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Plattenepithelkarzinome der Bindehaut sind seltene Neoplasien der Bindehaut. Sie sind jedoch die häufigsten malignen Tumore der Augenoberfläche. Bisher hat sich noch keine einheitliche Therapiestrategie zur Behandlung dieser Malignome durchgesetzt. Für frühe Stadien dieser Karzinome bestehen mehrere unterschiedliche Therapiemodalitäten, wobei hier lokal angewandte Chemotherapeutika an Bedeutung gewinnen. Für fortgeschrittene Stadien bleibt die chirurgische Therapie allerdings die einzige erfolgversprechende Behandlungsmethode, wobei es wenige Daten zu den Langzeitergebnissen gibt. Deswegen wurde diese retrospektive Studie angelegt. Es wurden die Daten von insgesamt 38 Fällen ausgedehnter Plattenepithelkarzinome der Bindehaut erhoben. Diese Studie zeigt, dass eine lokale chirurgische Exzision fortgeschrittener Tumore oftmals noch möglich ist, auch wenn bereits angrenzende Strukturen betroffen sind. Dennoch kann bei fortgeschrittenen Fällen eine orbitale Exenteration nicht bei jedem Patienten vermieden werden. Bei einer unzureichenden Behandlung oder einer sehr späten Erstdiagnose kann diese Erkrankung einen letalen Ausgang nehmen. In der vorliegenden Studie treten Rezidive fortgeschrittener Tumore häufiger auf, als in der Literatur beschrieben. Dies wird darauf zurückgeführt, dass sich diese Studie selektiv mit fortgeschrittenen Stadien befasst, während die bisherige Literatur eine Stadieneinteilung nicht weiter berücksichtigt. Rezidive können selten auch erst nach fünf Jahren auftreten. Wenn diese späten Fälle früh genug erkannt werden, können sie auch durch eine weitere lokale Exzision erfolgversprechend behandelt werden.

Ungefähr die Hälfte aller Lymphomerkrankungen sind der Gruppe der indolenten Lymphome zuzuordnen. In dieser Deutschland weiten, retrospektiven, bevölkerungsbasierten Studie wurden repräsentative hämato-onkologische Behandlungszentren bezüglich ihrer diagnostischen und therapeutischen Strategien in der Behandlung indolenter Lymphome befragt um einen Überblick über die verwendenten diagnostischen und therapeutischen Verfahrensweisen und somit über die Therapierealität in Deutschland Ende 2006 zu erhalten und mit den aktuell gültigen Standards zu vergleichen. Dabei ist es bemerkenswert, dass die Patienten in dieser Untersuchung älter und in einem schlechteren Allgemeinzustandes waren als die Patientenkollektive der großen Phase III-Studien zur Therapieoptimierung indolenter Lymphome. In diesem Zusammenhang wirft der geringe Anteil an Patienten in klinischen Studien, die Frage auf, ob ältere Patienten und Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand und/oder Begleiterkrankungen in diesen Studien unterrepräsentiert sind und dementsprechend die Studiendaten für dieses Patientenkollektiv nicht aussagekräftig sind. Genau für diese bei den indolenten Lymphomen große Patientengruppe werden daher spezielle Studien benötigt, um eine Fehlinterpretation der momentanen Datenlage zu vermeiden. Auffällig bei der Analyse der Daten sind die deutlich unterschiedlichen Therapiezielen in den behandelten Entitäten. Die behandelnden Ärzte scheinen im Gegensatz zur CLL nodale und Mantelzelllymphome für häufig heilbare Erkrankungen zu halten. Trotz der Tatsache, dass die meisten Patienten in fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert wurden, für die es bis auf die allogene Transplantation bis heute keine eindeutig kurative Behandlungsoption gibt, waren die behandelnden Ärzte in 35% der Behandlungsfälle der Meinung, kurativ zu therapieren. Trotz der großen