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Trainiere dein Hörverstehen mit den Nachrichten der Deutschen Welle von Mittwoch – als Text und als verständlich gesprochene Audio-Datei.UN alarmiert über Verstöße gegen Flüchtlingskonvention Der UN-Hochkommissar für Flüchtlinge, Filippo Grandi, ruft die internationale Gemeinschaft dazu auf, die Prinzipien der Genfer Flüchtlingskonvention zu verteidigen. Er sei alarmiert, weil europäische und andere Länder immer öfter versuchten, sich ihren Verpflichtungen zu entziehen, sagte Grandi am 70. Jahrestag der Unterzeichnung der Konvention. Das Dokument ist der Grundpfeiler des weltweiten Asylwesens. Unterzeichner müssen Menschen Schutz gewähren, die darum bitten, weil sie in ihrer Heimat verfolgt werden. "Dank der Konvention sind Millionen Menschenleben gerettet worden", sagte der Italiener Grandi. Mehr als 14.000 Wissenschaftler fordern Reaktion auf Klimakrise Mehr als 14.000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus rund 150 Ländern haben sofortige Veränderungen im Hinblick auf die Klimakrise gefordert. Diese Veränderungen seien dringlicher denn je, um das Leben auf der Erde zu schützen, heißt es in einem im Fachjournal "BioScience" veröffentlichten Artikel. Rund 11.000 der Unterzeichner hatten vor zwei Jahren in einem ähnlichen Schreiben einen weltweiten "Klima-Notfall" erklärt. Seitdem hätten zahlreiche Ereignisse wie Flutkatastrophen, Brände und Hitzewellen deutlich gemacht, welche Konsequenzen es habe, wenn weitergemacht werde wie bisher. Gericht in Ecuador entzieht Julian Assange die Staatsbürgerschaft Der Wikileaks-Gründer Julian Assange verliert nach einem Gerichtsurteil die ecuadorianische Staatsbürgerschaft. Die Verwaltungsrichter führten laut Zeitung "El Comercio" verwaltungsrechtliche Fehler bei der Verleihung 2017 an. Assanges Anwalt Carlos Poveda kündigte Rechtsmittel gegen die erstinstanzliche Entscheidung an. Der gebürtige Australier war 2012 in Ecuadors Botschaft in London geflüchtet, um einer Auslieferung nach Schweden zu entgehen. Assange sitzt derzeit in einem Londoner Hochsicherheitsgefängnis; ihm droht wegen der Veröffentlichung geheimen Materials die Auslieferung in die USA. Suche nach Vermissten im Chemiepark Leverkusen geht weiter Nach der schweren Explosion im Chemiepark im westdeutschen Leverkusen gehen die Suche nach Vermissten sowie Nachlöscharbeiten weiter. Laut Deutscher Presse-Agentur werden fünf Menschen weiterhin vermisst. Zwei Mitarbeitende wurden nach Angaben des Anlagenbetreibers getötet. Weitere 31 wurden verletzt, fünf von ihnen mussten intensivmedizinisch versorgt werden. Am Dienstagvormittag war ein Tanklager mit Lösungsmitteln explodiert, weitere Chemikalien fingen Feuer. In der Anlage werden Produktionsrückstände der im Chemiepark ansässigen Firmen gesammelt und entsorgt. US-Behörde empfiehlt wieder die Maske Die US-Gesundheitsbehörde CDC ruft wieder zum Tragen einer Gesichtsmaske auf. Die Behörde begründete ihre Empfehlung mit den steigenden Infektionszahlen infolge der ansteckenden Delta-Variante. Auch vollständig Geimpfte sollten in Regionen mit hohen Übertragungsraten in öffentlichen Innenräumen Maske tragen, sagte Behördenleiterin Rochelle Walensky. Neuere Daten deuteten darauf hin, dass in seltenen Fällen Geimpfte ansteckend sein und das Virus auf andere übertragen könnten. Walensky bezeichnete die neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse als "besorgniserregend". Polizisten schildern Sturm auf das US-Kapitol Es sind schockierende Einzelheiten, die US-Polizisten vor dem Untersuchungsausschuss zur Gewalt am 6. Januar im Kapitol in Washington schildern. Der Angriff habe "etwas von einer mittelalterlichen Schlacht" gehabt, sagte der Polizist Aquilino Gonell. Der Polizist Michael Fanone berichtete, die