Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 10/19

Thu, 3 Dec 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10883/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10883/1/Armann_Jakob.pdf Armann, Jakob

Thu, 3 Dec 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10892/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10892/1/Schenn_Armin.pdf Schenn, Armin dd

Thu, 26 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10856/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10856/1/Schramm_Peter.pdf Schramm, Peter ddc:610,

Thu, 26 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10859/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10859/1/Eisenried_Andreas.pdf Eisenried, Andreas ddc:610, ddc:600,

Thu, 26 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10869/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10869/1/Scholl_Nina.pdf Scholl, Nina

Thu, 26 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10896/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10896/1/Wolter_Morris.pdf Wolter, Morris ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultä

In der vorliegenden Arbeit wurden A549 Zellen, als Modell für Epithelzellen der Lunge, mittels nicht-viralen Gentransfers mit pDNA bzw. mRNA kodierend für das sekretorische Protein mSEAP transfiziert. Die höchste Transgen-Expression konnte durch den mRNA-vermittelten Gentransfer erreicht werden, unabhängig von dem verwendeten Genvektor. Die Messung der Aktivität von mSEAP im Medium nach mRNA Transfektion mit Liposomen ergab eine Konzentration von maximal 1 ng/50 µl nach 24h, 5 ng/50 µl nach 48h und 7,5 ng/50 µl nach 72h. Für die pDNA Transfektion ergaben sich Konzentrationen für mSEAP von 400 pg/50µl nach 24 h, 700 pg/50 µl nach 48 h und 800pg/50 µl nach 72 h. Es konnte gezeigt werden, dass es bei der Verwendung von mRNA - vor allem nach Transfektion mit dem kationischen Lipid DMRIE-C - zu einer 9-fachen Steigerung der Proteinsekretion in das Medium der kultivierten Zellen kommt. Weiterhin waren ca. 45% der Zellen bei Verwendung von Lipoplexen mit DMRIE-C/mRNA im Gegensatz zu 15% nach Transfektion von pDNA positiv für mSEAP. Nach Transfektion der mRNA mit dem kationische Polymer b-PEI konnten Konzentrationen von mSEAP im Medium von 10pg, 15pg und 50pg in 50µl Medium nach 24h, 48h und 72h gemessen werden. Für die Magnetofektion von mRNA ergeben sich Mengen von ca. 150pg, 250pg und 400pg in 50µl Medium nach 24h, 48h und 72h. Dies entspricht im Vergleich zur Verwendung von pDNA einer 3,3-fachen Steigerung nach Transfektion von mRNA/b-PEI Komplexen, mit der Methode der Magnetofektion einer 4-fachen Steigerung der Proteinexpression. Die erhöhte Proteinexpression kann auf die intrazelluläre Barriere des nukleären Imports von pDNA, welche bei der Verwendung von mRNA nicht notwendig ist, zurückgeführt werden. Die Unterschiede des endosomalen „Escape“ - und dem daraus resultierenden Verhältnis freier mRNA zu komplexierter mRNA im Zytoplasma - könnte eine Erklärung für die geringere Effizienz von Polyethyleniminen im Vergleich zu kationischen Lipiden bei dem Transfer von mRNA sein. Weiterhin konnte mit diesem Modell gezeigt werden, dass humane alveolare Epithelzellen des Adenokarzinoms (A549) - als Modell für humane Lungenepithelzellen - imstande sind, zellfremde Proteine nach Transfer genetischen Materials zu translatieren und zu sezernieren. Eine pulmonale Applikation von therapeutischen Genen kodierend für sekretorische Proteine mittels Vernebelung könnte als nicht-invasive Methode z.B. für die Therapie von Hämophilie A oder B eine Rolle spielen. Weiterführende in vivo Versuche könnten Aufschluss über Serumkonzentrationen des sekretorischen Proteins nach pulmonaler Applikation bringen. Die Verwendung von mRNA als therapeutischem genetischem Material zeigt hierbei Vorteile gegenüber von pDNA, aufgrund der gesteigerten Transgen -Expression, der verminderten Dosis an Transferreagenz, sowie dem fast gänzlich ausgeschlossenen Risiko der insertionellen Mutagenese.

Thu, 26 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10918/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10918/1/Warninghoff_Jan-Christian.pdf Warninghoff, Jan-Christian ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät 0

Thu, 26 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10923/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10923/1/Hopf_Corinna.pdf Hopf, Corinna

Thu, 26 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10939/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10939/1/Schneider_Philine.pdf Schneider, Philine

Thu, 26 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10994/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10994/1/Geiger_Johanna.pdf Geiger, Johanna

Thu, 26 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11207/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11207/1/Welz_Christian.pdf Welz, Christian

Fri, 20 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11260/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11260/1/Karshovska_Ela.pdf Karshovska, Ela ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakul

Thu, 19 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10868/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10868/1/Witt_Ulrich_Nikolaus.pdf Witt, Ulrich Nikolaus d