Bandbreite an unterschiedlichen Institutionen wurde die Erstlinien-Therapie in Deutschland vergleichsweise einheitlich durchgeführt. Die kombinierte Immunochemotherapie war die am meisten verwendete Therapiemodalität bei nodalen indolenten Lymphomen und Mantelzelllymphomen. Bei der CLL wurde Rituximab Ende 2006 noch zögerlich verwendet. Es wird interessant sein, ob die Daten der CLL-8 und der REACH-Studie in der Zwischenzeit zu einem Umdenken geführt haben. Gleiches gilt für die Daten der StiL-Studiengruppe zum Bendamustin, welches 2006 in der Erstlinien-Therapie nur vereinzelt angewendet wurde. Die Ansprechraten in der Erstlinien-Behandlung lagen im Gesamtkollektiv bei 83% (nodale indolente Lymphome 97%, CLL 74%, MCL 95%) mit 43% kompletten Remissionen. Im ersten Rezidiv lag die Gesamtansprechrate immer noch bei 76%. Interessanterweise erreichten die universitären Einrichtungen die besten Therapieergebnisse sowohl in der Erstlinientherapie als auch im Rezidiv, allerdings war das Patientenkollektiv der universitären Einrichtungen tendenziell jünger und wies weniger Risikofaktoren in Hinsicht auf den FLIPI-Index auf. Da die Beteiligung an klinischen Studien in den Universitätskliniken häufiger war als an den anderen Einrichtungen, lässt sich auch hier ein Selektions-Bias erkennen, der die Forderung nach großen Therapieoptimierungsstudien speziell für das Patientenkollektiv der onkologischen Praxen, untermauert.

Diese dreiarmige Phase-II-Studie ist die erste prospektive randomisierte Studie, die drei verschiedene Zweifach-Kombinations-Chemotherapien beim fortgeschrittenen duktalen Adenokarzinom des Pankreas vergleicht. Die Daten zum Zeitpunkt der Auswertung sind insbesondere bezüglich dem primären Zielkriterium Progressfreies Überleben (PFS) und dem sekundären Zielkriterium Gesamtüberleben (OS) und bezüglich der Auswertungen der Nebenwirkungen als reif anzusehen. Die Ausgangskriterien und die Strata sind relativ gut über die drei Arme verteilt. Im Median sind die Patienten 63 Jahre alt. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten (82%) liegt ein metastasiertes Stadium vor, 68% hatten nachgewiesene Metastasen in der Leber. Ein Großteil der Patienten hat bei Einschluss einen ordentlichen KPS (84% mit KPS ≥80%) aufgewiesen. Keine der drei Kombinationen hat den primären Endpunkt einer Rate des PFS nach 3 Monaten von über 70% erreicht. Das PFS nach 3 Monaten lag aber für die randomisierten Patienten insgesamt mit 60% (95%-KI: 54% - 68%) über dem unter einer Gemcitabin- Therapie zu erwartenden PFS nach 3 Monaten von 50%. Hier schneidet im Trend der CAPGEM-Arm mit 64% (95%-KI: 53% - 77%) und der mGEMOX-Arm mit 60% (95%- KI: 49% - 74%) etwas besser ab als der CAPOX-Arm mit 51% (95%-KI 40% - 65%). Der Median des PFS als sekundäres Zielkriterium wurde im CAPGEM-Arm mit 5,7 Monaten geschätzt. Dies war im Trend besser als unter CAPOX (p=0,42) mit 4,2 Monaten und unter mGEMOX (p = 0,47) mit 3,9 Monaten. Die Gesamtansprechrate (ORR) als weiterer sekundärer Endpunkt war ebenfalls im CAPGEM-Arm mit 25% im Trend besser als die mit jeweils 13% identischen Ergebnisse im CAPOX-Arm und mGEMOX-Arm (jeweils p = 0,11). Beim sekundären Zielkriterium medianes Gesamt-Überleben (OS) besteht zwischen den Behandlungsarmen kein statistisch signifikanter Unterschied, es erreichte 8,1 Monate für CAPOX, 9,0 Monate für CAPGEM und 6,9 Monate für mGEMOX. Insgesamt ist die Effektivität der drei Therapiearme bezüglich der Zielkriterien PFS nach 3 Monaten und OS statistisch nicht signifikant unterschiedlich. Bei den paarweisen Vergleichen ergibt sich aber ein Trend im PFS, in der objektiven Remissionsrate und im medianen Gesamtüberleben (OS) zuungunsten des mGEMOX-Arms. Bei Betrachtung der Sicherheit sind die Häufigkeiten von Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen insgesamt mäßig. Alle drei Therapiemodalitäten konnten bei vertretbarer Verträglichkeit gegeben werden. Es konnten jedoch signifikante Unterschiede im Spektrum der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die hämatologische Toxizität ist signifikant am geringsten im CAPOX-Arm (p

