es wurden die Daten von insgesamt 38 Fällen ausgedehnter Plattenepithelkarzinome der Bindehaut erhoben. Diese Studie zeigt, dass eine lokale chirurgische Exzision fortgeschrittener Tumore oftmals noch möglich ist, auch wenn bereits angrenzende Strukturen betroffen sind. Dennoch kann bei fortgeschrittenen Fällen eine orbitale Exenteration nicht bei jedem Patienten vermieden werden. Bei einer unzureichenden Behandlung oder einer sehr späten Erstdiagnose kann diese Erkrankung einen letalen Ausgang nehmen. In der vorliegenden Studie treten Rezidive fortgeschrittener Tumore häufiger auf, als in der Literatur beschrieben. Dies wird darauf zurückgeführt, dass sich diese Studie selektiv mit fortgeschrittenen Stadien befasst, während die bisherige Literatur eine Stadieneinteilung nicht weiter berücksichtigt. Rezidive können selten auch erst nach fünf Jahren auftreten. Wenn diese späten Fälle früh genug erkannt werden, können sie auch durch eine weitere lokale Exzision erfolgversprechend behandelt werden.

Thu, 13 Mar 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16770/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16770/1/Waeschle_Johanna.pdf Waeschle, Johanna

Hintergrund und Zielsetzung: Die aktuelle TNM-Klassifikation berücksichtigt bis dato nicht die tatsächliche Tumorlast bei mehrherdigen Mammakarzinomen. Neuere Daten weisen darauf hin, dass mehrherdige Karzinome im Vergleich zu einherdigen Karzinomen bei identischem TNM-Stadium eine schlechtere Prognose hinsichtlich Gesamtüberleben und Rezidivauftreten haben. Ziel dieser Studie war es, mögliche Unterschiede in der Tumorbiologie von ein- und mehrherdigen Mammakarzinomen zu evaluieren. Material und Methoden: Wir verglichen retrospektiv 57 einherdige mit 55 mehrherdigen Mammakarzinompatientinnen. Aus diesem Gesamtkollektiv isolierten wir eine Matched-Pair-Gruppe mit 46 Patientinnen, deren Kollektive hinsichtlich Tumorgröße, Grading und Lymphknotenstatus übereinstimmten. Die Paraffinschnitte jeder Patientin wurden immunhistochemisch auf die Expression von E-Cadherin, Beta Catenin und Mucin-1 untersucht. Ergebnisse: Die E-Cadherin-Expression war bei den mehrherdigen Mammakarzinomen signifikant reduziert gegenüber den einherdigen Karzinomen (Gesamtkollektiv: p

Die Resektion von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome stellt eine sichere und effektive Therapieform dar. Die Morbiditätsrate in unserem Patientenkollektiv von 291 Patienten, die von 1990 bis 2002 in der Chirurgischen Klinik der LMU- München, Standort Großhadern, leberreseziert wurden, beträgt 15,1% und die Letalitätsrate 2,7%. Tumorfreie Resektionsränder sind entscheidend für ein günstiges Langzeitüberleben. Das 5-Jahresüberleben der R0-resezierten Patienten betrug 42,8% und lag signifikant höher als das 5-Jahresüberleben bei R1- und R2- Resektion (42,8% R0 vs. 16,4% R1 vs. 7,7% R2, p

Thu, 2 Dec 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13015/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13015/1/Buecker_Stephan_Karl.pdf

Das Amerikanische Institut für Krebsforschung und der Weltfonds für Krebsforschung haben im Februar 2009 in einem über 200 Seiten umfassenden Bericht nachgewiesen, dass zumindest 1/3 der in der USA und Grossbritanien auftretenden Karzinome durch richtige Ernährung, Gewichtskontrolle und körperliche Aktivität verhindert werden könnten. Basierend auf diesen eindeutigen Zahlen verlagt der Bericht die Formulierung klarer nationaler und supranationaler Gesundheitsziele und schlägt 40 Massnahmen zur Verminderung der Karzinomhäufigkeit vor. Billrothhaus-News Experte Univ. Prof. Dr. Paul Aiginger präsentiert den Bericht und weist angesichts einer prognostizierten Zunahme der Adipositas-Prävalenz von 2,3% in den nächsten Jahren auf die dringende Notwendigkeit einer Umsetzung dieser Massnahmen hin.

Aufgrund der Expression des Natrium-Iodid-Symporters (NIS) besitzt die Schilddrüse die Fähigkeit zur Iodidanreicherung. Dieser Mechanismus ermöglicht die Radioiodtherapie benigner und maligner Schilddrüsenerkrankungen. Da die Radioiodtherapie eine effektive und nebenwirkungsarme Therapiemodalität der differenzierten Schilddrüsenkarzinome ist, stellt sich die Frage, ob NIS auch in extrathyreoidalen Tumoren exprimiert ist und somit die Radioiodtherapie auch in diesen Fällen eine Option darstellen kann. In extrathyreoidalen Geweben findet sich eine physiologische Expression des NIS in erster Linie in der Brustdrüse, im Magen, in den Speicheldrüsen und im Plexus choroideus. Extrathyreoidale Tumore betreffend wurden bisher einige Studien über die Aktivität des NIS bei Mammakarzinomen veröffentlicht: NIS-Überexpression mit konsekutiver Iodidaufnahme wurde in Zelllinien humaner Mammakarzinome und auch bei Patienten nachgewiesen. Über die funktionelle Expression des NIS in weiteren extrathyreoidalen Tumorentitäten ist jedoch deutlich weniger bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde eine endogene Expression des NIS mit daraus resultierender Iodidaufnahme in murinen Zelllinien aus Mamma-, Rektum- und Lungenkarzinomen nachgewiesen. Die Expression des NIS wurde funktionell durch Iodid- bzw. Pertechnetataufnahme in vitro und in vivo in präklinischen Tumormodellen dokumentiert. Molekularbiologisch konnte NIS auf mRNA- und auf Proteinebene mittels real-time RT-PCR, Immunfluoreszenzfärbungen und Immunoblots nachgewiesen werden. Es konnte in vitro eine Modulation der funktionellen Iodidaufnahme in Abhängigkeit von der Tyrosinphosphorylierung und des cAMP-Spiegels demonstriert werden. In vivo konnte in subkutanen allotransplantierten Tumoren dieser Zelllinien eine Steigerung der NIS-Aktivität durch Inhibition von Tyrosinkinasen induziert werden. Des Weiteren wurden mehrere murine transgene Modelle kolorektaler Karzinome auf NIS-Überexpression untersucht: in 14 % der Tumorgewebsproben konnte eine erhöhte Expression der NIS-mRNA dokumentiert werden. Zusammenfassend wurde erstmals eine aktive endogene Iodidaufnahme in Tumoren kolorektalen und bronchialen Ursprungs dokumentiert und der Nachweis erbracht, dass diese Iodidaufnahme auf eine endogene Überexpression des NIS zurückzuführen ist. Des Weiteren wurde eine Steigerung der Iodidaufnahme in diesen Tumoren durch Tyrosinkinaseinhibition demonstriert. Weitere Versuche sind erforderlich um diese Ergebnisse auf humane Gewebe zu übertragen, mit dem langfristigen Ziel der Entwicklung neuer Anwendungsmöglichkeiten der Radionuklidtherapie in der Onkologie.

In der hier vorliegenden Arbeit wird die Wertigkeit der Computertomographie in der Bildgebung des Kolonkarzinomes und dessen Vorläufer untersucht. Es werden zwei Fragestellungen oder Ziele untersucht und herausgearbeitet. Einmal ob sich die computertomographische Untersuchung des Colons prinzipiell als mögliche Screening Untersuchung eignet. Andererseits sollten die einzelnen Nachbetrachtungsverfahren bezüglich Ihrer Sensitivität und Spezifität miteinander verglichen und so das effektivste Verfahren herausgearbeitet werden. Nebenher sollte mittels vorliegender Studie das Verfahren der virtuellen Koloskopie an dem Universitätsklinikum Großhadern etabliert werden. In der Lokalisationsdiagnostik erlaubt die computertomographische Untersuchung des Colons bei strikter Vorbereitung und Einhaltung technischer Besonderheiten eine sichere Detektion von intraluminalen Raumforderungen, sogenannten Polypen, die dem Kolonkarzinom als Vorläufer dienen. In, von Ihrer Größe relevanten Strukturen, erscheint die virtuelle Koloskopie der konventionellen ebenbürtig. in kleinen bis kleinsten Strukturen erscheint die virtuelle Koloskopie gegenüber der konventionellen Koloskopie, zumindest hinsichtlich der Sensitivität, einen Vorteil aufzuweisen. Die Ergebnisse der computertomographischen Untersuchung der 47 Patienten, bestehend aus axialer Untersuchung, MPR-Untersuchung, endoluminaler Untersuchung und extraluminaler Untersuchung wurden mit dem Goldstandard der konventionellen Koloskopie verglichen. Bezüglich der Untersuchung lag eine Doppelblinduntersuchung vor. Es wurden nach Auftragen der Ergebnisse in die Vier Felder Tafel Sensitivität und Spezifität der einzelnen Subtypen der computertomographischen Untersuchung, axialer Untersuchung, MPR-Untersuchung, endoluminaler Untersuchung und extraluminaler „Clip Plane“- Untersuchung ermittelt. Im Vergleich der Untersuchungen zeigte sich, das die rein axiale Betrachtung keine ausreichenden Sensitivität zur Detektion von intraluminalen Raumforderungen erbrachte. Die MPR-Untersuchungen zeigten eine zunehmende Sensitivität für intraluminale Raumforderungen mit Abnahme der Schichtdicke. Die Sensitivitäten und Spezifitäten der dreidimensionalen Verfahren konnten aber auch hierbei nicht erreicht werden. In der vorliegenden Arbeit zeigte sich ein deutlicher Vorteil der dreidimensionalen Verfahren sei es nun eine endoluminale oder „Clip Plane“-Untersuchung. Für die vom Autor favorisierte „Clip Plane“-Untersuchung ergab sich für Raumforderungen von 10 mm oder mehr eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität von 100 Prozent. Bei Raumforderungen von kleiner 10 mm bis 5mm zeigte sich für die „Clip Plane“- Untersuchung eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität von 93 Prozent. Bei noch kleineren Raumforderungen von weniger als 5 mm ergab sich eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität von 84 Prozent. Dies zeigte im Vergleich, gerade für die kleinen und kleinsten Raumforderungen, die beste Sensitivität und Spezifität. Diese Untersuchungsergebnisse decken sich auch mit Studien anderer Forschergruppen, die ähnliche Ergebnisse aufweisen konnten. Die virtuelle Koloskopie entdeckt in der Gesamtzahl mehr Polypen als die konventionelle Koloskopie. Dies lässt sich anhand der Größe der Raumforderungen unterscheiden. Bei Polypen mit einer Größe von 10 mm oder mehr stimmen die Ergebnisse der dreidimensionalen virtuellen und der konventionellen Koloskopie überein. Auch bei den Polypen von 5 bis 10 mm Größe werden annähernd gleich viele Polypen gefunden. Bei den Polypen mit einer Größe von unter 5mm entdeckt die virtuelle Koloskopie mehr Polypen als die konventionelle Koloskopie. Dies kann einmal durch die Beschreibung von falsch positiven Befunden in der computertomographischen Untersuchung entstehen Des weiteren ist es aber auch möglich, dass die konventionelle Koloskopie Polypen übersieht. Studien zu Folge können fünf bis sieben Prozent der Karzinome, sowie der Polypen einer Größe von 10 mm bei einer Untersuchung übersehen werden. Die Anzahl der nicht detektierten Raumforderungen nimmt mit abnehmender Größe zu. In der vorliegenden Arbeit wird auch diese Frage behandelt. Ein nicht zu vernachlässigender Faktor stellt auch die Patientenzufriedenheit dar. So konnte bei Befragung der Patienten nach Durchführung der computertomographischen Untersuchung des Colons aufgezeigt werden, dass die virtuelle Koloskopie als eine nicht schmerzhafte und minimalinvasive Untersuchungsmethode empfunden wird. In Zusammenschau der Ergebnisse und der uns vorliegenden Literatur kommen wir zu dem Schluss, dass die virtuelle Koloskopie bei Einhaltung gewisser Vorbereitungen und technischen Besonderheiten, diagnostisch eine der konventionellen Koloskopie mindestens ebenbürtige Untersuchung darstellt. Die Entwicklung von höher auflösenden Computertomographen als auch die Optimierung der, wie in vorliegender Arbeit erwähnten, „Low Dose“ Computertomographie des Colons wird in Zukunft zu einer zunehmenden Akzeptanz unter Patienten als auch Untersuchern führen.