Fragestellungen: Die vorliegende retrospektive Studie erfasste den jeweils ersten Zyklus der 119 Patientinnen, die eine low dose FSH-Stimulation erhielten. Bei 17 Paaren mit rezidivierenden Spontanaborten deren medizinische Ursache nicht nachgewiesen werden konnte, war eine Pilotstudie unter der Nutzung dieser low dose FSH-Stimulation durchgeführt worden. Laut WHO definieren sich rezidivierende Spontanaborte als das Auftreten von drei oder mehr aufeinander folgenden spontanen Aborten vor der 20. Schwangerschaftswoche. Das Ziel dieser Studie war eine optimierte Follikulogenese mit nachfolgend höherer Geburtenrate zu erreichen. Zusätzlich wurden die Schwangerschaftsraten nach intrauteriner Insemination im Vergleich zu Spontanverkehr in den low dose FSH-stimulierten Zyklen untersucht. Außerdem interessierte der Effekt der mittlutealen Progesteron-Konzentration auf das Eintreten und den Verlauf einer nachfolgenden Schwangerschaft. Patientinnen und Methodik: Für die low dose FSH-Stimulation wurden ab dem 3. Zyklustag 50 IU rekombinantes FSH (Puregon, Organon, Deutschland) subkutan injiziert. Unter vaginalsonographischem und laborchemischem (LH, Estradiol, Progesteron) Monitoring erfolgte bei einem oder maximal zwei reifen Follikeln die Ovulationsauslösung mit einer Ampulle rekombinantem HCG (Ovitrelle, Serono, Deutschland). Periovulatorisch wurden die Paare zum Spontanverkehr angehalten oder es erfolgte eine intrauterine Insemination. Am 7. postovulatorischen Tag erfolgte eine Bestimmung der Serum-Progesteron-Konzentration. Ergebnisse: Bei den 17 Patientinnen mit idiopathischen RSA fand sich eine Schwangerschaftsrate von 47%. Von diesen Schwangerschaften endeten 63% erneut in frühen Spontanaborten. Im Rahmen aller analysierten Zyklen war die Schwangerschaftsrate nach intrauteriner Insemination mit 19,6% deutlich höher als nach Spontanverkehr (11,4%). In der Untergruppe der Paare mit normalen Spermiogrammen (Definition laut WHO) war die Schwangerschaftsrate bei den Paaren mit IUI (8%) sogar diskret niedriger als bei den Paaren mit SV (11%). Bei Vorliegen eines eingeschränkten Spermiogrammes betrug die Schwangerschaftsrate nach IUI 33% und lag somit wesentlich höher als nach IUI bei Vorliegen eines normalen Spermiogrammes (8%). Die Untersuchung des Effektes der mittlutealen Progesteronkonzentration ergab keinen Unterschied der durchschnittlichen Progesteron-Konzentration für die Zyklen mit (19,5 ng/ml) oder ohne (20,9 ng/ml) nachfolgende Schwangerschaft (p= 0,676). Allerdings lag die Abortrate für Schwangerschaften mit Progesteronwerten ≤ 20 ng/ml bei über 50% - gegenüber 17% bei Progesteronwerten > 20 ng/ml (p= 0,146). Schlussfolgerung: Bei idiopathischen RSA fanden sich nach low dose FSH-Stimulation auffallend hohe Schwangerschafts- (47%) und Abortraten (63%). Es stellte sich die Frage, ob eine unphysiologisch hohe Implantationsrate entwicklungsgestörter Embryonen ursächlich an der erhöhten Abortrate beteiligt ist. Bei Vorliegen eines eingeschränkten Spermiogrammes zeigten unsere Daten einen deutlichen Vorteil der IUI in Kombination mit der low dose FSH-Stimulation. Bei normalen Spermiogrammen findet sich kein Vorteil der IUI. Darüber hinaus fand sich kein signifikanter Einfluss der mittlutealen Progesteron-Konzentration auf das Eintreten einer Schwangerschaft. Jedoch sind Progesteron-Konzentrationen ≤ 20 ng/ml mit deutlich erhöhten Raten früher Spontanaborte assoziiert.

Pemphigoid gestationis ist eine seltene blasenbildende Autoimmundermatose unklarer Ätiologie, die ausschließlich im Zusammenhang mit Schwangerschaften oder schwanger­schaftsassoziierten Tumoren beobachtet wird. Als Autoantigen konnte das Transmembranprotein Kollagen-Typ-XVII, ein Strukturelement der Hemidesmosomen der dermoepidermalen Junktionszone, identifiziert werden. Der selbstlimitierende Krankheitsverlauf und die hohe Rezidivneigung bei Folgeschwangerschaften deuten auf eine pathogenetische Rolle schwangerschaftsspezifischer Veränderungen endokriner sowie immunologischer Faktoren hin. Es besteht darüber hinaus eine Assoziation mit den MHC-Klasse-II-Antigenen HLA-DR3 und -DR4 bei den Patientinnen sowie mit dem väterlichen Haplotypen HLA-DR2. HLA-G ist ein nicht-klassisches MHC-Klasse-Ib-Molekül, das hauptsächlich von den extravillösen Trophoblasten der Plazenta exprimiert wird. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass HLA-G an der fetomaternalen Grenzzone durch Interaktion mit Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen, B- und T-Lymphozyten und antigenpräsentierenden Zellen maßgeblich an der Tolerierung des semiallogenen Feten durch die mütterliche Immun­abwehr beteiligt ist. Es wird postuliert, dass HLA-G auch an pathologischen Prozessen ausserhalb der Schwangerschaft, wie etwa Autoimmun- und Tumorerkrankungen, beteiligt sein könnte. HLA-G weist im Gegensatz zu den klassischen HLA-Klasse-I-Genen einen stark beschränkten Polymorphismus auf. In dieser Arbeit wurde erstmals eine mögliche Assoziation zwischen Polymorphismen im HLA-G-Gen und in der HLA-G-Promotorregion mit dem Pemphigoid gestationis untersucht. Ein potentiell funktioneller 14-bp-Insertions-Deletions-Polymorphismus in Exon 8 von HLA-G (rs1704) sowie vier Einzelnukleotidpolymorphismen der Promotor­region (rs1736936, rs1632947, rs1632946, rs1233334) wurden in einem Kollektiv, welches 18 Pemphigoid-gestationis-Patientinnen umfasst, genotypisiert und mit einem Kontrollkollektiv bestehend aus 52 gesunden Blutspenderinnen verglichen. Aufgrund der bekannten Assoziation von Pemphigoid gestationis mit dem Haplotyp HLA-DR2 wurden auch Kinder und Partner der Pemphigoid-gestationis- Patientinnen hinsichtlich dieser Polymorphismen typisiert und mit dem Kontrollkollektiv verglichen. Sofern DNA-Proben von kompletten Familien gewonnen werden konnten, wurden die Ergebnisse der Typisierung in Stammbaumdiagrammen dargestellt. Der 14-bp-Insertions-Deletions-Polymorphismus war in früheren Studien bereits mit anderen schwangerschaftsassoziierten Krankheitsbildern sowie mit der blasenbildenden Autoimmundermatose Pemphigus vulgaris in Zusammenhang gebracht worden. In den hier untersuchten Kollektiven der Pemphigoid-gestationis-Patientinnen und ihrer Angehörigen konnte keine statistisch signifikante Assoziation zum Pemphigoid gestationis nachgewiesen werden. Auffällig war jedoch eine sehr deutliche relative Häufung des in der Allgemeinbevölkerung seltener vorkommenden Insertionsallels in der Patientinnengruppe. Zu Grunde liegend könnte ein bekanntes starkes Kopplungs­ungleichgewicht zwischen dem mütterlichen Risikoallel für Pemphigoid gestationis, HLA-DR3, und einem für die 14-bp-Insertionsvariante kodierenden HLA-G-Allel sein. Die vier untersuchten Einzelnukleotidpolymorphismen der Promotorregion von HLA-G zeichnen sich durch ihre Lage innerhalb oder in der Nähe funktioneller Elemente und/oder eine bereits bekannte klinische Assoziation aus. Drei der untersuchten Poly­morphismen (rs1736936, rs1632947, rs1632946) befanden sich in einem nahezu voll­ständigen Kopplungsungleichgewicht. Beim statistischen Vergleich der untersuchten Kollektive zeigte sich für die drei gekoppelten Einzelnukleotidpolymorphismen eine grenzwertig signifikante Assoziation bzw. eine Tendenz in Richtung einer Assoziation bestimmter väterlicher Allele und Genotypen mit dem Pemphigoiod gestationis (die p-Werte lagen zwischen 0,05 und 0,07). Für den Einzelnukleotidpolymorphismus rs1233334 konnte ebenfalls ein deutlicher Trend hin zu bestimmten väterlichen und kindlichen Genotypenkonstellationen im Vergleich zum Kontrollkollektiv ausgemacht werden (p-Werte zwischen 0,07 und 0,09). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten auf eine mögliche Assoziation der untersuchten Polymorphismen im HLA-G-Gen bei Vätern und Kindern von Pemphigoid-gestationis-Patientinnen mit dem Erkrankungsrisiko der Frauen im untersuchten Kollektiv hin. Es bleibt weiterführenden Studien überlassen, diese Ergebnisse an einem größeren Patientinnen- und Angehörigenkollektiv zu vergleichen und so möglicherweise zur Klärung der Ätiopathogenese dieser seltenen Autoimmunerkrankung beizutragen.

