Podcasts about zelltod

Zum YouTube Video und YouTube Kanal gleich abonnieren und keine neue Folge mehr verpassenZusammenfassungIst die Angst vor gesättigten Fettsäuren und Milchfett überholt?

Wir sprechen über ein Thema, das viele Frauen in den Wechseljahren betrifft: den sogenannten 'Brain Fog'.

Bisher gilt offiziell, dass Handystrahlung für den Menschen nicht gefährlich ist. Eine neue Studie weckt Zweifel an dieser Einschätzung: Die Forscher beobachteten signifikante Störungen der Zellteilung beim Menschen.

Folge ansehen oder anhören auf YouTube I Apple Podcasts I Spotify Danke an die Werbepartner: ForYou eHealthMit dem Gutscheincode: Julia10 sparst du 10% auf die Produkte! ForYou Shop: https://www.foryouehealth.de Die Mitochondrien tragen den Beinamen „Kraftwerke der Zelle“ – doch das wird ihrer tatsächlichen Funktion nicht wirklich gerecht. Mitochondrien sind wichtig Schaltzentralen, die viele Prozesse wie etwa Zellwachstum und Zelltod kontrollieren.Und ist es auch nicht verwunderlich, dass die Gesundheit der Mitochondrien immer mehr in den Fokus der Wissenschaft rutscht und es auch immer deutlicher wird, dass beschädigte Mitochondrien mit an der Wurzel aller westlichen Zivilisationskrankheiten stehen.  Aus diesem Grund freue ich mich ganz besonders, dass ich heute den Mitochondrien Doktor Rudolf Bolzius als Gast begrüßen darf.Dr. Rudolf Bolzius, früher erfolgreicher Hausarzt in eigener Praxis, ist seit Jahren auf der Spur der enorm wichtigen Bedeutung der Mitochondrien (s.g. „Kraftwerke der Zellen“), die für unsere Gesundheit eine ganz entscheidende Rolle spielen, aber auch für das Entstehen von Krankheiten bis hin zum Krebs verantwortlich. Für Dr. Rudolf Bolzius ist es eine Herzensangelegenheit, Ursprung, Funktion und die enorme Bedeutung der Mitochondrien zu vermitteln.  Kapitel00:00:00 Introduction00:00:12 Was dich in dieser Folge erwartet00:02:03 Sponsor ForYou 00:03:34 Begrüßung Dr. Rudolph Bolzius 00:06:01 Was sind Mitochondrien? 00:09:20 Entwicklungsgeschichte von Mitochondrien 00:19:47 Welche Funktionen haben Mitochondrien? 00:23:41 Rolle der Mitochondrien in Bezug auf Krankheit/Gesundheit 00:28:07 Apoptose – kontrollierter Zelltod 00:38:57 Was schädigt Mitochondrien? 00:46:21 Auswirkung von cholesterinsenkenden Medikamenten 00:48:12 Gibt es valide Labortests? 00:56:59 Maßnahmen um Mitochondrien gesund zu erhalten 01:00:53 Rolle der Ernährung, Zubereitung von Speisen, Fermentation 01:04:05 Nahrungsergänzungsmittel 01:08:09 Buch SIMPLY Mitochondrien01:09:59 Verabschiedung Wir sprechen überdie besondere Entwicklungsgeschichte der Mitochondrien.Welche anderen Funktionen die Mitochondrien noch im Körper übernehmen.Mitochondriale Dysfunktion und welche Rolle Mitochondrien in der Entstehung von Krankheit spielen.Welche Faktoren schaden den Mitos und was kann man tun um die Mitochondrien gesund zu erhalten bzw.  ihre Gesundheit wieder herzustellen. Alles über Dr. Rudolf BolziusWebsite: www.Der-Mitochondrien-Doktor.dewww.simply-mitochondrien.dewww.der-mito.shopSocial Media:Facebook: https://www.facebook.com/DerMitochondrienDoktor Instagram: https://www.instagram.com/docrmb/Bücher:SIMPLY Mitochondrien: www.simply-mitochondrien.deMit dem Code "Tulipan" gibt es 10% Rabatt auf das Buch SIMPLY Mitochondrien Relevante Artikelde Las Heras, Natalia, and Vicente Lahera. "Relevance of mitochondrial dysfunction in heart disease associated with insulin resistance conditions." Pflügers Archiv-European Journal of Physiology (2022): 1-11.Zheng, Youwei, et al. "Mitochondrial metabolic dysfunction and non-alcoholic fatty liver disease: new insights from pathogenic mechanisms to clinically targeted therapy." Journal of Translational Medicine 21.1 (2023): 510.Petersen, Kitt Falk, et al. "Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes." New England Journal of Medicine 350.7 (2004): 664-671.Die Evolution Radio Show wird durch Werbepartner unterstützt.Diese Folge wird durch foryouehealth unterstützt. Selbsttests für zu Hause Das Messen von Aminosäuren, Mineralien, Vitaminen, Fettsäuren, Hormonen und Darmbakterien ist der Schlüssel zur Gesundheit. Kennst Du Deine inneren Werte, kannst Du sie gezielt optimieren, um ein langes, gesundes und glückliches Leben führen. Genau hier setzt for you an. for you Selbsttests ermöglichen es Dir, Deine Biomarker aus dem Blut, Speichel, Atem oder Stuhl einfach und bequem zu messen. Einfach und bequem Bluttest und Darmtest zuhause machen? Das geht mit den Tests von for you eHealth. Die Ergebnisse Deiner Darm- und Blutanalyse kannst du dann online abrufen. https://www.foryouehealth.deMit dem Gutscheincode: Julia10 sparst du 10% auf die Produkte!

Die Themen in den Wissensnachrichten: +++ Indien schützt mit Tigern auch das Klima +++ Sterbende Körperzellen öffnen sich wie Reißverschluss +++ Neuralink darf Chips in menschlichen Hirnen testen +++ **********Weiterführende Quellen zu dieser Folge:Climate co-benefits of tiger conservation. Nature Ecology & Evolution, 25.5.2023Structural basis of NINJ1-mediated plasma membrane rupture in cell death. Nature, 17.5.2023Ankündigung von Neuralink auf Twitter, 26.5.2023How many metazoan species live in the world's largest mineral exploration region? Current Biology, 25.5.2023Giardia duodenalis and dysentery in Iron Age Jerusalem. Parasitology, 26.5.2023Climate change is altering the physiology and phenology of an arctic hibernator. Science, 25.5.2023**********Ihr könnt uns auch auf diesen Kanälen folgen: Tiktok und Instagram.**********Weitere Wissensnachrichten zum Nachlesen: https://www.deutschlandfunknova.de/nachrichten

In dieser Episode sprechen Carsten Watzl, Leiter des Forschungsbereichs Immunologie am Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund und Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Immunologie, und Moderator Bernd Rupp über das Immunsystem und dessen Aufgaben. Neben den Bestandteilen und der Mechanismen des Immunsystems erklärt Carsten, wie sich Impfungen auf das Immunsystem auswirken. Einer von Carstens Themenschwerpunkte sind natürliche Killerzellen, die im Körper infizierte Zellen abtöten, indem sie diese mit unterschiedlichen Proteinen in den programmierten Zelltod treiben. Quelle: https://www.wirkstoffradio.de/2022/12/18/wsr060-natuerliche-killerzellen-und-das-immunsystem-bei-der-arbeit-interview-mit-prof-dr-carsten-watzl/ / Bitte abonniert den Original-Podcastfeed: https://www.wirkstoffradio.de/feed/mp3/

Noelke, Wolfgangwww.deutschlandfunk.de, Forschung aktuellDirekter Link zur Audiodatei