In dieser Arbeit wurden 838 Hysteroskopieberichte der Universitäts-Frauenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München aus den Jahren 1995 bis 1998 ausgewertet. Das Durchschnittsalter der Patientinnen lag bei 53 bis 55 Jahren. Die hysteroskopischen Befunde wurden mit den histologischen Ergebnissen der Abrasio fracta verglichen. Häufigste Indikation zur Untersuchung war die postmenopausale Blutung (34% der Fälle), gefolgt von prä/perimenopausaler Bltung (26%), einem sonographisch suspekten Endometrium und anderen Indikationen. Hysteroskopisch fand sich in 40% (336 Fälle) ein unauffälliges Endometrium. Bei diesem Befund fanden sich in 2% (6 Fälle) histologisch Karzinome. Korpuspolypen und polypöse Schleimhautveränderungen wurden hysteroskopisch in 21% (174 Fälle) diagnostiziert, davon waren histologisch 7% (12 Fälle) maligne. Bei anderen makroskopisch als gutartig klassifizierten Befunden (126 Fälle) fand sich in 3% (4 Fälle) ein bösartiger Tumor. Das wichtigste hysteroskopische Ergebnis war ein „suspektes Endometrium bzw.unklare Veränderungen“ (7%, 55 Fälle). Hier fanden sich histologisch 14 Endometrium-Karzinome und 6 Karzinome anderer Art (36% maligne Befunde). Bei Patientinnen mit postmenopausaler Blutung konnte man in 9% (25/285) ein Endometrium-Karzinom und in 1% (4/285) ein anderes Karzinom nachweisen, Die Häufigkeit nachgewiesener Tumoren bei prä/perimenopaualer Blutung war mit 1% (2/220) deutlich niedriger. 55 Fälle des Krankengutes hatten wegen eines Mamma-Karzinoms Tamoxifen bekommen. Bei diesen Patientinnen wurde die Hysteroskopie besonders häufig wegen eines sonographisch verdickten Endometriums durchgeführt. In jedoch nur 1% (1/55) wurde bei zusätzlich postmenopausaler Blutung ein Endometrium-Karzinom verifiziert.

Das Vulvakarzinom und seine Vorstufen sind seltene Krankheitsbilder. Die operative Therapie ist Methode der Wahl beim Vulvakarzinom. Sie ist allerdings mit hohen postoperativen Komplikationen und psychosexuellen Problemen belastet. Probleme bei der Behandlung von vulvären intraepithelialen Neoplasien stellen vor allem die hohe Rezidivrate und das Risiko einer Karzinomentstehung dar. So ist es sowohl für die Therapie des Vulvakarzinoms als auch seiner Vorstufen wünschenswert, verlässliche Parameter zu finden, die eine Aussage über den wahrscheinlichen Verlauf der Krankheit erlauben und damit auch eine individualisierte, risikoadaptierte Therapie ermöglichen können. In der vorliegenden Arbeit sollten neben klinischen und histologischen Merkmalen insbesondere der immunhistologische Nachweis der laminin-5-gamma-2 Kette im Hinblick auf die Prognose der vulvären intraepithelialen Neoplasie (VIN III) und des Plattenepithelkarzinoms der Vulva untersucht werden. Der immunhistochemische Nachweis der laminin-5-gamma-2 Kette wurde gewählt, da für diesen Marker bisher keine Ergebnisse an tumorösen Veränderungen der Vulva vorliegen. Die laminin-5-gamma-2 Kette wird von invasiv wachsenden Zellen unterschiedlicher Tumoren im Zytoplasma exprimiert (Adenokarzinome des Dickdarms, des Magens und der Brust sowie Plattenepithelkarzinome der Zervix und der Mundhöhle). Dabei konnte ein Zusammenhang zwischen einer Überexprimierung der laminin-5-gamma-2 Kette und geringer Gewebedifferenzierung, größerer Tiefeninfiltration, dem Auftreten von Metastasen und einer schlechteren Überlebensprognose nachgewiesen werden. Folgende Fragestellungen sollten bei den Patientinnen mit VIN beurteilt werden: 1. Sind die bekannten histologischen Parameter mit dem Auftreten von Rezidiven assoziiert? 2. Ist der immunhistologische Marker laminin-5-gamma-2 mit den bekannten histologischen Parametern assoziiert? 3. Ist der immunhistologische Marker laminin-5-gamma-2 mit dem Auftreten von Rezidiven assoziiert? 4. Kann mit der immunhistologischen Anfärbung der laminin-5-gamma-2 Kette die frühe Invasivität nachgewiesen werden? Folgende Fragestellungen sollten bei Patientinnen mit Plattenepithelkarzinom der Vulva bearbeitet werden: 1. Sind die bekannten histologischen Parameter mit dem Lymphknotenbefall, dem Auftreten von Rezidiven und dem Gesamtüberleben assoziiert? 2. Ist der immunhistologische Marker laminin-5-gamma-2 mit den bekannten histologischen Parametern assoziiert? 3. Ist der immunhistologische Marker laminin-5-gamma-2 mit dem Lymphknotenbefall, dem Auftreten von Rezidiven und dem Gesamtüberleben assoziiert? Nach einem festgelegten Merkmalkatalog wurden die anamnestischen und therapeutischen Daten aus den Krankenunteralgen der Patientinnen entnommen. Die histologischen Parameter wurden anhand von Hämatoxylin-Eosin gefärbten Großflächenschnitten erhoben. Für den immunhistologischen Nachweis der laminin-5-gamma-2 Kette wurden die Gewebeblöcke herausgesucht, um neue Schnitte anzufertigen, die mit Hilfe der Avidin-Biotin-Komplex-Methode (ABC) und 3,3-Diaminobenzidintetrahydrochlorid (DAB) gefärbt wurden. Die Auswertung erfolgte semiquantitativ mit Abschätzung des Anteils der gefärbten Zellen an der Gesamtzahl der Tumorzellen in Prozent. Die statistische Analyse erfolgte univariat durch Prüfung auf Signifikanz mit dem χ2-Tests oder – wenn erforderlich – mit dem exakten Test nach Fisher. Die Überlebenskurven (rezidivfreies Überleben, Gesamtüberleben) wurden nach der Kaplan-Meier-Methode errechnet und mit dem Log-Rank-Test auf signifikante Unterschiede geprüft. Ein derartiger Unterschied wurde bei p-Werten kleiner 0,05 angenommen. Die retrospektive Studie umfasste zwei Patientengruppen: • 88 Patientinnen mit VIN aus der Zeit von 1991 bis 2002 • 155 Patientinnen mit Plattenepithelkarzinom der Vulva von 1987 bis 2002 Alle Patientinnen wurden im angegebenen Zeitraum an der I. Frauenklinik der Universität München, Maistraße, behandelt. Für die Patientinnen mit VIN zeigte nur das histologische Merkmal „Entfernung in sano / non in sano“ einen statistisch auffälligen Unterschied im rezidivfreien Überleben. Alle anderen histologischen Merkmale, einschließlich des immunhistologischen Nachweises der laminin-5-gamma-2 Expression, zeigten keinen Zusammenhang mit der Häufigkeit von Rezidiven. Bei den Patientinnen mit Plattenepithelkarzinom der Vulva korrelierten folgende histologischen Merkmale statistisch auffällig mit Nachweis von inguinalen Lymphknotenmetastasen: Infiltrationstiefe, Anzahl der Mitosen, Differenzierungsgrad, Lymphangiosis carcinomatosa und lokales Tumorstadium (pT). Der immunhistologische Nachweis der laminin-5-gamma-2 Kette zeigte hingegen keine Assoziation zur lymphatischen Metastasierung. Das lokale Tumorstadium (pT) und die Entfernung in sano zeigten eine statistisch auffällige Korrelation mit der Rezidivhäufigkeit: 100% Rezidive bei pT3 versus 34% bei pT1 und pT2. 60% Rezidive bei Entfernung non in sano versus 31% bei Entfernung in sano. Neben diesen beiden Merkmalen zeigten auch die Infiltrationstiefe und der Nachweis von inguinalen Metastasen einen statistisch auffälligen Unterschied im rezidivfreien Überleben. Karzinome, die laminin-5-gamma-2 exprimierten, zeigten sowohl häufiger Rezidive als auch eine kürzere mittlere rezidivfreie Zeit. Ein statistisch auffälliger Unterschied im Gesamtüberleben ließ sich in Abhängigkeit von folgenden histologischen Merkmalen nachweisen: Infiltrationstiefe, Grading, Lymphangiosis und Hämangiosis carcinomatosa, lokales Tumorstadium (pT), inguinaler Lymphknotenstatus sowie Karzinomentfernung im Gesunden. Patientinnen, deren Karzinome laminin-5-gamma-2 exprimierten, hatten ein deutlich schlechteres Gesamtüberleben gegenüber Patientinnen, deren Karzinome keine Expression aufwiesen (5-Jahresüberlebensrate 97% versus 68%). Weiter konnten folgende Ergebnisse beobachtet werden: Laminin-5-gamma-2 war vor allem in Tumorzellen an der Tumor-Stroma-Grenze positiv nachweisbar. Karzinome mit ungünstigen histologischen Parametern (Infiltrationstiefe > 1mm, G2 oder G3, Lymphangiosis und Hämangiosis carcinomatosa) zeigten häufiger positive Ergebnisse für die laminin-5-gamma-2 Färbung. Rezidive traten häufiger bei laminin-5-gamma-2 exprimierenden Tumoren auf. Die Überlebenszeit war kürzer bei Patientinnen, deren Vulvakarzinom laminin-5-gamma-2 exprimieren. Aus diesen zunächst univariat gewonnenen Ergebnissen lassen sich folgende vorläufige Schlüsse ziehen: 1. der Nachweis der laminin-5-gamma-2 Kette hat für die Prognose der vulvären intraepithelialen Neoplasie keine Bedeutung. 2. Die Expression der laminin-5-gamma-2 Kette scheint mit einem aggressiveren Tumortyp und damit einer schlechteren Prognose des Vulvakarzinoms verbunden zu sein. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu überprüfen, welche Bedeutung die immunhistologische Darstellung der laminin-5-gamma-2 Kette in der Prognose der vulvären intraepithelialen Neoplasie und des Vulvakarzinoms hat. Auf Grund der hier gewonnenen univariaten Ergebnisse scheinen weitere Untersuchungen mit multivariater Analyse und an größeren Patientenkollektiven sicher sinnvoll. So könnte in Zukunft vielleicht die immunhistologische Färbung mit dem laminin-5-gamma-2 Antikörper zusammen mit histologischen Untersuchungen eine genauere Einschätzung der Prognose erlauben und zur individuellen, tumoradaptierten Therapie beitragen.

Ziel der Arbeit war die Etablierung RNA Interferenz basierender Systeme zur Senkung der Proteinspiegel von b- und g-Catenin und die darauf aufbauende Evaluierung potentieller b-Catenin Zielgene mittels Microarray Technologie. Der Schwerpunkt sollte dabei auf die Untersuchung von im Wnt-Signalweg beteiligten Genen gelegt werden. Wir konnten in den kolorektalen Karzinomzelllinien SW-480, DLD-1 und HT-29 mehrere voneinander unabhängige siRNA sowohl gegen b- als auch g-Catenin etablieren. Dabei stand neben ausreichender Senkung der Protein- und mRNA-Spiegel auch die Vermeidung unerwünschter Effekte auf die Zellen im Mittelpunkt dieser Etablierungsarbeit. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten vier neue funktionale Zelllinien etabliert werden. Sowohl in HT-29 als auch in SW-480 konnte ein universell einsetzbarer TET-Repressor stabil integriert werden. Die Linien HT-29TR und SW-480TR können als Basis für induzierbare Expressionssysteme verwendet werden. Auf Grundlage der Linie SW-480TR konnten Zelllinien etabliert werden, die durch Doxycyclin vermittelte Induktion shRNA gegen b-Catenin exprimieren. Mittels dieser Linien können Effekte, die durch die Senkung der b-Catenin Proteinspiegel hervorgerufen werden, einfach, schnell und zuverlässig in einem breiten Spektrum an in vitro und in vivo Assays untersucht werden. Im Rahmen einer Microarray Analyse des Transkriptoms von SW-480 Zellen nach RNA Interferenz basierter Senkung der b-Catenin Proteinspiegel wurde DKK4 als sehr stark reguliertes Gen auffällig. Mittels RT-PCR konnten wir bestätigen, dass die Expression von DKK4 direkt von den vorliegenden b-Catenin Proteinspiegeln abhängig ist. Basierend auf einer in silico Analyse des DKK4 Promoters wurden mit Hilfe von Reportergen Konstrukten der für die Aktivierbarkeit durch b-Catenin verantwortliche Abschnitt des DKK4 Promoters bestimmt. Wir konnten darstellen, dass die Aktivierung des DKK4 Promotors sowohl von der Präsenz von b-Catenin als auch von TCF4 abhängt. Die Expression von DKK4 bedingt die Gegenwart des aus TCF4 und b-Catenin bestehenden Transaktivierungskomplexes, der für die Aktivierung Wnt-abhängiger Transkription verantwortlich zeichnet. Gleichzeitig stellt der DKK4 Promoter durch die Präsenz von TCF-Bindestellen eine Zielstruktur für diesen Transaktivierungskomplex dar. Unsere Daten belegen, dass DKK4 ein b-Catenin Zielgen darstellt. Wir konnten auflerdem zeigen, dass die Aktivierung Wnt-abhängiger Transkription durch Gabe von rekombinantem DKK4 gehemmt werden kann. Es konnte im Rahmen dieser Arbeit dargestellt werden, dass die Expression des Wnt-Antagonisten DKK4 in einen negativen Feedback Mechanismus, der durch b-Catenin autoreguliert wird, eingebunden ist. Der vermutete Feedback Mechanismus stellt sich wie folgt dar. Wnt-Faktoren aktivieren die Transkription b-Catenin abhangiger Zielgene, darunter auch DKK4. DKK4 initiiert durch Bindung an LRP und Kremen den Abbau von b-Catenin und verhindert somit die weiterführende Transkription von Wnt-b-Catenin Zielgenen. DKK4 übernimmt als autokriner Inhibitor des Wnt-Signalwegs feinregulatorische Aufgaben, um bei moglicher Bedarfsdeckung b-Catenin abhängiger Gentranskription die weitere Aktivierung durch Wnt-Faktoren zu verhindern. Fur den Fall, dass DKK4 als parakriner Inhibitor agiert, wäre es denkbar, dass DKK4 von Zellen im unteren Teil der Krypte, die in hohem Maße durch Wnt-Faktoren aktiviert, werden sezerniert wird, um die darüber liegenden Zellen durch Abschirmung von weiteren Wnt-Signalen vor überschieflender Expression Wnt-b-Catenin abhängiger Gene und Proliferation zu schutzen und die Differenzierung dieser Zellen einzuleiten. Die unkontrollierte Expression von Wnt-b-Catenin Zielgenen nimmt bei der Entstehung kolorektaler Karzinome eine entscheidende Schlüsselposition ein. Zur Etablierung neuer Diagnostik- und Therapieoptionen bedarf es daher auch der stetigen Erweiterung des Verständnisses des Wnt-Signalwegs. Diese Arbeit fügt ein weiteres Rädchen in die komplexe Mechanik dieses Signalwegs ein.