Thu, 19 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10880/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10880/1/Schneider_Anastasia.pdf Schneider, Anastasia ddc:610, ddc:600, Medizinische

Thu, 19 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10975/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10975/1/Haug_Melanie.pdf Haug, Melanie

Thu, 19 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11019/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11019/1/Beller_Sabrina_R.pdf Beller, Sabrina

Der vesikoureterale Reflux (VUR) kann als eine der häufigsten urologischen Anomalien durch rezidivierende Pyelonephritiden zu Nierenparenchymschäden, Hypertension und terminaler Niereninsuffizienz führen. Zwischen Januar 1990 und Dezember 2000 wurden an der Kinderchirurgischen Klinik im Dr. von Hauner`schen Kinderspital 156 Kinder alter Altersgruppen bzw. 191 ureterorenale Einheiten mit mittel- bis hochgradigem Reflux operativ nach der modifizierten Methode von Politano-Leadbetter operiert. Bei 86 Patienten (114 Niereneinheiten) handelte es sich um einen primären Reflux, bei 70 Patienten (77 Niereneinheiten) lag ein sekundärer Reflux vor. Im Nachsorgeprogramm wurden neben der körperlichen Untersuchung und Urinproben eine Ultraschalluntersuchung der Nieren und ableitenden Harnwege sowie 1 Jahr nach dem Eingriff eine nuklearmedizinische Diagnostik durchgeführt. Die Patienten waren von mindestens 3 Monaten bis längstens 14 Jahre nach dem Eingriff noch in unserer Betreuung. Die Erfolgsrate nach operativer Therapie lag beim primären Reflux nach einmaliger Reimplantation bei 94,4%, beim sekundären Reflux bei 92,5%. Spätkomplikationen wurden in 20 Fällen beobachtet, wobei in 9 Fällen Reoperationen wegen Obstruktion, in 8 Fällen wegen Refluxrezidiv und in 3 Fällen wegen schlechter Nierenfunktion erforderlich wurden. Die Ergebnisse dieser retrospektiven Studie belegen, dass sich als operatives Verfahren die modifizierte Technik der Ureter-Reimplantation nach Politano und Leadbetter aufgrund der hohen Effizienz bei niedriger Komplikationsrate in der Behandlung des primären und sekundären VUR bewährt hat.

Thu, 19 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10827/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10827/1/Zolyniak_Nicole.pdf Zolyniak, Nicole

Thu, 19 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10829/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10829/1/Meier_Michael.pdf Meier, Michael Patrick

Thu, 19 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10831/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10831/1/Schubring-Giese_Bodo.pdf Schubring-Giese, Bodo ddc:610, ddc:60

Thu, 19 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10837/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10837/1/Wolfrum-Ristau_Pia.pdf Wolfrum-Ristau, Pia

Thu, 19 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10842/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10842/1/Schneider_Vera_Marina.pdf Schneider, Vera Marina ddc

