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Das gasförmige Stickstoffmonoxid (NO) steuert die Relaxation glatter Muskulatur. Dabei aktiviert NO die lösliche Guanylatzyklase im Zytosol der glatten Muskelzelle. Die lösliche Guanylatzyklase bildet den Botenstoff cGMP, der die cGMP-abhängige Proteinkinase (cGK) aktiviert. Die cGK gehört zur Familie der Serin/ Threonin-Proteinkinasen und führt nach Phosphorylierung von unterschiedlichen Signalproteinen zur Relaxation der glatten Muskulatur. Der Beitrag des NO/ cGMP/ cGK-Signalwegs zur glattmuskulären Relaxation kann mit Hilfe von genetisch veränderten Mauslinien, denen Komponenten dieses Signalwegs fehlen, untersucht werden. In der vorliegenden Arbeit werden neben Wildtyp-Mäusen mit intaktem NO/ cGMP/ cGK-Signalweg die cGKI-/--Mäuse, denen das Protein cGKI deletiert ist, und die IRAG∆12/∆12-Mausmutanten, die nach Zerstörung des Exon 12 des IRAG-Gens zwei hypomorphe IRAG-Allele besitzen, verwendet. Im Rahmen dieser Arbeit werden die cGMP-abhängigen Mechanismen der Relaxation nach Hormon- und Kalium-induzierter Stimulation glatter Muskelzellen untersucht. Die Experimente werden einerseits am intakten und permeabilisierten Gefäß und andererseits an kultivierten, vaskulären glatten Muskelzellen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen die Existenz unterschiedlicher Mechanismen zur cGMP-vermittelten Relaxation an der Mausaorta. Nach Hormon-induzierter Stimulation wird der Gefäßtonus durch den cGMP/ cGKI-Signalweg relaxiert. Dabei wird der Effekt hauptsächlich über IRAG durch Hemmung der Ca2+-Freisetzung aus den intrazellulären Speichern vermittelt. Die Kalium-vermittelte Kontraktion wird ebenso cGMP/ cGKI-abhängig relaxiert, jedoch unabhängig von IRAG. Überraschenderweise demonstrieren die Ergebnisse an der permeabilisierten Aorta, dass die cGMP/ cGKI-vermittelte Ca2+-Desensitisierung eine untergeordnete Rolle spielt und in Gegenwart hoher cGMP-Konzentrationen über die Protein Kinase A vermittelt wird. Die Kontraktionsexperimente mit Thapsigargin weisen darauf hin, dass vermutlich die SERCA an der Relaxation des Kalium-induzierten Tonus beteiligt ist.

ZUSAMMENFASSUNG In dieser Arbeit wird zum ersten Mal nachgewiesen, dass ein Extrakt aus Hintonia latiflora, der unter dem Namen Sucontral® als Phytoantidiabetikum Anwendung findet, neben seiner Blutzucker-senkenden Wirkung auch einen vasodilatierenden Effekt besitzt und deshalb möglicherweise Diabetes-assozierte Gefäßveränderungen günstig beeinflusst. Diese Gefäß-erweiternde Wirkung wird sowohl in vitro an der isolierten Aorta von Meerschweinchen als auch in vivo am wachen Kaninchen gezeigt. An isolierten Aortenringen können Noradrenalin-induzierte (also G-Protein-vermittelte) Kontraktionen durch den Hintonia-latiflora-Extrakt nahezu vollständig relaxiert werden (Relaxation um ca. 99 % bei einer Konzentration von 60 µg/ml). Die EC50 liegt bei 51,98 µg/ml. Kontraktionen, die dagegen durch Erhöhung der extrazellulären Kalium-Konzentration erzeugt werden, reagieren wesentlich schwächer auf die Zugabe des Extraktes. Selbst bei der hohen Konzentration von 300 µg/ml kommt es nur zu einer geringen Relaxation von ca. 19 %. Die Kalium-induzierte Kontraktion wird in erster Linie durch eine Kalium-induzierte Depolarisation, eine Aktivierung der membranären Calcium-Kanäle und einen daraus resultierenden erhöhten Calcium-Einstrom in die Zelle ausgelöst. Aufgrund dieser Ergebnisse kommt als Wirkungsmechanismus für die Gefäßrelaxation nicht eine Calcium-Kanal-Blockade, sondern primär eine Hemmung des G-Protein-vermittelten intrazellulären Calcium-Anstiegs in Frage. Auch ein Inhaltsstoff des Extraktes, das Neoflavonoid Coutareagenin, das hauptsächlich für die Blutzucker-senkende Wirkung des Extraktes