8. Zusammenfassung Hintergrund: Chronische Ischämieschmerzen stellen eine der häufigsten Schmerzarten der unteren Extremität dar. Dennoch sind Ischämieschmerzen bei peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAVK) bisher wenig untersucht worden. Mittels quantitativ sensorischer Testung (QST) konnte eine neuropathische Beteiligung bei ischämischen Schmerzen bei PAVK nachgewiesen werden. Dabei wurde sowohl eine Hypästhesie als auch Positivsymptome beobachtet, die auf eine zentrale Sensibilisierung hinweisen [66]. Die Schmerztherapie bei chronisch ischämischen Schmerzen ist uneinheitlich. Es existieren bisher keine evidenzbasierten Empfehlungen zur symptomatischen Schmerztherapie bei PAVK. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Charakter chronischer Ischämieschmerzen bei PAVK mittels verschiedener Befragungsinstrumente zu beschreiben. Dabei wurde insbesondere untersucht, ob sich bei PAVK Symptome neuropathischer Schmerzen auch mittels Fragebögen abbilden lassen. Weiter wurde herausgearbeitet, ab welchem Stadium der PAVK neuropathische Schmerzen auftreten. Fragebögen könnten die Diagnostik neuropathischer Schmerzen bei PAVK unterstützen. Mittels QST wurde außerdem untersucht, ob bei Patienten mit chronisch kritischer Extremitätenischämie (Stadium III und IV) ohne Diabetes mellitus Neuropathiefragebögen mit den Ergebnissen der QST korrelieren. In einer Befragung unter behandelnden Ärzten wurde ermittelt, welche Schmerztherapie derzeit bei chronisch ischämischen Schmerzen eingesetzt wird und welche Relevanz dem Schmerzproblem beigemessen wird. Methoden: 102 Patienten (Alter 68,1 ± 1,1 Jahre (MW ± SF); 63 m, 39 w) mit symptomatischer PAVK (Stadium II bis IV nach Fontaine) füllten einen standardisierten Fragebogen aus. Dieser bestand aus verschiedenen validierten Befragungsinstrumenten zu Schmerzstärke und -charakter, neuropathischem Schmerz und Schmerzbedingter Beeinträchtigung (VAS, NPSI, S-LANSS, PDI, SF – MPQ). Aufgrund der angiologischen Diagnostik wurden die Patienten zu einer der beiden Gruppen zugeordnet: a) Patienten mit symptomatischer PAVK und kompensierter Hämodynamik (Claudicatio intermittens, Fontaine Stadium II) und b) mit chronisch kritischer Extremitätenischämie (Fontaine Stadium III und IV). 10 Patienten mit chronisch kritischer Ischämie (Fontaine Stadium III und IV) ohne Diabetes mellitus wurden mittels QST nach dem Protokoll des Deutschen Forschungsverbunds für Neuropathischen Schmerz (DFNS) untersucht. 281 Ärzte verschiedener Fachrichtungen, die Patienten mit chronischen Ischämieschmerzen behandeln, nahmen an einer standardisierten Befragung teil. Die meisten der befragten Ärzte waren als Chirurgen, Internisten und Schmerztherapeuten tätig. Ergebnisse: Patienten mit chronisch kritischer Ischämie bewerteten ihre Schmerzen in Ruhe mit 5,4 ± 0,4 (MW ± SF) auf einer visuellen Analog-Skala (VAS) von 0 bis 10. Die Schmerzbedingte Beeinträchtigung (PDI) lag bei 32,5% (PDI global 22,7 ± 1,7) für Claudicatio und bei 48,5% (PDI global 34,0 ± 2,3) für chronisch kritische Ischämie. Die Fragebögen für neuropathischen Schmerz (S-LANSS und NPSI) zeigten – unabhängig von Diabetes mellitus – deutlich erhöhte Werte für chronisch kritische Ischämie. Der S – LANSS ergab bei chronisch kritischer Ischämie 17,2 ± 0,8 und bei Stadium II 6,7 ± 0,8 (p < 0,001). Der Summenscore des NPSI war 34,1 ± 3,1 für chronisch kritische Ischämie und 6,6 ± 1,1 für Claudicatio (p < 0,001). Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass Schmerzen bei chronisch kritischer Ischämie hauptsächlich neuropathischen Ursprungs sind (cutoff-Wert ≥ 12) [14]. Dagegen überwogen bei Claudicatio nicht-neuropathische Schmerzen. Die Neuropathiefragebögen S – LANSS und NPSI korrelierten gut miteinander (Spearman-Koeffizient 0,779; p = 0,000). Die Evaluation der Wörter im SF – MPQ ergab signifikant höhere Bewertungen für die Schmerzqualitäten stechend, heiss-brennend, empfindlich (sensorisch) und gemein-peinigend (affektiv) bei Patienten mit chronisch kritischer Ischämie im Vergleich zu Patienten mit Claudicatio. Die QST – Werte der 10 Patienten mit chronisch kritischer Ischämie ohne Diabetes mellitus waren deutlich pathologisch verändert. Es zeigte sich eine Hypästhesie und gleichzeitig eine gesteigerte Empfindlichkeit. So fanden sich erhöhte Schwellen für Temperaturempfindung, Vibration und für die Empfindung mechanischer Reize und gleichzeitig eine verstärkte Reaktion auf wiederholte Reize (Wind-up), verminderte Schwellen für Druckschmerz, Zeichen für Allodynie sowie paradoxe Hitzereaktionen. Es bestand keine signifikante Korrelation der Gesamtwerte der Fragebögen für neuropathischen Schmerz mit Parametern der QST. Der Subscore evozierter Schmerz des NPSI korrelierte jedoch mit dem QST Parameter Wind-up. Außerdem zeigten sich interessante Korrelationen von QST-Parametern mit einzelnen Wörtern des SF – MPQ, so zum Beispiel zwischen Allodynie und dem Wort empfindlich. Die Ärztebefragung ergab, dass für die Behandlung chronischer Ischämieschmerzen meist eine medikamentöse Schmerztherapie (Metamizol / Paracetamol, schwache und starke Opioide) verwendet wurde. Es zeigten sich Unterschiede zwischen den Fachgruppen, so wurden beispielsweise Antidepressiva und Antikonvulsiva von Schmerztherapeuten deutlich häufiger verwendet. Eine Bevorzugung der medikamentösen Schmerztherapie mit Metamizol / Paracetamol und schwachen Opioiden zeigte auch die Patientenbefragung. Schlussfolgerung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich der Charakter ischämischer Schmerzen mit der Schwere der Erkrankung ändert. Während bei Claudicatio ein nicht-neuropathischer Schmerztyp vorliegt, zeigte sich bei chronisch kritischer Ischämie ein überwiegend neuropathischer Schmerzcharakter. Eine neuropathische Beteiligung bei chronisch kritisch ischämischen Schmerzen konnte durch die QST bestätigt werden. Fragebögen stellen ein hilfreiches Instrument dar, um neuropathische Anteile bei Ischämieschmerzen zu untersuchen und zu diagnostizieren. Eine mögliche neuropathische Beteiligung sollte bei der Therapie chronischer Ischämieschmerzen bei PAVK weiter berücksichtigt werden. Die weitere Erforschung der Mechanismen, die zu den typischen Charakteristika ischämischer Schmerzen führen, erscheint notwendig. Patienten mit chronisch kritischer Ischämie sind durch die Schmerzen in ihrem Alltag stark eingeschränkt. Um die Schmerztherapie dieser Patienten zu verbessern erscheint es sinnvoll, ein breiteres Spektrum an Therapiemodalitäten zu nutzen und Empfehlungen für die Schmerztherapie zu entwickeln. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit scheint dabei unerlässlich.