Heute mit: Gasumlage, Apple Studio Display, Schell-Ladestation, Zelltod

Prof. Dr. Mathias Mäurer erklärt, wie die MS funktioniert, wie man sie am besten unter Kontrolle bekommt und wie Therapietreue schützt.   Hier geht es zum Blogbeitrag: https://ms-perspektive.de/therapietreue-bei-ms/ Willkommen zu Folge #132 vom MS-Perspektive-Podcast. Heute begrüße ich erneut Prof. Dr. Mathias Mäurer zu Gast im Interview. Wir sprechen über die Bedeutung der verlaufsmodifizierenden Therapie und wie wichtig es ist, seine Therapie auch langfristig so durchzuführen, wie es gedacht ist. Gerade im Social Media Bereich gibt es leider so einige Influencer, die zwar Patienten, aber eben keine Experten auf dem Gebiet der Behandlung von MS sind und Empfehlungen aussprechen, die wissenschaftlich betrachtet kompletter Unfug sind. Diese Folge soll helfen, wissenschaftlich basierte Fakten einfach verständlich zu erklären und Dir auf Deinem Weg mit der Erkrankung sinnvolle Tipps mitzugeben. Inhaltsverzeichnis Begrüßung Was passiert denn genau im Körper, wenn die MS aktiv ist? Wie viel von dieser Aktivität spürt man denn als Patient bewusst im schubförmigen Verlauf? Verkürzt die Kortison-Stoßtherapie vor allem die Dauer eines Schubes oder hat sie einen Einfluss auf die Langzeitprognose? Gibt es einen Unterschied was die Langzeitprognose angeht, bei der Blutwäsche? Können Sie bitte erklären, was man genau mit der verlaufsmodifizierenden Therapie erreichen will? Und wie sie wirkt? Was bedeutet denn genau Therapietreue? Welche medizinisch sinnvollen Gründe gibt es, eine verlaufsmodifizierende Therapie zu wechseln oder gar auszusetzen? Welche Therapieoptionen haben Frauen mit Kinderwunsch, die eine aktive MS haben? Was passiert denn, wenn ich eine aktive MS mit einer verlaufsmodifizierenden Therapie zum Stillstand gebracht habe und denke, jetzt ist alles gut und jetzt setze ich die Medikamente ab? Welche Risiken sind mit einem wiederholten Wechsel von Therapie und Therapieabbruch verbunden? Welcher Prognose sehen Menschen entgegen, die die MS mit, in Anführungsstrichen, nur einer gesunden Lebensweise eindämmen wollen? Wie sieht die Prognose von MS-Patienten aus, die eine wirksame Therapie nutzen, wo wirklich die Aktivität komplett unterdrückt wird, auch im subklinischen Bereich? Wie umkehrbar sind Spätfolgen, die sich im progredienten Verlauf der MS zeigen, nach aktuellem Stand der Forschung und Behandlungsoptionen? Sind Ihnen denn schon Patienten begegnet, die ihre frühere Entscheidung gegen verlaufsmodifizierende Medikamente bereut haben? Möchten Sie den Hörerinnen und Hörern noch was mit auf den Weg geben zum Schluss? Begrüßung Nele Handwerker: Hallo Herr Professor Mäurer, ich freue mich sehr, dass Sie da sind und heute den Hörerinnen und Hörern noch mal was zum Thema Therapietreue sagen. Muss ich nur Medikamente nehmen, wenn die MS aktiv ist? Danke, dass Sie sich so spontan Zeit genommen haben. Prof. Mathias Mäurer: Ja, sehr gerne, Frau Handwerker. Schön, dass ich mal wieder dabei sein darf. Und ich freue mich natürlich auf Ihre Fragen. Nele Handwerker: Wer Professor Mäurer nicht kennt, er hat einen Master of Health Business Administration, ist Chefarzt der Neurologie und neurologischen Frührehabilitation am Klinikum Würzburg Mitte, am Standort Juliusspital. Und ich hatte ihn schon mal zu Gast, In Folge 89 hat er sich ein kleines bisschen mehr vorgestellt. Hör gerne noch mal in die Folge rein. Aber kommen wir zu dem, worum es heute geht. Was passiert denn genau im Körper, wenn die MS aktiv ist? Prof. Mathias Mäurer: Ja, also letztlich ist der Schub ja an sich das, was die MS ausmacht. Den merkt der Patient und danach richtet sich natürlich so ein bisschen das, wie die MS bewertet wird. Aber im Endeffekt muss man natürlich sagen, was die MS wissenschaftlich ausmacht, ist die Attacke des Immunsystems auf das zentrale Nervensystem. Das kann nicht nur im Sinne von Schüben manchmal passieren, sondern wir haben generell eine entzündliche Aktivität, die wir teilweise nur im Kernspintomogramm sehen. Man kann ungefähr rechnen, dass auf einen klinischen Schub circa zehn Läsionen in der Kernspintomographie kommen. Das heißt, der Schub alleine ist jetzt kein unbedingt ausreichender Maßstab, um die Aktivitäten der MS zu bewerten, sondern meistens ist es die Kombination aus dem, was klinisch passiert, der Kernspintomographie und dem, wie sich der Patient fühlt. Da werden ja auch teilweise bei uns Screening Methoden gemacht wie die Gehstrecke, das Stäbchen stecken oder auch kognitive Tests, und Fatigue-Skalen, wo man insgesamt bewerten kann, wie aktiv die Erkrankung zum Zeitpunkt ist. Nele Handwerker: Hmm, okay. Genau dieses 1:10, das kannte ich auch. Das hatte mich damals auch ein bisschen schockiert, aber auch sofort davon überzeugt, dass ich besser was gegen die MS bei mir unternehmen sollte. Wie viel von dieser Aktivität spürt man denn als Patient bewusst im schubförmigen Verlauf? Nele Handwerker: Also Sie haben es jetzt schon im Prinzip gesagt und im verborgenen…. Prof. Mathias Mäurer: Ja, wobei ich, ich kann es gerne auch noch so ein bisschen spezifizieren. Es ist ja tatsächlich so, das zentrale Nervensystem ist groß. Gerade das Gehirn hat natürlich Regionen, wo es Stellen gibt, wo Sie Entzündungen haben können, ohne das jetzt direkt zu merken. Also Sie merken die Entzündung in der Regel meistens nur dann, wenn Sie einen Entzündungsherd in einer eloquenten Region haben. Unter eloquent verstehen wir Regionen, die wirklich klar einer Funktion zugeordnet sind. Also wenn Sie irgendwo in einer motorischen Bahn was haben, dann haben Sie eine Lähmung. Wenn Sie im Sehnerv was haben, sehen Sie nichts. Aber wenn das irgendwo im Parietallappen liegt oder irgendwo periventrikulär , dann müssen Sie nicht unbedingt von einer entzündlichen Aktivität was merken. Es gibt Theorien, dass man sagt, dass vielleicht die Fatigue sozusagen auch so eine Art, ja, Summenmarker für Entzündungsaktivität ist. Also wenn Patienten auch merken, sie fühlen sich irgendwie doch sehr leistungsgemindert, dass es unter Umständen auch ein Zeichen dafür sein kann, dass sich da irgendwas tut. Aber in der Regel können gerade Läsionen im Gehirn selber häufig stumm sein. Im Rückenmark merkt man sie eher, weil da viele wichtige Bahnen eng beieinander liegen. Aber im Gehirn selber ist es manchmal als Patient gar nicht wahrscheinlich, dass man merkt, was da passiert. Nele Handwerker: Passt genau zu dem, was ich erlebt habe, auch wenn mein einer Fall nicht statistisch relevant ist. Bevor ich mit einer Therapie begonnen habe, hatte ich mit der Fatigue total Probleme. Nachdem meine Therapie nach drei Monaten gegriffen hat, hat sich zum Glück alles zurückentwickelt. Da geht es auch so ein bisschen um die neurologische Reserve. Das Gehirn hat gewisse Kapazitäten zum Umbauen und wenn die aufgebraucht sind, rutscht man in den chronischen Verlauf. Prof. Mathias Mäurer: Genau, die Sache mit der neurologischen Reserve oder Brain Reserve, wie es auch genannt wird, in der Fachliteratur, das ist schon eine ganz, ganz wichtige Sache. Und das muss man sich eben auch vor Augen halten, dass man natürlich als junges Gehirn, und bei vielen MS-Patienten fängt die Erkrankung ja doch in sehr jungen Jahren an, eine extrem große Kompensationsreserve hat. Also man kann vieles was dann passiert, gerade in den jungen Jahren, einfach wegstecken. Und dadurch letztlich zwischen den Schüben überhaupt nichts merken. Man fühlt sich vielleicht bis auf die Fatigue relativ gesund. Es gibt aber sehr schöne Studien. Ich weiß nicht, ob ich die mal schildern darf. Das ist so funktionelle Kernspintomographie, wo man letztlich sehen kann, wie viel Hirn muss eigentlich jemand aktivieren, um eine bestimmte Aufgabe durchzuführen. Da gibt es sehr schöne Untersuchungen. Bei einem Gesunden, wenn der eine Bewegung macht, dass Finger so hin und her tappen, da wird im Prinzip nur der motorische Cortex und ein paar prämotorische Areale aktiviert. Wenn das gleiche ein MS-Patient macht und der muss überhaupt nicht irgendwie im Bereich der Handfunktion betroffen sein, das reicht, wenn es jemand war, der eine Sehnervenentzündung hatte und vielleicht ein paar entzündliche Flecken, dann sieht man, dass der für die selbe Motoraufgabe letztlich viel mehr Hirnsystem aktivieren muss. Das heißt, der nutzt schon viel mehr von seiner Reserve um das gleiche auszuführen. Ich vergleiche das immer mit so einem Motor, der letztlich viel, viel höher dreht als der Motor von einem Gesunden. Und genauso wie beim Auto, wenn Sie das lange machen, dann haben Sie irgendwann einen Motorschaden. Und das ist es, was bei der MS passieren kann. Wenn sie lange immer wieder ihre Kompensationsfähigkeit belasten, ist sie irgendwann aufgebraucht. Und in dem Moment merkt man die MS dauerhaft. Und das ist häufig, aber erst im mittleren Lebensalter der Fall. Sprich, derjenige, der die MS früh bekommt und seine Reserve aufbraucht, weil er halt sonst nichts machen möchte, der wird nach einer gewissen Zeit in Schwierigkeiten laufen. Jetzt ist mir auch ganz wichtig, ich möchte nicht mit Ketten rasseln, weil das immer ein bisschen doof ist, wenn man mit irgendwelchen Konsequenzen droht. Nicht jede MS ist gleich und das heißt nicht bei jedem, wenn er jetzt, sagen wir mal, therapeutisch komplett ablehnend ist, dass das gleich im Desaster landen muss. Aber es gibt halt, sagen wir mal, vielleicht so prozentual allenfalls 20 bis 30 %, die auch da Glück haben mit der Erkrankung. Bei der überwiegenden Mehrzahl läuft es halt doch so, wie ich es sage, ja, dass man eben unter Umständen in Probleme reinläuft, wenn man das System zu sehr stresst. Nele Handwerker: Und das ist dann schon arg, quasi Roulette spielen mit der eigenen Gesundheit. Jetzt kommen wir mal zur Kortison-Stoßtherapie. Ich habe oft genug von Leuten gehört, die denken, dass es ganz wichtig ist, super hilft, und auch die Langzeitprognose positiv beeinflusst. Verkürzt die Kortison-Stoßtherapie vor allem die Dauer eines Schubes oder hat sie einen Einfluss auf die Langzeitprognose? Prof. Mathias Mäurer: Es gibt keine verlässlichen Studien, die irgendwie zeigen, dass Kortison an der Langzeitprognose der Multiplen Sklerose was macht. Das hat sich nie in Studien wirklich beweisen lassen. Es ist noch nicht mal so, dass man jetzt unbedingt sagen kann, dass Kortison auch im Schub irgendwas macht. Es gibt sogar Arbeiten, also im Tiermodell, die zeigen, dass Kortison schädlich sein kann bei einer Opticus Novartis. Wir gehen davon aus, dass Kortison schon in der Lage ist, gerade hoch dosiert, bestimmte Entzündungszellen in den programmierten Zelltod zu schicken. Also dass die Entzündungszellen Selbstmord begehen, und dass dieser Selbstmord, relativ positiv ist für die Entwicklung des Schubes. Aber eben nur als Akutmaßnahme und sicherlich nicht als Langfrist-Maßnahme. Ich weiß, dass viele Patienten auf diese wiederholten Kortisonstöße schwören, gerade auch in späteren Krankheitsphasen. Das hat aber unter Umständen damit zu tun, dass Kortison auch ein bisschen euphorisierend wirkt, dass es anti-spastisch wirkt und dass es natürlich so einen doch kurzen Effekt hat, das man sich besser fühlt. Aber diese langfristigen Effekte, die manche auch propagieren, die sind wirklich nie bewiesen worden. Also man kann das Kortison, und das machen wir ja auch im akuten Schub, natürlich einsetzen und das ist auch eine wichtige therapeutische Maßnahme, aber für die Langzeitprognose der Erkrankung und für den Langzeitverlauf zählt eigentlich nur die immunmodulatorische Therapie und da zählt das Kortison gar nicht dazu. Weder als Hochdosis und schon gar nicht als orale Dauertherapie. Auch diese Meinung ist manchmal noch anzutreffen und da schlage ich immer die Hände über dem Kopf zusammen. Weil das, was wir bei der MS machen, das funktioniert ja auch nur bei diesen wirklich sehr, sehr hohen Dosen. Kortison niedrig dosiert, da nimmt man nur die Nebenwirkungen mit und hat eigentlich diesen Vorteil, dass man Entzündungszellen in den programmierten Zelltod schickt überhaupt nicht. Da braucht man Hochdosis-Konzepte dafür und nicht diese niedrig dosierten oralen Konzepte. Also ich würde ganz klar propagieren Kortison bitte aus der Liste der Langzeitprophylaxen komplett streichen. Das ist eine Schubtherapie. Nele Handwerker: Ja. So hatte ich es auch verstanden. Aber Ihre Erläuterungen dazu sind nochmal sehr wertvoll. Gibt es einen Unterschied was die Langzeitprognose angeht, bei der Blutwäsche? Nele Handwerker: Wenn man die vornimmt, ist da schon irgendwas klar? So lange wird die Blutwäsche ja noch nicht eingesetzt. Prof. Mathias Mäurer: Ja, also das ist gar nicht so einfach zu beantworten die Frage. Es gibt natürlich bestimmte MS-Pathologien, wo auch Antikörper eine Rolle spielen. Das kann man aber im Moment jetzt noch nicht unbedingt von außen festlegen. Deswegen ist es so, die Blutwäsche spielt dann eine Rolle, wenn die Kortisontherapie in einem Schub keine deutliche Verbesserung bringt. Das Schema ist ja so, dass man erst mal einen Kortisonstoß geben soll. Wenn das nicht zu einer Verbesserung führt, dann kann man so nach ein zwei Wochen entweder den Steroidschuss wiederholen oder alternativ die Blutwäsche einsetzen. Und wenn man da sehr gute Erfolge dann hat, dann ist es unter Umständen auch bei den nächsten Schüben sinnvoll man fängt gleich mit der Blutwäsche an, weil dann scheinbar die Antikörperpathologie im akuten Schub eine größere Rolle spielt als die T-Zell-Pathologie. Wahrscheinlich ist es bei jedem irgendwo eine Mischung sein. Aber vermutlich gibt es individuell Unterschiede, wie viel Anteil pathologische Antikörper im Schub haben, um eine Funktionsstörung hervorzurufen und wie viele Anteile die zelluläre Immunität hat. Das ist dann leider ein bisschen Versuch und Irrtum. Man kann nicht von außen vorhersagen, wer auf was besser anspricht. Deswegen ist es zumindest bei den ersten schweren Schüben immer Versuch und Irrtum. Aber da die Blutwäsche ein bisschen invasiver ist als die Kortisongabe, man braucht ja in der Regel einen sehr großvolumigen Katheter in der Jugularvene, das ist nicht so angenehm, wird man das nicht bei milder Schubsymptomatik machen. Das sind Maßnahmen, die für schwere Schübe mit Erblindung, mit schwerer motorischer Störung, mit einer schweren Gleichgewichtsstörung vorbehalten sind. Wenn es nur kribbelt, verzichtet man auf Blutwäsche. Das wissen vielleicht auch viele Zuhörer, so ein sensibler Schub, der kann manchmal hartnäckig sein und länger dauern, bis er wirklich komplett weggeht. Kortison ist k eine Garantie dafür, dass das Kribbeln weggeht. Da muss man manchmal ein bisschen Geduld haben. Denn wir müssen immer Nutzen und Risiko gegeneinander abwägen, auch in der Schubtherapie. Deswegen die Blutwäsche hat eine wichtige Bedeutung, vor allen Dingen eben bei schweren Schüben, wenn das mit dem Kortison nicht so klappt, wie man es sich wünscht. Nele Handwerker: Ja, so war es bei mir auch. Ich hatte vor Therapiebeginn einen Sensibilitätsschub. Da wurde nichts gemacht, sondern einfach gesagt, okay, jetzt bitte die verlaufsmodifizierende Therapie beginnen, weil beim Abwägen von Nutzen und Risiko, entschwieden wurde auf Kortison zu verzichten. Und die Blutwäsche habe ich zum Glück bisher noch nicht benötigt. Meine Therapie wirkt. Prof. Mathias Mäurer: Ja, das ist tatsächlich eine Methode, die eher seltener angewandt wird auf die Gesamtzahl von Schüben. Wie gesagt, die meisten Schübe der MS sind ja so, dass man sie unter Kontrolle kriegt. Und häufig haben sie nicht so ein ganz extremes Ausmaß. Nele Handwerker: Ja, zum Glück. Jetzt haben Sie schon die verlaufsmodifizierende Therapie angesprochen. Können Sie bitte erklären, was man genau mit der verlaufsmodifizierenden Therapie erreichen will? Und wie sie wirkt? Prof. Mathias Mäurer: Na ja, alle verlaufsmodifizierenden Therapien, also die ganze Palette von, ich glaube, jetzt mehr als 17 Medikamenten, die wir haben, sind Medikamente, die versuchen das Immunsystem ein wenig zu unterdrücken. Also MS ist ja eine Erkrankung, wo kein Immundefekt vorliegt, im Gegenteil, MS-Patienten haben eher ein Immunsystem, was ein bisschen zu gut funktioniert. Und alle diese Medikamente versuchen dieses etwas zu gut funktionieren wegzunehmen, die Spitzen wegzunehmen, und dennoch die normale Immunfunktion zu erhalten. Das Prinzip ist letztlich bei allen das Gleiche, das Immunsystem auf irgendeine Art und Weise zu beruhigen. Und da gibt es verschiedene Strategien. Unterschiedliche Wirkstoffklassen haben unterschiedliche Ansätze. Grundsätzlich ist es so, dass man versucht, diese Überaktivität des Immunsystems langfristig runterzufahren. Und das ist genau das, was dabei hilft, dass es nicht zu Attacken auf das zentrale Nervensystem kommt und das auch die subklinische Krankheitsaktivität unterbunden wird, die man vielleicht als Patient gar nicht merkt. Letztlich geht es langfristig darum, Entzündungsaktivität, egal ob das jetzt Schübe sind oder neue MRT-Läsionen möglichst effizient zu unterdrücken. Nele Handwerker: Und damit auch die neurologische Reserve zu schonen, damit es dann bitte nie in den chronischen Verlauf übergeht. Prof. Mathias Mäurer: Genau, Sie können jetzt nämlich eigentlich fragen, ja, was bringt mir das, wenn ich jetzt selten Schübe habe und vielleicht auch gar nicht so viele MRT-Läsionen, ist das dann wirklich sinnvoll, so was auch zu machen? Das Problem ist, dass wir mittlerweile ganz gut wissen, dass diese Entzündungseinwirkungen auf das Gehirn auch am Hirngewebe selber wahrscheinlich irgendeine Art von, ich sage mal, Sollwertverstellung macht. Also irgendwie wissen wir, dass wohl die ortständigen Entzündungszellen im Gehirn anfangen überzureagieren. Und dass es dann sogar unabhängig von Schüben, die ja von außen, also im peripheren Immunsystem getriggert werden, auch im Hirn selber eben gewisse Veränderungen des ortständigen Immunsystems gibt. Wir haben vor allen Mikrogliazellen im Verdacht, dass sind so ortständige antigenpräsentierende Zellen, Unterstützungszellen für Entzündungszellen, dass die anfangen so ein bisschen durchzudrehen. Und die drehen umso mehr durch, je mehr man letztlich auch Entzündungsreaktionen hat einwirken lassen. Man hat im Moment schon die Ahnung, dass das wahrscheinlich bereits mit Beginn der Erkrankung losgeht, diese Gefahr, dass man so eine, ja, wir nennen das Entzündung im Hirnkompartement selber bekommt. Deswegen bin ich ein Freund davon, auch wenn das sich am Anfang vielleicht harmlos anlässt, so eine MS, von Anfang an wirklich sehr, sehr konsequent zu therapieren, weil die Konsequenzen wahrscheinlich noch umfangreicher sind, als wir bisher gedacht hatten. Und der Nutzen, den man gerade früh erreichen kann, der scheint noch größer zu sein, als wir bisher gedacht haben. Ich bin wirklich dafür, von Anfang an Therapien zu empfehlen. Und dieses ‚Watch and Wait‘ ist nicht mein Ding, ja, weil ich einfach die MS doch als ernsthafte Bedrohung für die langfristige Gesundheit sehe. Nele Handwerker: Ich auch. Und diese Aufklärung, wie sie es gerade machen, ist mit ein Grund, warum ich diesen Podcast mache. Prof. Mathias Mäurer: Wie gesagt, am Anfang wird das alles gut weggesteckt. Am Anfang ist das kein Problem. Da tut man die paar Schübe, die paar Entzündungsläsionen mit seiner Hirnreserve relativ gut kompensieren, also ungeschehen machen. Aber man verbraucht natürlich einen Kredit. Und das halte ich für sehr gefährlich. Deswegen ist mein Ansatz, bei allem, sagen wir mal Verständnis, dass man natürlich als junger Mensch nicht unbedingt dauerhaft Medikamente nehmen will oder dass man auch Angst hat, sich da irgendwie zu belasten oder unnötige Nebenwirkungen einzukaufen, dass man eben nicht vergessen soll, dass dagegen durchaus eine Bedrohung von einer Erkrankung steht, die einem im Laufe des Lebens einfach Ärger machen kann. Und man ist ja nicht immer 20. Also ich kann es jetzt sagen, man möchte auch mit Mitte 50 noch ein gutes Leben haben. Und nicht unbedingt an irgendwelchen Symptomen leiden, auch wenn es nur Kleinigkeiten sind. Auch eine Blasenstörung kann einem das Leben vermiesen zu dem Zeitpunkt. Und wenn eine Chance hat, das zu unterdrücken, dann würde ich die nehmen und würde mich nicht auf irgendein Achtsamkeitsgeschwurbel einlassen, dass man auf die Therapie auch verzichten kann und dass man selber entscheiden kann. Natürlich kann man selber entscheiden, was man macht, aber bitte auf einer Wissensbasis entscheiden und nicht auf irgendeinem Blödsinn, der verbreitet wird. Oder was, was man sich vielleicht selber ausdenkt oder sich von irgendwelchen Influencern im Internet abgeguckt hat. Bitte mal die Fachliteratur lesen. Ich bin total liberal, wenn ich merke, der Patient hat sich sorgfältig informiert und trifft die Entscheidung wirklich auf einer informierten Basis. Da gehe ich mit. Weil letztlich jeder für sich selber entscheiden muss. Aber wo ich echt aggressiv werde ist, wenn man mir irgend so einen Scheiß erzählt, der überhaupt keinerlei Entsprechung hat in dem, was wir wissenschaftlich im Moment wissen. Irgendein Mist, der so mit Allgemeinplätzen und, ja, ich sag mal, Wellness-Blabla bestückt ist. Also da kann ich überhaupt nicht mit. Nele Handwerker: Ja, das habe ich ja auch schon zum Teil angesprochen. Es ist eine Sache, wenn man wissend, sehenden Auges da reinläuft und sagt, ich kann damit leben, dass ich irgendwann mal chronisch belastet sein könnte. Prof. Mathias Mäurer: Oder auch sagt, ich gehe das Risiko ein. Das ist in Ordnung. Aber nicht praktisch mit so einer kompletten Beschränktheit. Also dann erwarte ich schon, wenn man sagt, ich stehe für mich selber ein, dass ich mich dann auch anständig informiert habe. Und anständig informieren heißt eben auch nicht irgendeinem, sagen wir mal, Laien auf den Leim gehen, sondern sich wirklich bei denen informieren, die auch ein bisschen Ahnung haben von dem Thema. Nele Handwerker: Ja, übrigens, was Sie angesprochen haben, ist ja diese ‚Hit Hard and Early‘-Strategie. Für dich da draußen, falls du es noch nicht kennst. Dazu hatte ich eine Folge mit Professor Schwab aufgenommen. Er erklärt darin sehr schön, warum man zeitig mit einer hochwirksamen Therapie einsteigen sollte und das ganze Drumherum. Und ich hatte jetzt neulich erst von einem guten amerikanischen Podcast gehört, dass die eine Studie in Schweden durchgeführt wurde, wo Daten mit Dänemark verglichen wurden. Ähnliche Gesundheitssysteme und Rahmenbedingungen, und wer zeitig und stark einsteigt… Prof. Mathias Mäurer: Ja das ist eine sehr, sehr, sehr spannende Geschichte der skandinavischen Register, die sind ja sehr, sehr gut. Da wird jeder Patient auch sehr sorgfältig eingeschlossen, also die Datenqualität ist super. Und es ist tatsächlich so, dass die Schweden wesentlich aggressiver therapieren als der Rest von Europa. Die haben halt Rituximab für sich entdeckt, also so eine B-Zellen depletierende Therapie, die wird da auch staatlich unterstützt, dass man sie gibt. Und da ist ein sehr, sehr hoher Prozentsatz der schwedischen MS-Patienten, die Rituximab kriegen. Ich glaube, um die 34 %, wohingegen in Dänemark mit so einer Therapie nur in knapp 7 % der Fälle begonnen wird. Und wenn man die Dänen und die Schweden einfach so nebeneinander laufen lässt ge-machted, dann haben die Schweden ein wesentlich niedrigeres Progressionsrisiko als die Dänen. Und das ist echt eine gut gemachte Studie. Die finde ich auch von der Anzahl her gut. Es wurde eine hohe Anzahl an Patienten eingeschlossen. Bei anderen Studien gab es immer die Kritik, das sind viel zu wenig Patienten, die ihr da aus den Registern rauszieht, aber bei diesen beiden Registern, das sind schon so knapp 2000 Datensätze, die man miteinander vergleichen kann, das ist schon ein Wort. Und dementsprechend verhärtet sich die Theorie, dass eine konsequente Therapie gleich am Anfang wirklich Sinn macht. Was bedeutet denn genau Therapietreue? Prof. Mathias Mäurer: Ja, also sagen wir mal, man kann das wissenschaftlich als sogenannte Medikation Procession Rate ausdrücken. Praktisch bedeutet es, dass man einfach die eingenommene Medikation mit den Tagen abgleicht, wo sie hätte eingenommen werden sollen. Man sagt eine gute Therapietreue ist, wenn 80 % der Medikation genommen wurde. Mehr wäre wünschenswert, aber man weiß ja, wie das Leben so ist, dass man das nicht immer auf die Reihe kriegt ein Medikament regelmäßig zu nehmen. Und dementsprechend sind wir mit 80 % schon ganz zufrieden. Aber man weiß auch, wenn der Wert unter 80 % fällt, dann kriegt man nicht mehr die volle Wirkung des Medikamentes. Also Therapietreue ist schon ein ganz entscheidender Punkt, weil Medikamente, die nicht genommen werden können nicht wirken. Und natürlich ist es dann auch entscheidend, was habe ich für eine ‚Burden of Therapy‘, also eine Therapiebelastung habe. Die steht immer dagegen. Deswegen sind wir durchaus begeistert von Medikamenten, die nur relativ selten gegeben werden müssen. Wo man eventuell mit halbjährlichen Infusionen oder eben auch mit Tabletteneinnahmen zweimal im Jahr gute Ergebnisse erzielt. Denn da hat man meistens eine sehr hohe Adherenz. Ich bin mir manchmal nicht so sicher, ob Tysabri auch gerade deswegen so ein Knaller war als Medikament ist, weil es eben immer von Ärzten gegeben wurde. Schließlich hat man die Patienten somit immer voll unter Kontrolle. Und da war die Therapietreue natürlich wahnsinnig hoch. Wohingegen wir wissen, dass zum Beispiel Interferon, was ja auch unangenehm zu nehmen ist, manchmal nur so eine Medikation Possession Rate von um die 40 % hat. Und da können Sie natürlich die Wirkung vergessen. Also von daher Adhärenz, ist ganz wesentlich. Natürlich entdecke ich manchmal auch dieses Schema. Ich gehe immer davon aus, dass ein Patient sich bemüht, die Medikamenteneinnahme ganz gut zu machen. Dennoch frage ich auch immer nach, ob man es geschafft hat, das einzuhalten. Ich gehe gar nicht davon aus, dass das regelmäßig ist. Jemand, der mir sagt, ich habe es immer genommen, dem glaube ich sowieso nicht, weil das geht nicht. Geht mir auch selber so, ich versage schon bei Antibiotika, die regelmäßig einzunehmen, was ja wirklich wichtig ist und kurz. Von daher fragt man eher, wie viel haben Sie jetzt versäumt oder hat es ganz gut geklappt oder nicht? Und ja, das ist letztlich schon ein wesentlicher Punkt mit der Therapietreue, dass man verhindert, dass dann so Schemata aufkommen wie, ich nehme das nur, wenn es mir schlecht geht. Also wenn man so was entdeckt, dann muss man noch mal ernsthaft miteinander reden, dass das so nicht gedacht ist. Und man kann ja auch über alles reden. Wenn das Schema wirklich zu anstrengend ist für jemanden durchzusetzen, dann muss man schauen, was noch an Alternativen möglich ist. Es gibt ja durchaus die Möglichkeit zu einer individualisierten Therapie, eben weil wir so viele Präparate haben. Irgendwas wird man finden, was mit dem persönlichen Leben gut vereinbar ist. Aber dieses, ich mach das mal so zwischendurch, wenn es mir nicht so gut geht oder mal nach einem Schub, das geht am Ziel vorbei. Nele Handwerker: Ja, da bin ich doch froh, dass meine Eltern mir klare Linie beigebracht haben. Ich musste mein Medikament die ersten Jahre siebenmal die Woche spritzen, irgendwann wurde das Präparat angepasst und seitdem muss ich mir nur noch dreimal die Woche spritzen. Und ja, ich habe mir dann mal zum Geburtstag frei gegeben oder zu Weihnachten. Aber ansonsten, wenn es ging, nachgeholt. Prof. Mathias Mäurer: Da habe ich auch ganz hohen Respekt, wenn das jemand so durchzieht. Ich finde das schon bewundernswert und ich kann mir vorstellen, dass das schwierig ist. Deswegen, versuche ich meine Patienten immer zu ermuntern, dass sie klar sagen, was sie meinen zu schaffen und was eben nicht. Grundsätzlich ist das, wie wir eben besprochen haben, mit der Therapietreue eine ganz, ganz wesentliche Sache, um auch Therapieerfolge zu erzielen. Und ich finde, jeder Patient hat das Recht zu sagen, ja, das schaffe ich oder das schaffe ich nicht. Es macht ja keiner mir zuliebe. Davon sollte man sich lösen. Mir tut niemand einen Gefallen damit, wenn er seine Medikamente regelmäßig einnimmt. So erwachsen muss man sein, dass man sagt, das ist letztlich für mich. Ich bin nur dafür da, um zu helfen, wie man es möglichst optimal hinbekommt. Welche medizinisch sinnvollen Gründe gibt es, eine verlaufsmodifizierende Therapie zu wechseln oder gar auszusetzen? Nele Handwerker: Es gibt ja bestimmt welche, wo Sie sagen, das ist okay an der Stelle. Prof. Mathias Mäurer: Na ja, wir haben über den Convenience-Aspekt gesprochen. Da darf man natürlich wechseln. Man darf wechseln oder man soll sogar wechseln, wenn das Medikament nicht das macht, was es tun soll. Man darf natürlich auch wechseln, wenn irgendwie Nebenwirkungen nicht beherrschbar sind. Das sind alles Gründe. Und natürlich darf man auch das Absetzen mal ins Feld führen. Wir haben da auch von den Leitlinien schon eine klare Vorstellung, wo man sagen kann, hier kann ich auf ein Medikament verzichten. Also wenn tatsächlich jemand über Jahrzehnte mit einer Basistherapie komplett stabil war und auch nach den initialen Schüben nichts mehr gekommen ist, kann man selbstverständlich auch mit dem Patienten, wenn es dann schon ein höheres Lebensalter ist, über 45, besprechen, dass man es absetzt. Es gibt die Leitlinien die sagen, nach fünf Jahren mit einer moderat wirksamen Therapie kann man darüber sprechen. Ich habe viele gesehen, die dann doch wieder Schübe bekommen haben. Von daher, bin ich da etwas vorsichtiger, auch bei den moderat wirksamen und würde sagen, eigentlich sollte man vor dem 45. Lebensjahr die Diskussion nicht unbedingt beginnen. Aber wenn es in diese Altersklasse geht und die MS war lange stabil und es war jetzt auch keine allzu schwere Verlaufsform, dann kann man darüber reden. Ein bisschen anders ist es bei den hochaktiven Patienten, die von Anfang an eine sehr hohe Krankheitlast gehabt haben, die man nur mit sehr hochwirksamen Medikamenten still bekommt. Da wäre ich insgesamt sehr, sehr zurückhaltend überhaupt abzusetzen, weil das häufig in die Hose geht. Letztlich muss man sich ja auch vor Augen halten, wenn so eine MS stabil ist, die einen als chronische Erkrankung begleitet über zumindest das mittlere Lebensalter, dann hat man genau das erreicht, was man will. Und dann ist das Absetzen zwar ein verständlicher Wunsch, aber eigentlich hat man wahrscheinlich nur durch das Medikament diese Situation erreicht und dementsprechend sollte man es beibehalten. Also ich bin immer so ein bisschen zurückhaltend, aber klar, man kann auch Absetzen besprechen unter bestimmten Voraussetzungen. Nele Handwerker: Also ich kann dazu nur sagen, bei mir war die MS auch lange stabil und ich nutze quasi Medikamentenklasse 1, Basismedikation. In der Schwangerschaft habe ich anderthalb Jahre ausgesetzt und ich hatte nach der Geburt auch eine kleine sensitive Störung und habe meine Therapie dann wieder fortgesetzt. Nun habe ich noch nicht die 45 erreicht. Dreieinhalb Jahre habe ich noch bis dahin. Aber ich persönlich rechne im Moment auch damit, dass ich das bis an mein Lebensende nehme. Und hoffe dann darauf, dass ich dank funktionierender Therapie und gesunder Lebensweise mit 80 Jahren fitter bin als meine Klassenkameraden, die über die Stränge geschlagen haben. Das ist meine Hoffnung. Welche Therapieoptionen haben Frauen mit Kinderwunsch, die eine aktive MS haben? Nele Handwerker: Denn da kenne ich mich wirklich nicht aus. Gibt es da Möglichkeiten von den hochwirksamen Medikamenten oder macht es Sinn zumindest auf eine weniger wirksame Therapie zu wechseln? Wie verträgt sich das? Prof. Mathias Mäurer: Genau, man muss da ein bisschen unterscheiden. Also in der Regel ist es so, man sollte stabil in eine Schwangerschaft reingehen, weil man weiß, da ist eine ganz gute Korrelation zwischen der Schubhäufigkeit vor Beginn der Schwangerschaft und dem, was man nach Entbindung zu erwarten hat, wo ja manchmal die Schubhäufigkeit auch etwas steigt. Also wenn man stabil reingeht, ist die Chance, dass man auch stabil rauskommt aus der Schwangerschaft ziemlich gut. Und jetzt muss man unterscheiden, es gibt ja wie gesagt auch moderate MS-Formen, die jetzt gar nicht so eine hohe Entzündungsaktivität haben. Bei denen ist die Schwangerschaft meistens auch ausreichend, um die Medikation zu ersetzen, weil die Schwangerschaft per se ja auch ein bisschen immunsublimierend wirkt. Man muss ja das Kind tolerieren, was ja zur Hälfte vom Vater ist, deswegen reguliert sich das Immunsystem selber runter. Und das führt auch dazu, dass man eben mit zunehmender Schwangerschaft immer weniger Schübe bekommt. Man holt das dann zwar statistisch wieder auf in der Perinatalphase. Aber grundsätzlich, wenn man eine moderate MS hat, kann man eigentlich bis zum Eintritt der Schwangerschaft so ein Medikament nehmen und dann setzen es viele ab und das funktioniert mit der Schwangerschaft ganz gut. Ein bisschen anders ist es, wenn man eine sehr hoch aktive MS hat, die nur mit hoch aktiven Medikamenten stabil ist. Zum Beispiel die Frauen, die unter Tysabri sind, das sind ja meistens Frauen, die eine sehr hochaktive MS haben, denen empfehlen wir heutzutage, das Tysabri auch über die Schwangerschaft zu nehmen. Nur kurz vor Entbindung sollte es abgesetzt werden, um danach gleich wieder zu starten. Auch bei Therapien wie Ocrelizumab, die alle halbe Jahr gegeben werden, kann man eigentlich die Schwangerschaft ganz gut mit den Infusionen planen. Man kann letztlich die Schutzwirkung, die man durch diese zyklischen Infusionen hat, so ausnutzen, dass man auch in der Schwangerschaft noch ganz gut protegiert ist. Auch da haben wir mittlerweile ganz gute Konzepte. Nele Handwerker: Super. Schön. Prof. Mathias Mäurer: Deswegen einfach den Neurologen fragen, wie man da in der individuellen Phase mit Kinderwunsch verfahren kann. Aber unsere Maßgabe ist, wir wollen natürlich jeder Frau, auch mit MS, eine ganz normale Schwangerschaft ermöglichen und natürlich auch ihren Kinderwunsch absolut realisieren lassen. Das war ja früher furchtbar mit den ganzen Verboten, die es da gab. Und ich möchte nicht wissen, wie viele Schicksale da zerstört worden sind mit komplett falschen Empfehlungen. Wir versuchen heute alles möglich zu machen, aber man sollte halt vorher drüber sprechen, wie man das am besten realisiert. Nele Handwerker: Okay, super. Das heißt, es gibt Medikamente, die kann man nehmen. Das finde ich sehr schön. Was passiert denn, wenn ich eine aktive MS mit einer verlaufsmodifizierenden Therapie zum Stillstand gebracht habe und denke, jetzt ist alles gut und jetzt setze ich die Medikamente ab? Nele Handwerker: Das lese ich leider immer mal wieder, auch bei Social Media. So nach dem Motto, jetzt ist es super und jetzt kann ich endlich wieder auf diese, in Anführungsstrichen, bösen Medikamente verzichten. Prof. Mathias Mäurer: Na ja, die Krankheitsaktivität wird wiederkommen. Das kann, wie gesagt, bei einer moderaten MS auch klappen, dass man nicht unbedingt sofort irgendwas bekommt oder dass es lange dauert. Obwohl, wenn man so in Studien guckt, auch Absetzstudien mit Interferonen, merkt man schon, dass eben die Gruppe, die abgesetzt hat, schlechter läuft. Also zumindest im statistischen Mittel. Im Einzelfall kann es natürlich klappen, genauso wie es im Einzelfall auch ziemlich in die Hose gehen kann. mit Einzelfällen kann man sowieso nichts entscheiden. Es wird immer jemanden geben, der sagt, bei mir hat das ganz gut geklappt, aber das kann man eben nicht auf die Allgemeinheit ausrollen. Wenn man aber eine hochaktive Therapie oder eine hochwirksame Therapie stoppt, da kann man ziemlich auf die Nase fallen. An der Stelle sei gesagt, zum Beispiel Patientinnen, die auf Fingolimod sind oder auf den S1P-Modulatoren, wenn die absetzen, die machen halt gerne mal einen Rebound, also das er dann so richtig zuschlägt der Schub. Auch bei Tysabri hat man häufig eine Wiederkehr der Krankheitsaktivität und Rebound-Phänomene. Das Absetzen sollte man in der Tat mit seinem Neurologen sehr gut besprechen und zusammen durchsprechen, wie das persönliche Risiko ist, zumindest statistisch, wenn ich jetzt das Medikament weglasse? Wie gesagt, ich habe teilweise auch diese Beiträge im Internet gesehen. Da gruselt es mir natürlich ein bisschen. Das sind einfach ziemlich dämliche Empfehlungen. Welche Risiken sind mit einem wiederholten Wechsel von Therapie und Therapieabbruch verbunden? Nele Handwerker: Also ich mache jetzt Therapie, weil ich einen Schub hatte und sobald die Aktivität gestoppt ist, höre ich wieder auf damit. Anstatt dankbar zu sein und das weiter zu nutzen, höre ich auf und spiele dieses Ping Pong Spiel. Prof. Mathias Mäurer: Na ja, zum einen gibt es tatsächlich Medikamente, dazu gehören die S1P-Modulatoren, so First Dose Effekte. Das heißt, man bringt sich dann natürlich mit so einem On/Off-Schema auch immer wieder in eine blöde Situation, weil man halt diese First Dose Effekte als Nebenwirkung mitnimmt. Das ist nicht besonders klug bei solchen Medikamenten. Dann ist es natürlich auch so, Medikamente müssen sich auf ein gewisses Steady State einpendeln. Die meisten Basismedikamente zum Beispiel, die brauchen eine gewisse Zeit, bis sie die volle Wirksamkeit entfalten. Also wenn man diese Medikamente drei Monate nimmt, dann absetzt, dann irgendwann mal wieder drei Monate nimmt, dann wird man nie den Effekt haben, den man eigentlich versprochen bekommt durch das Medikament. Deswegen sollte man es so nehmen, wie es auch im Beipackzettel drinsteht. Das haben wir ja am Anfang schon durchgegangen, es geht um eine Art Prophylaxe. Das ist nichts, was die akute Entzündung bremst. Sondern diese Medikamente sind dafür da, um für die Zukunft weniger Entzündungslast auf das Hirn einwirken zu lassen. Das heißt, diese Medikamente sind wie eine Versicherung. Ist ja auch nicht so, dass sie ständig Ihre Reiseversicherung kündigen, wenn sie mal gerade nicht im Urlaub sind. Das macht man ja auch nicht. Man lässt sie weiterlaufen. Und so muss man das auch bei den MS-Medikamenten betrachten. Das ist eine Art Versicherung, die lässt man einfach laufen und freut sich, wenn das gut funktioniert. Und wenn es nicht gut funktioniert, dann kann man nach Alternativen suchen. Und nicht funktionieren können eine mangelnde Wirksamkeit oder zu viele Nebenwirkungen sein. Aber eben keine, aus meiner Sicht, eigenen Ideen verwirklichen. Nele Handwerker: Ja, das bitte für den kreativen Bereich lassen, nicht für die medizinische Behandlung. Prof. Mathias Mäurer: Genau. Nicht kreativ werden mit den Medikamenten. Also, das sage ich auch ärztlichen Kollegen. Das ist auch manchmal so der Fall, dass man sich dann irgendwelche Schemata ausdenkt. Bitte nicht. Welcher Prognose sehen Menschen entgegen, die die MS mit, in Anführungsstrichen, nur einer gesunden Lebensweise eindämmen wollen? Prof. Mathias Mäurer: Ich glaube, das wird nicht funktionieren. Also ich habe überhaupt nichts gegen natürlich diese supportiven Konzepte, gesunde Lebensweise, Achtsamkeit, viel Sport, auch wegen mir, alles mögliche Komplementäre, wenn es guttut, geschenkt. Aber bitte immer als zusätzliches Konzept. Die Basistherapie für jede MS ist, dass man das Immunsystem in seiner Wirksamkeit bremst, in seiner Auswirkung. Und dem Immunsystem ist ziemlich egal, wie sie sich ernähren. Also das ist vielleicht jetzt ein bisschen vollmundig ausgedrückt. Es gibt natürlich schon so gewisse Ideen, was jetzt dem Immunsystem besser und schlechter gefällt, aber sie brauchen da keine speziellen Diäten. Es reicht einfach, wenn man gesunden Menschenverstand walten lässt und eigentlich den Gesundheitsempfehlungen folgt, die eigentlich für alles gelten, wenn man im Leben gut zurechtkommen will. Das ist auch als MS-Patient absolut ausreichend. Aber wie gesagt, wenn jemand Spaß an bestimmten Diäten hat, Spaß an bestimmten Nahrungsergänzungsmitteln, solange es nicht gefährlich ist, ist das von meiner Seite aus kein Problem. Aber wie gesagt, bitte mit einer vernünftigen Immuntherapie, angepasst an den Schweregrad der Erkrankung. Nele Handwerker: Und eine gegensätzliche Frage: Wie sieht die Prognose von MS-Patienten aus, die eine wirksame Therapie nutzen, wo wirklich die Aktivität komplett unterdrückt wird, auch im subklinischen Bereich? Nele Handwerker: Wo auch die MRTs, keine Aktivität zeigen, möglichst noch ergänzt durch einen gesunden Lebenswandel. Prof. Mathias Mäurer: Ich glaube, dass es denen langfristig wahrscheinlich besser gehen wird. Ich meine auch das kann man jetzt individuell nicht für jeden sagen, weil es gibt in der Tat auch wirklich schon sehr, sehr aggressive Verläufe, wo man auch manchmal der Erkrankung bei bestem Willen auch als Arzt so ein bisschen hinterherläuft. Aber ich sage mal, mit einer normalen MS, die vernünftig behandelt ist, erzielen wir schon heute doch ganz gute Verläufe. Wenn ich mir zum Beispiel jetzt Daten angucke, was die Transition in diese sekundär chronisch progrediente Erkrankungsphase angeht, da gibt es ja noch diese alten Daten, die auch noch in den alten Lehrbüchern drinstehen und meistens auch in irgendwelchen Ratgebern, dass so nach zehn Jahren doch 50 % eben eine sekundäre, chronisch progrediente Verlaufsform auch in Kauf nehmen müssen. Also die letzten Daten, die ich gesehen habe, die das systematisch ausgewertet haben, also nach der Ära der Immunmodulatoren, die ist mittlerweile schon weit unter 20 %. Und wenn man hochwirksame Therapien anguckt, kann man sogar das noch weiter drücken, sogar in den einstelligen Bereich. Und die Studie, die Sie eben angesprochen haben, Dänemark/Schweden, die zeigt ja auch, dass man letztlich Progression durch eine frühe, konsequente Therapie ganz gut verhindern kann. Und dann gibt es auch noch einige Registerauswertungen, die zeigen, dass es von Vorteil ist, je früher man anfängt mit der Therapie, desto weniger wahrscheinlich eben den Übergang auch in so progressive Phasen zu erleben. Es gibt schon einige, wirklich gut gemachte Daten, die zeigen, dass das vernünftig ist da auch was zu machen. Noch mal, im Endeffekt ist es natürlich immer die eigene Entscheidung. Und wenn die eigene Entscheidung auf der Basis von Wissen und Evidenz getroffen ist, ist das alles in Ordnung. Ich würde dann zwar auch versuchen, dagegen zu argumentieren. Aber da kann ich gut mit umgehen, wenn ich jemanden gegenüber habe, der mir letztlich evidenzbasiert versichert, dass er das verstanden hat, wie MS funktioniert. Wo ich aber, wie gesagt, gar nicht mit kann, das ist mit irgend so einem Geschwurbel, wo ich merke, da hat sich eigentlich niemand die Mühe gemacht, sich mal damit auseinanderzusetzen, was das eigentlich bedeutet und dass das eben doch eine chronische Erkrankung ist, die auch nicht zwischen den Schüben weg ist. Sondern die ist da und die ist auch bei den meisten aktiv da und es lohnt sich, diese Aktivität auch langfristig gesehen zu unterdrücken. Wie umkehrbar sind Spätfolgen, die sich im progredienten Verlauf der MS zeigen, nach aktuellem Stand der Forschung und Behandlungsoptionen? Nele Handwerker: Vielleicht gibt es ja irgendwelche Leute, die denken, ach und dann erfindet die Forschung was in zehn Jahren und dann kann das alles wieder rückgängig gemacht werden, mein Gehirn wird wieder größer, alles wird wieder toller. Und ich kann hüpfen wie ein Kind. Prof. Mathias Mäurer: Da wird natürlich dran gearbeitet und das ist auch eine große Hoffnung. Das wünschen sich ja viele, dass man die Sache wieder reparieren kann. Irgendwelche Remyelinisierungsstrategien oder auch Neuroprotection oder vielleicht sogar auch ein Wiederaufbau mit Stammzellen oder so. Klar, da wird dran geforscht. Nur da muss man ganz klar sagen, das ist noch so weit weg von einer klinischen Realität, dass ich da nicht drauf warten würde. Da geht nämlich viel Zeit ins Land. Also natürlich ist das mal ein Ziel, dass man eben auch denjenigen helfen kann, die durch die Erkrankung ernst zu nehmende Symptome bekommen haben. Aber im Moment können wir das nicht zurückdrehen. Was passiert ist, ist häufig dann auch fixiert. Man kann das zwar durch Reha auch kompensieren, das Gehirn ist ja wirklich sehr leistungsfähig, auch sogar in späteren Phasen der Erkrankung kann man da noch viel durch Kompensation erledigen. Aber man wird bestimmte Dinge nicht zurückdrehen können oder hat auch noch keine Möglichkeiten in der Hand, das zurückzudrehen. Das erfolgreichste Konzept ist in der Tat eben die frühe entzündungshemmende Therapie. Das ist das, wo wir eigentlich doch in den letzten Jahren gesehen haben, das hat eine ganze Menge Fortschritt gebracht bei der Erkrankung. Nele Handwerker: Jetzt sind Sie schon eine Weile MS-Spezialist. Sind Ihnen denn schon Patienten begegnet, die ihre frühere Entscheidung gegen verlaufsmodifizierende Medikamente bereut haben? Prof. Mathias Mäurer: Ich mache das jetzt seit fast 25 Jahren, dass ich in der MS-Ambulanz arbeite und ich habe wahrscheinlich schon mehrere 1000 Patienten gesehen. Ich bin niemand, der zurück guckt. Natürlich denkt man sich manchmal, Mensch, das hätten wir besser machen können oder hätten wir irgendwie ein bisschen früher begonnen. Aber das interessiert mich eigentlich in so einer Situation nicht mehr. Ich nehme jeden so, wie er kommt und versuche das Beste rauszuholen. Dieser Blick zurück, der ist sowohl von Arztseite Schwachsinn als auch von Patientenseite. Sie können es ja nicht mehr ändern. Der Blick muss immer nach vorne gehen und da muss man die Situation so nehmen, wie sie zu dem Zeitpunkt ist. Ich bin auch der Meinung, man kann, egal zu welchem Zeitpunkt und in welcher Phase immer irgendwas rausholen. Sei es durch Reha, sei es durch symptomatische Therapie und natürlich auch wenn in frühen Phasen vielleicht dieser Sinneswandel passiert dann auch noch durch eine gut gewählte Immunmodulation. Ich sage mal so, ich habe noch keinen MS-Patienten erlebt, der, wenn er sich auf das eingelassen hat und nicht so ein Grundmisstrauen gegen uns als Mediziner mitbringt, der nicht verstanden hat, was wir ihm damit sagen wollen und der dann auch selber sagt, ja, das sehe ich irgendwo ein, das überzeugt mich. Häufig ist es tatsächlich diese Situation, wenn man sich überhaupt nicht auf unsere Sichtweise der Dinge einlässt, sondern nur stur auf auf seinem Modell beharrt, das man dann wahrscheinlich falsche Berater hat, denen man eben mehr vertraut als den Profis. Nele Handwerker: Vielen Dank, war ein tolles Interview. Möchten Sie den Hörerinnen und Hörern noch was mit auf den Weg geben zum Schluss? Prof. Mathias Mäurer: Ich sage mal so: Bleiben Sie in dem, was Sie tun entspannt, aber nicht so entspannt, dass Sie den Kopf in den Sand stecken und denjenigen hinterherlaufen, die Ihnen das Blaue vom Himmel herunter versprechen. Die Erkrankung ist saublöd und letztlich erfordert das auch, dass man sich damit auseinandersetzt und teilweise in manche saure Äpfel beißt oder manche Kröten schlucken muss. Aber irgendwelchen falschen Propheten hinterherzulaufen mit Heilversprechen, das ist auf lange Sicht nicht gut. Nele Handwerker: Ein sehr gutes Schlusswort. Prof. Mathias Mäurer: Ja, das würde ich mitgeben. Nele Handwerker: Vielen, vielen Dank, Herr Professor Mäurer, das war ein tolles Interview. Ich freue mich und ich hoffe, ich darf Sie noch mal irgendwann zu einem schönen Thema einladen. Nochmals danke. Prof. Mathias Mäurer: Immer gerne. Hat mich auch gefreut. Und auch an alle Hörer und Leser noch einen schönen Tag. Nele Handwerker: Tschüss. Prof. Mathias Mäurer: Tschüss. ++++++++++++++++++++ Ich wünsche Dir bestmögliche Gesundheit, Nele Mehr Informationen rund um das Thema MS erhältst du in meinem kostenlosen MS-Letter. Hier findest Du eine Übersicht über alle bisherigen Podcastfolgen.