Ziel dieser retrospektiven Studie war es, die Erfahrungen mit der koloanalen Handanastomose nach Rektumresektion als letzte Möglichkeit zum Kontinenzerhalt und somit als Alternative zur abdominoperinealen Exstirpation aufzuzeigen. Diese Operation wurde in den Jahren 1992 bis 2003 bei 57 Patienten 59-mal durchgeführt. Die Indikationen zur koloanalen Anastomose waren neben Rektumkarzinomen (39 Patienten, darunter 4 Rezidive) und Fisteln (8 rektovaginale, je 1 rektovesikale und rektourethrale Fistel), 3-mal Rückverlagerungen nach Diskontinuitätsresektion, 2 Rektumstenosen, 3 Kolonischämien, einmal eine Anastomoseninsuffizienz und einmal ein das Rektum infiltriertes Prostatakarzinom. Eine Stapler-Anastomose konnte bei diesen Patienten auf Grund von intraoperativen Komplikationen, notwendiger Nachresektion, engem und adipösem Becken, oder wegen sehr tief gelegenem Tumor oder Läsion nicht erfolgen. Als Grunderkrankungen lagen kolorektale Tumoren (48-mal), Tumoren des Urogenitaltraktes (2x Prostata-Ca, 1x Zervix-Ca, 2x Corpus-Ca) eine Endometriose, eine Prokotolokitis und ein Dammriss vor. Am Dickdarm sind 17 Patienten voroperiert worden (15-mal tiefe anteriore Rektumresektion mit Stapler-Anastomose, einmal Sigma-Resektion, einmal Rectotomia posterior). Dazu kamen 6 Hysterektomien im Vorfeld der koloanalen Anastomose. Im Bereich des kleinen Beckens waren 24 Patienten vor der Operation bestrahlt worden, dabei 15-mal im Sinne einer neoadjuvanten Radiochemotherapie bei Rektum-Ca. Die Operationen wurden im Sinne der von Parks definierten Methode mit transanaler Mukosektomie, Herunterziehen des Kolons und Anastomosierung nach Exposition mittels Analspreizer durchgeführt. Die Anastomosierung erfolgte auf Höhe der Linea dentata, intersphinktär wurde 16-mal reseziert. Die Rekonstruktion wurde 52-mal als End-zu-End Anastomose, 2-mal mit J-Pouch, 2-mal mit ileozäkaler Interposition und 3-mal mit Koloplastikpouch durchgeführt. 56-mal wurde ein protektives Stoma angelegt. Die mittlere Operationsdauer betrug 306 Minuten, der postoperative Krankenhausaufenthalt im Durchschnitt 22 Tage. Ein Patient ist an Peritonitis nach Nekrose des anastomosierten Kolons verstorben. Die Anastomoseninsuffizienzrate betrug 37,3% (22-mal), die Nekroserate 13,6% (8- mal). Bei 19,7% (10-mal) kam es zur Anastomosenstenose, 9-mal zu Fisteln (5 rektovaginale Fisteln, darunter 2 Rezidive; 3 rektovesikale und eine rektorektale Fistel). 9-mal musste während des Krankenhausaufenthaltes relaparatomiert werden (6-mal Exstirpation bei Nekrose, 2-mal erneute koloanale Anastomose nach Nekrose, einmal wegen Magenblutung). 32 Patienten mit Rektumkarzinom wurden erstmals operiert (12% nicht-invasive- Karzinome, 32% Dukes A, 32% Dukes B, 25% Dukes C-Stadium). Die mittlere Tumorhöhe war 4,5 cm ab Anokutanlinie. Bei diesen 32 Patienten kam es 8-mal zum Tumorprogress (25%, 10-127 Monate nach Op). Die 3- bzw. 5-Jahresüberlebenszeit aller wegen Rektumkarzinom operierter Patienten betrug 77%, bzw. 80%. 35 der 56 protektiven Stomata konnten im Mittel nach 17 Wochen rückverlagert werden (63%), 6-mal war wegen Nekrose, 2-mal wegen Todes, 5-mal wegen raschem Tumorprogress und 6-mal wegen Sphinkterschwäche eine Rückverlagerung nicht möglich. Die Sphinkterfunktion wurde präoperativ bei 11, postoperativ bei 28 Patienten, davon 17-mal nach manometrischer Untersuchung als vermindert dokumentiert. Nach Befragung zur Kontinenz wurden 9 Patienten als Grad 3 (38%), 8 als Grad 4 (33%) und 7 als Grad 5 (29%) nach Kirwan-Parks eingeteilt. Die vorgestellte Operationsmethode kann dem Patienten bei klinisch schwierigen Situationen, insbesondere bei intraoperativ schwierigen Gegebenheiten, einen endgültigen künstlichen Darmausgang ersparen. Doch sollten in Anbetracht der hohen Komplikationsrate und der als mäßig zu erwartenden Kontinenz eine sorgfältige Patientenauswahl und falls die vorgestelle Operation

Einleitung: Der Stellenwert der MRT bei der Detektion und Diagnostik von fokalen Leberläsionen wurde in zahlreichen Vergleichsstudien bestätigt. Neue Sequenz-Techniken wurden zur Optimierung der Bildgebung entwickelt. Die Anwendung schneller T1-gewichteter artefaktarmer Sequenzen für die Detektion und Diagnostik von fokalen Leberläsionen hat mittlerweile Einzug in die Routinediagnostik gehalten. Die aufgrund ihrer langen Untersuchungszeit gegenüber Bewegungsartefakten anfälligere konventionelle SE-Bildgebung konnte jedoch bisher nicht durch die schnelle Gradient-Echo-Bildgebung ersetzt werden. Erst die Einführung von Oberflächenspulen, wie die in dieser Studie angewendete zirkulär-polarisierte array-Abdomenspule, ermöglichte ein der konventionellen SE-Bildgebung vergleichbares Signal- und Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis für die GRE-Bildgebung. Seit Einführung der MRT-Kontrastmittel kommt diesen auch eine wachsende Bedeutung bei der Untersuchung der Leber zu. Zur kontrastmittelverstärkten Bildgebung der Leber standen zunächst unspezifische Kontrastmittel wie z.B. Gd-DTPA zur Verfügung. Probleme bei der Detektion von fokalen Leberläsionen entstanden vor allem durch die unspezifische und extrazelluläre Verteilung des Kontrastmittels in die Läsion und in das gesunde Leberparenchym. Hierdurch kann es, je nach Vaskularisierung der Läsion, sogar zu einer Verschlechterung des Tumorkontrastes kommen. Material und Methode: In der vorliegenden Arbeit wurde die Wertigkeit des neuen leberspezifischen paramagnetischen Kontrastmittels Gd-EOB-DTPA für die MRT von fokalen Leber-läsionen anhand einer T1-gewichteten konventionellen SE-Sequenz und einem Gradient-Echo-Schnellbildverfahren vom Typ FLASH (fast-low-angel-shot) überprüft. Neben der verwendeten Sequenztechnik wurde der Einfluss einer optional erhältlichen, zirkular-polarisierten array-Abdomenoberflächenspule der Firma Siemens AG Erlangen auf die native und kontrastmittelverstärkte Bildgebung untersucht. Die Untersuchung fand im Rahmen einer multizentrischen Phase II Studie der Schering AG statt. In unserer Klinik wurden 23 Patienten mit fokalen Leberläsionen untersucht. Ergebnisse: Das Kontrastmittel zeigte in unserem Patientenkollektiv eine gute Verträglichkeit. Allergische Reaktionen wurden nicht beobachtet. Als quantitativ messbares Kriterium der Bildqualität wurde das Signal-zu-Rausch- sowie das Kontrast-zu-Rauschverhältnis vor und nach Bolusgabe von 12,5 , 25 und 50 µmol/kg Gd-EOB-DTPA erfasst. In einer randomisierten verblindeten Begutachtung der Bildsequenzen durch zwei erfahrene Radiologen wurde die Erkennbarkeit (Detektion) und die diagnostische Sicherheit festgestellt sowie eine qualitative Bewertung hinsichtlich der häufigsten Bildartefakte vorgenommen. Unsere Ergebnisse bestätigen die diagnostische Bedeutsamkeit von Gd-EOB-DTPA in der Detektion von fokalen Leberläsionen. Die erhobenen quantitativen und qualitativen Daten zeigen nach Kontrastmittelgabe eine deutlich bessere Abgrenzbarkeit der Läsionen aufgrund ihres erhöhten K/R sowie eine höhere Anzahl erkennbarer Läsionen. Eine Dosis von 12,5 µmol/kg Gd-EOB-DTPA war in unserem Patienten kollektiv ausreichend für die suffiziente Detektion von Lebermetastasen. Die höheren Dosen erbrachten in unserer Studie keine weitere Verbesserung der Detektion und Darstellung der Läsionen. Zur Detektion von Lebermetastasen sollte die Untersuchung 20-45 min nach Kontrastmittelapplikation erfolgen. Hier konnte für alle verwendeten Sequenz-Spulen-Kombinationen eine erhöhte Detektionsrate fokaler Leberläsionen im Vergleich zur Nativuntersuchung festgestellt werden. So zeigte die konventionelle SE-Sequenz eine Erhöhung der Detektionsrate richtig positiv erkannter Läsionen kleiner 1 cm um 46% nach Kontrastmittelapplikation. Die GRE-Sequenz mit Körperspule zeigte hier eine Steigerung um 26,9% und mit Oberflächenspule eine Steigerung der Erkennbarkeit kleiner Läsionen um 19,2 %. Trotz der verbesserten Darstellung nach Kontrastmittelapplikation zeigen die GRE-Sequenzen durch ihre kurze Akquisititionszeit (Atem angehalten) in der qualitativen Auswertung bessere Ergebnisse hinsichtlich der diagnostischen Sicherheit als die SE-Sequenz. So war die diagnostische Sicherheit der SE-Sequenz in 52% der beurteilten Bildsequenzen durch Artefakte negativ beeinflusst. Die GRE-Sequenz mit Körperspule war nur zu 28% und mit Oberflächenspule nur zu 11% in ihrer diagnostischen Sicherheit durch Artefakte beeinträchtigt. Hinsichtlich der Signal-zu-Rausch- und Kontrast-zu-Rausch-Verhältnisse zeigte die GRE-Sequenz mit Körperspule in der Nativbildgebung vergleichbare Ergebnisse wie die konventionelle SE Sequenz. In der kontrastmittelverstärkten Bildgebung erreichen die schnellen GRE-Sequenzen jedoch signifikant bessere Ergebnisse als die SE-Sequenz. Somit kann gerade in der kontrastmittelverstärkten Bildgebung auf die zeitintensive und artefaktanfällige konventionelle SE-Sequenz verzichtet werden. Durch die Verwendung der zirkulär polarisierten Oberflächenspule kann durch die Reduktion des Hintergrundrauschens eine weitere Verbesserung der Signal-zu-Rausch- und Kontrast-zu-Rausch-Verhältnisse für die GRE-Sequenzen erzielt werden. Zur Analyse der Gewebsperfusion kann eine dynamische Untersuchung vorgeschaltet werden. Sie kann durch die Perfusionscharakteristik diagnostische Hinweise auf die Tumorart geben. Aufgrund der leberzellspezifischen Eigenschaft von Gd-EOB-DTPA ist neben der Vaskularisation der Läsion auch der histologische Ursprung der Läsion (lebereigen vs. leberfremd) für die Kontrastmittelaufnahme von Bedeutung. So zeigten in unserem Kollektiv die untersuchten Metastasen eine deutlich geringere Kontrast-mittelaufnahme als die untersuchten fokal nodulären Hyperplasien oder hepato-zellulären Karzinome. Diese Unterschiede in der Kontrastmittelaufnahme konnten auch 20 und 45 Minuten nach KM-Applikation beobachtet werden. Aufgrund der geringen Fallzahl der einzelnen Läsionen sind hier jedoch weitere Untersuchungen nötig. Zusammenfassung: Die Kernspintomographische Untersuchung von fokalen Leberläsionen mit Gd-EOB-DTPA in Verbindung mit schnellen GRE-Sequenzen kann zu einer verbesserten Darstellung von fokalen Leberläsionen führen. Eine genauere Evaluierung der diagnostischen Wertigkeit und Einsatz des Kontrastmittels für spezielle Fragestellungen wird in den folgenden klinischen Studien der Phase III überprüft werden müssen.