Randalierer hätten ihn mit einem Taser bewusstlos gemacht. Fanone erlitt einen Herzanfall und ein Schädel-Hirn-Trauma. Der demokratische Ausschussvorsitzende Bennie Thompson sagte, damals seien Menschen "in diese Stadt eingefallen mit klaren Plänen, unsere Demokratie zum Erliegen zu bringen". Bund plant laut Söder Testpflicht für Einreisende ab August Der Bund plant nach den Worten des bayerischen Ministerpräsidenten Markus Söder von August an eine generelle Corona-Testpflicht für Einreisende nach Deutschland. Angesichts der vielen zurückkehrenden Urlauber hätten die Länder noch einmal Druck gemacht, sagte Söder den ARD-"Tagesthemen". Man habe ihm zugesagt, dass eine Rechtsgrundlage geschaffen werde, damit die Umsetzung zum 1. August klappe. Die Regel sei einfach: "Jeder braucht einen Test", sagte der CSU-Politiker. Derzeit müssen nur Flugpassagiere einen negativen Corona-Test vorlegen, wenn sie nach Deutschland kommen.

Hintergrund und Zielsetzung: Die aktuelle TNM-Klassifikation berücksichtigt bis dato nicht die tatsächliche Tumorlast bei mehrherdigen Mammakarzinomen. Neuere Daten weisen darauf hin, dass mehrherdige Karzinome im Vergleich zu einherdigen Karzinomen bei identischem TNM-Stadium eine schlechtere Prognose hinsichtlich Gesamtüberleben und Rezidivauftreten haben. Ziel dieser Studie war es, mögliche Unterschiede in der Tumorbiologie von ein- und mehrherdigen Mammakarzinomen zu evaluieren. Material und Methoden: Wir verglichen retrospektiv 57 einherdige mit 55 mehrherdigen Mammakarzinompatientinnen. Aus diesem Gesamtkollektiv isolierten wir eine Matched-Pair-Gruppe mit 46 Patientinnen, deren Kollektive hinsichtlich Tumorgröße, Grading und Lymphknotenstatus übereinstimmten. Die Paraffinschnitte jeder Patientin wurden immunhistochemisch auf die Expression von E-Cadherin, Beta Catenin und Mucin-1 untersucht. Ergebnisse: Die E-Cadherin-Expression war bei den mehrherdigen Mammakarzinomen signifikant reduziert gegenüber den einherdigen Karzinomen (Gesamtkollektiv: p

Die von intrinsichen renalen Zellen und infiltrierenden Leukozyten exprimierten Zytokine sind zentrale Vermittler entzündlicher Nierenerkrankungen. Tumor Nekrose Faktor-α (TNF) ist ein solches proinflamatorisches Zytokin, das in der glomerulären Entzündungsreaktion involviert ist. Die funktionelle Rolle von TNF wurde in Tiermodellen der Glomerulonephritis belegt. Die biologischen Effekte von TNF werden durch die beiden funktionell eigenständigen TNF-Rezeptoren TNFR1 (CD120a) und TNFR2 (CD120b) vermittelt. Neuere Daten zeigen, dass in Modellen einer Immunkomplex-Glomerulonephritis wie der nephrotoxische Serumnephritis die beiden TNF-Rezeptoren in vivo unterschiedliche Funktionen bei der glomerulären Entzündung vermitteln können. Der vorliegenden Arbeit liegt die Hypothese zugrunde, dass Tnfr1 und Tnfr2 unterschiedliche inflammatorische TNF-Effekte in Glomeruli vermitteln. Daher war das Ziel dieser Arbeit, Expression und Funktion der beiden TNF-Rezeptoren in Maus-Glomeruli zu charakterisieren und die Tnfr-abhängig exprimierten Entzündungsmediatoren in Maus-Glomeruli zu identifizieren. Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Arbeit könnten selektive, Tnfr-spezifische Therapien zur Hemmung der glomerulären Entzündungsreaktion entwickelt werden. Zudem wurde in dieser Arbeit die funktionelle Rolle der beiden TNF-Rezeptoren im MRL/lpr-Mausmodell der Lupusnephritis untersucht, um eine selektive Tnfr-Blockade als mögliche Therapiestrategie zu charakterisieren. Hierfür war eine Rückkreuzung von Tnfr1- und Tnfr2-defizienten C57BL/6J-Mäusen in den MRL/lpr-Hintergrund erforderlich. Um TNF-Rezeptor-1- und 2-vermittelte inflammatorische Signalwege in Glomeruli zu identifizieren wurde die Expression und die Funktion der beiden TNF-Rezeptoren in Mausnieren, in