BERBERIN BERBERIN ist ein Alkaloid, das aus Berberitzen oder Mahonien gewonnen werden kann. Ich nehme Berberin-Kapselnmindestens dreimal die Woche als Nahrungsergänzungsmittel ein, um das Cholesterin im Rahmen zu halten, einer eventuellen Zuckerkrankheit vorzubeugen (ich bin immer wieder einmal "gefährdet", was ich dann am süßen Geruch meines Urins erkenne), um Krebs und Arteriosklerose entgegenzuwirken. Nach verschiedenen Untersuchungen beugt Berberin dem plötzlichen (und programmierten) Zelltod vor, ist in der Lage die Lebensdauer der Zelle zu verlängern. Forschung und Entwicklung, sowie Studien zu den einzelnen Wirkungen von Berberin an Menschen, sind erst in letzter Zeit angestossen worden. Ich für meinen Teil habe in Selbstversuchen deutlich Unterschiede an mir beobachtet, sodass ich die Einnahme von Berberin als Nahrungsergänzungsmittel jedenfalls allen Ü-40-Jährigen sehr empfehlen kann. Nachweislich bringt Berberin sehr positive Auswirkungen für Diabetes-Patienten, da es die Reaktionen auf Insulin beeinflusst. Verschiedene Untersuchungen sehen Berberin bei Krebs als Wundermittel, da das Wachstum von Tumoren angehalten werden kann (die Metastasierung von Karzinomen wird durch Berberin unterdrückt), und neue Tumore bei der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln (Berberin) verhindert werden sollen. Besonders bei Brustkrebs sollen die Bestandteile des Berberins Wunder wirken. Weiterhin wirkt Berberin auf Arteriosklerose positiv ein, da es die entzündliche Wirkung von LDL begrenzt und Plaques lösen kann. Die Entwicklung von Medikamenten mit Berberin geht noch immer zu langsam voran, da hier wohl die wirtschaftlichen Interessen entgegenstehen. Jedenfalls macht es Sinn, Berberin als Nahrungsergänzungsmittel zu konsumieren. Erwähnenswert ist auch die Wirkung von Berberin auf Keime, weshalb es auch als Zusatz zu Antibiotika seine Verwendung findet. Gerade bei Krankenhauskeimen soll das Spektrum von Berberin sehr gut treffen. Berberin wirkt generell antientzündlich, auch bei Autoimmunkrankheiten. Viele Menschen nehmen bei Allergien Berberin als Nahrungsergänzungsmittel ein, da es vor einem anaphylaktischen Schock schützen soll. Ich baue präventiv viele Stoffe in meine Nahrung ein, nehme am Tag um die 20 verschiedene Nahrungsergänzungsmittel. Nicht etwa, um die ewige Jugend zu erreichen, sondern um in Ehre und mit Anstand alt zu werden, um mein Bestes zu geben, meinen Möglichkeiten auch nachzukommen. Ich esse basisch, antientzündlich, praktiziere das Intervallfasten fünfmal die Woche, und gebe die passenden Nahrungsergänzungsmittel dazu. Der Weg ist das Ziel! hier lesen Sie Teil 1 der Serie "Meine Superfoods" click Alles Geschaffene ist vergänglich - Buddha - Ehrenname des Siddharta Gautama - 560 bis 480 vor dem Jahr Null Copyright: https://shaolin-rainer.de Bitte laden Sie sich auch meine App "Buddha-Blog" aus den Stores von Apple und Android.

