Podcasts about zytostatika

Am 19. Februar 1994 wird Gloria Ramirez, eine 31-jährige Mutter, mit schwerwiegenden Symptomen ins Riverside General Hospital eingeliefert. Was zunächst wie ein medizinischer Notfall erscheint, entwickelt sich zu einem der bizarrsten und unerklärlichsten Fälle der Medizingeschichte. Die Behandlung von Gloria endet nicht nur tragisch, sondern löst eine Kette mysteriöser Ereignisse aus: Mehrere Krankenhausmitarbeiter erkranken plötzlich, klagen über Übelkeit, Schwindel und Ohnmacht – einige müssen sogar intensivmedizinisch betreut werden. Doch was ist die Ursache für das reihenweise Erkranken einer ganzen Krankenhausbelegschaft? Alles über den mysteriösen Fall der "Toxic Lady" erfahrt ihr in dieser Folge. Vielen Dank an unseren heutigen Gast, Nina.

Reinraum statt HV: In der Apotheke der Uniklinik Erlangen betreut die leitende PTA Katja Bayerlein die PTA-Praktikantinnen. Welche Aufgaben es dort gibt und wie gut der Unterricht in der PTA-Schule auf die Arbeit in einer Klinik vorbereitet – all das erzählt Bayerlein im Podcast PTA FUNK. https://www.das-pta-magazin.de/news/podcast-pta-funk-pta-praktikum-in-der-klinikapotheke-3470632.html

Vielleicht haben Sie es mitbekommen, dass Robert Herold, ein mutiger Apotheker der Central-Apotheke aus dem sächsischen Falkenstein, zum Whistleblower wurde. Warum? Weil er die enormen Gewinne, die Zytostatika-Apotheker wie er machen können, "moralisch verwerflich" findet und, dass die Öffentlichkeit ein Recht auf Ehrlichkeit habe. Deutschlandweit geht es um hunderte Millionen Euro im Jahr, welche die Krankenkassen mutmaßlich sparen könnten. Er informierte die Verantwortlichen der größten gesetzlichen Krankenkasse in Sachsen, der AOK Plus, die enormen Gewinnmöglichkeiten bei der Zubereitung von Krebstherapien. Dies habe nichts bewirkt. Doch er lässt nicht locker. Als nächstes versuchte er, seinen eigenen Verband aufzurütteln, den Verband der Zytostatika herstellenden Apothekerinnen und Apotheker (VZA). Er versuchte, seine Kollegen dafür zu sensibilisieren, darüber nachzudenken, die eigenen Einkaufsvorteile an die Krankenkassen weiterzugeben. "Aber das Interesse damals war gleich null", so sein Eindruck. Damit endlich nicht mehr so viel Geld der Beitragszahler verschwendet wird, will er Transparenz schaffen und dafür sorgen, dass die Krankenkassen die echten Preise erfahren. Also schickt er immer wieder die echten Einkaufspreise der Apotheker an die AOK Plus. Wieder sei nichts passiert, doch auch diesmal lässt er nicht locker. Er geht an die Öffentlichkeit, in der Hoffnung mit diesem Schritt etwas in Bewegung zu bringen. Ich wollte nun wissen, ob es eine Kontrollbehörde oder etwas Ähnliches für Apotheken gibt, und habe gegoogelt. Und siehe da: Es gibt sogar eine Apotheken-Revision! Sehr, sehr cool! Hätten der Apotheken-Revision diese Zusatzeinnahmen auffallen können oder müssen? Hören Sie in diesem Podcast, was ich von der Governance auf diesem Themengebiet halte. Ich wünsche Ihnen viel Spaß beim Zuhören und erfolgreiche Prüfungsprozesse!

Um dir einen detaillierten Einblick in das Aufgabenfeld und die Tätigkeiten dieser Stellenausschreibung zu vermitteln, haben wir unseren Kollegen Erik eingeladen, der dir einen Blick hinter die Kulissen gewährt. Er nimmt dich sprichwörtlich mal mit in seinen Alltag und beschreibt sehr informativ und detailliert, wie ein Tag als Apotheker oder Apothekerin im Sterillabor abläuft. Dabei gleicht kein Tag dem anderen. Schreibtischtätigkeiten fallen an, wenn beispielsweise Rezeptanfragen bearbeitet werden, die Patient*innen am Telefon betreut und auch die Logistik koordiniert werden muss , um nur ein paar Tätigkeiten zu nennen. Außerdem erklärt Erik die eigentliche Arbeit im Reinraum an den Sicherheitswerkbänken, an denen die Kolleg*innen z.B. individuelle pädiatrische Medikamente für Kleinkinder und Säuglinge herstellen, Zytostatika für Krebspatient*innen, sterile Augentropfen, aber auch sterile Infusionen für die Human- und Tiermedizin. Dabei wechseln sich je nach Schichtdienst die Aufgaben zwischen Büro und Herstellung ab, wodurch der Job einen sehr abwechslungsreichen Arbeitsalltag mit sich bringt. Wenn dich das Jobprofil anspricht oder du wissen möchtest, welche Stellen wir noch ausgeschrieben haben, schau mal auf unserer Homepage unter Stellenangeboten nach, ob dich etwas davon interessiert. https://www.mediosapotheke.de/karriere/#aktuelleStellenangebote

Zytostatika gezielt und regional begrenzt verabreichen – das ist das Prinzip der Regionalen Chemotherapie EISLI. Der Vorteil gegenüber der systemischen Chemotherapie: Eine deutlich höhere Konzentration des Zytostatikums erreicht das Tumorgewebe. Die anschließende Chemofiltration sorgt für einen niedrigen Zytostatikaspiegel im Blutkreislauf. Entsprechend zeigen die Patient:innen deutlich weniger Nebenwirkungen als unter systemischer Chemotherapie.