Hintergrund: Etwa drei Prozent aller Krebserkrankungen des Menschen sind Karzinome der Harn-blase (TCCB), wobei das TCCB der häufigste maligne Tumor des Harntraktes und nach dem Prostatakarzinom der zweithäufigste des Urogenitaltrakts ist. Die wesentli-chen Riskofaktoren sind Alter und (männliches) Geschlecht sowie einige chemische Noxen und Nikotinabusus. Die Inzidenz des TCCBs ist proportional ansteigend mit zu dem Lebensalter der Pat mit einem Altersgipfel um das 65. Lebensjahr. Weniger als 1% der Patienten Pat mit einem TCCB sind bei Erstdiagnose (ED) jünger als 45 Jahre. Die Prognose dieser Pat. ist nur unzureichend an größeren Fallzahlen dokumentiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Langzeitverlauf dieser Pat. zu beobachten. Material und Methode: Mittels einer telephonischen und schriftlichen Befragung anhand eines vorher erar-beiteten Fragebogens wurden 57 Pat. (=PG 45) mit einem Durchschnittsalter von 37,4 Jahren (17-45 Jahre) und einem oberflächlichen TCCB (< T2) hinsichtlich des Rezidivverhaltens mit einem identischen Kontrollkollektiv (TNM, Grading, Risikopro-fil), das älter als 65 Jahre alt war (65-98 Jahre, Ø73,4 Jahre, n=217, =KK65), vergli-chen. Die Patientensubgruppen wurden hierbei aus der Urologischen Klinik der Lud-wig-Maximilians Universität München und der Urologischen Klinik der St. Josef-Klinik in Regensburg rekrutiert. Die medianen zensierten Nachbeobachtungszeiten (d.h. für die Pat. ohne Rezidiv) betrugen 53 (PG 45) und 36,6 Monate (KK 65). Berechnungen zur Rezidivwahrscheinlichkeit wurden mittels der Methode von Kaplan-Meier durch-geführt, Log-Rank-Test, Vierfeldertafel-Analyse und der Chi-Quadrat Test dienten der Überprüfung signifikanter Unterschiede beider Kollektive. Ergebnisse: Bei ED fanden sich signifikante Unterschiede in beiden Patientenkollektiven bzgl. Tumostadium und Tumorgrading, wobei sich in der KK65 jeweils ein fortgeschrittene-res Tumorstadium sowie ein schlechteres Tumorgrading zeigten. Auch bei der übli-chen Unterscheidung in (oberflächliche) low-, intermediate- und (aggressivere) high-risk Tumore fanden sich signifikante Unterschiede zum Nachteil des älteren Kontroll-kollektivs. Was die Rezidivinzidenz betrifft, so entwickelten 29/57 der jungen Pat. (PG 45) ein Rezidiv. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug 89 (PG 45) vs. 72 Monate (KK 65) (log rank 0,392). Nach 10 Jahren betrug die tumorspezifische Rezidivrate nach Kap-lan-Meier-Schätzung 51,6 % (PG 45) gegenüber 61,6 % (KK 65). Von den Patienten, die bis zum 5. Jahr tumorfrei waren, entwickelten laut Kaplan-Meier-Schätzung nach weiteren fünf Jahren noch 20,5 % (PG 45) und bei dem Kontrollkollektiv noch 25,9 % ein Rezidiv. Schlussfolgerung: Das Risiko in beiden Subgruppen, nach 5 Jahren tumorfreien Intervalls ein Rezidiv zu erleiden ist nicht unerheblich. Die Prognose junger Pat. mit einem TCCB bezüg-lich des Rezidivverhaltens unterscheidet sich nicht von der älterer Patienten. Diese hohe Rate an Rezidiven und Krankheitsprogression bei jungen Patienten mit eigent-lich positiver tumorbiologischen Kriterien sollte Anlass zu weiteren Untersuchungen bezüglich ihrer Ursache. Da die Rezidivrate auch bei Patienten mit initial wenig fort-geschrittenen Karzinom signifikant ist, sollten auch diese Karzinome im Stadium pTa engmaschige Kontrollen erhalten. Die Tumornachsorge bei jüngeren Patienten sollte auch im Langzeitverlauf den Richtlinien älterer Pat. entsprechen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt weltweit zu den häufigsten Karzinomen, in Europa macht es zwar nur 3% der Karzinome aus – jedoch mit steigender Inzidenzrate. Diese ist möglicherweise auf eine Infektionswelle mit Hepatitis B und C von 1950 bis 1980 zurückzuführen (29, 125). Daneben zählen chronischer Alkoholabusus, Aflatoxin B1-Exposition und Leberzirrhose per se zu den Hauptrisikofaktoren für die Entstehung des hepatozellulären Karzinoms. Die Kenntnisse der molekularen Mechanismen der Karzinogenese in der Leber, insbesondere der Dysregulation von Proliferation und Apoptose sind indessen noch sehr lückenhaft. Die vorgelegte Arbeit wurde mit dem Ziel durchgeführt, einen Beitrag zur Klärung der formalen und molekularen Pathogenese der Hepatokarzinogenese zu leisten. Es wurde das Proliferations- und Apoptoseverhalten im hepatozellulären Karzinom (HCC, n=52) über immunhistochemische Verfahren und TUNEL-Hybridisierung untersucht. Dabei wurde die Expression des Proliferationsmarkers Ki-67, der Zellzyklus- und Apoptosekontrollproteine Fas-Rezeptor (Fas), Fas-Ligand (FasL), bax, bcl-2, p53 und der Apoptosemarker M30 und TUNEL mit normalem Referenzgewebe (RG, n=61), dysplastischen Knoten (DN, n=9), einem hepatozellulären Adenom (HCA, n=1), makroregenerativen Knoten (MRN, n=5), fokaler nodulärer Hyperplasie (FNH, n=3), undifferenzierten Karzinomen (n=2), einem cholangiozellulären Areal eines Kollisionstumors (n=1) und Metastasen primärer Lebermalignome (n=3) verglichen. Fragen waren dabei, - ob bestimmte Expressionsmuster der untersuchten Zellzyklus- und Apoptose-regulatoren kennzeichnend für die Hepatokarzinogenese sein könnten, - ob sich Hinweise auf eine Adenom-Karzinom- oder Dysplasie-Karzinom-Sequenz ergeben, - ob interindividuelle Unterschiede zwischen HCC abhängig von Ätiologie, histologischem Differenzierungsgrad, Tumorgröße, pT-Stadium und Morphologie bestehen und sich daraus Rückschlüsse auf ein jeweils charakteristisches tumorbiologisches Verhalten ziehen lassen, - ob sich aus den Ergebnissen relevante Schlussfolgerungen für Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms ableiten lassen. Damit wird mit dieser Arbeit erstmalig eine komplexe Beleuchtung des Proliferations- und Apoptoseverhaltens im hepatozellulären Karzinom und in anderen Veränderungen der menschlichen Leber vorgelegt, die so bisher nicht vorgenommen wurde. Folgende Ergebnisse waren in der Auswertung der immunhistochemischen Untersuchungen festzustellen: HCC zeigten eine signifikant gesteigerte Ki-67-Expression, TUNEL-Positivität, bax-Expression, sowie eine signifikant verminderte Fas- und FasL-Expression gegenüber normalem Referenzgewebe (RG) (p