Spermidin Spermidin ist ein natürlich vorkommender Stoff, es wurde erstmals in männlicher Samenflüssigkeit entdeckt, woher der Stoff seinen Namen hat. Spermidin ist in allen Körperzellen zu finden ist, es soll nach verschiedenen Forschungen besonders das Altern der Zellen verlangsamen, es trägt dazu bei die Zellen vor Überbeanspruchung zu schützen. Über unsere Nahrung nehmen wir Spermidin hauptsächlich aus Käse oder aus Pilzen auf, aber auch in Sojabohnen und Sprösslingen findet sich ein hoher Spermidin-Anteil, Hülsenfrüchte sind ebenfalls verlässliche Lieferanten. Auch kann Spermidin im Darm von besonderen Bakterien ausgestossen werden. Andere Forschungen haben ergeben, dass Spermidin Haarausfall mindert und das Herz schützt. Wenn wir Menschen altern werden zelluläre Reinigungsprozesse nicht mehr richtig durchgeführt, da diese in fortgeschrittenem Alter nicht mehr aufgeräumt werden, was die Zellen "vermüllen" läßt, aber durch Zugabe der Substanz Spermidin wieder in Schwung gebracht werden kann. Da im Alter die Konzentration von Spermidin in den Zellen abnimmt muss es künstlich zugefügt werden, um diesen Aufräumvorgang zu gewährleisten. Besonders die bei älteren Menschen angegriffenen Organe lassen sich so wieder regenerieren, was sich gerade durch Tierversuche mit Mäusen zeigte (ich lehne jede Art von Tierversuch im Übrigen strikt ab). Forscher haben die Wirkung von Spermidin an älteren Mäusen untersucht, den Tieren über Monate Spermidin verabreicht, die im Vergleich zu unbehandelten Tieren auffällige Anti-Aging-Effekte zeigten. Besonders Tiere mit angegriffenen Herzen konnten sich zum Teil vollständig erholen, auch hatten die Tiere seltener Schädigungen der Nieren und der Leber. Da unsere Funktionen den Mäusen sehr ähnlich sind drängen sich jedenfalls Vergleiche zur Alterung des Menschen auf. Ausserdem war auffällig, dass die für ältere Mäuse typischen kahlen Stellen auf dem Rücken seltener wurden, was darauf hinweist, dass der Haarausfall mit einer Unterversorgung mit Spermidin einhergeht. Gerade Männer (aber auch betroffene Frauen) sollten ab ca. 50 Lebensjahren schon der Glatzenbildung vorbeugend Spermidin als Nahrungsergänzungsmittel einnehmen. Ausserdem soll nach diesen Forschungen Spermidin vor zu starkem Abbau an den Enden der Chromosomen bewahren, was ansonsten (ohne Zufuhr von Spermidin) zu einem übermäßigen Verlust von Körperzellen führen würde. Mit Spermidin läßt sich der sogenannte programmierte Zelltod (die Zellen teilen sich nach einer bestimmten Zeit nicht mehr) hinausschieben, durch die Zugabe von Nahrungsergänzungsmittel kann der Alterungsprozess hinausgeschoben werden. Es stellt sich immer die Frage, in welcher Qualität das Leben gelebt wird. Nach Buddha haben wir die gefühlte Notwendigkeit, den Körper als unser Vehikel anständig zu behandeln. Durch die Zugabe von Spermidin lassen sich altersbedingte Krankheiten verringern oder verschieben (Lebensqualität). Der Weg ist das Ziel! Alles Geschaffene ist vergänglich - Buddha - Ehrenname des Siddharta Gautama - 560 bis 480 vor dem Jahr Null Copyright: https://shaolin-rainer.de Bitte laden Sie sich auch meine App "Buddha-Blog" aus den Stores von Apple und Android.

Well-Aging ist ein ganzheitlicher Ansatz, der den Alterungsprozess nicht stoppen möchte, sondern vielmehr das individuelle Wohlbefinden in den Mittelpunkt stellt. Positiv unterstützen können wir diesen Prozess über unterschiedliche Faktoren wie einer gesunden Ernährung und einem angepassten Lebensstil. Damit unsere Zellen möglichst lange gesund und vor oxidativem Stress geschützt bleiben, können wir auch auf orthomolekularer Ebene präventiv viel tun, um einen wichtigen Beitrag zur Gesunderhaltung unserer Zellen zu leisten. Damit die Mitochondrien – unsere Kraftwerke und gleichzeitig unser Jungbrunnen in unseren Zellen – ausreichend Energie bereitstellen, gilt es vor allem reaktive Sauerstoffradikale (freie Radikale) zu minimieren. Ein Zuviel an freien Radikalen, greift unsere DNA an und führt unweigerlich zu einem Zelltod, was den Alterungsprozess beschleunigt. Indem wir auf orthomolekularer Ebene auf das richtige Mikronährstoffverhältnis achten, können wir dem entgegenwirken. Wie das funktioniert, darüber spreche ich in einem spannenden Interview mit Dr. Jennifer Peters Du erfährst ✨ Wie eine Zelle aufgebaut ist und was du für die Gesunderhaltung dieser tun kannst ✨ Welche Aufgabe die Mitochondrien mit Blick auf den Alterungsprozess übernehmen ✨ Warum sekundäre Pflanzenstoffe wichtig für gesunde Zellen ✨ Was du darüber hinaus tun kannst, um den Alterungsprozess auf natürliche Weise entgegenzuwirken Shownotes: • Hier findest du weitere Informationen zur Dr. Jennifer Peters: https://www.drjenniferpeters.com • Hier findest du ihre Produkte: https://shop.drjenniferpeters.com • Hier geht's zu ihrem Instagram Kanal: https://www.instagram.com/drjenniferpeters/ • https://www.naturallygood.de/skin-foods-natuerlich-schoen-naschen-rezept-beauty-himbeer-schokoschnitten/ Mehr Infos zu mir: • Mein Blog: https://www.naturallygood.de/ • Mein Buch findest du unter: https://www.naturallygood.de/natuerlich-gut/ • Du findest mich auch auf Instagram: https://www.instagram.com/naturallygood_by_adaeze/ • Hol dir mein Buch ‚Natürlich gut‘: https://shop.verlagsgruppe-patmos.de/natuerlich-gut-401443.html • Drücke auf Reset und starte neu mit dem Easy Detox Online Kurs: https://www.naturallygood.de/easy-detox-online-kurs

Das Video ist auf Youtube (Kanal Medizinmensch)! Bei der Hashimoto Krankheit attackiert das Immunsystem die Schilddrüse. Bei fortschreitender Zerstörung dieses wichtigen endokrinen Organs kann Müdigkeit, Gewichtszunahme, und Konzentrationsstörungen sowie Verstopfung. Bei kompletten Mangel an Schilddrüsenhormon kommt es zum sog. Myxödemkoma, denn Schilddrüsenhormon ist lebenswichtig. Die Hashimoto Thyroiditis ist die häufigste Autoimmunkrankheit und betrifft viele Frauen, doch jeder Mensch kann von Hashimoto betroffen sein. Warum bin ich übergewichtig? Übergewicht durch Schilddrüsenunterfunktion? Das Hormon Thyroxin (auch genannt T4) ist ein wichtiger Botenstoff und reguliert den Energiestoffwechsel. Aus diesem Grund kann eine Unterfunktion, z.B. durch bei einer Entzündung der Schilddrüse wie bei Hashimoto eine Gewichtszunahme bewirken. Die Freisetzung der Schilddrüsenhormone wird vom Gehirn mittels Freisetzungshormonen und stimulierendem Hormon, dem sogenannten TSH kontrolliert. Registriert das Gehirn zuwenig Schilddrüsenhormon, erhöht es die Bildung von TSH. TSH erhöht weist auf eine Unterfunktion der Schilddrüse hin. Thumbnail modifiziert nach: Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014". WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436 (CC BY SA 3.0) Video auf Deutsch. 0:00 Intro 0:11 Hashimoto: Immunsystem attackiert Schilddrüse 0:43 Meist sind von Hashimoto Frauen betroffen 1:04 Untersuchung Schilddrüse 1:17 Wie entstehen die Symptome bei Hashimoto ? 2:15 Symptome von Hashimoto 2:28 Schilddrüsenhormon reguliert Stoffwechsel 3:15 Warum ist Schilddrüsenhormon lebensnotwendig ? 3:50 Hormon Stoffwechsel ankurbeln 4:40 Mögliche Folge Myxödem 5:53 Wichtig in Entwicklung von Nerven- und Skelettsystem 6:15 Tests bei Verdacht auf Hashimoto 7:03 Zu wenig Hormon, TSH erhöht 9:28 Schilddrüsenhormon natürlich oder synthetisch ? 11:29 TSH erhöht, fT3 normal ? Glossar: Apoptose: Eine Form von gesteuertem Zelltod, der durch T Killerzellen eingeleitet werden, und bei Hashimoto verstärkt auftritt TSH Wert: Schilddrüse (Thyroidea) stimulierendes Hormon bezeichnet ein Wachstumshormon, dass vom Gehirn gebildet wird, und die Bildung und Freisetzung von Schilddrüsenhormon aus der Schilddrüse anregt freies T3: Die wirksame Form von Schilddrüsenhormon Levothyroxin: Synthetisches Schilddrüsenhormon, das im Bereich mikrogramm gesteuert werden kann Natürliches Schilddrüsenhormon: wird aus getrockneter Schweineschilddrüse gewonnen, ist als Naturprodukt stärkerer Schwankung unterworfen. Weitere Videos von mir (Playlists): Autoimmunerkrankungen: https://bit.ly/MM-Autoimmunerkrankungen Wichtiger Hinweis: Die Videos dienen ausschließlich der Allgemeinbildung. Die Informationen ersetzen keine persönliche Beratung, Untersuchung oder Diagnose. Die zur Verfügung gestellten Inhalte ermoeglichen nicht die Erstellung eigenständiger Diagnosen. Medizinisches Wissen unterliegt fortwaehrendem Wandel und es kann nicht garantiert werden dass die Informationen zu jedem Zeitpunkt noch korrekt sind, oder selbst korrekt waren. Haftung ausgeschlossen. Merk-würdiges Medizinwissen für Alle. Abonniere jetzt und erhalte neue Folgen, jeden Medizin-Mittwoch. Meine Website: https://medizinmensch.de Kaffee spenden: https://buymeacoffee.com/Medizinmensch Folge direkt herunterladen

Nina Ruge im Gespräch mit Molekularbiologe Assistenz-Professor Tobias Eisenberg: Der Grazer Molekularbiologe und Biochemiker Tobias Eisenberg erforscht, wie gesundes Altern aussehen könnte. Seit fast 15 Jahren an seiner Seite: Spermidin. Die Forschungsgruppen um Professor Frank Madeo und Assistenz Professor Tobias Eisenberg fanden heraus, dass das Polyamin die Autophagie aktivieren und den altersbedingten Zelltod verhindern kann. „Spermidin führt dazu, dass sich mehr Autophagosomen bilden – vereinfacht gesagt, sind dies die Mülltonnen der Zelle, die dann innerhalb dieser im Zuge der Autophagie entsorgt und recycelt werden“, erklärt der Experte. Genau dieser Prozess kann auch die für Demenzen typischen Proteinablagerungen entfernen und schürt so Hoffnung in der Demenzprävention. Welche Talente noch in Spermidin schlummern und was die Substanz so empfindlich macht, erfahren Hörer in der fünften Folge von Zellfrisch!

