Podcasts about polychemotherapie

Weichteilsarkome (STS) sind seltene maligne Neoplasien, die von bindegewebigen Strukturen wie Fett-, Muskel- oder Stützgewebe ausgehen und im gesamten Körper auftreten können. Goldstandard der Therapie ist die Resektion aller Manifestationen unter Mitnahme ausreichender Sicherheitsabstände. Da dies jedoch nicht in allen Patienten möglich ist, wird versucht, durch Verabreichung zytostatischer Substanzen eine Tumormassenreduktion zur erreichen. Dies gelingt mit den vorhandenen Chemotherapeutika mit erwiesener Wirksamkeit, insbesondere Doxorubicin, jedoch nur in etwa einem Drittel aller Patienten. Es konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer regionalen Hyperthermie (RHT) das Ansprechen der Patienten verbessert. Noch anspruchsvoller ist die Therapie von Patienten mit bereits metastasierter, rezidivierender oder Doxorubicin-refraktärer Erkrankung. Hier ist bislang keine Standardtherapie definiert. Die vorliegende Arbeit evaluiert eine in dieser Situation angewendete Polychemotherapie, bestehend aus Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE) und appliziert in Kombination mit RHT, hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit. Zudem wurde die Funktion natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) als an der Kontrolle von Neoplasien beteiligte Effektoren des Immunsystems bei Patienten mit STS untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass ICE + RHT eine wirksame Therapieoption für Patienten mit Anthrazyklin-refraktärem STS darstellt, und zwar sowohl für Patienten mit als auch ohne Fernmetastasen. Remissionen waren in 13% der Patienten nachweisbar, überwiegend konnte eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden. Die Therapie ist jedoch assoziiert mit einer höhergradigen hämatologischen Toxizität und febrilen Komplikationen in einem signifikanten Anteil der Patienten, so dass ICE + RHT nur ausgewählten Patienten in gutem Allgemeinzustand verabreicht werden sollte. Die lytische Funktion der NK-Zellen war noch vor Beginn einer Therapie bei Patienten mit Erstdiagnose eines STS sowie bei Patienten mit Anthrazyklin- refraktärem STS signifikant reduziert im Vergleich zu gesunden Probanden. Während der Therapie mit ICE + RHT zeigte sich keine Zunahme dieser Funktion. Durch Inkubation der Zellen mit Interleukin 2 und TKD, einem Hitzeschockprotein- Derivat mit NK-stimulierenden Eigenschaften, konnte die Funktion in vitro wiederhergestellt werden. Die Augmentation der NK-Zell-Funktion könnte in Zukunft von therapeutischem Nutzen für Patienten mit STS sein.

Der Naturstoff Betulinsäure (BA) induziert effektiv Apoptose in Tumorzellen. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zeigten, dass BA auf primären Leukämiezellen besser Apoptose in vitro induziert als viele der heute verwendeten Zytostatika. Zelltod wird dabei direkt über Aktivierung des intrinsischen Apoptosesignalwegs am Mitochondrium ausgelöst. Aufbauend auf diesen Daten war es Ziel dieser Dissertation, BA in die Kombinationsabfolge der Polychemotherapie der Leukämie einzuordnen. Zunächst wurde untersucht, mit welchen Zytostatika der heutigen Leukämietherapie Betulinsäure kooperiert, so dass der gemeinsame Einsatz beider Substanzen synergistische Apoptose auslöst. Dabei stellte sich heraus, dass Betulinsäure mit den drei Medikamenten Asparaginase, Doxorubicin und Vincristin kooperiert, sowohl auf sensitiven Tumorzelllinien, auf Zytostatika-resistenten Zelllinien als auch auf primären Zellen von Kindern mit akuter Leukämie. Im Hauptteil der Arbeit wurde untersucht, welche intrazellulären Signalmechanismen für die effektive Apoptoseinduktion von BA mit Asparaginase, Doxorubicin oder Vincristin verantwortlich sind. Dabei erwiesen sich für alle drei untersuchten Zytostatika die Signalmechanismen als identisch. Mittels des Einsatzes von transgenen Tumorzellinien, der Überexpression rekombinanter Proteine sowie des Knockdowns endogener Proteine über RNA-Interferenz konnte gezeigt werden, dass folgende Signalmoleküle die synergistische Apoptoseinduktion vermitteln: der Transkriptionsfaktor p53; das pro-apoptotische BCL-2 Familienmitglied NOXA, dessen Expression über p53 reguliert wurde; die mitochondriale Aktivierung mit Freisetzung von z.B. Cytochrom-C, die durch Mitglieder der BCL-2 Familie reguliert wurde; hierbei ermöglichte die p53-abhängige Regulation von NOXA eine Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung zur Apoptose; Caspasen (Casp-3 und -9). Um die intrazelluläre Signaltransduktion auch an Patienten-abgeleiteten Zellen untersuchen zu können, wurde eine neue Technik etabliert: Kindliche ALL-Zellen wurden in immuninkompetenten Mäusen vermehrt und mittels eines optimierten Protokolls der Elektroporation mit small interfering RNA transfiziert. Auch hier zeigte sich eine Abhängigkeit der synergistischen Apoptoseinduktion von p53 und NOXA. Die dargelegten Untersuchungen legen nahe, BA in zukünftigen prä-klinischen und klinischen Studien der Leukämie in der Nähe von Doxorubicin, Asparaginase oder Vincristin einzusetzen, um von der günstigen p53-abhängigen Aktivierung von NOXA durch Zytostatika-Kombination zu profitieren.

Bei einem 45jährigen Patienten wurde im April 1986 ein rechtsseitiges Nebennierenrindenkarzinom (978 g) entfernt und das Tumorbett postoperativ mit 40 Gy bestrahlt. Wegen multipler Lungenmetastasen wurde im Januar und im Juni 1987 eine Polychemotherapie mit Cisplatin, Etoposid und Bleomycin durchgeführt, ohne daß eine Befundbesserung erreicht wurde. Auch eine Therapie mit Mitotan (Lysodren®) blieb wirkungslos und mußte wegen schwerer Nebenwirkungen beendet werden. Im August 1987 wurde eine Therapie mit Suramin (Germanin®) begonnen. Nach einer Aufsättigungsdosis von 10,7 g über 6 Wochen kam es zu einer nahezu vollständigen Rückbildung der Lungenmetastasen. Während einer niedrig dosierten Erhaltungstherapie mit Suramin wurden im Januar 1988 erneut Lungenmetastasen nachweisbar. Eine Dosissteigerung führte zu Wachstumsstillstand, nicht jedoch zur Rückbildung der Metastasen. Der Patient starb im April 1988 überraschend an akutem Kreislaufversagen. Die Suramin-Therapie war 6 Wochen zuvor bei Bronchopneumonie und verschlechtertem Allgemeinzustand beendet worden. Nebenwirkungen der Suramin-Therapie waren Thrombozytopenie, Gerinnungsstörungen und eine mäßiggradige Proteinurie.