Das Glioblastoma multiforme (GBM, WHO-Grad IV) ist ein äußerst aggressiver und stark vaskularisierter Tumor. Trotz multimodaler Therapiekonzepte mit chirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie haben die betroffenen Patienten eine schlechte Prognose von lediglich 9 bis 15 Monaten Überlebenszeit nach Diagnosestellung. Innovative Therapiekonzepte sind daher dringend erforderlich. Im Fokus dieser Arbeit stand das abnorme Gefäßsystem maligner Hirntumoren. Aufbauend auf einem besseren Verständnis der Gefäßbiologie dieser Tumoren wurden potenzielle Strategien für Diagnostik und Therapie entwickelt und evaluiert. Progenitorzellen aus dem Knochenmark sind in vielfacher Weise an der Neoangiogenese von Tumorgefäßen beteiligt. Immundefizienten Ratten wurden in dieser Arbeit primäre humane MSC systemisch appliziert, nachdem den Tieren zuvor ein humanes Gliom implantiert worden war. Die Rekrutierung der MSC in den Tumor wurde immunhistochemisch nachgewiesen. Die endotheliale Differenzierung der MSC konnte mit gentechnisch modifizierten MSC-Linien bestätigt werden. Diese Zellen enthielten einen Vektor mit dem Reportergen RFP (red fluorescent protein), dessen Expression unter der Kontrolle des endothelspezifischen Tie2-Promotor/Enhancer-Konstruktes steht. Darauf aufbauend wurde eine MSC-Linie etabliert, bei der statt des Reportergens RFP das Selbstmordgen HSV-TK unter der Kontrolle des Tie2-Promoters steht. Die Hypothese hierzu ist, dass nach systemischer Verabreichung dieser MSC durch Zugabe von Ganciclovir eine selektive Toxizität auf den Tumor bewirkt wird. Zur genaueren Charakterisierung der Gefäßstrukturen in Hirntumoren wurde die Expression Lymphgefäß-assoziierter Moleküle in Gewebe unterschiedlicher Gliome untersucht. Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C,-D und ihr Rezeptor VEGFR-3 zeigten im GBM hohe Expressionswerte. Die Expression von VEGFR-3 unterschied sich signifikant von der in niedriggradigen Astrozytomen (WHO-Grad II). Podoplanin war in allen Gewebeproben des GBM sehr hoch exprimiert, in einigen Zellen zeigte sich eine Co-Lokalisation mit Prox-1. Die Expression war allerdings nicht gefäßassoziiert, sondern ausschließlich auf den Tumorzellen zu finden. Eine streng endotheliale Lokalisation zeigte sich dagegen im anaplastischen Oligodendrogliom (WHO-Grad III), in dem Podoplanin mit VEGFR-3 co-exprimiert ist. Durchgehend negativ für Podoplanin waren alle untersuchten Astrozytome (WHO-Grad II). Für weiterführende Untersuchungen zur Funktion von Podoplanin wurden zwei GBM-Zelllinien etabliert, die einen Podoplanin-Überexpressionsvektor stabil exprimieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die zentrale Bedeutung des Gefäßsystems für das GBM. Es wurde gezeigt, dass MSC effektiv aus der Peripherie in den Hirntumor rekrutiert werden und dort aktiv an der Angiogenese beteiligt sind. MSC eignen sich somit, nach genetischer Modifikation, als Vehikel für therapeutisch wirksame Gene, mit denen das neu entstehende Gefäßsystem des GBM gezielt angegriffen werden kann. Für die entsprechenden in vivo-Versuche wurde bereits eine gentechnisch modifizierte MSC-Linie entwickelt und ein Therapieschema entworfen. Obwohl das Gehirn unter normalen Bedingungen kein Lymphgefäßsystem besitzt, wurden im Gewebe der malignen Hirntumoren in dieser Arbeit auch Lymphgefäß-assoziierte Moleküle nachgewiesen. Die Expression des Rezeptor-Liganden-Systems VEGFR-3/ VEGF-C,-D korreliert dabei mit dem Malignitätsgrad der Hirntumoren. Das gegensätzliche Expressionsmuster von Podoplanin könnte ein diagnostisches Kriterium darstellen, um Hirntumore mit unterschiedlichem Malignitätsgrad histopathologisch voneinander zu unterscheiden oder es könnte eine potenzielle Zielstruktur für neue Therapieansätze darstellen. Mit den etablierten GBM-Zelllinien steht ein Zellmodell zur weiteren Analyse der noch ungeklärten Funktion des Podoplanins im GBM zur Verfügung.

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10815/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10815/1/Czihal_Michael.pdf Czihal, Michael ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakult

Das Glioblastoma multiforme ist ein maligner hirneigener Tumor mit einer bislang infausten Prognose. Humane mesenchymale Progenitorzellen des Knochenmarks (hMSC) zeigen in-vitro und in-vivo einen ausgeprägten glioblastom¬induzierten Tropismus. Sie sind einfach in der Handhabung, weil sie leicht zu gewinnen, in Kultur zu vervielfältigen und anschließend autolog zu transplantieren sind. Diese Eigenschaften machen hMSC zu vielversprechenden Kandidaten für eine zellbasierte Gentherapie des Glioblastoms. Die molekularen Mechanismen, welche zu der gerichteten Migration der hMSC hin zu den Glioblastomzellen führen und die biologischen Wechselwirkungen zwischen Stammzellen und Tumorzellen sind bisher kaum verstanden. Um erste Einblicke in diese Wechselwirkungen zu erlangen, wurden im Rahmen des vorliegenden Promotionsvorhabens in-vitro Untersuchungen zu den Grundlagen des glioblastominduzierten Tropismus von hMSC durchgeführt. Die Fragestellung befasste sich insbesondere damit, welche Chemokine an der Vermittlung der glioblastomgerichteten Migration von hMSC beteiligt sind. Hierzu wurden Migrationsversuche mit einer modifizierten Boyden Kammer durchgeführt, wobei zunächst einige bekannte glioblastomassoziierte Chemokin-kandidaten (IL-8, NT-3, TGF-ß1, EGF, CNTF, GDNF, PDGF und BDNF) getestet wurden. Eine signifikante chemotaktische Eigenschaft auf hMSC wurde hierbei für IL-8, TGF-ß1 und NT-3 beobachtet. Die promigratorische Wirkung dieser drei Chemokine erwies sich hierbei als konzentrationsabhängig. Im Weiteren wurde nachgewiesen, dass die bekannte chemotaktische Wirkung von glioblastom-konditioniertem Medium auf hMSC durch die Zugabe von IL-8, TGF-ß, beziehungs¬weise NT-3 neutralisierenden Antikörpern signifikant reduziert wird. Somit konnte funktionell nachgewiesen werden, dass diese Chemokine tatsächlich eine Rolle beim glioblastominduziertem Tropismus der hMSC spielen. Ergänzend wurde mittels Immunfluoreszenzfärbung die Expression der entsprechenden Chemokin¬rezeptoren auf den hMSC nachgewiesen und die Sekretion der Chemokine durch die Glioblastomzellen mittels ELISA quantifiziert. Aus Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe ist bekannt, dass auch VEGF-A eine chemotaktische Wirkung auf hMSC besitzt. Wie VEGF-A werden auch IL-8, TGF-ß1 und NT-3 von Glioblastomen überexprimiert. Zudem wird über diese Chemokine die Neoangiogenese jener Tumore vermittelt. Dies führt zu der Hypo-these, dass Glioblastome die Migration der hMSC aus dem peripheren Blut in das Tumorgebiet über angiogenetische Signalwege vermitteln. Damit könnten hMSC an dem Prozess der Angiogenese des Glioblastoms beteiligt sein. Ein genaues Verständnis des möglichen Beitrages von hMSC zum Glioblastomwachstum ist eine unabdingbare Voraussetzung für ihre mögliche klinische Anwendung als gentherapeutische Vektoren beim Menschen. Deshalb müssen zukünftig neben weiteren in-vitro vor allem in-vivo Studien mit Langzeit-beobachtungen im Tiermodell durchgeführt werden. In diesen Studien sollten die Auswirkungen einer Transplantation nativer hMSC einerseits und genetisch modifizierter therapeutischer hMSC andererseits auf das Glioblastomwachstum untersucht werden. Die vielversprechenden Ergebnisse der bisher vorliegenden Arbeiten lassen hoffen, dass in nicht allzu ferner Zukunft eine bessere Therapie für Patienten mit Glioblastom gefunden werden kann.