Nina Ruge im Gespräch mit Molekularbiologe Assistenz-Professor Tobias Eisenberg: Der Grazer Molekularbiologe und Biochemiker Tobias Eisenberg erforscht, wie gesundes Altern aussehen könnte. Seit fast 15 Jahren an seiner Seite: Spermidin. Die Forschungsgruppen um Professor Frank Madeo und Assistenz Professor Tobias Eisenberg fanden heraus, dass das Polyamin die Autophagie aktivieren und den altersbedingten Zelltod verhindern kann. „Spermidin führt dazu, dass sich mehr Autophagosomen bilden – vereinfacht gesagt, sind dies die Mülltonnen der Zelle, die dann innerhalb dieser im Zuge der Autophagie entsorgt und recycelt werden“, erklärt der Experte. Genau dieser Prozess kann auch die für Demenzen typischen Proteinablagerungen entfernen und schürt so Hoffnung in der Demenzprävention. Welche Talente noch in Spermidin schlummern und was die Substanz so empfindlich macht, erfahren Hörer in der fünften Folge von Zellfrisch!

Nina Ruge im Gespräch mit Molekularbiologe Assistenz-Professor Tobias Eisenberg: Der Grazer Molekularbiologe und Biochemiker Tobias Eisenberg erforscht, wie gesundes Altern aussehen könnte. Seit fast 15 Jahren an seiner Seite: Spermidin. Die Forschungsgruppen um Professor Frank Madeo und Assistenz Professor Tobias Eisenberg fanden heraus, dass das Polyamin die Autophagie aktivieren und den altersbedingten Zelltod verhindern kann. „Spermidin führt dazu, dass sich mehr Autophagosomen bilden – vereinfacht gesagt, sind dies die Mülltonnen der Zelle, die dann innerhalb dieser im Zuge der Autophagie entsorgt und recycelt werden“, erklärt der Experte. Genau dieser Prozess kann auch die für Demenzen typischen Proteinablagerungen entfernen und schürt so Hoffnung in der Demenzprävention. Welche Talente noch in Spermidin schlummern und was die Substanz so empfindlich macht, erfahren Hörer in der fünften Folge von Zellfrisch!

Im Podcast-Format "Hör-Saal: 15 Minuten Forschung" haben ForscherInnen der Universität Graz seit Mitte März ein Mal pro Woche verschiedene Fragen rund um die Corona-Krise aufgeworfen, diskutiert und beantwortet. Nachdem sich die Covid-19-Situation in Österreich zum Glück sehr positiv entwickelt hat, wird das Gesprächsformat jetzt erweitert: Seit vergangener Woche geht es um auch aktuelle sowie um allgemein spannende Wissenschaftsthemen, um neue Ergebnisse und Erkenntnisse und darum, die Persönlichkeiten hinter der Forschungsarbeit etwas näher kennenzulernen. Diese Woche spricht die Biochemikerin Dagmar Zweytick über ihre Forschungen an einem Wirkstoff gegen besonders aggressive Krebsarten. Mit ihrem Team nutzt sie dabei einen körpereigenen Abwehrmechanismus, der den natürlichen Zelltod von Krebszellen auslösen kann. "Dieser natürliche Wirkstoff kommt zum Beispiel in der Muttermilch vor, schont deshalb die gesunden Zellen und pusht aber gleichzeitig auch das menschliche Immunsystem, damit es schnell und zielgerichtet auf die Krebszellen reagieren kann", erklärt die Wissenschafterin. Der mittlerweile patentierte Wirkstoff wird jetzt gemeinsam mit einem austro-amerikanischen Firmenkonsortium weiter untersucht.

(PODCAST) Martin Pall, Professor für Biochemie und Grundlagenforschung in der Medizin, warnt vor Auswirkungen von 5G: Übermäßige Aktivierung der spannungsabhängigen Calciumkanäle der menschlichen Zellen führt zu Herzrhythmusstörungen, oxidativen Stress, vermehrtem Zelltod, Migräne, neurologischen Effekten bis hin zur Unfruchtbarkeit. Die bisher durchgeführten Sicherheitstests in Bezug auf die elektromagnetische Strahlung von 5G würden diese Aspekte, laut dem Forscher, bisher nicht berücksichtigen. Mehr dazu: https://bit.ly/2X9NDFo Zum iTunes Podcast-Kanal: https://podcasts.apple.com/at/podcast/etdpodcast/id1496589910 Zum Spotify Podcast-Kanal: https://open.spotify.com/show/277zmVduHgYooQyFIxPH97 Unsere neue Sonderausgabe über den Coronavirus (erhältlich gedruckt oder als E-Paper) finden Sie in unserem Online-Shop: https://buch.epochtimes.de/collections/all

Während Valentin und Finn einen Hassgeist jagten, wurde in Münster eine Gruppe Teenager von einer dunklen Kreatur angegriffen, die sich nach Blut und Fleisch sehnte. Von ihrer Mitbewohnerin Vanessa auf das Ereignis aufmerksam gemacht, nahm Zoey die Verfolgung auf und versuchte das Geheimnis hinter dem Angriff zu lüften...​

Während Valentin und Finn einen Hassgeist jagten, wurde in Münster eine Gruppe Teenager von einer dunklen Kreatur angegriffen, die sich nach Blut und Fleisch sehnte. Von ihrer Mitbewohnerin Vanessa auf das Ereignis aufmerksam gemacht, nahm Zoey die Verfolgung auf und versuchte das Geheimnis hinter dem Angriff zu lüften...​

Während Valentin und Finn einen Hassgeist jagten, wurde in Münster eine Gruppe Teenager von einer dunklen Kreatur angegriffen, die sich nach Blut und Fleisch sehnte. Von ihrer Mitbewohnerin Vanessa auf das Ereignis aufmerksam gemacht, nahm Zoey die Verfolgung auf und versuchte das Geheimnis hinter dem Angriff zu lüften...​

Während Valentin und Finn einen Hassgeist jagten, wurde in Münster eine Gruppe Teenager von einer dunklen Kreatur angegriffen, die sich nach Blut und Fleisch sehnte. Von ihrer Mitbewohnerin Vanessa auf das Ereignis aufmerksam gemacht, nahm Zoey die Verfolgung auf und versuchte das Geheimnis hinter dem Angriff zu lüften...​

Während Valentin und Finn einen Hassgeist jagten, wurde in Münster eine Gruppe Teenager von einer dunklen Kreatur angegriffen, die sich nach Blut und Fleisch sehnte. Von ihrer Mitbewohnerin Vanessa auf das Ereignis aufmerksam gemacht, nahm Zoey die Verfolgung auf und versuchte das Geheimnis hinter dem Angriff zu lüften...​

Der menschliche Organismus erneuert sich ständig selbst. Eine Leberzelle lebt mehr als 200 Tage, eine Hautzelle 20 Tage, eine Zelle des Dünndarms kaum einen Tag. Wie lange braucht es, bis alle Zellen erneuert wurde? - AutorIn: Mareike Ilsemann

ForscherInnen der Med Uni Graz arbeiten derzeit an einem neuen Ansatz für eine Behandlung von Lymphdrüsenkrebs. Tumorzellen sollen in den programmierten Zelltod, in die so genannte Apoptose, getrieben werden. Wie das funktionieren soll, erklärt Alexander Deutsch von der klinischen Abteilung für Hämatologie. Der Beitrag Kampfansage erschien zuerst auf AirCampus.

ForscherInnen der Med Uni Graz arbeiten derzeit an einem neuen Ansatz für eine Behandlung von Lymphdrüsenkrebs. Tumorzellen sollen in den programmierten Zelltod, in die so genannte Apoptose, getrieben werden. Wie das funktionieren soll, erklärt Alexander Deutsch von der klinischen Abteilung für Hämatologie.

Ziel der Studien war die Untersuchung der prognostischen Aussagekraft der methylierten Gene HLTF, HPP1 und NEUROG1. Bislang wird eine Prognoseabschätzung hauptsächlich über radiologische und pathologische Kriterien erreicht. Im Blut bestimmte Marker haben den Vorteil einer relativ unaufwändigen, nichtinvasiven Gewinnung und könnten eine wertvolle Ergänzung der etablierten Faktoren darstellen. Als Vergleichsmarker wurde mit dem CEA der einzige für das KRK relevante Tumormarker, für den eine prognostische Wertigkeit beschrieben wurde, gewählt. Anhand der vorliegenden Daten konnte gezeigt werden, dass HLTF- und HPP1-Methylierung am häufigsten im Serum von Patienten mit fortgeschrittenen, insbesondere metastasierten, Erkrankungen zu finden sind und Marker für eine deutlich schlechtere Prognose sind. Dieser hochsignifikante Effekt zeigte sich insbesondere bei den Patienten mit Metastasen, bei denen jeweils eine Subgruppe mit einer deutlich schlechteren Prognose identifiziert werden konnte. Im Vergleich mit CEA zeigten HLTF und HPP1 eine mindestens gleichwertige prognostische Bedeutung im vorliegenden Kollektiv. Auch in der multivariaten Analyse blieben HLTF, HPP1 und CEA als voneinander unabhängige prognostische Faktoren im Stadium IV bestehen, wobei der Vorteil von HLTF und HPP1 darin liegt, dass diese weiter als binäre Parameter verwendet werden können, während für CEA erst ein passender Grenzwert innerhalb der Population definiert werden muss. Das Vorliegen von korrespondierenden Gewebeproben zu den untersuchten Blutproben ermöglichte die erstmalige Untersuchung der Korrelation von Methylierung von HLTF, HPP1 und NEUROG1 in Serum und Primärtumor. Alle positiven Serumproben zeigten bis auf eine Ausnahme auch Methylierung der entsprechenden Gene im Gewebe. Damit konnte diese Untersuchung die angenommene Herkunft der frei zirkulierenden methylierenden DNA aus dem Tumor bestätigen. Ein Zusammenhang mit dem Methylierungsphänotyp CIMP ergab sich im Kollektiv nicht. In einer weiteren Untersuchung wurde der Zusammenhang der drei Zielparameter mit LDH im Blut als Surrogatmarker für einen hohen Zellzerfall untersucht. Die hohe Korrelation von HLTF und HPP1 mit erhöhten LDH-Spiegeln legt den Zerfall der Tumorzellen als möglichen Mechanismus der Freisetzung der Tumor-DNA in die Blutbahn nahe. Auf der anderen Seite bestand kein Zusammenhang von LDH und Methylierung von NEUROG1. Somit müssen neben tumorassoziiertem Zelltod weitere Mechanismen bei der Freisetzung von methylierter Tumor-DNA eine Rolle spielen, die aktuell noch ungeklärt sind. Zusammenfassend wurde frei zirkulierende methylierte HLTF- und HPP1-DNA als unabhängiger prognostischer Marker des metastasierten kolorektalen Karzinoms untersucht und charakterisiert. Diese vielversprechenden Ergebnisse stellen wertvolle Ansatzpunkte für die weitere Erforschung der Marker in Folgestudien dar, um klinische Anwendungsgebiete zu evaluieren, beispielsweise in der prätherapeutischen Risikostratifizierung, im Therapiemonitoring oder auch zur Prädiktion des Ansprechens auf spezifische Tumortherapien.

Durch Fehler entstandene tetraploide Zellen sind chromosomal instabil und können zu Zelltransformation führen. Die Beweise verdichten sich, dass die Propagation von tetraploiden Säugetierzellen durch einen p53-vermittelten Arrest eingeschränkt wird; jedoch ist weiterhin unklar, was die Ursache dieses p53-vermittelten Arrests ist. Um die Ursache des p53-vermittelten Arrests zu identifizieren, wurden individuelle Zellen mittels zeitraffender Mikroskopie in Echtzeit verfolgt. Neu entstandene tetraploide Zellen können einen Zellzyklus vollenden, aber die Mehrzahl der Zellen starb oder verharrte in einem Arrest in der folgenden G1-Phase, abhängig davon ob die vorangegangene Mitose fehlerfrei verlief oder nicht. Tochterzellen, denen eine fehlerhafte Mitose voranging, akkumulierten p53 im Zellkern, was zum Zelltod oder einem irreversiblen Zellzyklusarrest führte. Es zeigte sich durch den Anstieg von 8-OHdG, einem Indikator für oxidative DNA Schädigung, dass tetraploide Zellen durch die vermehrten fehlerhaften Mitosen höheren Konzentrationen von reaktiven oxidativen Spezien (ROS) ausgesetzt sind. Der Anstieg von 8-OHdG korrelierte mit der p53-Akkumulation im Zellkern. Da keine vermehrte Phosphorylierung des Histons H2AX (γ-H2AX), ein Marker für DNA-Strangbrüche, detektiert wurde, lässt sich schlussfolgern, dass ROS entscheidend für den p53 vermittelten Arrest verantwortlich sind. Mehrere p53-aktivierende Kinasen wurden mittels RNA Interferenz (RNAi) und chemischer Genetik untersucht, ob sie einen Einfluss auf den Zellzyklusarrest von tetraploiden Zellen haben. Von den getesteten Kinasen hatte nur ATM einen Einfluss auf die Aktivierung von p53 nach fehlerhaften tetraploiden Mitosen. Zwar wird ATM in der Regel durch DNA-Schäden aktiviert, jedoch wurde bereits zuvor gezeigt, dass ATM auch durch erhöhte ROS Konzentrationen aktiviert werden kann. Um die Zusammenhänge des Zellzyklusarrests weiter aufzuklären, wurde ein genomübergreifender esiRNA Screen etabliert, der die Zellproliferation nach induzierter Tetraploidisierung analysiert. Durch Kombination der Zellzyklusanalyse an Hand des DNA-Gehalts zusammen mit den FUCCI-Zellzyklusindikatoren, konnten tetraploide und diploide Zellen nebeneinander mikroskopisch analysiert werden, ohne zuvor tetraploide und diploide Zellen isolieren zu müssen. Dieser neue experimentelle Ansatz ermöglichte die Identifikation von Genen, die spezifisch die Proliferation von tetraploiden Zellen verstärken oder einschränken Im Primärscreen wurden 1159 Gene identifiziert, deren Inhibition die Proliferation einschränken. Weiter wurden 431 Gene identifiziert, deren Inhibition die Proliferation der tetraploiden Zellen verstärken. Von den 431 Genen, deren Inhibition die Proliferation verstärken, wurden 371 Gene einem Konfirmationsscreen unterzogen, in dem 158 der identifizierten 371 Gene bestätigt wurden. Die bioinformatische Analyse der 158 Gene zeigte eine signifikante Anhäufung von Genen, die mit DNA-Replikation, dem kanonischen Wnt-Signalweg oder mit Tumorsignalwegen assoziiert sind. Unter letzteren ist CCDC6 sehr interessant, da dessen Genprodukt durch ATM phosphoryliert wird und nachgeschaltet den Tumorsuppressor 14-3-3σ reguliert. Des weiteren wurden mittels einer Meta Analyse der Ergebnisse des Primärscreens, zusammen mit den Daten aus dem “Project Achilles”, welches genomweit den Effekt von shRNA-vermittelter Geninhibition auf die Proliferation von 108 Krebszelllinien untersuchte, 18 Gene identifiziert, deren Inhibition sowohl die Proliferation von tetraploiden Zellen einschränkt, als auch die Proliferation von Zelllinien hemmt, welche von Krebsarten stammen, die zu meist chromosomale Instabilitäten (CIN) aufweisen. Damit bilden die präsentierten Daten nicht nur eine gute Basis zur Aufklärung des Zellzyklusarrests tetraploider Zellen, sondern auch für die Identifikation neuer potentieller Zielmoleküle, welche benutzt werden können um Tumorerkrankungen mit chromosomaler Instabilität zu behandeln, welche häufig resistent gegen die bislang verfügbaren Behandlungen sind.