Ziel dieser Querschnittstudie war zu untersuchen, wie hoch die Lymphödemrate und die Häufigkeit der Schultermorbidität bei Brustkrebspatientinnen im eigenen Kollektiv sind, welche Ausprägung und Stärke die Beschwerden der Betroffenen zeigen und welche therapeutischen Maßnahmen angewendet wurden. Im Rahmen dieser Querschnittstudie handelt es sich um ein Kollektiv von 130 Patientinnen im Zustand nach Therapie eines primären Mammakarzinoms. Die Therapie wurde zwischen 1988 und 1999 in der Frauenklinik des Klinikums Großhadern durchgeführt. Die Frauen wurden im Rahmen der onkologischen Nachsorgesprechstunde betreut. Die Patientinnen wurden auf Lymphödem und damit verbundene spezifische Symptome untersucht. Besonderer Wert wurde auf die Lebensqualität der Betroffenen gelegt. Als weiteres wurde die Korrelation zwischen Lymphödem oder Schultermorbidität und den in der Literatur beschriebenen potentiellen Risikofaktoren untersucht. Dazu gehören: therapeutische Radikalität (erweiterte Mastektomie vs. brusterhaltende Operation), Zahl der entfernten Lymphknoten, Zahl der durchgeführten Operationen, Durchführung einer Strahlentherapie bzw. einer adjuvanten Chemo- und endokrinen Therapie, erhöhte Blutdruckwerte, Übergewicht und höheres Alter. Alle Daten wurden mit Hilfe der Statistiksoftware SPSS- 12.0 ausgewertet. Alle Frauen erhielten eine stadienadaptierte Brustkrebstherapie gemäß den zum Diagnosenzeitpunkt geltenden Kriterien. Die Operationsart wurde in 2 Gruppen unterteilt: brusterhaltende Therapie (BET) und erweiterte Mastektomie (ME). Letzterer Gruppe wurden auch die Patientinnen mit Mastektomie und Wiederaufbauplastik zugeschrieben. Keine Patientin erhielt eine Operation nach Halsted. Bei alle Frauen fand eine klassische Axilladissektion statt. Die Axilla wurde bis Level II (in einzelnen Fällen bis Level III) ausgeräumt. In unserem Patientenkollektiv erhielt niemand ein Lymphknoten -Sampling oder eine Sentinel- Lymphonodektomie. Die Patientinnencharakteristika stellen sich so dar: 43,8% der Primärtumore waren bis 2 cm groß (T1), 43,0 % der Primärtumore befanden sich im Stadium T2. Fortgeschrittene Stadien (T3 und T4) wurden in 12,5% der Fälle beobachtet. Primär metastasierte Karzinome wurden aus dieser Studie ausgeschlossen. In 0,7 % der Fälle (1 Fall) konnte kein definiertes Tumorstadium (Tx) anamnestiziert werden. Die Axilla war zu 50,8 % tumorfrei. Durchschnittlich hat man in unserem Kollektiv 17,7 Lymphknoten untersucht ( min. 8 LK, max. 40 LK). Im Bezug auf die Histologie waren 85% der Fällen invasiv duktale Mammakarzinome, 10,0 % invasiv lobuläre und 5,0% andere Tumore. Eine brusterhaltende Therapie war in 61 Fällen (46,9%) möglich, eine erweiterte Mastektomie erhielten 69 Patientinnen (53,1%), davon 7,7% eine erweiterte Mastektomie mit einer Wiederaufbauplastik. Eine Strahlentherapie wurde bei 94 Patientinnen (72,4%) durchgeführt. Davon wurden 65,0% im Bereich der Restbrust, 23,4% im Bereich der Thoraxwand, 39,0% im Bereich des HSI- Feldes und 7,4% in der Axillaregion bestrahlt. Zum Zeitpunkt der Untersuchung wurden im Patientinnenkollektiv folgende Besonderheiten festgestellt: einen Schwerbehindertenausweis besaßen aufgrund des Mammakarzinoms 65,5% (94 Pat.), eine Patientin aus unserem Patientengut hatte eine Scapula alata, die seit der Operation bestand und im Verlauf keine wesentlichen Veränderungen zeigte. 59,2% (77Pat.) hatten zum Zeitpunkt der Untersuchung Schmerzen, Dysästhesien wurden in 56,2 % (73 Pat.) der Fälle beschrieben, 10,0% (13 Pat.) hatten am operierten Arm bereits eine Infektion gehabt. Schmerzmedikamente aufgrund von Beschwerden im operierten Arm nahmen 12,3 % (16 Pat.) - 66 - ein. Manuelle Lymphdrainagen wurden von 61,5 % (80 Pat.) zu unterschiedlichen Zeitpunkten gebraucht. Einen Armstrumpf trugen 16,9 % (22 Pat). 35,8 % (46 Pat.) hatten regelmäßig eine Krankengymnastik. In unserem Patientenkollektiv zeigten 25% der Betroffenen eine Umfangsdifferenz von mehr als 2cm an einem oder mehreren Messpunkten vom operierten zum nicht operierten Arm. Am häufigsten trat das Lymphödem im Bereich des Oberarmes (Messpunkt OA1 16% und Messpunkt OA2 18%) auf. Der Unterarm war deutlich weniger betroffen (UA1 13% und UA2 nur 1,5%). Ein Ödem im Bereich der Hand zeigte eine einzige Patientin, die insgesamt ein massives Lymphödem entwickelt hat. Bei der subjektiven Lymphödemeinschätzung, als Armödemneigung bezeichnet, waren nur 50% (65 Pat.) der Befragten beschwerdefrei, bei 29,2 % (38 Pat.) waren die Beschwerden leicht, bei 17,7 % (23 Pat.) mäßig und bei 3,1 % (4 Pat.) sehr ausgeprägt. Bei der Frage nach einem Thoraxwandödem gaben 80,8 % (105 Pat.) keine Beschwerden an, 13,8 % (18 Pat.) beschrieben ein leichtes und 5,4 % (7 Pat.) ein mäßiges Ödem. Im Bereich der Thoraxwand litt keine einzige Patientin subjektiv an einem schweren Lymphödem. Subjektiv stuften die Patientinnen die Beschwerden etwas ausgeprägter ein, als es die objektive Messung gezeigt hätte. Der Zeitpunkt der Entstehung des Lymphödems konnte in dieser Arbeit verfolgt werden. 47% aller Lymphödeme bestehen bereits seit der Operation, 16% bilden sich nach der Strahlentherapie, 4% nach einer Injektion in den ipsilateralen Arm und 12% im späteren Verlauf spontan. Bei der Messung einer Beweglichkeitseinschränkung wurde eine Einschränkung von mehr als 20 Grad zum Normalwert als pathologisch gewertet. Damit hatten 24,6% (32 Pat.) ein motorisches Defizit bei der Abduktion/Adduktion und 18,3% (24 Pat.) ein motorisches Defizit bei der Elevation im Schultergelenk. Da nur drei Patientinnen eine Einschränkung bei der Rotation und eine Patientin bei der Beugung im Ellenbogengelenk aufwiesen, wurde eine statistische Auswertung dieser Probleme nicht durchgeführt. Es wurde untersucht, ob Operationsart, Operationszahl, Zahl der untersuchten Lymphknoten, Tumorstadium, adjuvante Chemo- und Hormontherapie, arterielle Hypertonie und Übergewicht in unserem Kollektiv das Entstehen des Lymphödems oder von Beweglichkeitseinschränkungen begünstigt hatten. Von den überprüften Faktoren hatten nur Übergewicht und arterielle Hypertonie einen signifikanten Einfluss auf das Entstehen eines Lymphödems und Übergewicht hatte einen Einfluss auf das Entstehen von Beweglichkeitsstörungen im Schultergelenk. Dies ist in anderen Studien ebenfalls belegt [13, 52, 83]. Patientinnen mit Übergewicht haben ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Lymphödems nach kompletter Axilladissektion. Solche Patientinnen sollten über Präventionsmaßnahmen informiert werden, sowie rechtzeitig eine entsprechende Therapie erhalten. Des weiteren zeigte sich ein Trend zu mehr Lymphödem bei Frauen mit adjuvanter Hormontherapie [13]. Es wird angenommen, dass die Anzahl der entfernten Lymphknoten eine Rolle im Lymphödemausmaß spielen kann. Hier zeigte sich überraschenderweise, dass in keinem der 5 Messpunkte die Anzahl der entfernten Lymphknoten mit der Umfangsdifferenz korrelierte. In unserem Kollektiv scheint die Zahl der entfernten Lymphknoten keine wesentliche Rolle bei der Entstehung des Lymphödems zu spielen. Da alle Frauen im untersuchten Kollektiv nach der gleichen Methode operiert wurden, die eine Dissektion des gesamten Lymph- und - 67 - Fettgewebes der Level I und II der Axilla zum Ziel hatte, kann man annehmen, dass nur das Ausmaß der zerstörten Lymphbahnen und nicht die Anzahl der darin eingeschalteten Lymphknoten die entscheidende Rolle bei der Entstehung der Armmorbidität spielt. Bei der Sentinellymphknotenmethode wird im Gegensatz dazu auf das Zerstören des lymphatischen Gewebe verzichtet. Seitdem die Halsted-Ära vorbei ist und die modifizierte radikale Mastektomie und sogar die brusterhaltende Therapie schon längst ein „Goldstandard“ in der operativen Therapie des Mammakarzinoms sind, sieht man keinen relevanten Unterschied in der Lymphödementstehungsrate zwischen radikaler und brusterhaltender Therapie mehr [18, 34]. Dies wird auch durch unser Patientenkollektiv bestätigt. Die Strahlentherapie, die als klassischer Faktor für das Entstehen des Lymphödems verantwortlich galt, spielte in unserem Patientinnenkollektiv keine signifikante Rolle (uni- und multivariate Analyse). Auch bei der subjektiven Lymphödemeinschätzung spielte die Strahlentherapie keine Rolle im Entstehen des Ödems (p nicht signifikant). In unserem Kollektiv könnte dies natürlich ein Effekt der kleinen Fallzahl sein. Möglicherweise hatte aber auch der weitgehende Verzicht auf eine Axillabestrahlung die entscheidende Bedeutung. Zur Axillabestrahlung besteht heute eine sehr strenge Indikationsstehlung (z.B. bei R2- Resektion in der Axilla oder ausgedehnterer Infiltration ins Fettgewebe), weil es die Lymphödemrate bis auf 36% erhöhen kann. In unserem Patientenkollektiv erhielten nur 7 Patientinnen eine Axillabestrahlung. Allerdings könnten auch die modernen Formen der Strahlentherapie mit homogener Dosisverteilung bis zu ca. 50,0 Gy, exakterer Planung und geringerer Belastung der Haut einen Beitrag hierzu geleistet haben. In der Literatur findet man oft Daten über die Bedeutung des Lymphödems und der Beweglichkeitsstörungen für die Lebensqualität der Betroffenen. Unsere Ergebnisse bestätigen die Literatur und zeigen wie häufig subjektive Beschwerden auftreten. Zusammenfassend zeigt diese Untersuchung die oft unterschätzte Häufigkeit von Lymphödemen, Beweglichkeitsstörungen in der Schulter und damit assoziierten Symptomen bei klassischer Behandlung eines Mammakarzinoms. Ein Ansatz, diese Probleme zu minimieren, stellt die Sentinel-Lymphknotenmethode dar. Um die Validität dieses Konzeptes zu überprüfen wäre der nächste logische Schritt die Untersuchung von Patientinnen unseres Hauses, die nach der Sentinelmethode operiert wurden, bezüglich Prevalenz und Inzidenz der Schulter- und Armmorbidität zu untersuchen.

Maligne Erkrankungen sind in den Industrieländern, nach Herz-Kreislauferkrankungen, die zweithäufigste Todesursache. Aufgrund der Erfolge bei der Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird Schätzungen zufolge Krebs in den nächsten Jahren die häufigste Todesursache in den entwickelten Ländern sein. Trotz des klinischen und wissenschaftlichen Fortschritts ist die Prognose der meisten Tumorentitäten unverändert schlecht. Eine der Hauptursachen ist der Mangel an spezifischen Markern, um eine geeignete Frühdiagnostik, Vorsorge und Therapie zu ermöglichen. Biomarker, wie tumorspezifische oder tumorassoziierte Antigene, werden als potente Strukturen diskutiert, Karzinome bereits im Frühstadium zu diagnostizieren und im Rahmen von Therapien als Zielstrukturen eingesetzt zu werden. Seit einigen Jahren werden daher systematische Techniken zur Identifizierung neuer Tumorantigene entwickelt. Im Rahmen dieser Arbeit sollte eine bestehende Technologie zur Identifizierung von Tumorantigenen weiterentwickelt und optimiert werden. Die in der Arbeitsgruppe etablierte Technik namens AMIDA (Autoantibody-mediated Identification of Antigens) basiert auf der spezifischen Autoantikörper-vermittelten Selektion und Aufreinigung potenzieller Tumorantigene und deren anschließender zweidimensionaler Auftrennung und Isolierung. AMIDA ermöglicht prinzipiell die Identifizierung von Tumorantigenen, die durch posttranslationale Modifikationen immunogen wurden, wobei für die Isolierung das komplette Proteom zur Verfügung steht. Es wurde eine allogene Variante etabliert, welche die Technik unabhängig von autologen Tumorbiopsien macht (allo-AMIDA). Neben der Einführung geeigneter Kontrollen kann allo-AMIDA nun im präparativen Maßstab durchgeführt werden. Der Vorteil von allo-AMIDA gegenüber AMIDA und anderen Strategien ist, neben der schnellen und reproduzierbaren Durchführung, die nunmehr universelle Einsetzbarkeit der Methode. Zur Identifizierung von Tumorantigenen werden lediglich Seren von Tumorpatienten und eine geeignete Tumorzelllinie benötigt. Allo-AMIDA wurde am Beispiel von Karzinomen des Kopf-Hals-Bereiches eingesetzt und führte zur Identifizierung von insgesamt 12 potenziellen Tumorantigenen. Neun der 12 Tumorantigene wiesen zum Zeitpunkt der Identifizierung eine Assoziation mit Tumoren auf, fünf davon sind etablierte Tumorantigene, was die Eignung von allo-AMIDA zur Identifizierung von TAs beweist. Für die allo-AMIDA-Antigene Grb-2 und Hsp-27 konnte eine starke Expression in Tumorzellen der Kopf-Hals-Entität gezeigt werden. Drei der allo-AMIDA Antigene waren bis zum Zeitpunkt ihrer Identifizierung nicht mit malignen Erkrankungen assoziiert. Eines dieser Proteine – hnRNP H (heterogeneous ribonucleoprotein H) – stellte sich als geeigneter Marker für Tumorzellen des Kopf-Hals-Bereiches heraus. Es konnte auf Transkript- und Proteinebene gezeigt werden, dass hnRNP H bereits in hyperplastischem Epithelien vermehrt gebildet wird und mit zunehmender Karzinogenese in den meisten primären Tumoren bzw. Metastasen dieser Tumorentität stark überexprimiert ist. Interessanterweise war diese starke Expression auf Tumorzellen beschränkt. In anderen Tumorentitäten (Kolon-, Pankreas-, Mamma-Karzinom) war hnRNP H ebenfalls stark über-exprimiert, die Expression in humanen nicht-malignen Geweben war sehr heterogen. Da bis dato wenige Informationen über die Funktion dieses nukleären Proteins bekannt sind, wurde hnRNP H detaillierter analysiert. In der Literatur wird diskutiert, dass hnRNP H am alternativen Spleißen von prä-mRNAs bzw. an der Regulation dieses Prozesses beteiligt ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Repression von hnRNP H durch RNAi zur Apoptose von Tumorzelllinien führt. Mittels Genexpressionanalyse konnten potenzielle Zielgene im Bereich Apoptose identifiziert werden, die von hnRNP H durch alternatives Spleißen reguliert werden. hnRNP H ist an der Regulation des Bcl-X-Gens beteiligt, was von Garneau und Kollegen (2005) kürzlich ebenfalls gezeigt werden konnte. Die Regulation von ARAF1 durch hnRNP H wurde erstmals gezeigt; ein potenzieller Weg, wie die Deregulation von ARAF1 Apoptose induzieren kann, wird vorgeschlagen. Die Validierung der Zielgene von hnRNP H im Kontext von Tumorzellen ist Gegenstand laufender Projekte und weiterer Analysen.