isolierten Glomeruli ex vivo und murinen glomerulären Endothel- und Mesangialzellen in vitro untersucht. In normaler Mausniere konnte eine Tnfr1- und Tnfr2-mRNA- und Protein-Expressionen präferentiell in Glomeruli im Vergleich zum Tubulointerstitium nachgewiesen werden. Die Expression von beiden TNF-Rezeptoren und die TNF-induzierte Induktion von Tnfr2-mRNA-Expression wurde auch in vitro sowohl in murinen glomerulären Endothel- als auch Mesangialzelllinien bestätigt. Die prominente glomeruläre TNF-Rezeptor-Expression korrelierte mit einer konstitutiven glomerulären mRNA-Expression von Adhäsionsmolekülen wie Icam-1, Vcam-1, E- und P-Selektin und Chemokinen wie Ccl2, Ccl3 und Ccl5. Eine intraperitoneale TNF-Injektion induzierte die Expression dieser Mediatoren präferentiell in Glomeruli. Diese in vivo TNF-Exposition führte zu einer raschen glomerulären Akkumulation von Leukozyten einschließlich Neutrophilen und mononukleären Phagozyten, die mittels einer kompartimentspezifischer Durchflußzytometrie analysiert wurden. Um Tnfr-abhängige inflammatorische Effekte in intrinsischen glomerulären Zellen unabhängig von infiltrierenden Leukozyten zu untersuchen, wurde eine Microarray-Gene-Expressionsanalyse an intakten Glomeruli durchgeführt, die aus Wildtyp und Tnfr-defizienten Mäusen isoliert und anschließend mit TNF ex vivo stimuliert wurden. Die meisten TNF-Effekte wurden ausschließlich durch Tnfr1 vermittelt, unter anderem die induzierte mRNA-Expression von Adhäsionsmolekülen, proinflammatorischen Chemokinen, Komplement-Faktoren und proapoptotischen Molekülen. Im Gegensatz dazu fanden wir nur vier Tnfr2-abhängig exprimierte Gene, einschließlich einer kleinen GTPase der Rab-Familie (Rab6b). Diese Ergebnisse wurden durch quantitative RT-PCR-Analysen von TNF-stimulierten Glomeruli und primären Mesangialzellen bestätigt. Weitere Untersuchungen zeigten allerdings auch einen Beitrag von Tnfr2 bei der gesteigerten glomerulären Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokine nach Stimulation mit niedrigen TNF-Konzentrationen auf. Im Gegensatz zur Wildtyp-Kontrolle fehlte in TNF-stimulierten Tnfr1-defizienten Glomeruli die Sekretion verschiedener proinflammatorischer Chemokine beinahe vollständig. Interessanterweise war die Proteinexpression auch in Tnfr2-defizienten Glomeruli signifikant herunterreguliert. Folglich sind die meisten inflammatorischen TNF-Effekte in Glomeruli via Tnfr1 durch die induzierte Expression von proinfammatorischen Mediatoren wie Adhäsionsmolekülen und Chemokinen vermittelt. Darüber hinaus dürfte Tnfr2 zu dieser inflammatorischen Antwort beitragen, wenn Glomeruli niedrigen TNF-Konzentrationen ausgesetzt sind. Ferner scheint Tnfr2 posttranskriptionell die Chemokinsekretion in Glomeruli nach einer TNF-Exposition zu beeinflussen, möglicherweise durch die Tnfr2-abhängig exprimierte Rab GTPase Rab6b, die am intrazellulären Transport und der Sekretion von inflammatorischen Molekulen beteiligt sein könnte. In Bezug auf Tnfr-spezifische, anti-inflammatorische Therapien weisen die hier präsentierten Ergebnisse somit darauf hin, dass eine selektive Tnfr1-Blockade eine glomeruläre, insbesondere durch Granulozyten und Makrophagen vermittelte Entzündung verbessern könnte, möglicherweise bei geringer Hemmung immunregulatorischer und antimikrobieller Funktionen von TNF, die redundant durch Tnfr2 vermittelt werden könnten. Dagegen erscheint aufgrund der erhobenen Daten im MRL/lpr-Mausmodell eine Blockade von TNF oder beider Rezeptoren bei der Lupusnephritis, in der glomeruläre Neutrophileninfiltrate keine entzündliche Rolle spielen, weniger erfolgversprechend. Gleichzeitig weisen die vorliegenden Ergebnisse auf eine immunsuppressive, die systemische Immunreaktivität beim SLE begrenzende Funktion von Tnfr2 hin.

FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3) ist bei ca. 30% aller Patienten mit akuter myeloischer Leukämie konstitutiv aktiviert und repräsentiert einen krankheitsspezifischen molekularen Marker. Zwei verschiedene Arten von Mutationen sind hierbei vorherrschend: ITD (internal tandem duplications) im Bereich der juxtamembranösen Region sind bei ungefähr 20-25% der Patienten nachweisbar sowie Mutationen im Bereich der Tyrosinkinasedomäne (TKD), die bei bis zu 8% der AML-Fälle auftreten. Es wurde bisher davon ausgegangen, dass die beiden Mutationstypen nicht im gleichen Patienten auftreten, da sie eine funktionelle Redundanz aufweisen. Neuere Daten zeigen jedoch, dass 1-2% aller AML-Patienten beide Mutationen (FLT3-ITD-TKD, duale Mutanten) tragen. Die Signifikanz dieser Beobachtung ist noch unklar, erste Studien haben jedoch gezeigt, dass diese dualen Mutationen mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert sind. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass FLT3 duale Mutanten in in vitro Modellsystemen nicht nur Resistenzen gegenüber PTK Inhibitoren, sondern auch gegenüber dem Zytostatikum Daunorubicin induzieren können. Als molekularer Mechanismus hierfür konnte eine verstärkte Aktivierung von STAT5 (signal transducer and activator of transcription 5) sowie eine erhöhte Expression der STAT5-Zielproteine Bcl-x(L) und RAD51 identifiziert werden. Darüber hinaus konnte ein Arrest in der G2/M Phase des Zellzyklus beobachtet werden. Dieser Zellzyklusarrest erlaubt, DNA-Schäden zu reparieren und eine Apoptose zu vermeiden. Dass die Überexpression von Bcl-x(L) den wohl kritischen Punkt bei der Resistenzentstehung von FLT3-ITD-TKD Mutationen ausmacht, konnte dadurch bewiesen werden, dass Bcl-x(L)- und ITD- koexprimierende Zellen das Resistenzbild der dualen Mutanten imitieren können. Interessanterweise konnte der selektive mTOR-Inhibitor Rapamycin in Kombination mit PTK Inhibitoren die Sensitivität der dualen Mutanten wiederherstellen. Diese Arbeit beschreibt die molekularen Grundlagen von Resistenzbildungen gegenüber FLT3 PTK Inhibitoren und zeigt gleichzeitig therapeutische Ansätze auf, um Resistenzen zu verhindern oder zu überkommen.