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10823/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10823/1/Schulz_Alexandra.pdf Schulz, Alexandra ddc:610, ddc:600, Medizinische F

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10826/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10826/1/Steininger_Thomas.pdf Steininger, Thomas ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10833/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10833/1/Schubert_Marion.pdf Schubert, Marion

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10846/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10846/1/Dresse_Marie.pdf Dresse, Marie ddc:610, ddc:600, Medizinisch

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10934/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10934/1/Walter_Johanna-Julia.pdf Walter, Johanna-Julia

Über die Hälfte aller malignen Pleuraergüsse sind durch solide Tumore des Mamma- und Bronchialkarzinoms bedingt und stellen eine Fernmetastasierung dar. Trotz therapeutischer Maßnahmen wie der Pleurodese mit Talkum ist die Prognose der Patienten schlecht und ihre mittlere Überlebenszeit beträgt nur wenige Monate. Deswegen sind innovative und effiziente Therapiestrategien für die Therapie der Pleurakarzinose dringend notwendig. In dieser Arbeit wurden maligne Pleuraergüsse (MPE) von Mamma- und Bronchialkarzinompatienten auf zellulärer und molekularer Ebene charakterisiert. Die zelluläre Zusammensetzung der malignen Pleuraergüsse und die Expression prognose-, therapie- und chemoresistenzassoziierter Antigene wurden mittels immunhistochemischer Methoden nachgewiesen. Die Charakterisierung der Ergüsse zeigte eine patienten- und tumorbedingte zelluläre und molekulare Heterogenität. Dabei unterschieden sich die malignen Pleuraergüsse bezüglich der Ergussmenge, der aus den Ergüssen isolierten Zellzahl, ihrer zellulären Zusammensetzung, der Beschaffenheit der Pleurakarzinomzellen (Einzelzellen, Aggregate) und ihrer Antigenexpression. Die Analyse des Hormonrezeptorstatus ergab einen signifikanten Verlust des Östrogen- (p=0,002) und Progesteronrezeptors (p=0,0005) auf den Pleurakarzinomzellen im Vergleich zum korrespondierenden Primärtumor. Therapierelevante Antigene aber wie z.B. das epitheliale Antigen EpCAM, das Glykoprotein MUC-1 und der Wachstumsfaktorrezeptor EGF-R waren auf mehr als 70 % der MPE beim Mamma- und Bronchialkarzinom vertreten. In dieser Arbeit wurde daraufhin in einer ex vivo Studie die Wirksamkeit des bispezifischen Antikörpers MT110 gegen das Antigen EpCAM und den T-Zellrezeptor CD3 als Therapiestrategie für die Behandlung maligner Pleuraergüsse gestestet. Der Anteil der antikörpervermittelnden spezifischen Lyse der EpCAM-positiven Pleurakarzinomzellen wurde mit Hilfe der Durchflußzytometrie (FACS) bestimmt. Die MT110 abhängige Aktivierung der CD4- und CD8-positiven T-Zellen wurde über die Antigene CD25, Granzym B und die Ausschüttung immunmodulierender Zytokine nachgewiesen (FACS). Die ex vivo Therapie der MPE beim Mammakarzinom ergab eine dosisabhängige signifikante spezifische Lyse der Targetzellen nach 48 h und 72 h mit 10 ng/ml und 1000 ng/ml MT110 (48 h, p = 0,03; 72 h, p = 0,016). Bei einer Behandlungsdauer von 72 h erzielte MT110 in einer Konzentration von 1000 ng/ml eine spezifische Lyse der EpCAM-positiven Zellen von 57 % ± 29.5 % (MW ± stabwn). Die ex vivo Therapie der MPE beim Bronchialkarzinom führte zu einer durchschnittlichen spezifischen Lyse von 30 ± 38 %, die nicht signifikant war (72h, 1000 ng/ml). Der späte Aktivierungsmarker CD25 war nach 48h und 72h mit 1000 ng/ml MT110 auf den CD4- und CD8-positiven Pleuraergusszellen der Mammakarzinompatienten (p=0,03; p=0,016) und Bronchialkarzinompatienten (nicht signifikant) verstärkt exprimiert. Der erhöhte Nachweis von TNF-α (p = 0,016) und IFN-γ (p = 0,03) in den Mediumüberständen der MPE beim Mammakarzinom deutete auf eine TH-1 vermittelte Immunantwort hin. Die ex vivo Therapie der MPE mit MT110 zeigte, dass das epitheliale Antigen EpCAM ein geeignetes Zielantigen für die molekulare Therapie der Pleurakarzinose darstellt. Der bispezifische Antikörper MT110 bewirkte eine zielgerichtete spezifische Lyse der Pleurakarzinomzellen durch die Stimulation der autologen Immunzellen im malignen Erguss. Mögliche Einflüsse auf die Höhe der antikörperspezifischen Lyse sind das Vorhandensein von Aggregaten im Erguss, das Verhältnis der Effektor- und Targetzellen, sowie die Stimulierbarkeit der T-Lymphozyten. Die Wirkungsweise des Antikörpers MT110 muss in Zukunft für ein größeres Patientenkollektiv getestet werden. Der Antikörper befindet sich seit April 2008 in einer klinischen Phase I und wird bei Patienten mit EpCAM-positiven, lokal fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Karzinomen auf Verträglichkeit und Antitumoraktivität hin untersucht. Zukünftige klinische Studien sind nötig, um die Wirksamkeit von MT110 bei Patientinnen mit MPE beim Mamma- und Bronchialkarzinom zu bestätigen.