In den westlichen Industrienationen ist das Prostatakarzinom (PCA) derzeit die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung des Mannes. Neben einer Verdoppelung der Inzidenz wird in den letzten 15 Jahren eine Zunahme der lokal begrenzten Tumorstadien beobachtet, was auf die Anwendung des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Rahmen der Früherkennung zurückgeführt wird. Die radikale operative Entfernung der Prostata mit den anhängenden Samenblasen (Prostatovesikulektomie) und die Strahlenbehandlung stellen die kurativen Therapieverfahren der Wahl für Patienten mit lokal begrenzten Tumorstadien dar. Diese Standardtherapieverfahren weisen zwar onkologisch effiziente Daten auf, sind aber mit zum Teil für die Lebensqualität erheblich beeinträchtigenden Nebenwirkungen und Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Blasenentleerungsstörungen und erektiler Dysfunktion vergesellschaftet. Vor diesem Hintergrund wird seit einigen Jahren in der Urologie nach therapeutischen, minimal-invasiven und selektiven Alternativen gesucht. Eine solche Alternative könnte in dem Einsatz eines athermischen und selektiven Behandlungsverfahrens, wie der Photodynamische Therapie (PDT) liegen. Durch die Interaktion eines im Tumorgewebe selektiv angereicherten Photosensibilisators mit Licht geeigneter Wellenlänge führt die Photodynamische Therapie (PDT) zur selektiven Schädigung des den Photosensibilisator anreichernden Gewebes. Experimentelle Untersuchungen an Tumormodellen des Hundes und der Copenhagen-Ratte konnten zeigen, dass mittels einer PDT - nach Applikation von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA), die in Tumorzellen zur Anreicherung von phototherapeutisch aktivem Protoporhyrin IX (PPIX) führt - eine tumorselektive Nekrose induziert werden kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, aufbauend auf diesen experimentellen Untersuchungen, erste Studien am humanen Prostatakarzinom durchzuführen mit den Fragestellungen 1. Reichert sich PPIX nach exogener Applikation von 5-ALA im Humanen Prostatakarzinom an? 2. Hat eine PDT mit 5-ALA-induziertem PPIX einen Effekt auf den PSA-Wert bei Patienten mit einem Prostatakarzinom? Zur Validierung der ersten Fragestellung, die eine unabdingbare Vorraussetzung für die Durchführung weiterer Untersuchungen darstellt, wurde bei 15 Patienten im Rahmen der Durchführung einer radikalen Prostatovesikulektomie die Anreicherung von Protoporphyrin IX- nach systemischer Applikation von 5-ALA in den entnommenen Prostaten untersucht. Hierbei zeigten alle Karzinome eine vollständige PPIX-Anreicherung, wohingegen in den benignen Drüsenabschnitten als auch im Stroma der Prostatadrüsen keine PPIX-Akkumulation sowohl spektralanalytisch als auch fluoreszenzmikroskopisch nachweisbar war. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurde im Rahmen der zweiten Fragestellung in einer Pilotuntersuchung bei Patienten mit einem nachgewiesenen Prostatakarzinom der Effekt einer photodynamischen Therapie bei intraoperativer, transurethraler oder perinealer Applikation von Lichtleiterfasern auf den PSA-Wert, untersucht. Bei allen Patienten konnte gezeigt werden, dass es nach Durchführung einer PDT zu einer signifikanten Abnahme des PSA-Wertes, als Surrogat-Marker, kommt. Dieser Sachverhalt konnte auch histologisch und mittels MRT-Untersuchungen bestätigt werden. Bei keinem der Patienten kam es zum Auftreten von Nebenwirkungen Im weiteren Verlauf war zwar ein erneuter Anstieg des PSA-Wertes fest zu stellen, dieser wies jedoch bei Wiederholung der Therapie einen erneuten Abfall auf. Somit kann abschließend konstatiert werden: • PPIX reichert sich nach oraler Applikation von 5-ALA im humanen Prostatakarzinom selektiv gegenüber dem Stroma und den benignen Drüsenabschnitten an. •Der Einfluss einer PDT auf Patienten mit einem Prostatakarzinom konnte anhand signifikanter PSA-Wert Veränderungen gezeigt werden. •Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils erscheint eine ambulante Therapie ohne wesentliche Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten denkbar. •Die Möglichkeit der Repetition ist gegeben.

Epidemiologische Daten und Tiermodelle geben Hinweise auf eine verschlechterte Immunabwehr bei Karzinomen des Kopf- und Halsbereiches, wobei die genauen Wirkmechanismen bisher nicht aufgeschlüsselt werden konnten. In Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Karzinome im Kopf- und Halsbereich mit erhöhten Konzentrationen an Prostaglandinen im Serum einhergehen, ein anderer Autor wies eine verminderte Expression des Chemokinrezeptors CCR5 auf Monozyten nach Behandlung mit Prostaglandin nach. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmalig aufgezeigt werden, dass es im Rahmen einer Karzinomerkrankung im Hals- und Kopfbereich zu strukturellen und funktionellen Defiziten der Monozytenfunktion kommt. Hierbei finden sich erniedrigte Expressionsraten an CCR5, CCR2 und des Adhäsionsmoleküls CD11b des β-Integrins Mac-1 sowie eine verminderte Adhäsionsfähigkeit der Monozyten an das interzelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass nach Inkubation der Monozyten in Serum gesunder Spender die verminderte Immunfunktion wieder verbessert wird. Parallel dazu zeigte sich, dass die oben beschriebenen Immundefekte auf Monozyten gesunder Spender durch Inkubation in Serum von Tumorpatienten künstlich herbeigeführt werden können. Dies legt den Schluss nahe, dass im Rahmen einer Karzinomerkrankung Metaboliten im Serum gelöst sind, die eine immunologische Tumorabwehr erschweren. Diese Erkenntnisse sind ein weiterer Schritt zum Verständnis der Tumorimmunologie und könnten dazu hilfreich sein, immunologische Therapieverfahren voranzubringen.

Die perkutane Brustdrüsenstanzbiopsie (large core biopsy mit 14-Gauge-Nadel), unterstützt durch bildgebende Verfahren, ist in der alltäglichen Praxis eine zuverlässige Methode mit ho-hem Sicherheitsgrad bei der Erfassung gut- und bösartiger Läsionen. Im eigenen Untersuchungsgut (n=510) gelingt eine eindeutige Befundeinordnung nach der B-Klassifikation in knapp 97 %, nur in 3,2 % muss eine Einstufung nach B3 oder B4 als Ausdruck eines unsicheren Potentials erfolgen. In 9,4 % kommt eine fraglich repräsentative Histologie (B1) vor. Alle Malignomdiagnosen (B5) sind in nachfolgenden operativen Eingriffen (n=211) bestätigt worden, entsprechend einer Sensitivität bzw. einem positiven prädiktiven Wert von 100 % für die perkutane Stanzbiopsie. Die Notwendigkeit einer weiteren Abklärung durch offene Biopsie nach B3- und B4-Einordnung (n=16) wird dadurch untermauert, dass in 8 von 13 operierten Fällen Karzinome gesichert worden sind. In der B2-Kategorie (n=228) sind bei 4 von 25 ope-rierten Fällen Karzinome vorgekommen, entsprechend einem negativen prädiktiven Wert von 98.3 %, was aber nicht auf eine falsch negative Histologie sondern auf eine nicht repräsentative Materialgewinnung zurückzuführen war. Hingegen haben in der B1-Kategorie (n=46) zusätzliche chirurgische Eingriffe (n=7) kein Malignom ergeben. Die Indikation zum operativen Eingriff ist nicht allein nach dem Stanzbiopsieergebnis, sondern zusätzlich bei negativer Histologie nach den klinisch-physikalischen Befunden auszurichten, insbesondere bei klinisch weiterhin suspekter und malignitätsverdächtiger Vorgabe nach Diagnoseüberprüfung. Letzteres gilt auch dann, wenn die Histologie in den Gewebestanzen zweifelsfrei benigne ist. Die hohe qualitative diagnostische Sicherheit widerspricht der Notwendigkeit einer obligaten dezentralen Zweitbegutachtung des Histologieergebnisses, die mit Verzögerungen, nicht uner-heblichen zusätzlichen Arztleistungen und damit höheren Kosten verbunden ist, weil lediglich in weniger als vier Prozent keine eindeutigen Aussagen zur Dignität gegeben werden können und weil darüber hinaus zumindest im vorliegenden Untersuchungsgut keine falsch positiven Histologiediagnosen aufgetreten sind. Letztendlich hat der Kliniker nicht nur bei übereinstimmenden sondern auch bei diskrepanten Befunden in Eigenverantwortung die Weichen für das weitere Prozedere zu stellen. Dennoch ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit, speziell mit dem die Patientin untersuchenden Arzt und dem Histologen bei unsicherem oder zweifel-haftem Ergebnis für eine eventuelle weitere Diagnose- und Therapieplanung anzustreben.

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste neoplastische Erkrankung der Niere und stellt das siebthäufigste Malignom beim Mann dar, an der in Deutschland jedes Jahr mehr als 11 000 Menschen erkranken. Bei Erstdiagnose sind etwa 13 % der Karzinome bereits metastasiert. Die 1-Jahres-Überlebensrate dieser Patienten beträgt bei rein operativer Behandlung lediglich 15 %. Da das Nierenzellkarzinom keine Strahlensensitivität zeigt und gegenüber gängigen Chemotherapeutika refraktär ist, wird seit langem nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten gesucht. Hierbei wird berücksichtigt, dass das Karzinom zu der relativ kleinen Gruppe immunogener Tumoren gezählt wird, da es möglich ist in vitro eine Immunantwort gegen den Tumor zu induzieren. Zudem zeigen einige Patienten Remissionen von Primärtumoren oder Metastasen nach systemischer Gabe von IL-2, so dass scheinbar auch in vivo eine Immunantwort gegen den Tumor ausgelöst werden kann. Die Tumorgewebe weisen in den meisten Fällen außerdem eine sehr starke Infiltration von Lymphozyten auf, unter denen beispielsweise bereits Tumor-spezifische T-Zellen identifiziert werden konnten. Die Lymphozyten scheinen im Tumorgewebe allerdings inaktiv zu sein, da sie das Wachstum des Tumors in vivo nicht verhindern können. Die Erkennung und Bekämpfung der Ursachen für diese funktionelle Inaktivität der Lymphozyten könnte zu einer Entwicklung neuer immuntherapeutischer Ansätze führen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die NK-Zellen innerhalb der infiltrierenden Lymphozyten tatsächlich in einem funktionell inaktivierten Zustand vorliegen. Sie sind nicht in der Lage Zellen zu lysieren, selbst wenn diese keine MHC-Klasse-I-Moleküle exprimieren und deshalb von allen NK-Zellen erkannt werden sollten. Durch die direkte ex vivo-Isolierung der Lymphozyten konnte allerdings gezeigt werden, dass die infiltrierenden NK-Zellen durchaus eine maßgebliche Effektorpopulation bei der Eliminierung der Tumorzellen darstellen können. Ihre Zytotoxizität gegen Tumorzellen konnte bereits über eine Kurzzeitkultivierung der Zellen mit IL-2 induziert werden. Die infiltrierenden NK-Zellen waren in der Vergangenheit wenig untersucht worden, da viele Eigenschaften dieser Zellpopulation erst in den letzten Jahren charakterisiert wurden und sowohl Techniken als auch Reagenzien für ihre Beschreibung fehlten. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine NK-Zell-Subpopulation, die durch die Expression des inhibitorischen Rezeptorkomplexes CD94/NKG2A charakterisiert ist, verglichen mit autologen peripheren Lymphozyten im Tumorgewebe überrepräsentiert ist. Die Charakterisierung weiterer phänotypischer und funktioneller Merkmale der infiltrierenden NK-Zellen ließ vermuten, dass sie sowohl durch das Expressionsmuster der inhibitorischen Rezeptoren, als auch durch die Expression bestimmter Zytokine wie IL-10 sowie durch ihre geringe zytotoxische Aktivität in situ eine Herabregulierung der Immunantwort im Tumorgewebe verursachen. Dass die NK-Zellen jedoch bereits über eine Kurzzeitstimulierung mit IL-2 aktivierbar waren, könnte erklären, warum die Immuntherapie an Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom über IL-2 auch in vivo Wirkung gegen die Tumoren zeigen kann. Die Aktivität der NK-Zellen nach dieser Stimulierung konnte allerdings nur dann festgestellt werden, wenn der Anteil der NK-Zellen innerhalb der TIL hoch lag. Somit konnte ein Zusammenhang zwischen der zytotoxischen Aktivität der NK-Zellen und ihrer Anzahl im Tumor festgestellt werden. Allerdings lag keine Korrelation mit der Größe und Ausbreitung des Primärtumors vor. Dies scheint nicht verwunderlich, da die NK-Zellen im Tumor funktionell inaktiv sind und den primären Tumor somit nicht bekämpfen können. Es wäre allerdings möglich, dass die Anzahl der NK-Zellen nicht nur mit ihrer Aktivierbarkeit im Tumor selbst in Zusammenhang steht, sondern bei diesen Patienten gleichzeitig eine generell bessere Aktivierbarkeit des Immunsystems gegen den Tumor wiederspiegelt. Bei verschiedenen anderen Tumortypen konnte bereits gezeigt werden, dass sowohl die Anzahl als auch die Aktivität der NK-Zellen für die klinische Prognose der Patienten entscheidend sein kann. Somit wäre möglich, dass ein hoher Anteil an NK-Zellen im Tumor einen prognostischen Faktor für das Ansprechen der Patienten auf die systemische Immuntherapie mit IL-2 darstellt und könnte helfen solche Patienten zu selektieren, die somit für diese Therapie mit den zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen in Frage kommen. Eine Untersuchung dieses Zusammenhangs ist nun retrospektiv auf einfache Weise möglich, da in dieser Arbeit eine Methode dargestellt werden konnte, die es erlaubt die NK-Zellen erstmals über eine einfarbige immunhistochemische Färbung in asservierten Gewebeproben bereits vor längerer Zeit operierter Patienten spezifisch zu identifizieren und die Korrelation mit deren klinischem Krankheitsverlauf zu untersuchen. Bisher ist nicht geklärt, warum verschiedene Tumoren unterschiedliche Anteile infiltrierender NK-Zellen aufweisen. Neben einer verstärkten Einwanderung von NK-Zellen wäre es möglich, dass NK-Zellen in verschiedenen Tumoren unterschiedlich stark proliferieren können. Diese Tumoren weisen dann möglicherweise eine verminderte Fähigkeit auf, das Immunsystem zu unterdrücken und könnten auch aus diesem Grund eine bessere klinische Prognose für die Patienten darstellen. Die Ursachen für die unterschiedliche Aktivierbarkeit der NK-Zellpopulationen konnten bisher ebenso nicht geklärt werden. Hierfür würde sich anbieten, Unterschiede in der Genexpression zwischen verschiedenen NK-Zellpopulationen zu suchen, was beispielsweise mithilfe der Array-Technolgie bewerkstelligt werden könnte. Ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der NK-Zellen im Tumor und der Prognose für die Tumorpatienten könnte bestätigen, dass die Population der NK-Zellen in vivo eine ausschlaggebende Effektorpopulation bei der Bekämpfung der Tumoren darstellen. Weiterhin wurden in der vorliegenden Arbeit Untersuchungen an infiltrierenden T-Zellen durchgeführt, die vermuten lassen, dass sowohl aktivierte T-Zell-Populationen als auch regulatorische T-Zellen im Tumorgewebe vorhanden sind. Dies konnte durch die Expression verschiedener Oberflächenmarker und Proteine wie beispielsweise Foxp3, das spezifisch von regulatorischen T-Zellen exprimiert wird, gezeigt werden. Die Anwesenheit verschiedener regulatorischer Zellen könnte einen entscheidenden Beitrag zu einer funktionellen Inaktivierung der Lymphozyten im Tumor und der damit verbundenen Toleranz gegenüber Tumorzellen leisten, da bereits gezeigt wurde, dass regulatorische Zellen beispielsweise die Immunantwort gegen Selbst-Antigene, die auch von Tumorzellen exprimiert werden, unterdrücken können. Erkenntnisse über die Eigenschaften infiltrierender Lymphozyten tragen entscheidend zu einem besseren Verständnis der immunologischen Vorgänge im Nierenzellkarzinom bei. Die in dieser Arbeit aufgezeigten Charakteristika der TIL und die Etablierung einer Methode für die spezifische Identifizierung der NK-Zellen im Gewebe könnten in Zukunft eine Grundlage für die Entwicklung neuer Immuntherapien darstellen, die eine gezielte Aktivierung des Immunsystems gegen den Tumor bewirken könnten.