Aufgrund der Expression des Natrium-Iodid-Symporters (NIS) besitzt die Schilddrüse die Fähigkeit zur Iodidanreicherung. Dieser Mechanismus ermöglicht die Radioiodtherapie benigner und maligner Schilddrüsenerkrankungen. Da die Radioiodtherapie eine effektive und nebenwirkungsarme Therapiemodalität der differenzierten Schilddrüsenkarzinome ist, stellt sich die Frage, ob NIS auch in extrathyreoidalen Tumoren exprimiert ist und somit die Radioiodtherapie auch in diesen Fällen eine Option darstellen kann. In extrathyreoidalen Geweben findet sich eine physiologische Expression des NIS in erster Linie in der Brustdrüse, im Magen, in den Speicheldrüsen und im Plexus choroideus. Extrathyreoidale Tumore betreffend wurden bisher einige Studien über die Aktivität des NIS bei Mammakarzinomen veröffentlicht: NIS-Überexpression mit konsekutiver Iodidaufnahme wurde in Zelllinien humaner Mammakarzinome und auch bei Patienten nachgewiesen. Über die funktionelle Expression des NIS in weiteren extrathyreoidalen Tumorentitäten ist jedoch deutlich weniger bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde eine endogene Expression des NIS mit daraus resultierender Iodidaufnahme in murinen Zelllinien aus Mamma-, Rektum- und Lungenkarzinomen nachgewiesen. Die Expression des NIS wurde funktionell durch Iodid- bzw. Pertechnetataufnahme in vitro und in vivo in präklinischen Tumormodellen dokumentiert. Molekularbiologisch konnte NIS auf mRNA- und auf Proteinebene mittels real-time RT-PCR, Immunfluoreszenzfärbungen und Immunoblots nachgewiesen werden. Es konnte in vitro eine Modulation der funktionellen Iodidaufnahme in Abhängigkeit von der Tyrosinphosphorylierung und des cAMP-Spiegels demonstriert werden. In vivo konnte in subkutanen allotransplantierten Tumoren dieser Zelllinien eine Steigerung der NIS-Aktivität durch Inhibition von Tyrosinkinasen induziert werden. Des Weiteren wurden mehrere murine transgene Modelle kolorektaler Karzinome auf NIS-Überexpression untersucht: in 14 % der Tumorgewebsproben konnte eine erhöhte Expression der NIS-mRNA dokumentiert werden. Zusammenfassend wurde erstmals eine aktive endogene Iodidaufnahme in Tumoren kolorektalen und bronchialen Ursprungs dokumentiert und der Nachweis erbracht, dass diese Iodidaufnahme auf eine endogene Überexpression des NIS zurückzuführen ist. Des Weiteren wurde eine Steigerung der Iodidaufnahme in diesen Tumoren durch Tyrosinkinaseinhibition demonstriert. Weitere Versuche sind erforderlich um diese Ergebnisse auf humane Gewebe zu übertragen, mit dem langfristigen Ziel der Entwicklung neuer Anwendungsmöglichkeiten der Radionuklidtherapie in der Onkologie.