Gallensäuren stellen potente Signalmoleküle dar, die schon in geringen mikromolaren Konzentrationen, wie sie beim Menschen im Serum beobachtet werden, zentrale Leberzellfunktionen auf transkriptioneller und posttranskriptioneller Ebene beeinflussen. Die hydrophoben und potentiell toxischen Gallensäuren Lithocholsäure (LCA) und Chenodeoxycholsäure (CDCA) induzieren Apoptose und Cholestase, während hydrophile Gallensäuren hepatoprotektiv wirken können. Unter ihnen ist die antiapoptotisch und anticholestatisch wirksame Ursodeoxycholsäure (UDCA) von besonderer Bedeutung. UDCA stellt derzeit das einzige wirksame Therapeutikum bei chronischen cholestatischen Leberkrankheiten dar. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung intrazellulärer Signaltransduktionswege für die choleretischen, (anti-)cholestatischen und (anti-)apoptotischen Wirkungen physiologischer Gallensäuren in verschiedenen experimentellen Modellen. Hauptziel der Arbeit war die genauere Charakterisierung (i) der für den klinisch bedeutenden anticholestatischen Effekt des Taurinkonjugats der Ursodeoxycholsäure (TUDCA) verantwortlichen Signaltransduktionswege, und (ii) der zentralen Stellung von PI3-Kinasen in der intrazellulären Signalvermittlung der biologischen Effekte hydrophiler und hydrophober Gallensäuren. Im Modell der isoliert perfundierten Rattenleber untersuchten wir die anticholestatische und hepatoprotektive Wirkung der TUDCA in der intakten Leber unter Einsatz pharmakologischer Enzyminhibitoren. Als Leberfunktionsparameter dienten quantitativer Gallenfluß, Sekretion des Modellsubstrats der Konjugatexportpumpe Mrp2, GS-DNP, in die Galle und als Marker der Leberzellschädigung die hepatovenöse LDH-Freisetzung. Simultane Hemmung der cPKCa und der PKA, nicht aber Hemmung von cPKCa oder PKA allein antagonisierte bei Taurolithocholsäure (TLCA)-induzierter Cholestase die protektive Wirkung der TUDCA. Gallenfluß und GS-DNP-Sekretion waren unter gleichzeitiger Hemmung beider Signalwege signifikant reduziert, wohingegen die LDH-Freisetzung deutlich erhöht war. Die Ergebnisse zeigen, dass der posttranskriptionell vermittelte anticholestatische Effekt der TUDCA im etablierten Modell TLCA-induzierter Cholestase durch einen kooperativen cPKC- und PKA-abhängigen Signalweg vermittelt wird. Mitogenaktivierte Proteinkinasen Erk1/2- und p38-abhängige Signalwege hingegen, die als Vermittler von TUDCA-induzierter Cholerese unter nicht-cholestatischen Bedingungen beschrieben wurden, waren im untersuchten Modell ohne Bedeutung für die anticholestatische Wirkung der TUDCA. Mit Hilfe der neu etablierten Biotinylierung von Membranproteinen konnten wir in Ntcp-transfizierten humanen Hepatomzellen (HepG2-Ntcp) zeigen, dass TUDCA unter Cholestase die Insertion von MRP2 in die Hepatozytenmembran anregt. Dieser für die klinische Wirksamkeit der (T)UDCA potentiell bedeutende und im Tiermodell von uns vorbeschriebene Wirkmechanismus konnte damit erstmals in einem humanen Modell nachvollzogen werden. Ein weiterer in vitro Ansatz untersuchte die Phosphorylierung von aus HepG2-Ntcp immunopräzipitiertem MRP2 durch die als Gallensäureneffektoren diskutierten Proteinkinasen cPKCa, nPKCe und PKA. Alle drei Proteinkinasen phosphorylierten, durch den PKC/PKA-Inhibitor Staurosporin hemmbar, MRP2. Diese Phosphorylierung könnte, wie für die Gallensäurentransporter BSEP und NTCP bereits gezeigt, Einfluss auf Aktivität und Membraninsertion von MRP2 haben. Der funktionellen Bedeutung der PI3-Kinasen, welchen in den bisher entschlüsselten Signalwegen sowohl hydrophober/toxischer wie auch hydrophiler/protektiver Gallensäuren eine zentrale Rolle zugesprochen worden war („PI3-Kinasen-Paradoxon“), galten unsere in vitro Untersuchungen zur Aktivität der Isoformen der Klasse I PI3-Kinasen p110a, p110b und p110g nach Stimulation von primären Rattenhepatozyten mit TLCA, GCDCA, TCA und TUDCA in einem neu etablierten isoformspezifischen Kinaseassay. Dabei zeigte sich für jede Gallensäure ein für sie spezifisches Aktivierungsmuster unterschiedlicher PI3-Kinase-Isoformen. PI3-Kinase p110g wurde dabei spezifisch durch die cholestatisch und apoptotisch wirkenden Gallensäuren TLCA und GCDCA aktiviert. In HepG2-Ntcp-Zellen untersuchten wir daher die Bedeutung von p110g für Gallensäuren-induzierte Apoptose nach deren pharmakologischer Hemmung bzw. nach Transfektion mit siRNA gegen p110g. Die apoptotische Wirkung u.a. der Gallensäuren TLCA und GCDCA war unter beiden Methoden der p110g-Antagonisierung deutlich reduziert, wie sowohl in einem Caspase3/7-Assay als auch morphologisch evaluiert. Gallensäuren-unabhängige Apoptose, durch Etoposid bzw. TNFa ausgelöst, war p110g-unabhänig. Die Bedeutung der Aktivierung der PI3-Kinase-Isoform p110a durch TUDCA ist durch weitere experimentelle Untersuchungen zu klären. Die Erkenntnisse der vorliegenden Arbeit tragen zum Verständnis der komplexen Signalgebung im Rahmen cholestatischer Leberschädigung und der therapeutischen Wirkung der (T)UDCA bei und sind damit für die Entwicklung neuer Therapiestrategien bei cholestatischen Leberkrankheiten potentiell von Bedeutung.