Die Marek’sche Erkrankung (MD) ist weltweit eines der bedeutendsten Probleme in der Geflügelindustrie und verantwortlich für erhebliche wirtschaftliche Schäden. Die MD wird durch ein lymphotropes und strikt zell-assoziiertes α-Herpesvirus (MDV) verursacht, das immunsuppressiv wirkt und regelmäßig T Zelltumore induziert. B- und T-Zellen sind die primären Zielzellen des MDV in vivo. In B-Zellen kommt es zu einer lytischen Infektion und zum massiven Untergang der infizierten Zellen. Dagegen wird eine latente Infektion primär in CD4+ αβTCR+ T-Zellen beobachtet, welche nach Reaktivierung des Virus auch transformieren und Lymphome bilden können. Bis heute basieren alle Untersuchungen zur MD Pathogenese entweder auf in vivo Versuchen oder aber auf Zellkultursystemen, die mit Fibroblasten oder Nierenzellen arbeiten. Ein in vitro Infektionssystem für B- und T-Zellen, den primären Zielzellen des Virus, konnte bis heute nicht etabliert werden. Ursächlich hierfür war das Fehlen geeigneter Zellkultursysteme für diese Zellen, die ex vivo nur eine sehr kurze Überlebenszeit und einen schnellen apoptotischen Zelltod zeigen. Fortschritte in der aviären Immunologie haben zur Charakterisierung zahlreicher Zytokinen und Wachstumsfaktoren geführt, die B- und T-Zellen in vitro aktivieren, zur Proliferation anregen und erhöhte Überlebensraten induzieren. Diese Zytokine wurden in der vorliegenden Arbeit genutzt, um neue Kultursysteme für Hühner-Lymphozyten zu etablieren, mit deren Hilfe in vitro MDV Infektionsmodelle für B- und T Zellen aufgebaut werden konnten. Die erfolgreiche Infektion der Zellen wurde mit Hilfe genetisch modifizierten MDV-Reporterviren (MDV RB-1B UL47GFP und RB-1B MeqGFP-UL47RFP) nachgewiesen. Die aus der Milz, dem Blut und der Bursa Fabricii isolierten B-Zellen wurden mit löslichem chCD40L stimuliert und mit MDV RB-1B UL47GFP infizierten Fibroblasten co-kultiviert. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Infektion konnten infizierte B-Zellen durch die Expression von UL47GFP durchflusszytometrisch identifiziert werden. Die Infektion wurde zusätzlich durch die zytoplasmatische Färbung der MDV-Proteine ICP4 und gB bestätigt. Der Anteil infizierter Bursa-B-Lymphozyten stieg von 2,5% am ersten Tag nach der Infektion (p.i.) bis auf ca. 15% an Tag 4 p.i. Vergleichbare Werte wurden auch für B-Zellkulturen aus der Milz und dem Blut gefunden. Die durchflusszytometrische Charakterisierung der infizierten Zellpopulation erfolgte mit Hilfe zahlreicher Hühner-spezifischer monoklonaler Antikörper. Infizierte B-Zellen sind chBu1+ und zeigen einen distinkten Phänotyp sowie eine intermediäre Zellgröße. Für die weitere Charakterisierung wurden infizierte und nicht infizierte Bursa-B-Zellen durchflusszytometrisch sortiert (> 95% Reinheit) und Mikroarray basierten Genexpressionsanalysen unterzogen. Auch T-Zellen aus der Milz, dem Blut und dem Thymus konnten nach αVβ1-TCR (TCR-2) Stimulation auf dieselbe Weise mit RB-1B MeqGFP-UL47RFP infiziert werden. Der Hauptteil der infizierten T-Zellen zeigte einen CD4+ αVβ1-TCR+ Phänotyp, allerdings fanden sich auch einige infizierte CD8+ T-Zellen. Durch die alleinige Expression von MeqGFP oder die gleichzeitige Expression von UL47RFP und MeqGFP konnten die infizierten Thymozyten in eine latent und eine zytolytisch infizierte Population unterteilt werden. Während die zytolytisch infizierte Population primär aus B-Zellen und CD8+ T-Zellen bestand, waren die latent infizierten T-Zellen zum Großteil CD4+ T Zellen. Erstmals gelang es in dieser Arbeit die Übertragung des Virus von der B-Zelle auf die T Zellen durch Co-Kultivierung mit durchflusszytometrisch sortierten infizierten B Zellen direkt nachzuweisen. Darüber hinaus konnten aus Langzeitkulturen infizierter Thymozyten vier lymphoblastoide Zelllinien (JS1 –JS4) isoliert werden. Alle vier Linien zeigten ein homogenes, lymphoblastoides Erscheinungsbild und waren CD4+, αVβ1-TCR+, MHC I+ und MHC II+. Dieser Phänotyp entspricht exakt dem von in vivo transformierten T Zelllymphomen. Das in dieser Arbeit etablierte Infektionssystem ist das erste Kultursystem, mit dem eine reproduzierbare und effiziente MDV Infektion von Lymphozyten in vitro erreicht wird. Es spiegelt die verschiedenen Phasen des natürlichen Infektionszyklus wider. Damit eröffnet sich erstmals ein Weg, die Interaktion von B-Zellen und Virus, bzw. T-Zellen und Virus detailliert und zu definierten Zeitpunkten zu analysieren. Hervorzuheben ist, dass die hier beschriebenen Methoden nicht nur verbesserte Untersuchungsmöglichkeiten bieten, sondern auch dazu beitragen können, die Zahl der bisher notwendigen Tierversuche in der MDV-Forschung deutlich zu reduzieren.

Das Mantelzell-Lymphom ist ein aggressives B-NHL, das durch die Expression des Zell-zyklus-regulierenden Proteins Cyclin D1 charakterisiert ist. Diese Expression wird in den meisten Fällen durch eine chromosomale Translokation t(11;14)(q13;q32) ausgelöst. Klinisch weist das MCL mit einem medianen Überleben von nur drei bis vier Jahren eine der schlechtesten Langzeitprognosen aller Lymphomsubtypen auf. In fortgeschrittenen Stadien kommt es zu frühzeitigen Rezidiven nach der Behandlung mit konventionellen Chemotherapeutika. Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuen, effektiveren, mo-lekular ausgerichteten Therapieformen, die zu einer Verbesserung der Prognose und der Lebensqualität der Patienten führen. In dieser Arbeit wurde hierfür das Proliferationsverhalten und die Viabilität von sechs humanen MCL-Zelllinien nach der Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor RAD001 und dem Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Inhibitor Forodesin in Gegenwart von 2'-Desoxyguanosin (dGuo) untersucht. Im Vordergrund stand zum einen die Charakterisierung der Wirkung von RAD001 und Forodesin+dGuo als Monosubstanzen. Zum anderen war es auch Ziel, die Antitumorwirkung zytotoxischer Kombinationen mit etablierten Substanzen der Chemotherapie, dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib sowie dem PKCß-Inhibitor Enzastaurin bezüglich Wachstumshemmung, Zelltod und Apoptose zu untersuchen und diese Kombinationen auf antagonistische, additive oder synergistische Interaktionen hin zu analysieren. Die behandelten Zellen wurden hierzu einem Viabilitäts-Trypanblau-Test unterzogen, der hier als Screeningverfahren diente, um die Empfindlichkeit der Zellen auf unterschiedliche Dosen in Einzel- und Kombinationstherapien zu quantifizieren. Im Anschluss wurden die Resultate mit Hilfe der Zellzyklusanalyse durch Propidiumiodid-Färbung und Apoptose-Assays verifiziert und der Wirkmechanismus der Kombinationen differenziert. Als Ergebnis dieser Arbeit erzielte der mTOR-Inhibitor RAD001 als Monosubstanz bereits in subtoxischen Konzentrationen vor allem nach 48- und 72-stündiger Expositionsdauer eine antiproliferative Wirkung auf die MCL-Zelllinien. Außerdem zeigte RAD001 bei allen in dieser Arbeit untersuchten Zelllinien eine potente Inhibition des Zellzyklus, mit einer Zunahme der G0/G1- und einer Abnahme der S-Phase. Nach 48-stündiger Behandlung mit RAD001 in Kombination mit Fludarabin, Cytarabin, Bendamustin sowie Enzastaurin und Bortezomib zeigte sich bei einer Zelllinie ein Syner-gismus, die im Viabilitäts-Trypanblau-Test besonders empfindlich auf RAD001 war. Additive Effekte konnten bei vier von fünf untersuchten MCL-Zelllinien durch die Kombination von RAD001 und Bendamustin nachgewiesen werden. Bei zwei von fünf Zelllinien konnten diese Effekte auch mit Fludarabin erzielt werden. Vier von fünf MCL-Zelllinien zeigten nach 48-stündiger Behandlung bei der Kombination von RAD001 plus Cytarabin eine antagonistische Wirkung. Die Behandlung mit der Kombination von RAD001 plus Bortezomib oder Enzastaurin führte in einigen MCL-Zelllinien ebenso zu additiven Effekten. Die Kombinationen RAD001 plus Forodesine+dGuo und RAD001 plus Bortezomib wiesen in drei von fünf MCL-Zelllinien dagegen eine antagonistische Wirkung auf. Nach der Behandlung mit Forodesin unter Beigabe von dGuo konnte ebenfalls eine anti-proliferative Wirkung in allen untersuchten MCL-Zelllinien induziert werden. Die weiteren Untersuchungen mithilfe von Zellzyklus- und Apoptose-Analysen zeigten jedoch keine wesentlichen Veränderungen im Vergleich zu der jeweiligen unbehandelten Kontrolle. Ganz anders stellte sich die Zellzyklus-Analyse der T-ALL-Kontrollzelllinie Jurkat dar. Hier zeigte sich eine deutliche T-Zelllinien-spezifische Wirkung des PNP-Inhibitors Forodesin unter Zugabe von 2'-Desoxyguanosin. Die Kombination von Forodesin+dGuo und Bendamustin wies bei vier von fünf MCL-Zelllinien nach 72 Stunden Expositionszeit ebenso eine additive Wirkung auf. Ein synergistischer Effekt war nach 48 Stunden dagegen lediglich bei einer MCL-Zelllinie zu erkennen. Die Kombination von Forodesin und Fludarabin zeigte schließlich nach 72 Stunden Expositionszeit bei vier MCL-Zelllinien und der T-ALL-Zelllinie Jurkat eine antagonistische Wirkung, was letztendlich auf das Konkurrieren der Phosphorylierung von dGuo und Fludarabin zurückzuführen ist. Bei vier von fünf untersuchten MCL-Zelllinien wies die Kombination von Forodesin+dGuo und Bortezomib ebenfalls eine antagonistische Wirkung auf, da die beiden Kombinationspartner um DNA-Bindungsstellen konkurrieren. Eine additive Wirkung ließ sich am Ende auch bei drei von fünf MCL-Zelllinien mit der Kombination von Forodesin+dGuo plus Enzastaurin nachweisen. Zusammenfassend wäre somit ein Einsatz des mTOR-Inhibitors RAD001 und des Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Hemmstoffs Forodesin in Gegenwart von 2’-Desoxyguanosin additiv zu anderen Chemotherapeutika im Rahmen der Mantelzell-Lymphom-Therapie durchaus vielversprechend. Allerdings sind bei der Entwicklung dieser und weiterer, in-novativer Kombinationen die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu beachten, um mögliche antagonistische Wirkungen zu vermeiden.

Thu, 24 May 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14481/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14481/1/Wenzel_Michael.pdf Wenzel, Michael

Der TNF-verwandte Apoptose induzierende Ligand TRAIL ist in der Lage, spezifisch Apoptose in Tumorzellen zu induzieren ohne normales Gewebe zu schädigen und gilt deswegen als vielversprechender Kandidat für den Einsatz in der Tumortherapie. Neben der Induktion von Apoptose ist TRAIL allerdings auch in der Lage den Transkriptionsfaktor NF-κB („nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells") zu aktivieren, was wiederum die Induktion von Zelltod durch TRAIL vermindert. Für die Tumortherapie wäre es daher wünschenswert, durch TRAIL selektiv den Apoptosesignalweg und nicht NF-κB zu aktivieren. Dazu ist ein Verständnis beider Signalwege unerlässlich. Im Gegensatz zum Signalweg der TRAIL-induzierten Apoptose ist der Signalweg der TRAIL-induzierten Aktivierung von NF-κB aber bisher wenig erforscht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, das rezeptornahe Adaptorprotein und die ersten, rezeptornahen Signalschritte der NF-κB Aktivierung durch TRAIL zu identifizieren. Die Überexpression konstitutiv aktiver Fusionsproteine der beiden TRAIL-Rezeptoren 1 und 2 war in der Lage, NF-κB zu aktivieren. Fusionsproteine mit verkürztem C-Terminus, der die Apoptose-vermittelnde Todesdomäne enthält, waren dabei nicht im Stande den Signalweg zu aktivieren. Dadurch konnte die entscheidende Funktion der Todesdomäne für TR1 und TR2 bei der Induktion von NF-κB gezeigt werden. Um Untersuchungen des TRAIL-Signalweges mit dem Liganden durchführen zu können, wurde die bakterielle Produktion und Aufreinigung von rekombinantem humanem TRAIL, sowie einem hochaktiven ILZ (Isoleucin Zipper)-TRAIL und einer inaktiven Kontrollvariante etabliert. Die Untersuchung von FADD („fas associated death domain“)-defizienten JURKAT-Zellen, zeigte, dass diese nicht in der Lage waren, NF-κB auf TRAIL zu aktivieren. Die transiente und auch stabile Reexpression von FADD stellte dabei die Aktivierbarkeit von NF-κB durch TRAIL wieder her. Somit konnte FADD als Adaptorprotein für die TRAIL-induzierte Aktivierung von NF-κB identifiziert werden. Die Expression von FADD-Varianten mit je zwei Punktmutationen in der Todeseffektordomäne war hingegen nicht in der Lage, TRAIL-induzierte Aktivierung von NF-κB wiederherzustellen, was auf die Notwendigkeit der Multimerisierung von FADD hinweist. Des Weiteren aktivierten auch JURKAT-Zellen, die defizient für Caspase 8 („cysteinyl-aspartate specific protease 8“) waren, den TRAIL-induzierten NF-κB-Signalweg nicht. Auch die Verminderung der Expression von Caspase 8 in HEK 293T führte zu einer verminderten NF-κB Aktivierung durch die Überexpression des konstitutiv aktiven Fusionsproteins des TRAIL-Rezeptors 2. Im Rahmen dieser Arbeit war es somit gelungen, die Todesdomäne der TRAIL-Rezeptoren 1 und 2, das Adaptorprotein FADD mit seiner Todeseffektordomäne und wahrscheinlich Caspase 8 als rezeptornahe Signalschritte der TRAIL-induzierten Aktivierung von NF-κB zu identifizieren. Folglich sind die Signalwege von Apoptose und Aktivierung von NF-κB durch TRAIL im rezeptornahen Signalweg identisch. Damit ist es nicht möglich, an Hand der gezielten Aktivierung der rezeptornahen Signalschritte TRAIL-induzierte Apoptose selektiv zu aktivieren. Hierzu muss eine Untersuchung weiterer distaler Signalschritte erfolgen.

H. pylori kolonisiert die Magenmukosa von etwa 50% der Bevölkerung und ist die Ursache von vielen schweren Erkrankungen, wie z.B. chronischer Gastritis, Magengeschwüren und Magenkrebs. Lange Zeit wurde angenommen, dass das Milieu des Magens aufgrund der dort herrschenden Bedingungen steril sei. H. pylori hat Strategien entwickelt, um dieses Habitat zu besiedeln und stellt den dominierenden Bestandteil der Mikroflora im Magen dar. Eine entscheidende Voraussetzung für die erfolgreiche Kolonisierung ist die genetische Diversität und die damit verbundene Anpassung an die verschiedenen Mikronischen des Magens. Die Pathogenität von H. pylori wird nicht nur durch Toxine vermittelt, sondern resultiert aus der komplexen Interaktion zwischen dem Bakterium, dem Wirt und der Umwelt. Eine wichtige Bedeutung hierbei hat der Austausch von genetischem Material. Während die natürliche Kompetenz eine entscheidende Rolle für die Aufnahme von genetischem Material spielt, wird auch ein konjugativer Mechanismus zum Transfer von DNA diskutiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmals der DNaseI-resistente Transfer der intrinsischen, kryptischen Plasmide pHel4 und pHel12 zwischen H. pylori-Stämmen nachgewiesen. Es konnte gezeigt werden, dass für diesen Mechanismus sowohl die Plasmid-, als auch die chromosomal-kodierten Relaxasen nicht essentiell sind. Möglicherweise wird die Rezirkularisierung der Plasmid-DNA im Rezipienten durch RecA durchgeführt. Um Informationen über die Maschinerie, welche den DNaseI-geschützten Transfer der intrinsischen Plasmide vermittelt zu erhalten, wurden alle in H. pylori P12 identifizierten T4SS mit Hilfe einer Kontraselektionsstrategie sequentiell deletiert und Kokultivierungsexperimente mit den entsprechenden Mutanten durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass außer dem ComB-System keines der T4SS für den DNA-Transfer zwischen H. pylori-Stämmen essentiell ist. Dieses ist für die Aufnahme von DNA im Rezipienten verantwortlich und spielt auch eine Rolle für den DNA-Export durch den Donor. Das ComB-System stellt somit das entscheidende T4SS für den Transfer von DNA dar und hat eine duale Funktion hinsichtlich Transformation und einem Konjugations-ähnlichen Mechanismus im Donor und Rezipienten. Bemerkenswert ist, dass auch nach Deletion aller T4SS in H. pylori P12 DNA-Transfer stattfindet. Mögliche Kandidaten für einen alternativen DNA-Übertragungsweg, stellen Membranvesikel dar. Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass Tfs4 Plasmid-DNA in das umgebende Milieu sekretiert. Durch die Sekretion des Modul-artig aufgebauten kryptischen Plasmids pHel12 kann die Verbreitung von genetischem Material zwischen Stämmen unterstützt werden. Die Unabhängigkeit des DNA-Transfermechanismus von den Relaxasen, sowie die Resistenz gegenüber dem Angriff durch DNaseI lassen einen neuartigen, Konjugations-ähnlichen DNA-Transfermechanismus vermuten, der von der konventionellen Konjugation abgrenzt werden kann. Neben der Charakterisierung der DNA-Transfer-Mechanismen in H. pylori P12 wurden im Rahmen dieser Arbeit auch die kryptischen Plasmide pHel4 und pHel12 und die mögliche Funktion ihrer Genprodukte untersucht. Etwa 50% aller klinischen Isolate enthalten kryptische Plasmide. Ihre Funktion ist bisher allerdings nicht klar. Die Anwesenheit einer mob-Region deutete auf eine konjugative Übertragung der Plasmide hin. Darüber hinaus lässt die Struktur der Plasmide eine Rolle bei der Verbreitung von genetischem Material als Orte des „gene shufflings“ vermuten. Zudem konnten erste Hinweise bezüglich der mit den Plasmiden verbundenen Zytotoxizität bestätigt werden. So beeinflusst die Expression von orf4M aus pHel4 und orf12M aus pHel12 in eukaryotischen Zellen die zelluläre Integrität und führt schließlich zum Zelltod. Die kryptischen Plasmide stellen eine interessante Möglichkeit für H. pylori dar, genetische Information auszutauschen und möglicherweise die Wirtszelle zu beeinflussen.