Das Akustikusneurinom ist mit ca. 6% der häufigste intrakranielle Tumor und hat eine jährliche Inzidenz von 1:100000. Die durchschnittliche Wachstumsrate beträgt 2 mm pro Jahr, wobei es auch Akustikusneurinome gibt, die sehr viel schneller wachsen können. Bei der Behandlung des Schwannoms stehen uns zwei Modalitäten zur Verfügung. Die konventionelle Chirurgie und die stereotaktische Radiochirurgie, zu der die Gamma-Knife Therapie und der Linearbeschleuniger zählen. Sorgfältig ausgesuchte Patienten können unter regelmäßiger Kontrolle beobachtet werden, das sogenannte „watch and wait“. Im Falle einer Größenprogredienz wäre eine der o.g. Therapiemodalitäten indiziert. Unter stereotaktischer Radiochirurgie versteht man die hochpräzise und punktförmig geführte Strahlenbehandlung mit einer sehr hohen Einzeldosis auf einen bestimmten Punkt, das Isozentrum. Aufgrund der speziellen und hochpräzisen Strahlenführung ist das Risiko der Verletzung gesunder Strukturen trotz Anwendung hoher Strahlendosen gering. Im Gegensatz zur Operation, bei der das Tumorgewebe entfernt wird, wird in der Strahlenchirurgie dosisabhängig Tumorgewebe inaktiviert, nekrotisiert bzw. durch Induktion charakteristischer, molekularer Prozesse, wie z. B. Apoptose eine Inaktivierung bzw. funktionelle Ausschaltung des Tumors erzielt. Als limitierender Faktor gilt ein maximaler Tumordurchmesser von 4 cm. Von 1994 bis 2000 wurden 182 Patienten im Gamma-Knife Zentrum München stereotaktisch behandelt. Das Follow-up endete im Juni 2004. 123 Patienten mit einem einseitigen Akustikusneurinom wurden primär stereotaktisch behandelt (Gruppe A). 59 Patienten waren primär mikrochirurgisch vorbehandelt und erhielten im Verlauf aufgrund eines Rezidives oder aufgrund anderer chirurgischer Umstände eine Gamma-Knife Bestrahlung (Gruppe B). Ziel dieser Arbeit war der Vergleich des Gehörs, der Fazialisfunktion, der Beeinträchtigung des N. trigeminus und des Auftretens von Tinnitus und Schwindel vor und nach einer Gamma-Knife Behandlung und die Auswertung des Verfahrens hinsichtlich der allgemeinen Behandlungsparameter. Patienten mit einer Neurofibromatose Typ II wurden nicht mit in die Auswertung einbezogen. Die Analyse ergab für die Gruppe A, dass sich bei 68,3% der Patienten das Gehör im Hauptsprachbereich durchschnittlich um 6 dBHL verschlechtert hatte. Bei 15 Patienten (23,8%) lag der Hörverlust über 20 dBHL. Patienten mit einem kleinen und intrameatal gelegenen AKN wiesen den größten Hörverlust auf. Bei keinem der Patienten hatte sich die Fazialisfunktion, ermittelt über die House-Brackmann Einteilung, verschlechtert. Sieben Patienten (5,8%) berichteten nach der Gamma-Knife Behandlung über ein neuaufgetretenes Trigeminusreizsymptom. Je größer der Tumor, umso wahrscheinlicher war eine Beteiligung des Nervus trigeminus. 4,2% der untersuchten Personen entwickelten einen Tinnitus nach der Bestrahlung. In 13,3% der Fälle trat ein Schwindel erstmalig nach der Behandlung auf, wobei das Alter der Patienten als Prädispositionsfaktor anzusehen war. Für die Gruppe B ergab die Analyse, dass sowohl im Tiefton-, als auch im Breitbandbereich der größte Hörverlust mit 20 dBHL bzw. 23 dBHL bei den intrameatal gelegenen Akustikusneurinomen lag. Bei zwei Patienten ist nach der Gamma-Knife Therapie eine Einschränkung des Nervus trigeminus beschrieben. Die Größe des Tumors, die Maximaldosis und die Anzahl der Zielpunkte bei diesen beiden Patienten lagen jeweils über dem Median der Gesamtgruppe. Nur bei einer Patienten ist nach der Bestrahlung das Symptom Schwindel neu aufgetreten. Die Funktion des Nervus fazialis hatte sich bei drei Patienten jeweils um eine Stufe nach House Brackmann verschlechtert. Die Operation ist gegenüber der Radiochirurgie wirksamer, da sie unabhängig von der Tumorgröße eingesetzt werden kann, wobei jedoch ein höheres Behandlungsrisiko akzeptiert werden muss. Die Radiochirurgie hat bei kleinen Akustikusneurinomen den Vorteil eines ambulanten, nicht invasiven Verfahrens, bei dem das Risiko von Fazialisparesen und Trigeminusreizsymptomen sehr gering ist. Betrachtet man den ökonomischen Aspekt, so ergeben sich für die Radiochirurgie deutlich niedrigere Kosten und eine schnellere Rückführung in das Berufsleben, als bei der Mikrochirurgie. Die Radiochirurgie bietet ebenso wie die Operation eine Chance, die Hörfähigkeit zu erhalten.