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11070/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11070/1/Hinkel_Judith.pdf Hinkel, Judith ddc:610, ddc:600, M

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11202/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11202/1/Frischholz_Katharina.pdf Frischholz, Katharina ddc:610, ddc:600, Medizinische Fak

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11453/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11453/1/Weig_Alexandra.pdf Weig, Alexandra Christina ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Veränderungen des intrazellulären Metabolismus der Surfactantproteine SP-C und SP-B sowie ihrer Vorstufen, sind in manchen Fällen verantwortlich für chronische interstitielle Lungenerkrankungen sowie unklare respiratorische Insuffizienz im Kindesalter. Um Häufigkeit und mögliche diagnostische Bedeutung dieser Veränderung zu untersuchen, analysierten wir die bronchoalveolären Lavagen von Kindern mit unklaren ILE (ILD n=49), unklarer respiratorischer Insuffizienz bei Neugeborenen (NG n=36) und unklarer respiratorischer Insuffizienz bei nicht Neugeborenen (n=7), im Vergleich zu Kindern ohne Lungenerkrankungen (n=12). Matures SP-B fand sich in allen untersuchten Fällen und schloss so eine SP- Defizienz biochemisch bei diesen Kindern aus. Die Vorformen von SP-B, pro-SP-B fanden sich bei der überwiegenden Mehrzahl der Kinder, neue oder unerwartete Banden ließen sich nicht nachweisen. Eine biochemisches Fehlen von SP-C fanden wir bei elf Proben; von diesen wurde eine genetisch auf Mutationen im SP-C Gen untersucht, eine genetische SP-C-Defizienz ließ sich nicht nachweisen. Zwei der elf Proben wurden für Mutationen im ABCA-3-Transporter untersucht, diese ließen sich bei beiden nachweisen. Des Weiteren zeigten sich bei vier Kindern Mutationen im ABCA-3-Transporter ohne das SP-C biochemisch untersucht worden war, sodass wir insgesamt bei sechs Kindern Mutationen im codierenden Bereich für den ABCA-3-Transporter nachweisen konnten. Fehlendes oder erniedrigtes SP-C in der Lavage weißt bei entsprechender Klinik auf Defekte im SP-C oder ABCA-3-Gen hin. Normalerweise findet sich kein pro-SP-C in der Lavage; wir konnten allerdings Signale nachweisen. Bei einem der drei Patienten mit genetisch determinierter SP-C-Defizienz zeigte die Probe Signale. Die quantitative Auswertung der Surfactantproteinmengen ergab keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Leider wurde (und konnte aufgrund fehlender DNA oder Einverständniserklärungen) nur bei einem kleinen Teil der Kinder eine genetische Untersuchung durchgeführt. Ebenso zeigte unsere Auswertung der durchgeführten Diagnostik, dass viel zu selten weiterführende diagnostische Maßnahmen wie HR-CT oder Biopsien vorgenommen wurden. Bei persistierender Symptomatik sollte auch in dieser Altersgruppe entgegen der aktuellen klinischen Alltagsvorgehensweise, nach Ausschluss exogener Ursachen sowie von Systemerkrankungen, eine definitive Diagnosestellung vorangetrieben werden. Nur so kann eine ätiologische Einordnung erfolgen und es können rationale Therapieeinsätze geplant werden.

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10739/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10739/1/Aleo_Angelo.pdf Aleo, Angelo ddc:610, ddc:600,

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10740/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10740/1/Scheder_Benjamin.pdf Scheder, Benjamin ddc:610,

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10743/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10743/1/Guenther_Juliane.pdf Günther, Juliane ddc:610, ddc:600, Med

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10760/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10760/1/Segmiller_Felix.pdf Segmiller, Felix Maximilian ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