Mit der kommerziellen Verfügbarkeit geeigneter Radiopharmaka haben funktionelle Untersuchungen des prä- und postsynaptischen dopaminergen Systems in der Abklärung von Parkinson-Syndromen zunehmend an Bedeutung gewonnen. Sie erhöhen nicht nur die diagnostische Treffsicherheit, sondern können auch therapeutische Konsequenzen nach sich ziehen. Obwohl die SPECT-Technik heute flächendeckend verfügbar ist, ist die Durchführung dieser SPECT-Untersuchungen wenig standardisiert. Die häufig in der Nuklearmedizin geübten visuellen Bewertungen sind für derartige Untersuchungen nicht ausreichend, Quantifizierungen werden von Institution zu Institution ebenso unterschiedlich gehandhabt wie die vorangegangene Akquisition und Rekonstruktion der Daten. Die Aufgabenstellung der vorliegenden Arbeit bestand darin, systematisch methodische Neuerungen nuklearmedizinischer Untersuchungsmethoden des dopaminergen Systems zu evaluieren. Dies wurde systematisch an Phantommessungen sowie einer statistisch signifikanten Anzahl von Patientenuntersuchungen bearbeitet. Zur Validierung der automatisierten Auswertemethoden wurde für prä- und postsynaptische Untersuchungen an großen Patientenkollektiven die automatisierte Auswertung mit manuellen Auswertemethoden verglichen. Hierbei zeigten sich enge lineare Korrelationen zwischen den jeweiligen Parametern. Durch ihre Untersucherunabhängigkeit und die hohe Reliabilität stellt die automatisierte Auswertung die objektivere Methode dar. Ein weiterer Themenblock hat sich mit der Fragestellung auseinandergesetzt, in wie weit SPECT-Untersuchungen der Basalganglien, die mit unterschiedlichen Kamera-/Kollimatorkombinationen erhoben werden, vergleichbar sind. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurden Phantomuntersuchungen mit einem dreidimensionalen striatalen anthropomorphen Basalganglienphantom durchgeführt, wobei durch unterschiedliche Befüllungen der Zielkammern sowohl normale als auch pathologische Zustände simuliert wurden. Ergebnis dieser Messungen war, dass bei jeder Kamera-/Kollimatorkombination lineare Abhängigkeiten zwischen gemessener und tatsächlich befüllter Aktivität beobachtet wurden. Dies eröffnet die Möglichkeit, durch Multiplikation der erhaltenen kameraspezifischen Daten eine Umrechnung auf einen allgemein gültigen Standard vorzunehmen. Auf diese Weise lassen sich Normwerte, die mit unterschiedlichen Kamera-/Kollimatorkombinationen erhoben wurden, vereinheitlichen und tragen zu einer weiteren Standardisierung des Datenmaterials zwischen einzelnen Einrichtungen bei. Ein dritter Themenkomplex setzt sich mit der Datenverarbeitung nach Akquisition der Rohdaten auseinander. Nach der Akquisition von Projektionsdaten werden Rekonstruktionsalgorithmen verwendet, um Schnittbilder zu generieren. Hierfür wurde bisher meist diegefilterte Rückprojektion eingesetzt. Neuere Daten belegen hingegen Vorteile von iterativen Rekonstruktionsverfahren. Beim Vergleich beider Verfahren zeigte sich, dass der verwendete iterative Rekonstruktionsalgorithmus OSEM (Ordered Subset Expectation Maximization) Vorteile zeigt. Dies wird gestützt durch eine enge Korrelation der spezifischen Bindungswerte zwischen beiden Verfahren, bei visueller Betrachtung war darüber hinaus die Bildqualität nach iterativer Rekonstruktion stets besser als nach gefilterter Rückprojektion. Die hier vorgestellten methodischen Neuerungen und Weiterentwicklungen von SPECT-Untersuchungen des dopaminergen Systems haben erhebliche Konsequenz für die Routinediagnostik von Patienten mit Parkinson-Syndromen. Durch Anwendung iterativer Rekonstruktionsalgorithmen ist ein Zugewinn an Auflösung und damit eine bessere Abgrenzung striataler Substrukturen möglich. Die vorgestellten Methoden der automatisierten Auswertung liefern standardisierte, untersucherunabhängige, reproduzierbare und somit objektive Ergebnisse. Letztlich wurde an Phantommessungen belegt, dass sich die Schwierigkeiten, die mit der Nutzung verschiedener Kamera-/Kollimatorkombinationen verbunden sind, durch geeignete, spezifische Korrekturfaktoren überwinden lassen. Dadurch kann eine allgemeine Vergleichbarkeit von Daten und Normwerten erzielt werden.