verantwortlich gemacht wird, zeigt die vasodilatierende Wirkung (Relaxation bei Noradrenalin-induzierter Kontraktion um ca. 94 % bei einer Konzentration von 60 µg/ml) im In-vitro-Testsystem. Der vermutete Wirkmechanismus wird durch fluoreszenzmikroskopische Versuche an gezüchteten Aortenzellen der Ratte mit dem Calcium-Indikator Fura-2 bestätigt. In diesen Versuchen wird Vasopressin verwendet, das ebenfalls über G-Proteine auf die Zelle wirkt. Der dadurch ausgelöste Calcium-Transient wird durch Coutareagenin (60 µg/ml) stark reduziert (um ca. 72 %), was für eine Hemmung des G-Protein-vermittelten intrazellulären Calcium-Anstiegs spricht. Auch das Ergebnis, dass Hintonia latiflora keinen wesentlichen negativen Einfluss auf die Kontraktionskraft des isolierten Herzmuskels zeigt, spricht gegen eine Beeinflussung von Spannungs-abhängigen Calcium-Kanälen und stützt die G-Protein-Hypothese. Im In-vivo-Teil der Studie werden Untersuchungen an wachen Kaninchen durchgeführt, wobei eine Hintonia-latiflora-Gruppe und eine Kontroll-Gruppe (n=8) erstellt wird. Nach Bestimmung der Basalwerte erfolgt die einmalige orale Applikation des Hintonia-latiflora-Extraktes bzw. die Gabe der Kontrollsubstanz (Lösungsvermittler Macrogol 300®). Sowohl an der Aorta abdominalis wie auch an der A. carotis communis kann sonographisch eine Zunahme des Gefäßdurchmessers bei gleichzeitiger Abnahme der Blutflussgeschwindigkeit unter dem Einfluss des Extraktes nachgewiesen werden. Zusätzlich kann auch eine signifikante Blutzucker-senkende Wirkung in der Hintonia-latiflora-Gruppe gezeigt werden. Eine einmalige Applikation ruft also am gesunden und wachen Tier sowohl eine Blutzuckersenkung als auch eine tendenzielle Vasodilatation hervor. Diese Ergebnisse sind bemerkenswert, da in bisherigen Studien meist davon ausgegangen wurde, dass die Effekte des Extraktes erst bei länger dauernder wiederholter Anwendung sichtbar werden. Der gezeigte vasodilatierenden Effekt könnte möglicherweise nützlich sein, um Spätschäden des Diabetes mellitus wie Mikro- und Makroangiopathien zu mindern. Aus diesem Grund könnte es sinnvoll sein, den Hintonia-latiflora-Extrakt besonders bei Typ 2 Diabetikern einzusetzen, um Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ einzusparen und gleichzeitig im Hinblick auf Mikro- und Makroangiopathien durch Vasodilatation günstige hämodynamische Bedingungen zu schaffen.

Durch Metallierung von Tri(alkyl)silylphosphanen mit Alkalimetall-bis(trimethylsilyl)amiden sind die entsprechenden Alkalimetall-tri(alkyl)silylphosphanide leicht zugänglich. Die Alkalimetallphosphanide des Tri(tert-butyl)silylphosphans konnten von Lithium bis Cäsium in Abhängigkeit von unterschiedlichen Donoren röntgenstrukturell charakterisiert werden. Die Kalium-tri(alkyl)silylphosphanide dieten im weiteren zur Synthese von ungewöhnlichen heterotrimetallischen Clusterverbindungen, die in der Lage sind Hexamethyldisiloxan zu spalten. Ferner gelang uns der Zugang zu Phosphaniden der dritten Hauptgruppe mittels Metathese von Kalium-tri(tert-butyl)silylphosphanid mit Halogeniden der dritten Hauptgruppe. Dabei konnten Aluminium und Galliumphosphanide erhalten werden, welche sich durch ungewöhnlich hohe 1J(PH) und 2J(PP)-Kopplungskonstanten auszeichnen. Im Zuge dieser Untersuchungen glang uns die Isolierung einer Gallium-Phosphor Verbindung, die als GaPGa-Heteroallylsytem mit koordierter Phosphandiyl-Einheit interpretiert werden kann. Zur Verifiziertung wurde sowohl eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt als auch ab initio Kalkulationen durchgeführt. Schließlich und endlich konnten durch Reaktion von Erdalkalimetall-bis(trimethylsilyl)amiden und Triethylgallium Verbindungen mit zentraler Erdalkali-Kohlenstoff-Bindung dargestellt werden.