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Hintergrund und Zielsetzung: Die aktuelle TNM-Klassifikation berücksichtigt bis dato nicht die tatsächliche Tumorlast bei mehrherdigen Mammakarzinomen. Neuere Daten weisen darauf hin, dass mehrherdige Karzinome im Vergleich zu einherdigen Karzinomen bei identischem TNM-Stadium eine schlechtere Prognose hinsichtlich Gesamtüberleben und Rezidivauftreten haben. Ziel dieser Studie war es, mögliche Unterschiede in der Tumorbiologie von ein- und mehrherdigen Mammakarzinomen zu evaluieren. Material und Methoden: Wir verglichen retrospektiv 57 einherdige mit 55 mehrherdigen Mammakarzinompatientinnen. Aus diesem Gesamtkollektiv isolierten wir eine Matched-Pair-Gruppe mit 46 Patientinnen, deren Kollektive hinsichtlich Tumorgröße, Grading und Lymphknotenstatus übereinstimmten. Die Paraffinschnitte jeder Patientin wurden immunhistochemisch auf die Expression von E-Cadherin, Beta Catenin und Mucin-1 untersucht. Ergebnisse: Die E-Cadherin-Expression war bei den mehrherdigen Mammakarzinomen signifikant reduziert gegenüber den einherdigen Karzinomen (Gesamtkollektiv: p

Ziel dieser Arbeit war es, die Sensitivität des Tumormarkers Chromogranin A (CgA) für neuroendokrine Tumoren (NETs) des gastroenteropankreatischen Systems (GEP) bei dem von uns verwendeten Assay zur Bestimmung von CgA zu berechnen und mit Daten anderer Zentren zu vergleichen. Hierfür analysierten wir die CgA-Serumwerte von 110 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (Midgut-NET n=62, Pankreas-NET n=48) in einer retrospektiven Studie mit den Daten unserer Klinik. Die CgA-Werte wurden durch einen kommerziell verfügbaren immunoradiometrischen Assay (IRMA, CIS-bio) bei Patienten der Medizinischen Klinik II, Campus Großhadern der Ludwig-Maximilian- Universität München, in den Jahren von 2000 – 2009 (Cutoff-Level: CgA < 98 ng/ml) bestimmt. In der gesamten Studienpopulation lag die CgA-Sensitivität für Patienten mit einem Midgut-NET höher als bei Patienten mit einem Pankreas-NET (68 % bzw. 54 %). Für beide Gruppen (Midgut- und Pankreas-NETs) konnte bei Patienten mit Lebermetastasen eine höhere CgA-Sensitivität als bei Patienten ohne Lebermetastasen nachgewiesen werden (Midgut: 77 % versus 40 %; Pankreas 63 % versus 31 %). Es zeigten sich außerdem signifikant höhere mediane CgA-Werte bei Patienten mit Lebermetastasen (n = 82; Median ± Standardabweichung: 389 ± 38103 ng/ml) als bei den Patienten ohne hepatische Metastasierung (n = 28; Median ± Standardabweichung: 65 ± 181 ng/ml) (p < 0,0001). Bei Patienten, die neben den Lebermetastasen noch weitere Metastasenherde (Knochen, Peritoneum oder Lunge) aufwiesen, zeigten sich sogar noch deutlich höhere CgA-Werte (n = 29; Median ± Standardabweichung: 1011 ± 63224 ng/ml) als bei Patienten die neben den Leberherden nur noch Lymphknotenbefall aufwiesen (n = 53; Median ± Standardabweichung: 196 ± 4427 ng/ml) (p = 0,005). Wir evaluierten außerdem die Sensitivität für 5-Hydroxy-Indolessigsäure, gemessen im 24-Stundensammelurin bei 51 Midgut-NET-Patienten und konnten hier eine Gesamtsensitivität von 69 % nachweisen. In der Untergruppe der Patienten mit hepatisch metastasiertem Midgut-NETs zeigte sich eine deutlich höhere Sensitivität 48 von 87,5 %. Außerdem konnten wir eine signifikante Korrelation zwischen den medianen CgA- und 5-HIES-Werten nachweisen (r = 0,752; p < 0,0001). Die alkalische Phosphatase (AP) zeigte nur eine niedrige Sensitivität für Pankreas- und Midgut-NETs von 42 % bzw. 26 %. Eine etwas höhere Sensitivität von 49 % bzw. 32 % konnte für die Untergruppe der hepatisch metastasierten Pankreas- und Midgut-NETs nachgewiesen werden. Zwischen den CgA- und AP-Werten konnte weder für die Pankreas-NET-Gruppe (r = 0,362) noch für die Midgut-NET-Gruppe (r = 0,208) eine signifikante Korrelation gefunden werden. Nach unseren Ergebnissen sowie den Ergebnissen bestehender Literatur hängt die CgA-Sensitivität von dem zur Messung verwendeten Assay, dem verwendeten Cutoff-Level, der Lokalisation des Tumorprimarius sowie von der Tumorlast ab. Chromogranin A scheint aufgrund der geringen Sensitivität im nicht metastasierten Stadium nicht zur primären Tumorsuche bzw. zum Screening geeignet, sondern sollte primär bei Patienten mit bereits bekanntem neuroendokrinen Tumor zur Tumornachsorge bzw. Verlaufskontrolle eingesetzt werden.