The emigration of leukocytes from the circulation is a critical step during immune surveillance and inflammatory reactions that is governed by a coordinated interplay involving a spectrum of adhesion and signal molecules. While a great deal has been learned about the early steps of leukocyte recruitment, i.e. rolling and adhesion, little is known about the subsequent steps, transendothelial and interstitial migration when leukocytes migrate across the endothelial layer lining the blood vessel and move to the sites of inflammation. In particular, it is not fully understood which endothelial receptors are responsible for extravasation of leukocytes into the perivascular space. Moreover, the mechanisms of interstitial migration of leukocytes during inflammation remain to be clarified in vivo. In the first part of the study, we analyzed the role of ESAM for leukocyte migration in vivo. ESAM is a novel adhesion receptor which is specifically expressed at endothelial tight junctions and on platelets. Using RLOT intravital microscopy of the murine cremaster muscle, we have shown that IL-1β-induced leukocyte transmigration was reduced by about 50% in ESAM-deficient mice without affecting leukocyte rolling and adhesion. In summary, ESAM at endothelial tight junctions participates in the migration of neutrophils through the vessel wall. In the second part of the study, we investigated the role of two other recently discovered receptors, CD99 and CD99L2, for leukocyte migration. Similar to ESAM, these receptors are expressed at endothelial cell contacts but did not belong to any of the known protein families. We demonstrate that CD99 and CD99L2 mediate transendothelial migration of neutrophils in vivo without any effect on leukocyte rolling and adhesion. Finally, we show that the inhibitory effect of anti-CD99 and CD99L2 antibodies on cytokine-induced leukocyte transmigration in cremasteric venules is amplified in PECAM-1-/- mice. This fact suggests that a functional relationship between PECAM-1 and CD99/ CD99L2 might exist in mediating leukocyte transmigration. Taken together, our study provides the first evidence for a role of CD99 and CD99L2 in the process of leukocyte transendothelial migration in vivo. In the third part of the study, we established a novel approach allowing the visualization and analysis of directional leukocyte interstitial migration in vivo. Our technique combines RLOT and multicolor fluorescence microscopy with microinjection for local application of chemoattractants. In the mouse cremaster muscle, we show that microinjection of chemoattractants (MIP-1α and PAF) induced directional leukocyte polarization and migration. Combination of RLOT microscopy with fluorescence microscopy allowed simultaneous visualization and analysis of migratory behavior of different leukocyte subsets upon chemotactic stimulation. Moreover, this approach enabled an imaging of subcellular events such as mitochondria redistribution in single polarized interstitially migrating leukocytes in vivo. This technique opens new avenues for investigations of the mechanisms of interstitial migration of leukocytes as well as the observation of morphological changes and subcellular events in different leukocyte subsets during their interstitial migration in vivo.

Fragestellung: Das PFAPA-Syndrom ist ein erworbenes periodisches Fiebersyndrom (PFS). Das Akronym PFAPA ist zusammengesetzt aus den Leitsymptomen des Krankheitsbildes: Periodisches Fieber, Aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis. Da es sich aufgrund der unspezifischen Symptomatik und unbekannter Pathogenese um eine Ausschlussdiagnose handelt, stellen sich folgende Fragen: Finden sich bei Patienten mit der klinischen Diagnose PFAPA Mutationen in Genen für bekannte hereditäre PFS und gibt es Überschneidungen mit deren Krankheitsbildern? Methodik: Von Patienten mit der Verdachtsdiagnose PFAPA wurden die demographischen, klinischen und therapiebezogenen Daten sowie die Laborbefunde retrospektiv aus den Akten und einem Patientenfragebogen erhoben. Die molekulargenetische Untersuchung der Gene TNFRSF1A (TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom TRAPS; Exons 2-7), MEFV (Familiäres Mittelmeerfieber FMF; Exons 2 und 10), MVK (Mevalonatkinasedefizienz, Hyper-IgD-Syndrom HIDS; Exons 6, 9 und 11) und CIAS1 (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome CAPS; Exon 3) wurde mittels PCR und Sequenzierung genomischer DNA durchgeführt. Ergebnisse: Untersucht wurden 71 Kinder (51 Jungen (71,8 %), 20 Mädchen (28,2 %)) im Alter von drei bis 17 Jahren (Mittelwert 8,6 Jahre) mit Krankheitsbeginn vor dem fünften Lebensjahr. Bei 55 (77,5 %) der 71 Patienten konnte durch die genetische Untersuchung ein hereditäres PFS ausgeschlossen und so die klinische Verdachtsdiagnose PFAPA-Syndrom bekräftigt werden. Neben den o.g. Kardinalsymptomen traten Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Hauterscheinungen, gastrointestinale und muskuloskelettale Symptome auf. Die Entzündungsparameter waren im Fieberschub signifikant erhöht. 16 Patienten (22,5 %) erwiesen sich als Träger von Mutationen, die mit hereditären PFS assoziiert sind. Bei sieben Kindern (9,9 %) wurden Mutationen im TNFRSF1A-Gen gefunden, bei je fünf Kindern (je 7,0 %) Mutationen in den MEFV- und MVK-Genen und bei einem Jungen (1,4 %) eine CIAS1-Mutation. Unter diesen Alterationsträgern waren ein Mädchen mit sowohl einer TNFRSF1A- als auch einer MVK-Mutation und ein Junge mit einer MEFV- und einer TNFRSF1A-Mutation. Zudem wurde eine bisher in der Literatur nicht beschriebene TNFRSF1A-Mutation gefunden. Schlussfolgerung: Der Anteil Mutations-positiver Patienten von 22,5 % rechtfertigt bei Kindern mit klinischem Verdacht auf ein PFAPA-Syndrom die molekulargenetische Untersuchung als einen unverzichtbaren Bestandteil der Diagnostik. Denn nur die adäquate und frühzeitige Therapie eines sonst möglicherweise nicht erkannten und behandelbaren hereditären PFS erhöht die Lebensqualität und bewahrt den Patienten vor diesbezüglich assoziierten Spätschäden wie einer Amyloidose.

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10775/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10775/2/Huegenell_Stephanie_N.pdf Hügenell, Stephanie

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10781/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10781/1/Mueller_Beatrice.pdf Müller, Beatrice ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät 0

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10783/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10783/1/Schoenbach_Renate.pdf Schönbach, Renate ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Diese Arbeit umfasst die deskriptive Darstellung einer kinder- und jugendpsychiatrischen Konsiliartätigkeit in den Kliniken des Großklinikums der LMU auf der Grundlage einer strukturierten Konsildokumentation, die Herausarbeitung von Verhaltensmustern von Kindern und Eltern in dieser Konsilpopulation, den Vergleich mit Verhaltensmustern von Kindern und Eltern von Kinderklinikpopulationen und den Vergleich der stationären Sicht mit der Sicht des Konsiliars auf das untersuchte Verhalten der Konsilpopulation.

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10830/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10830/1/Limmer_Claudia.pdf Limmer, Claudia

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10857/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10857/1/Casar_Daniela.pdf Casar, Daniela