Die Erbsubstanz DNA wird ständig durch Viren, Bakterien und Strahlung geschädigt. Die Zellen aller Organismen besitzen deshalb einen umfangreichen DNA-Reparaturmechanismus. Er dient zur Vermeidung des Zelltods, von Mutationen, Replikationsfehlern, dauerhaften DNA-Schäden und Genom-Instabilitäten. Fehler in diesen Prozessen führen zu Krebs und Alterung. An der LMU beschäftigt sich eine Gruppe von Wissenschaftlern um den Leibniz-Preisträger Professor Thomas Carell vom Lehrstuhl für Organische Chemie mit der Erforschung der DNA-Reparaturmechanismen.

Der Naturstoff Betulinsäure (BA) induziert effektiv Apoptose in Tumorzellen. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zeigten, dass BA auf primären Leukämiezellen besser Apoptose in vitro induziert als viele der heute verwendeten Zytostatika. Zelltod wird dabei direkt über Aktivierung des intrinsischen Apoptosesignalwegs am Mitochondrium ausgelöst. Aufbauend auf diesen Daten war es Ziel dieser Dissertation, BA in die Kombinationsabfolge der Polychemotherapie der Leukämie einzuordnen. Zunächst wurde untersucht, mit welchen Zytostatika der heutigen Leukämietherapie Betulinsäure kooperiert, so dass der gemeinsame Einsatz beider Substanzen synergistische Apoptose auslöst. Dabei stellte sich heraus, dass Betulinsäure mit den drei Medikamenten Asparaginase, Doxorubicin und Vincristin kooperiert, sowohl auf sensitiven Tumorzelllinien, auf Zytostatika-resistenten Zelllinien als auch auf primären Zellen von Kindern mit akuter Leukämie. Im Hauptteil der Arbeit wurde untersucht, welche intrazellulären Signalmechanismen für die effektive Apoptoseinduktion von BA mit Asparaginase, Doxorubicin oder Vincristin verantwortlich sind. Dabei erwiesen sich für alle drei untersuchten Zytostatika die Signalmechanismen als identisch. Mittels des Einsatzes von transgenen Tumorzellinien, der Überexpression rekombinanter Proteine sowie des Knockdowns endogener Proteine über RNA-Interferenz konnte gezeigt werden, dass folgende Signalmoleküle die synergistische Apoptoseinduktion vermitteln: der Transkriptionsfaktor p53; das pro-apoptotische BCL-2 Familienmitglied NOXA, dessen Expression über p53 reguliert wurde; die mitochondriale Aktivierung mit Freisetzung von z.B. Cytochrom-C, die durch Mitglieder der BCL-2 Familie reguliert wurde; hierbei ermöglichte die p53-abhängige Regulation von NOXA eine Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung zur Apoptose; Caspasen (Casp-3 und -9). Um die intrazelluläre Signaltransduktion auch an Patienten-abgeleiteten Zellen untersuchen zu können, wurde eine neue Technik etabliert: Kindliche ALL-Zellen wurden in immuninkompetenten Mäusen vermehrt und mittels eines optimierten Protokolls der Elektroporation mit small interfering RNA transfiziert. Auch hier zeigte sich eine Abhängigkeit der synergistischen Apoptoseinduktion von p53 und NOXA. Die dargelegten Untersuchungen legen nahe, BA in zukünftigen prä-klinischen und klinischen Studien der Leukämie in der Nähe von Doxorubicin, Asparaginase oder Vincristin einzusetzen, um von der günstigen p53-abhängigen Aktivierung von NOXA durch Zytostatika-Kombination zu profitieren.

Fri, 11 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11663/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11663/1/Leidenfrost_Sandra.pdf Leidenfrost, Sandra ddc:

Mit Methylenblau gegen den Zelltod? Auf der Suche nach einem Medikament, das die Ursachen von Alzheimer behandelt…

Das Humane-Herpesvirus-8 (HHV-8) gehört zu den Viren, die an der Entstehung von humanen Tumoren beteiligt sind. Die zugrunde liegenden onkogenen molekularen Mechanismen sind weitgehend unbekannt. Mit Hilfe der Arraytransfektion soll eine HHV-8-Expressionsbank auf die Induktion von mit HHV-8 assoziiert bekannten Transkriptionsfaktoren untersucht werden. Dabei wurde ein modulares Reportersystem entwickelt, das die Transkriptionsaktivierung von AP-1, NF?B und p53 in der Arraytransfektion erfassen kann. Durch das Reportersystem konnte mit Hilfe der Arraytransfektion die HHV-8-Thymidinkinase als den Transkriptionsfaktor p53 induzierend ermittelt werden. Die lytisch assoziierte HHV-8-Thymidinkinase konnte in zwei funktionell getrennte Domänen unterteilt werden. Einerseits in die bekannte C-terminale Domäne mit der biochemischen Kinasefunktion und andererseits in eine neu beschriebene N-terminale Domäne. Diese ca. 200 Aminosäuren lange N-terminale Proteindomäne war allein dafür verantwortlich, dass das endogene p53-Proteinlevel erhöht, p53 als Transkriptionsfaktor induziert und p53 an Serin-392 phosphoryliert wurde. Durch das anti-apoptotische HHV-8-Protein "latency-associated nuclear antigen" (LANA) 2 ließ sich die Transkriptionsaktivierung von p53 durch die HHV-8-Thymidinkinase inhibieren, aber nicht vollständig aufheben. Dadurch konnte gezeigt werden, dass die HHV-8-Thymidinkinase-Wirkung durch ein anderes HHV-8-Gen auf molekularer Ebene reguliert wird. Darüber hinaus war die N-terminale Domäne für die Veränderung der Zellmorphologie zu Zellinseln, Verminderung der Zellzahl und wahrscheinlich für die Depolarisation des mitochondrialen Potentials verantwortlich. Zusätzlich konnte in lytisch induzierten BCBL-1-Zellen gezeigt werden, dass das Transkriptionsverhalten der HHV-8-Thymidinkinase durch das viral-replikationsinhibierende Ganciclovir, in Abhängigkeit von der Inkubationsdauer, wahrscheinlich wenig oder gar nicht beeinflusst wird. Es ist daher zu vermuten, dass die HHV-8-Thymidinkinase das durch Ganciclovir nicht transkriptionsinhibierbare HHV-8-Gen ist, das durch die Umgehung viraler und zellulärer anti-apoptotischer molekularer Mechanismen den Zelltod in lytisch induzierten BCBL-1-Zellen auslösen kann. Diese Einflüsse einer Thymidinkinase sind für die humanen Gammaherpesviren einmalig und konnte für das homologe Gen des Epstein-Barr-Virus nicht beobachtet werden. Durch wahrscheinlich unterschiedliche subzelluläre Lokalisierungen wurde die Divergenz in der Funktion zusätzlich aufgezeigt. Die ermittelten Erkenntnisse dieser Arbeit können zur Entwicklung einer anti-viralen Therapie beitragen, die die lytische Vermehrung von HHV-8 begrenzt und somit die Entstehung von HHV-8 abhängigen Tumoren, wie das Kaposi-Sarkom, verhindern könnte. Zusätzlich gibt der Einfluss der HHV-8tk auf die Wirtszelle einen Einblick in die Interaktion des Virus mit dem Wirt und erlaubt wichtige Rückschlüsse auf das Zusammenspiel zellulärer und viraler molekularer Mechanismen für die Grundlagenforschung.

Die Krankheitsentität Lupus erythematodes in ihren verschiedenen Unterformen beschreibt eine autoimmunologische Systemerkrankung der Haut und des Gefäßbindegewebes. Für ihre Ätiopathogenese scheinen bestimmte Umweltfaktoren wie Infektionen, Medikamente, Chemikalien oder UV-Strahlung verantwortlich zu sein, die im Zusammenspiel mit einer gleichzeitig vorhandenen genetischen Disposition eine Veränderung in der Regulation der Immunantwort bewirken. Die daraus resultierende Störung der Selbst- und Fremderkennung äußert sich in einer überschießenden Produktion von Autoantikörpern, nicht-organspezifischen Komplementbindungsreaktionen und einer verminderten zellulären Immunität. Endgültig sind die Entstehungsmechanismen, die letztlich zu einem Verlust der Selbsttoleranz führen, in ihrer Komplexität bisher nicht aufgeklärt. Für die genetische Prädisposition zur Entwicklung einer Autoimmunreaktion scheinen verschiedene Kandidatengene von besonderer Bedeutung zu sein. Um die Vermutung zu bestätigen, dass eine Fehlfunktion der Apoptose maßgeblich an der Ätiopathogenese des Lupus erythematodes beteiligt ist, versucht die aktuelle Forschung, einen direkten Zusammenhang der Apoptose-induzierenden Gene, wie Fas, FasL, bcl-2 und DNAse1 mit einer gesteigerten Suszeptibilität für Autoimmunerkrankungen nachzuweisen. Inwieweit immungenetische Variationen auf Einzelnukleotidebene die unterschiedlichen Ausprägungsformen einer Autoimmunreaktion beeinflussen können und sich im klinischen Bild einer Erkrankung widerspiegeln, ist dabei von besonderem Interesse. Ziel dieser Arbeit war, aus der Untersuchung eines funktionellen Einzelnukleotidpolymorphismus in der Promotorregion des Gens für den Fas-Rezeptor abzuleiten, ob eine Assoziation zwischen dem programmierten Zelltod und der Krankheit Lupus erythematodes in ihren Subtypen besteht. Die Suche nach Hinweisen auf einen Zusammenhang mit einer gesteigerten Lichtempfindlichkeit sowie einem bestimmten Autoantikörperprofil im Serum sollte dabei im Mittelpunkt stehen. Der Bildung von Autoantikörpern beim Lupus erythematodes scheint ein vermehrter Anfall von zirkulierenden Zellkernantigenen durch vermehrten Zelluntergang durch Apoptose sowie eine ungenügende Beseitigung des apoptotischen Zellmaterials durch Phagozyten zu Grunde zu liegen. Auch die Entwicklung einer gesteigerten Lichtempfindlichkeit ist über diesen Mechanismus zu verstehen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen einen direkten Zusammenhang der Erkrankung Lupus erythematodes mit dem A-homozygoten Genotyp im untersuchten Fas-Gen-Promotor-Einzelnukleotidpolymorphismus vermuten. Bei genauerer Differenzierung des Patienten-kollektivs nach den einzelnen Lupussubtypen zeigte sich, dass diese Assoziation sich im Besonderen auf den systemischen Lupus erythematodes bezieht. Dadurch wird die Annahme bekräftigt, dass der programmierte Zelltod maßgeblich zur Induktion einer Autoantikörperproduktion beiträgt, die gerade bei der systemischen Form des Lupus erythematodes das klinische Ausmaß bestimmt. Unabhängig von der jeweiligen Lupuserkrankungsform ergab diese Arbeit weiterhin ein signifikant gehäuftes Vorkommen des Genotyps AA bei Patienten mit einem positiven Ro-Autoantikörpertiter. Dadurch wird ein direkter Zusammenhang zwischen der Bildung von Autoantikörpern gegen Ro-Ribonukleoproteine und der A-Homozygotie des untersuchten Fas-Gen-Promotor-Einzelnukleotidpolymorphismus wahrscheinlich. Eine mögliche Assoziation zwischen dem programmierten Zelltod und einer gesteigerten Lichtempfindlichkeit bei Patienten mit Lupus erythematodes kann in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Es bleibt weiteren Studien in der Zukunft überlassen, diese Ergebnisse durch Untersuchung eines deutlich größeren Patientenkollektivs zu relativieren und neue Ansatzpunkte zur vollständigen Aufklärung der Ätiopathogenese der Autoimmunreaktion bei Lupus erythematodes zu finden.

Mutationen im Parkin-Gen sind verantwortlich für eine autosomal rezessiv vererbbare Form der Parkinson-Erkrankung. Der Funktionsverlust von Parkin spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese. Zu Beginn der vorliegenden Arbeit war lediglich bekannt, dass Parkin eine E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität besitzt und dass ein Funktionsverlust von Parkin offensichtlich zur Parkinson-Erkrankung führen kann. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden zwei fundamentale Themenbereiche der Parkin-Forschung bearbeitet: 1. Die Analyse der Mechanismen der Inaktivierung von pathogenen Parkin-Mutanten. 2. Untersuchungen zur physiologischen Funktion von Parkin. Im ersten Teil dieser Arbeit konnten verschiedene Mechanismen der Parkin-Inaktivierung aufgeklärt werden, welche den Funktionsverlust von Parkin erklären. Pathogene C-terminale Deletionsmutationen führten zur Missfaltung und Aggregation von Parkin. Im Gegensatz zu Wildtyp-Parkin nahmen diese Mutanten spontan eine missgefaltete Konformation an und lagen in Form von zytosolischen Aggregaten vor. Pathogene Punktmutationen in der N-terminalen Ubiquitin-like (UBL)-Domäne verringerten die Stabilität von Parkin. Diese Mutanten wurden rasch über das Proteasom abgebaut. Im Rahmen dieser Untersuchungen konnte ferner gezeigt werden, dass in vivo zusätzlich zu Volllängen-Parkin eine kleinere Parkin-Spezies entsteht. Diese kleinere Parkin-Spezies ist gekennzeichnet durch das Fehlen der N-terminalen UBL-Domäne und wird aufgrund des Vorhandenseins eines internen Startcodons an Position 80 der humanen Parkin-Sequenz gebildet. Der zweite Teil der Arbeit konzentrierte sich auf die physiologische Funktion von Parkin. In Zellkultur-Modellen konnte festgestellt werden, dass Parkin nach Stressbehandlung hochreguliert wird und vor Stress-induziertem Zelltod schützt. Die Analyse von protektiven Signaltransduktionswegen konnte erstmalig zeigen, dass die Parkin-mediierte Aktivierung der NF-kappaB-Signaltransduktion essentiell ist für das neuroprotektive Potential von Parkin. Die vorliegende Arbeit lieferte Evidenz dafür, dass die E3-Ubiquitin-Ligase Parkin die NF-kappaB-Signalkaskade durch eine vermehrte regulierende Ubiquitylierung der zwei Signalmoleküle, IKK und TRAF2 aktiviert. Die in dieser Doktorarbeit dargestellten Ergebnisse ermöglichen Einblicke in die physiologische Funktion von Parkin sowie die Mechanismen, die zum Funktionsverlust von Parkin führen. Darüber hinaus können diese neuen Erkenntnisse einen Beitrag leisten zum besseren Verständnis pathogener Mechanismen der Parkinson-Erkrankung.

Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss der Organtemperatur während der Ischämie auf den mikrovaskulären Ischämie-Reperfusionsschaden systematisch zu analysieren. Um dies zu ermöglichen wurde im ersten Abschnitt der vorliegenden Arbeit ein geeignetes Tiermodell etabliert. Das entwickelte Modell ermöglichte eine reversible in situ Ischämie mit anschliessender Reperfusion des linken Leberlappens der Maus. Während der Ischämie konnte der ischämische Leberlappen genau auf die gewünschte Temperatur eingestellt und konstant gehalten werden. Abgesehen von der unterschiedlich eingestellten Organtemperatur, herrschten bei allen Versuchsgruppen gleiche Bedingungen. Weder bei der Körperkerntemperatur noch bei dem mittleren arteriellen Blutdruck gab es signifikante Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen. Nach darauffolgender Reperfusion ermöglichte das Modell eine intravitalmikroskopische Analyse der Mikrozirkulation und anschliessende ex vivo Messungen vieler Schadensparameter. Damit ist es gelungen, ein geeignetes Tiermodell zur systematischen in vivo Analyse des singulären Einflusses verschiedener Organtemperaturen auf den hepatischen Ischämie-Reperfusionsschaden der Maus, zu etablieren. Die Ergebnisse wiesen, in Übereinstimmung mit der Literatur, einen ausgeprägten Ischämie-Reperfusionsschaden nach normothermer Ischämie auf. Dabei war die sinusoidale Perfusionsrate signifikant reduziert, es trat eine deutliche Zunahme der Leukozyten-Endothelzell-Interaktion auf und es folgte eine massive Freisetzung der Leberenzyme AST/GOT und ALT/GPT. Erstaunlicherweise konnten bereits durch eine milde Hypothermie von 26°C sämtliche Schadensparameter auf das Niveau der Shamgruppe reduziert werden. Entgegen der Erwartung scheint es keinen linearen Zusammenhang zwischen Organtemperatur und Ausmaß des mikrovaskulären Schadens zu geben. Vergleichbar mit den Ergebnissen der Mikrozirkulation war nach normothermer Ischämie auch eine Vielzahl apoptotischer Zellen zu verzeichnen. Nahezu 17% der Hepatozyten waren TUNEL-positiv und die Aktivität der apoptose-spezifischen Caspase-3 nahm um etwa das vierfache zu. Auch hier bewirkte bereits ein mildes Abkühlen des ischämischen Leberlappens auf 31,5°C eine vollständige Protektion der Leberzellen vor Apoptose. Es zeigte sich damit auch hier kein linearer Zusammenhang zwischen Organtemperatur und Ausmaß einer Apoptoseinduktion. Der Verdacht auf eine durch Kälte induzierte Apoptose konnte sich in diesem Versuchsaufbau nicht erhärten. Nach 90-minütiger Ischämie bei 4°C waren, wie auch in der Shamgruppe, weniger als 1% TUNEL-positive Zellen zu verzeichnen und ein Anstieg der Caspase-3-Aktivität blieb vollständig aus. Bei der Betrachtung, ob es sich bei der Zellschädigung um nekrotischen oder um apoptotischen Zelltod handelt, ergaben die verwendeten Messmethoden deutliche Hinweise für beide Arten des Zelltodes.