Einleitung: Die Diagnostik von Mammakarzinomen stellt hohe Anforderungen an bildgebende Verfahren. Für Problemfälle mit klinisch oder mammographisch unklaren Befunden steht die dynamische Magnetresonanztomographie (MRT) der Brust als zusätzliches bildgebendes Verfahren zur Verfügung. Es kann besonders dann eingesetzt werden, wenn Biopsieverfahren nur erschwert anwendbar sind, wie z.B. bei postoperativem Narbengewebe, dichter Brust oder ungünstiger Lokalisation des Herdes. Als weiteres Verfahren zur spezifischen Darstellung von Mammakarzinomen wurde die Tc-99m-Sestamibi-Szintigraphie vorgeschlagen. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit war es, im Rahmen einer prospektiven Studie die Aussagekraft der Mammaszintigraphie und der dynamischen MRT in der Differentialdiagnostik mammographisch unklarer Herde zu vergleichen. In einem methodischen Ansatz sollten zusätzlich die Auswertetechniken der dynamischen MRT erweitert werden. Hierzu sollte ein computergestütztes Verfahren entwickelt und erprobt werden, das basierend auf künstlichen Neuronalen Netzen eine Subdifferenzierung der Kontrastmittelkurven innerhalb eines Herdes erlaubte. Patienten und Methode: Es wurden 40 Patientinnen konsekutiv in die Studie eingeschlossen, die sowohl eine Szintigraphie als auch eine MRT der Brust erhielten. Die Befunde wurden histologisch gesichert oder durch Nachuntersuchungen über mehr als 24 Monate als benigne verifiziert. Neben den 40 primär zur Abklärung führenden Herden wurden 8 Zusatzherde mit Kontrastmittelaufnahme in der MRT entdeckt. Ingesamt wurden 10 invasive Karzinome und 5 DCIS gesichert. Die Szintigraphie erfolgte in Bauchlage der Patientin an einer 3-Kopf-Gammakamera (Prism3000, Picker) in planarer und in SPECT-Technik. Nach intravenöser Injektion von ca. 740 MBq Tc-99m-Sestamibi wurden Früh- und Spätaufnahmen akquiriert. Die Rekonstruktion der SPECT-Aufnahmen erfolgte mit einem iterativen Algorithmus. Alle fokal anreichernden Herdebefunde mit einem Target- zu non-Target-Verhältnis von > 1,3 wurden als maligomverdächtig gewertet. Die dynamische MRT wurde an einem 1,5 Tesla Tomographen (Magnetom Vision, Siemens) durchgeführt. Die Messungen erfolgten in Bauchlage mit einer dedizierten Oberflächenspule zur simultanen Untersuchung beider Brüste. Zur Akquisition der Kontrastmitteldynamik wurde eine T1-gewichtete 3DFLASH-Sequenz verwendet. Zur konventionellen Auswertung wurde eine Subtraktionsaufnahme berechnet und interaktiv eine Region of Interest um KM-aufnehmende Herdbefunde gelegt. Die resultierenden Kurven der Kontrastmitteldynamik wurden nach ihrer Kurvenform in Anlehnung an Kuhl et al. klassifiziert. In einem weiteren Auswerteschritt wurden auch morphologische Kriterien einbezogen und ein Punktescore nach Fischer gebildet. Schließlich erfolgte die halbautomatische Segmentierung aller Herde, die mehr als 50% KM aufnahmen. Die Signalintensitätszeitreihen aller Voxel dieser Herde wurden einer Subdifferenzierung durch Vektorquantisierung unterworfen. Dieses Verfahren basiert auf dem Algorithmus der Minimal Free Energy Vektorquantisierung, wurde in der Bildverarbeitungsgruppe des Instituts für Klinische Radiologie der LMU entwickelt und für die Anwendung bei der dynamischen MRT der Brust adaptiert. Als Ergebnis der Vektorquantisierung resultierten 4 prototypische Zeitreihen, sog. Codebuchvektoren, die jeweils repräsentativ für Voxelgruppen mit ähnlichen Signalverläufen waren. Anhand dieser Codebuchvektoren erfolgte erneut eine Klassifizierung der Herdbefunde. Ergebnisse: Im Vergleich der verschiedenen Auswertemethoden der dynamischen MRT war die Sensitivität bei der Detektion von Mammakarzinomen bei der konventionellen Auswertung anhand des Kurventyps bei 67% und stieg unter Einbeziehung der Herdmorphologie auf 87%. Mittels Vektorquantisierung stieg die Sensitivität auf 73% bzw. 93%. Die Spezifität unterlag jedoch Einschränkungen und erreichte bei der konventionellen Auswertung unter Einbeziehung der Morphologie 85%, bei der Vektorquantisierung 76%. Die Szintigraphie erwies sich als hochspezifisches Verfahren (100%). Die Sensitivität bei der Detektion kleiner Karzinome war jedoch selbst bei Anwendung der SPECT-Technik unzureichend (56%). Schlussfolgerungen: Die dynamische kontrastmittelverstärkte MRT der Brust wies eine höhere Sensitivität bei der Detektion kleiner Mammakarzinome im Vergleich zur Szintigraphie auf. Bei hoher Spezifität der Mammaszintigraphie zeigte sich, dass die Sensitivität v.a. bei kleineren Karzinomen in unserem selektierten Patientengut zu niedrig war. Als Schlussfolgerung unserer Studienergebnisse und in Zusammenschau mit der derzeitigen Literatur zu diesem Thema erscheint die MRT-Bildgebung zur Einschätzung der Dignität mammographisch unklarer Läsionen in ausgewählten Problemfällen überlegen. Um die Aussagekraft der dynamischen MRT weiter zu verbessern, wurden verschiedene Auswerteverfahren getestet. Unter Einbeziehung morphologischer und dynamischer Kriterien wurde die höchste Aussagekraft erreicht. Das computergestützte Auswerteverfahren unter Verwendung der Vektorquantisierung, erwies sich als weitgehend auswerterunabhängige Methode mit vergleichbarer Aussagekraft zur Dignitätsbeurteilung. Dabei war die Tendenz erkennbar, dass maligne Läsionen mit höherer Sicherheit identifiziert werden konnten. Ein derartiges Auswerteverfahren wäre als Grundlage für eine computerunterstützte Diagnostik (CAD) vorstellbar.

Hauptziel dieser Studie war, die Wertigkeit der endorektalen Kernspintomographie unter optimalen Voraussetzungen, d.h. möglichst unter Vermeidung aller bekannten Übertragungs- und Zuordnungsfehler aufzuzeigen. Als Goldstandart diente dazu der histologische Großflächenschnitt. Die korrekte Stadieneinteilung gemäß dem TNM- System gelang in 68,5 % aller Fälle, das Overstaging lag bei 16,7 %, das Understaging 14,8 %. Bei der Samenblaseninfiltration lag die Sensitivität bei 16,7 %, die Spezifität bei 92 %, die Treffsicherheit bei 87 %. Die mittlere Größe aller pathologisch nachgewiesenen Tumore betrug 15,5 mm². Die geringe Sensitivität lässt sich durch die starke Vorselektion der Patienten durch die erfahrenen Operateure und die einweisenden Urologen gut erklären, die übrigen Fälle der nicht erkannten Samenblaseninvasion gehen bis auf einen Patienten auf die nur mikrofokalen Herde zurück. Ab einer Tumorgröße von 9 mm² konnten diese mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % erkannt werden, ab einer Tumorgröße von 15 mm² sogar von knapp 80 %. Fehlerquellen entstanden durch BPH, Fibrose, Hämorrhagie, PIN- 3 Herde, Atrophie und Bewegungsartefakte. Welche Bedeutung hat das eMRT für Patienten mit einem Prostatakarzinom ? Prognostische Faktoren wie das Stage, Grading und die Kapselüberschreitung zeigen zwar die beiden Enden des Spektrums, aber die meisten Karzinome befinden sich dazwischen; so ist ein gutes Staging von großer Wichtigkeit, um zu entscheiden, welche wie behandelt und welche beobachtet werden müssen. Bei klinisch und / oder laborchemisch vermutetem Prostatakarzinom hilft das eMRT bei der Lokalisation zumindest der suspekten Areale, welche gezielt biopsiert werden können; bei stanzbioptisch nachgewiesenem Prostatakarzinom hilft das eMRT bei der Erkennung des Ausmaßes des Befalls. Die Erkennung von Tumorgröße, Kapselüberschreitung, Samenblaseninfiltration, Infiltration der neurovaskulären Bündel oder angrenzender Strukturen wie Blase oder Rektum sind für die Entscheidung für oder gegen ein operatives Vorgehen nötig. Auch bei der Frage nach einer erektionsprotektiven Operationstechnik ist das endorektale Kernspin ein wichtiges Kriterium. Die Wertigkeit der einzelnen bildgebenden Verfahren wurde in verschiedenen Studien ausführlich verglichen, und zusammenfassend und nach Durchsicht der vorhandenen Literatur scheint das endorektale Kernspin vor allem bei Männern mit mäßiger oder hoher Wahrscheinlichkeit eines Kapseldurchbruchs eine kostensparende und sinnvolle präoperative Untersuchung zu sein. Für ein Screening ist das eMRT unserer Ansicht nach nicht geeignet; zwar werden klinisch relevante und damit therapiebedürftige Prostatakarziome eher erkannt als irrelevante, jedoch ist es für einen jeden einzelnen fragwürdig und zu kostspielig ( 40, 54, 77, 85 ). Das endorektale Kernspin ist nach unseren Erfahrungen ein genaues Verfahren hinsichtlich der Bestimmung der Tumorlokalisation innerhalb der Drüse, des Stagings und der Erfassung der Tumorgröße. Ausblick Ein weiteres Feld für das eMRI kann das Vermeiden von unnötigen Nadelbiopsien sein, bei einem suspekten Tastbefund und mindestens einmaliger Nadelbiopsie ohne Karzinomnachweis kann das Kernspin eventuell in der Zukunft die Rebiopsien ersetzen. In einigen Studien wird mittlerweile die Ansicht vertreten, die DRU und den PSA- Wert kombiniert mit TRUS und MRI könne unnötige Nadelbiopsien ersetzen ( 105 ). Diese Ansicht teilen auch wir. Es gibt viele Ansätze wie die Duplexsonographie, MR- Kontrastmittel. MR- Spectroskopie, die Elastographie und die Radioimmiunoszintigraphie, aber sie sind nicht überall verfügbar und bedürfen zum Teil noch weiterer Validisierung.