Die IGFBP-2-Serumkonzentrationen sind beim menschlichen Kolonkarzinom mit dem Tumorstadium signifikant positiv korreliert und sogar als prognostischer Marker für eine Wiedererkrankung nach Tumorresektion informativ. Dennoch ist die spezifische Rolle von IGFBP-2 für die Entstehung und Progression des Kolonkarzinoms völlig unklar. In vitro wurden für IGFBP-2 sowohl positive als auch negative Effekte auf das Wachstum normaler und maligner Zellen nachgewiesen. Für die zweifelsfreie Zuordnung spezifischer Effekte in vivo wurde in der vorliegenden Arbeit das IGFBP-2-transgene Mausmodell verwendet. In diesem Modell wurde die Kolonkarzinogenese chemisch induziert. Um herauszufinden, in welchem Stadium der mehrstufigen Kolonkarzinogenese IGFBP-2 von Bedeutung ist, wurden die Analysen 10 und 34 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Karzinogen durchgeführt. Zum früheren Analysezeitpunkt wurde festgestellt, dass IGFBP-2 zunächst die Entstehung von kleinen hyperplastischen aberranten Krypten Foci (ACF) förderte, sich diese ACF aber in der späteren Phase zurückentwickelten und keinen Einfluss auf die Tumorprävalenz hatten. Im Vergleich zum Wildtyp entwickelten die IGFBP-2-transgenen Mäuse jedoch weniger dysplastische ACF. Dysplastische ACF in IGFBP-2-transgenen Mäusen bildeten kleinere Foci und wiesen einen deutlich geringeren Dysplasiegrad auf. Größere ACF des transgenen Genotyps stellten den hyperplastischen ACF-Typ dar. Interessanterweise war die Expression von β-Catenin in den ACF transgener Tiere gegenüber dem Wildtyp deutlich reduziert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass IGFBP-2 einen hemmenden Effekt bereits im frühen Stadium der Kolonkarzinogenese ausübt. Zum späteren Untersuchungszeitpunkt unterschied sich die Tumorprävalenz zwischen den beiden Genotypen nicht voneinander. Jedoch war das Volumen der Adenome der IGFBP-2-transgenen Gruppe um das 2,3-fache kleiner als beim Wildtyp, was durch einen geringeren Anteil an proliferierenden Tumorzellen bedingt war und sich bereits bei den ACF der frühen Phase abzeichnete. Zudem wurde, in Übereinstimmung mit den Ergebnissen der früheren Phase, eine deutlich geringere nukleäre Akkumulation von β-Catenin in den Adenomen IGFBP-2-transgener Tiere beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass IGFBP-2 sowohl in der frühen als auch in der späteren Phase der Kolonkarzinogenese einen hemmenden Effekt auf das Wachstum von dsyplastischen ACF und Tumoren hat, indem es die Tumorlast reduziert und die Akkumulation von nukleärem β-Catenin inhibiert. Um Effekte von IGFBP-2 auch auf Ebene der Genexpression zu berücksichtigen, wurde eine Expressionsanalyse von Kandidatengenen, die aus der Literatur im Zusammenhang mit einer Überexpression von IGFBP-2 bekannt waren, durchgeführt. Interessanterweise ergab die Real-Time PCR Analyse eine erhöhte MMP2-, TIMP1- und NFκB-mRNA Expression in Tumoren, nicht aber im normalen Kolongewebe von IGFBP-2-transgenen Mäusen. Aus der konditionalen Überexpression von Invasions- und Migrations-assoziierten Genen im Tumor von IGFBP-2-transgenen Mäusen könnte auf einen möglichen Effekt von IGFBP-2 auf die Metastasierung geschlossen werden. Die Relevanz dieser veränderten Genexpression sollte in einem Metastase-Modell weiterführend untersucht werden.