Bradykinin – ein früher Entzündungsmediator – ist ein aktiver Metabolit des Kallikrein-Kinin Systems, der seine Funktion in erster Linie über den konstitutiv exprimierten Kinin B2 Rezeptor vermittelt. Sämtliche Komponenten dieses Systems sind im Gehirn nachgewiesen worden. Pharmakologische Studien mit Kinin B2 Rezeptor Antagonisten lassen vermuten, dass Bradykinin an der Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach zerebraler Ischämie beteiligt ist. Ferner gibt es sehr starke Hinweise darauf, dass Bradykinin durch Öffnung der Blut-Hirn Schranke maßgeblich an der Entstehung des Hirnödems nach Ischämie beteiligt ist. Dennoch ist der zeitliche Verlauf der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren sowie die Rolle des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des Hirnschadens nach experimentellem Schlaganfall bisher nicht weiter beleuchtet worden. Aufgrund der sehr starken Hinweise auf eine pathophysiologische Relevanz des Kallikrein-Kinin Systems bei der zerebralen Ischämie, wollten wir dessen Beteiligung an der Entstehung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie genauer untersuchen. Hierfür unterzogen wir Mäuse des Stammes C57/Bl6 einer 45minütigen Okklusion der A. cerebri media (MCA) mittels eines intraluminalen Fadens, was zu einem standardisierten ischämischen Infarkt im MCA-Versorgungsgebiet führte. Zunächst bestimmten wir die Konzentration an Bradykinin mit einem Radioimmunoassay, sowie die Expression der Kinin Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene mit Real-Time PCR bzw. Immunhistochemie zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Ischämie. Nachdem wir die zeitlichen Verläufe der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren ermittelt hatten, interessierten wir uns besonders für die funktionelle Bedeutung des B2 Rezeptors, über den vermutlich die pathologischen Mechanismen in Gang gesetzt werden. Um dessen Bedeutung beurteilen zu können, ermittelten wir 24 Stunden nach Ischämie bei B2 Rezeptor knockout Mäusen (B2-/-) gravimetrisch durch Messung von Feucht- und Trockengewicht das Hirnödem, histomorphometrisch das Infarktvolumen, die motorische Funktion mit Hilfe eines Neuroscores und die Mortalität während der ersten Woche nach experimentellem Schlaganfall. Die B2-/- und C57/Bl6 Mäuse waren zuvor ausführlich hinsichtlich der für unsere Versuche relevanten Parameter charakterisiert und verglichen worden, wobei wir die C57/Bl6 Mäuse als geeignete Kontrollen evaluierten. Die Konzentration an Bradykinin im Hirngewebe war 12 Stunden nach Ischämie maximal angestiegen (3-fach), während die Hochregulation der mRNA der Kinin B1 und B2 Rezeptoren nach 24 Stunden ihr Maximum hatte (5-fach bzw. 17-fach). Die Immunhistochemie zeigte, dass die Kinin B1 und B2 Rezeptoren konstitutiv über das gesamte Mäusegehirn verteilt exprimiert wurden, bereits 2 Stunden nach Ischämie in Neuronen, die morphologische Zeichen ischämischer Schädigung zeigten, hochreguliert wurden und über 24 Stunden hochreguliert blieben. Bei der Untersuchung der funktionellen Bedeutung des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie zeigte sich, dass die B2 Rezeptor knockout Mäuse verglichen mit ihren wildtyp Kontrollen signifikant vor den Folgen der MCA-Okklusion geschützt waren. Sie hatten verglichen mit ihren Kontrollen eine bessere motorische Funktion (p

In der akuten myeloischen Leukämie (AML) sind zwei Cluster aktivierender Mutationen im ´FMS-like tyrosine kinase-3´ (FLT3)-Gen bekannt: FLT3-´internal tandem duplications´ (FLT3-ITD) in der juxtamembranösen (JM)-Domäne in 20 - 25 % der Patienten und FLT3-Punktmutationen in der Tyrosinkinasedomäne (FLT3-TKD) in 7 – 10 % der Patienten. In dieser Studie haben wir eine neue Klasse aktivierender Punktmutationen (PM) charakterisiert, die in einem 16-Aminosäuren-Abschnitt der JM-Domäne von FLT3 (FLT3-JM-PM) lokalisiert sind. Die Expression von vier FLT3-JM-PM in IL-3-abhängigen Ba/F3-Zellen führte zu wachstumsfaktor-unabhängigem Wachstum, Hyperproliferation in Gegenwart von FL und Resistenz gegenüber apoptotischem Zelltod. FLT3-JM-PM-Rezeptoren waren autophosphoryliert und zeigten verglichen mit FLT3-WT-Rezeptoren eine höhere konstitutive Dimerisierungsrate. Als einen molekularen Mechanismus konnten wir die Aktivierung von STAT5 und eine erhöhte Expression von Bcl-x(L) in allen FLT3-JM-PM-exprimierenden Zellen im Vergleich zu FLT3-WT-Zellen zeigen. Der FLT3-Inhibitor PKC412 inhibierte das wachstumsfaktor-unabhängige Wachstum der FLT3-JM-PM-Zellen. Verglichen mit FLT3-ITD- und FLT3-TKD-Zellen, zeigten die FLT3-JM-PM-Zellen ein schwächeres Transformationspotential, verbunden mit geringerer Autophosphorylierung des Rezeptors und dessen nachgeordneten Ziel-Protein STAT5. Die Kartierung der FLT3-JM-PM auf die Kristallstruktur des FLT3-Proteins zeigte, dass diese Punktmutationen wahrscheinlich die Stabilität der autoinhibitorischen JM-Domäne reduzieren. Dies liefert eine strukturelle Erklärung für das transformierende Potential dieser neuen Klasse aktivierender Mutationen von FLT3. Die defekte Negativ-Regulation aktivierter Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) ist ein bekannter Mechanismus der Onkogenese. Die RTK FLT3 wird in frühen myeloischen und lymphoiden Progenitorzellen exprimiert und ist an der Pathogenese der AML beteiligt. Das ´Casitas B-lineage lymphoma´ (CBL)-Protein ist in der Evolution stark konserviert und übernimmt wichtige Funktionen in der Negativ-Regulation der Signalübertragung verschiedener Zelloberflächenrezeptoren. Zwei CBL-Deletionsmutanten, die in vitro Fibroblasten transformieren, wurden aus murinen Retroviren isoliert, die Vorläufer-B-Zelllymphome induzieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CBL nach FL-Stimulierung von FLT3-WT-exprimierenden Ba/F3-Zellen phosphoryliert wird und damit in die FLT3-nachgeordnete Signaltransduktion involviert ist. Die Koexpression der CBL-Deletionsmutanten CBL-70Z oder v-CBL mit FLT3 führt zur Transformation von Ba/F3-Zellen. Das transformierende Potential wird durch den FLT3-Rezeptor vermittelt, da die selektiven FLT3-PTK-Inhibitoren SU5614 und PKC412 die Proliferation der FLT3-WT/CBL-mutanten-Zellen vollständig aufheben. Die Aktivierung des PI3K/mTOR/AKT-Signalweges, jedoch nicht der SRC-Kinasen und MAPK, trägt wesentlich zum hyperproliferierenden Phänotyp der FLT3-WT/CBL-mutanten Zellen nach Ligandenstimulierung bei. Die Koexpression von CBL-70Z oder v-CBL mit FLT3 führt zur konstitutiven Aktivierung der FLT3-Rezeptoren sowie STAT5 und AKT. Nach FL-Stimulierung konnten wir eine Hyperaktivierung von STAT5 und AKT in FLT3-WT/CBL-70Z und FLT3-WT/v-CBL-Zellen beobachten. An der Interaktion von CBL und FLT3 sind die TKB-Domäne des CBL-Proteins und die JM-Tyrosine Y589 und Y599 des FLT3-Rezeptors beteiligt. Die Internalisierung der FLT3-Rezeptoren wird durch die Koexpression von CBL-70Z nicht verändert. Allerdings ist CBL an der Ubiquitinierung und Degradierung von Rezeptoren beteiligt und wir konnten zeigen, dass CBL-WT die Dephosphorylierung und Degradierung des FLT3-Rezeptors fördert. Es wurde vorgeschlagen, dass die CBL-Deletionsmutanten in dominant-negativer Weise agieren und die negativ-regulatorische Funktion von CBL-WT blockieren. Wir haben eine CBL-Deletionsmutante in den AML Zelllinie MOLM-13 und MOLM-14 identifiziert. Dieser CBL-Mutante fehlt Exon 8, das für Teile der Linker- und RING-Finger-Domäne kodiert, und erinnert an CBL-70Z. Die Entdeckung einer möglicherweise transformierenden CBL-Mutante in AML-Zellen unterstützt die Hypothese, dass CBL zum malignen Phänotyp der AML beiträgt. Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass die strukturelle oder funktionelle Inaktivierung negativ-regulatorischer Mechanismen das transformierende Potential von FLT3 aktivieren kann: 1. Der Verlust der Autoinhibition durch Punktmutationen, die die geordnete Konformation der autoinhibitorischen JM-Domäne stören. 2. Die funktionelle Inaktivierung eines negativ-regulatorischen Proteins durch ´loss-of-function´-Mutationen. Diese Daten unterstreichen die zentrale Rolle von FLT3 in der Leukämogenese und als ein Zielprotein für therapeutische Ansätze.

In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe der subtraktiven Proteomanalyse Hirn- und Liquorproben von 20 Suizidopfern und 10 Kontrollpersonen untersucht. Das Ziel war die Identifikation möglicher suizidassoziierter Proteine. Bei den Hirnregionen handelte es sich um den präfrontalen Cortex, die Amygdala, den Hippocampus, den Thalamus und die Hypophyse sowie als Referenzregion das Cerebellum. Es wurden insgesamt 15 Proteine in den Hirnregionen präfrontaler Cortex, Amygdala, Hippocampus, Thalamus sowie ein Protein im Liquor identifiziert, deren Expression sich signifikant zwischen Suizidopfern und Kontrollen unterschied. Obwohl die Methodik primär für die Erfassung quantitativer Expressionsunterschiede sowie für die Proteinidentifikation ausgelegt war, erlaubten zudem die Massenspektren und die identifizierten Peptidsequenzen Annahmen über mögliche posttranslationale Modifikationen sowie deren funktionellen Konsequenzen für die betroffenen Neuronen. Sieben der 16 Proteine waren Komponenten des Intermediärmetabolismus', insbesondere des Glukose- und Energiestoffwechsels: Die Enzyme Fruktose-Bisphosphat-Aldolase C, ATP-Synthase, Alpha Enolase und die Neuronen-spezifische Gamma Enolase sowie die Astrozyten-spezifische Glutamin-Synthetase. Nicht enzymatisch waren Galectin-1 und Neuropolypeptid h3. Die Art der Proteinveränderungen ließ auf mögliche Verluste der enzymatischen Aktivitäten schließen mit der möglichen Folge verminderter Astrozyten-vermittelter Glukoseversorgung, reduziertem Energieumsatzes sowie exzitotoxischer Erhöhung der Glutamatkonzentration. Alle drei Faktoren können letztlich zur Degeneration von Neuronen führen. Fünf Proteine waren Bestandteile des Zytoskelettes: Das Neuronen-spezifische Neurofilament Triplet L Protein, zwei Tubulin-Isoformen, das als Astrozyten-Marker geltende saure fibrilläre Gliaprotein sowie das im Liquor identifizierte Beta Aktin Fragment. Die modifizierten Proteine könnten zu einer Instabilisierung des Zytoskelettes, zu vermindertem axonalem Transport und ebenfalls zum Zelltod führen. Die Expressionsunterschiede in zwei Antioxidationsproteinen (Mangan Superoxid Dismutase und Peroxiredoxin2) sowie die Hochregulation des Hitzeschockproteins Alpha Crystallin wiesen auf ein erhöhtes Aufkommen von oxidativem Streß in den Zellen hin. Zusammengefaßt gaben diese Proteinmodifikationen in den Gehirnen der Suizidopfer Anzeichen von exzitotoxischem, proteolytischem, oxidativem und von Energie-Mangel-Streß. Gestützt durch entsprechende Hinweise aus der Literatur wurde daraus die Hypothese formuliert, daß diesen suizidassoziierten zellulären Streßfaktoren eine Form von psychischem Streß, insbesondere in chronischer Form zugrunde lag. Hierzu wurden Mechanismen vorgeschlagen, über die dauerhafter Streß zu den beschriebenen Expressionsveränderungen beigetragen haben könnte. Bislang wurden diese Mechanismen im Zusammenhang mit Suizidalität nicht untersucht und es ist denkbar, daß sie zusätzlich zu den bekannten Streßsystemen wirksam geworden sind.

Die Exposition von Makrophagen gegenüber Bakterien oder LPS führt über die Aktivierung zellulärer Signalkaskaden zu einer vermehrten Expression von Genen, deren Proteinprodukte zelluläres Überleben unter Infektionsbedingungen ermöglichen. Die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF - kB spielt dabei eine wichtige Rolle. Pathogene Yersinia enterocolitica - Stämme hemmen die Aktivierung von NF - kB und induzieren Apoptose bei Makrophagen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das Yersinia - Effektorprotein YopP maßgeblich an der Apoptoseinduktion beteiligt ist. Bei Infektionsversuchen konnten lediglich die Yersinienstämme bei Makrophagen Apoptose induzieren, die über einen funktionstüchtigen Typ III - Sekretionsapparat und ein dadurch transloziertes YopP verfügen. Eine transiente Überexpression der transkriptionell aktiven NF - kB - Untereinheit p65 schützt Makrophagen spezifisch vor durch Yersinien, nicht jedoch vor durch Salmonellen induzierter Apoptose. Das weist darauf hin, dass YopP durch die Blockierung des NF - kB aktivierenden Signalwegs Apoptose bei Makrophagen vermittelt. Die Transfektion von J774A.1 Makrophagen mit YopP induzierte bei 40 - 50% der transfizierten Zellen Apoptose. Durch die zusätzliche Stimulation mit LPS konnte die Apoptoserate auf 80 - 90% gesteigert werde. Dieser synergistische, proapoptotische Effekt ist direkt auf durch LPS induzierte Signaltransduktions -prozesse zurückzuführen. Aus Transfektionsversuchen mit dominant - negativen Signalmolekülen der TLR - Signalkaskade ergaben sich Hinweise auf eine Beteiligung der Transmitter MyD88 und IRAK2 an der Apoptoseeinleitung. IRAK1 und TRAF6 scheinen dagegen eher ein antagonistisches, NF - kB aktivierendes LPS - Signal zu bedienen, welches unter dem Einfluss von YopP unterdrückt wird. Dadurch überwiegt das durch LPS induzierte, proapoptotische Signal, welches den apoptotischen Zelltod einleitet. Die Aktivierung des Apoptoseprogramms selbst erfolgt über FADD und Caspase - 8.

Untersuchungen strahleninduzierter Änderungen der Proliferation und des Zelltodes stellen Schwerpunkte der radiobiologischen Forschung dar. Aus strahlentherapeutischer Sicht interessieren hier im Besonderen die in Tumoren nach Strahlenexposition zu findenden Genexpressionsänderungen, die assoziiert mit strahleninduzierten Änderungen der Proliferation und des Zelltods auftreten. Detaillierte Kenntnisse der diesen biologischen Prozessen zugrundeliegenden Änderungen auf Genexpressionsebene könnten dazu beitragen, die Effizienz der Strahlentherapie humaner und tierischer Tumoren zu verbessern. So ist eine große Anzahl an für Proliferation und Apoptose kodierenden Genen bekannt. Es sind bisher jedoch nicht alle an der Proliferationskontrolle beteiligten Gene gefunden worden. Ebenso wird postuliert, dass auch andere Formen des Zelltodes als Apoptose auf Genexpressionsebene reguliert werden. Deshalb wurde mithilfe eines Mikroarrays mit 11.835 Genen ein Screening nach differentiell exprimierten Genen an strahlenexponierten A549 Zellen (humanen Lungenkarzinomzellen) vorgenommen. Hierzu wurden die Zellen synchronisiert, in der S-Phase mit 5 Gy bestrahlt und an den Zeitpunkten, die der Ausbildung des G2-Blocks und dem Anstieg mikrokernhaltiger und abnormaler Zellen zeitlich vorausgingen, das Screening durchgeführt. Die geeigneten Zeitpunkte wurden zuvor anhand durchflusszytometrischer Zellzyklusuntersuchungen und der Messung des Zelltodes (MAA-Assay) bestimmt. Die hybridisierten Mikroarrays wurden nach dem Digitalisieren unter Zuhilfenahme einer geeigneten Software interaktiv ausgewertet. Es konnten maximal 987 exprimierte Gene gefunden werden, was 12 % aller Gene des Mikroarrays entsprach. Setzte man die Genexpression der mit 5 Gy bestrahlten Zellen ins Verhältnis zu der Kontrolle, konnten 101 Gene als differentiell exprimiert ermittelt werden. Die Anzahl der herunterregulierten differentiell exprimierten Gene übertraf die Anzahl der hochregulierten differentiell exprimierten Gene zu jedem gemessenen Zeitpunkt immer ca. um den Faktor 4. Des Weiteren wurden die differentiellen Genexpressionen relativ zur Kontrolle der unterschiedlichen Zeitpunkte miteinander verglichen, wobei eine auffällige homogene Herunterregulation der Gene festzustellen war. Nach Einteilung der differentiell exprimierten Gene in funktionelle Gruppen konnten viele Gene, die für den Aufbau des Zytoskeletts kodierten, ermittelt werden. Hierbei standen im Vordergrund vor allem Gene für Tubulinproteine und Aktin. Des Weiteren konnten 8 Gene, die für ribosomale Proteine kodieren, identifiziert werden. Der Anteil bekannter, die Proliferation ("cyclin-dependent kinase inhibitor 1A" (p21, Cip1), "prothymosin, alpha") bzw. die Apoptose ("Caplain" und "TNF receptor-associated factor 1", "Caspase recruitment domain protein 14") regulierender Gene war gering. In Übereinstimmung mit zuvor durchgeführten Untersuchungen in anderen in vitro Modellen konnte eine aktive Herunterregulation bestimmter biologischer Funktionen (z.B. Zytoskelett, Proteinbiosynthese) bei gleichzeitiger Inhibition anderer Funktionen (Proliferation)gezeigt werden ("active silencing"). Da die Aussagen des Mikroarrays nur semiquantitativ sind, müssen die Ergebnisse noch durch ein quantitatives Verfahren (RTQ-PCR) validiert und ergänzt werden. Die vorläufigen Ergebnisse dieser Arbeit geben Hinweise darauf, dass neben den bekannten Zellproliferation und Zelltod kodierenden Genen in einem erheblichen Maß auch andere funktionelle Gengruppen wie z.B. Zytoskelett- und ribosomale Proteine kodierende Gene beteiligt sind und die Zelle im Sinne eines "active silencings" durch Abschalten verschiedener Zellfunktionen ihren eigenen Untergang vorbereitet.