Das kolorekatle Karzinhom gehört weltweit zu den häufigsten Todesursachen bei Tukmorerkrankungen. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und kolorektale Karzinome weisen ein erhöhtes Entartungsrisiko auf. Je nach Tumorstadium können der Adenom-Karzinom-Sequenz Mutationen bestimmter Tumorsuppressor- oder Onkogene zugeordnet werden. Von Bedeutung sind hier das p53-Tumorsuppressorgen und das ki-ras Onkogen. Bei 129 Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und 45 Patienten mit kolorektalen Adenomen wurden Mutationen im p53-Tumorsuppressorgen mittels SSCP-Analyse sowie im ki-ras-Onkogen mittels Hybridisierung von Dot-blots mit Digoxigenin-markierten Oligonukleotiden untersucht. Bei 15.6% der untersuchten Patienten mit Adenomen versus 2.6% in der Kontrollgruppe wurden Mutationen nachgewiesen. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn wurden 14.7% beziehungsweise 15.7% Mutationen des p53- und des ki-ras-Gens nachgewiesen. Abhängig von der kummulativen Krankheitsdauer bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und dem Ausbreitungsgrad zeigte sich ein erhöhter Mutationsnachweis. Bei Patienten mit kolorektalen Adenomen konnte keine Korrelation bezüglich des histopathologischen Befundes sowie der Größe und der Anzahl von parallel bestehenden Adenomen nachgewiesen werden.

Das epitheliale Adhäsionsmolekül EpCAM wird insbesondere in gesunden Adenoepithelien exprimiert, nicht aber in den mukösen Plattenepithelien der oberen Atem- und Verdauungswege. Aus diesen Geweben hervorgehende Plattenepithelkarzinome dagegen zeigen eine Überexpression von EpCAM. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen zudem, dass die Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region EpCAM außerdem in einer hyperglykosilierten Proteinvariante exprimieren, die das Ergebnis posttranskriptioneller Modifikation ist. So konnte gezeigt werden, dass in gesundem und in malignem Gewebe tatsächlich unterschiedliche Glykosilierungsformen von EpCAM vorliegen: In gesundem Gewebe wird EpCAM als unglykosiliertes Protein von 37 kDa exprimiert. Das aus Tumorgewebe stammende EpCAM hingegen war in den untersuchten Karzinomzelllinien aus SCCHN, Mamma- und Kolon und in den Gewebsproben aus Patienten mit SCCHN und mit Kolonkarzinomen hyperglykosiliert. Dabei zeigten die Karzinome ein heterogenes Bild mit unterschiedlichen Variationen und Kombinationen der verschiedenen Glykosilierungsformen. Gesundes EpCAM-positives Schilddrüsenepithel und auch gesunde Kolon- und Magenschleimhaut dagegen exprimierten vorwiegend unglykosilierte Formen von EpCAM. Innerhalb von Probenpaaren aus SCCHN und autologem Schilddrüsengewebe war EpCAM in den meisten Fällen (81,5 %) in der Karzinomprobe stärker glykosiliert als im gesunden Epithel, eine analoge Verteilung der Glykosilierungsmuster zeigten die Probenpaaren aus gesunder und neoplastisch veränderter Kolon- und Magenschleimhaut. In epithelialen Neoplasien wird EpCAM eine essentielle Bedeutung für die Karzinogenese zugeschrieben. Gleichzeitig dominieren in SCCHN und in anderen Karzinomen hyperglykosilierte Proteinvarianten von EpCAM, die in gesunden Epithelien nicht oder kaum anzutreffen sind. Man könnte daher vermuten, dass zwischen der posttranslationalen Hyperglykosilierung von EpCAM und den funktionellen Eigenschaften des tumorassoziierten Antigens in Karzinomzellen ein enger Zusammenhang besteht. Weitere Untersuchungen wären notwendig, um die molekulare Struktur und funktionelle Bedeutung der hyperglykosilierten Proteinvarianten von EpCAM in Karzinomen zu klären. Die Identifizierung karzinomspezifischer Epitope auf dem Glykoprotein EpCAM wäre Voraussetzung für die Entwicklung spezifischer Antikörpern, die hyperglykosiliertes EpCAM auf Karzinomzellen erkennen. Ziel wäre eine Immuntherapie mit EpCAM von hoher Karzinomspezifität und somit ein hoher therapeutischer Wirkungsgrad bei geringerer Toxizität. Für Patienten mit SCCHN könnte dies insbesondere bei minimal residual disease zu einer Verbesserung der bisher ungünstigen Prognose führen.

Gegenstand der vorliegenden Arbeit sind die Ergebnisse der histologischen Untersuchung von 427 Tumorexstirpationen von klinisch nicht palpablen mammographischen Auffälligkeiten, die in der Frauenklinik vom Roten Kreuz München zwischen Februar 1994 und Mai 1996 vorgenommen wurden. Die mammographischen Veränderungen wurden unmittelbar präoperativ mit Methylenblau markiert, und dann unter präparatradiographischer und histologischer Kontrolle komplett entfernt. Von 427 untersuchten Veränderungen bei 377 Patientinnen sind 138 (32%) maligne, dies ergibt eine m/b-Ratio von 1:2,09. Die 138 malignen Befunde teilen sich auf in 41 (30%) in situ Veränderungen (39 DCIS, 2 LCIS), 8 (6%) Rezidive und 89 (64%) invasive Karzinome (63 invasiv duktal, 10 invasiv lobulär, 16 sonstige invasive). Von den 89 invasiven Karzinomen sind 73 (82%) pT1-Tumore, 58 (68%) lymphknotennegativ, nur 1 (1%) hat bereits Fernmetastasen gesetzt. Signifikanten Einfluß auf die Dignität der mammographischen Veränderungen haben das Alter der Frau, die Indikation zur Mammographie, die Seite der mammographischen Veränderung, nicht aber der Menopausenstatus, ein vorangegangenes Mammakarzinom der Patientin oder einer nahen Verwandten. Die höchste Aussagekraft hat die Art der mammographischen Veränderung: sternförmige Verdichtungen mit Mikroverkalkungen sind in unserer Untersuchung in 100% maligne, ohne Mikrokalk in 83%, das Risiko sinkt bei unregelmäßigen Verdichtungen mit Mikrokalk (48% maligne Befunde), Asymmetrien mit Mikrokalk (33%), nur Mikrokalk (28%), unregelmäßigen Verdichtungen ohne Mikrokalk (24%), regelmäßigen Verdichtungen ohne Mikrokalk (14%), Asymmetrien ohne Mikrokalk (11%) auf 9% bei regelmäßigen Verdichtungen mit Mikrokalk. Um die m/b-Ratio zu erhöhen, wurden zwei Modelle konzipiert, mit dem Ziel, die Anzahl der operierten Patientinnen zu reduzieren. Dabei wurde jeweils eine Gruppe mammographischer Auffälligkeiten mit einer geringen Malignitätswahrscheinlichkeit einem Beobachtungsarm zugewiesen. Im ersten veränderten Biopsiestrategie-Modell würden statt 427 nur noch 317 Tumorexstirpationen sofort durchgeführt, davon wären 37,5% maligne, dafür würden 7 Karzinome verspätet diagnostiziert. Im zweiten Modell würden nur noch 235 Tumorexstirpationen mit einer Rate von 45,5% malignen Befunde sofort vorgenommen, dafür 19 Karzinome später diagnostiziert.

Die brusterhaltende Therapie beim Mamma-Karzinom erwies sich in zahlreichen in den letzten Jahrzehnten durchgeführten Studien der Mastektomie als ebenbürtig. Dennoch erfordert auch eine etablierte Therapie in regelmäßigen Zeitabständen eine retrospektive Evaluierung, um gegebenenfalls Schwachstellen dieser Behandlung aufzudecken und so den zukünftigen Therapieerfolg zu optimieren. Von 1963 bis 1996 wurden an der Universitäts-Frauenklinik Berlin-Charlottenburg sowie der I. Frauenklinik der Universität München 1416 Patientinnen mit Mammakarzinom brusterhaltend therapiert. Die Behandlung bestand aus Tumorektomie plus axillärer Dissektion mit anschließender Bestrahlung der Restbrust von 50 Gy. Im Rahmen einer retrospektiven Studie zur Therapiekontrolle wurde der Krankheitsverlauf dieser Frauen ausgewertet, wobei besonders auf das Erstrezidiv, dessen jeweilige Prognosefaktoren und die therapieassoziierten Komplikationen eingegangen wurde. Das mediane Follow-up lag bei 49,0 Monaten. Die Gesamtüberlebensrate in unserem Kollektiv betrug 90,5% nach 5 Jahren bzw. 79,4% nach 10 Jahren, das rezidivfreie Gesamtüberleben lag nach 5 Jahren bei 86,5% und nach 10 Jahren bei 67,1%. Als Prognosefaktoren bezüglich des rezidivfreien Überlebens bestätigten sich Alter, Tumorgröße, Nodalstatus, histopathologisches Grading, Befall der Resektionsränder und Strahlentherapie. Für das Gesamtüberleben ergaben sich mit Ausnahme des Befalls der Resektionsränder und der Strahlentherapie die gleichen Risikofaktoren. Im Laufe der Nachbeobachtungszeit erlitten 202 Patientinnen (14,2%) ein Erstrezidiv. Hierbei handelte es sich bei 5,2% um ein Lokalrezidiv, bei 1,1% um ein Regionärrezidiv, und bei 7,9% trat das Erstrezidiv als generalisierte Metastasierung auf. Bezogen auf die Erstrezidivierung verteilten sich die generalisierten Rezidive folgendermaßen: In 18,8% fand sich ein Knochenbefall, in 15,8% war die Lunge betroffen, 7,9% der Frauen erlitten eine Lebermetastasierung und bei 1,5% war das Zentrale Nervensystem in Form einer Hirnmetastasierung befallen. Die einzelnen Rezidivlokalisationen unterschieden sich jeweils durch die Dauer bis zum Auftreten, durch ihre Überlebenszeiten sowie durch Prognosefaktoren untereinander. So traten die generalisierten Erstrezidive im Schnitt früher als die Lokalrezidive auf (45,3 versus 88,7 Monate im Median), wobei die jährliche Inzidenz der Fernmetastasen nach dem siebten postoperativen Jahr leicht abnahm, die Inzidenz der Lokalrezidive jedoch anstieg. Das Überleben nach einem Erstrezidiv hing stark von der Rezidivlokalisation ab: Patientinnen mit einem Lokalrezidiv zeigten eine mediane Überlebenszeit von 125,8 Monaten, mit einem regionären Erstrezidiv von 66,1 Monaten, und mit einem generalisierten Erstrezidiv von 16,3 Monaten. Hierbei wurde die Knochenmetastasierung im Durchschnitt 26,0 Monate, die Lungenmetastasierung 14,7 Monate, die Hirnmetastasierung 12,7 Monate und die Lebermetastasierung 6,3 Monate überlebt. Als eindeutige Prognosefaktoren für ein Lokalrezidiv erwiesen sich Alter, Resektionsrandbefall und Bestrahlung. Nicht-invasive Karzinome hatten ein relativ hohes Lokalrezidivrisiko. Bei der generalisierten Metastasierung konnten Alter, Tumorgröße, Lymphknotenstatus und histopathologisches Grading als Prognosefaktoren bestätigt werden. Als Komplikationen der brusterhaltenden Therapie fanden sich einerseits operative Nebenwirkungen wie Serom (10,5%), Hämatom (5,5%) und Wundinfektion (4,0%), andererseits durch Bestrahlung hervorgerufene Nebenwirkungen wie Erythem (15,1%), Mamma-Ödem (12,6%), Epidermiolyse (6,3%), Pigmentstörungen (6,2%) und Sklerose/Fibrose (5,1%). Ein Lymphödem als Folge beider Therapiemaßnahmen entwickelte sich bei 6,5% der Patientinnen. Insgesamt bestätigen diese Ergebnisse die in prospektiven sowie retrospektiven Studien sich als effektiv herausgestellte Therapiemethode der Brusterhaltung beim Mammakarzinom, bei der bei sorgfältiger Durchführung ohne Verstümmelung wie bei einer Mastektomie dennoch entsprechend gute Überlebensraten sowie ein geringes Lokalrezidivrisiko erreicht werden können. Es muß auch noch nach Jahren mit meist intramammären Spätrezidiven gerechnet werden. Grundsätzlich wird das Gesamtüberleben durch Auftreten eines Lokalrezidivs jedoch wenig beeinflußt. Die Gesamtprognose beim Brustkrebs scheint also nicht so sehr durch die lokale Therapie, sondern vielmehr durch die bereits frühzeitig in Form von Mikrometastasen in die Peripherie gestreuten Tumorzellen und die daraus folgende Generalisierung bestimmt zu sein.