PTA Julia Rahn muss sich nie mit nervigen Apothekenkunden herumschlagen, denn sie stellt im Uniklinikum Erlangen aseptische Zubereitungen her. Dabei kommt es auf Genauigkeit und Teamwork an. Im Podcast PTA FUNK erzählt die 23-Jährige von ihrer Arbeit als Herstell-PTA im Krankenhaus (15:41 Min).

Wenn's nicht nur sauber, sondern steril sein soll. PTA Janina Knopp muss im Sterillabor ganz präzise arbeiten. Im Podcast PTA FUNK berichtet sie von ihren vielfältigen Aufgaben in einem Reinraumlabor. (12:46 Min) www.das-pta-magazin.de/podcast

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen: Allein in Deutschland erkranken jedes Jahr etwa 70.000 Frauen neu daran. Immerhin: Die Palette an Therapieoptionen für Patientinnen mit Brustkrebs wächst und damit auch die Heilungschancen. Zugleich kann immer feiner differenziert werden, für welche Frau, welche Therapie am ehesten infrage kommt. So können Nebenwirkungen durch belastende Chemotherapien minimiert oder sogar mitunter vermieden werden. Denn inzwischen ist auch der Blick auf die Lebensqualität bei Therapieentscheidungen immer wichtiger geworden. Professor Nadia Harbeck, die das Brustkrebszentrum der Universität München leitet, forscht seit vielen Jahren an einer möglichst maßgeschneiderten Behandlung für Frauen mit Brustkrebs. Was in der personalisierten Brustkrebstherapie inzwischen erreicht wurde, erläutert sie im Podcast-Gespräch.

So gut wie jeder von uns kennt jemanden, der an Krebs erkrankt ist. Was kannst Du tun und wie kannst Du helfen, damit sich diese Person besser fühlt? WIe kannst Du am besten Teilnahme zeigen? In dieser Folge bekommst Du die Antworten auf diese Fragen. Möglicherweise bist jedoch gerade selbst in der Situation und hängst an der Nadel. Möglicherweise bekommst Du gerade Chemotherapie oder Bestrahlungen und kämpfst mit den Nebenwirkungen. In dieser Podcastfolge spreche ich über die Dinge und die Tools, die mir geholfen haben. Ich spreche auch über die Kräuter, die mir geholfen haben. Denn: Die Mittel, die in der Chemotherapie verwendet werden, sind aggressive Zellgifte. Ihre Aufgabe ist, die schnell wachsenden Tumorzellen zu zerstören. Das gelingt auch in den meisten Fällen ganz gut. Leider ist es nur so, dass sie auch die übrigen - also die gesunden - Zellen angreifen. Je schneller sich eine Zelle teilt, um so stärker wird sie durch die Zellgifte angegriffen. Die Zellen der Schleimhäute und der Haarwurzeln gehören zu den sich schnell teilenden Zellen und werden daher stärker von den Zytostatika angegriffen. Trotz aller Bemühungen um eine bessere Verträglichkeit, lässt es sich nicht verhindern, dass Menschen, die Chemotherapie erhalten, mit vielen Nebenwirkungen zu kämpfen haben. Das gilt ebenso für die Strahlentherapie. Bei beiden Therapieformen werden freie Radikale in großer Zahl erzeugt. Das Immunsystem wird massiv geschwächt. Die Schleimhäute werden stark angegriffen, weil sich dieses Gewebe schnell regeneriert. Es kommen häufig Zellteilungen vor, und daher kann dieses Gewebe besonders gut angegriffen werden. Diese Tatsachen führen zur teilweise sehr extremen Müdigkeit und Erschöpfung. Mit folgenden allgemeinen Nebenwirkungen sollte man bei Chemotherapie rechnen: Erschöpfung und Erschöpfung Reduzierte Leistungsfähigkeit Nervosität Depression Infektanfälligkeit, da reduziertes Immunsystem Entzündungen der Schleimhäute Schmerzsensibilität Um diese Radikalschäden zu minimieren, ist es wichtig, möglichst frühzeitig „Radikalfänger“ einzusetzen. Hier findest Du mich: Praxis Dr. Jasper: https://drjasper.deMuskanadent: https://muskanadent.comYouTube: http://bit.ly/drjasper-youtube Podcast iTunes: https://bit.ly/drjasperFacebook Dr. Jasper: https://www.facebook.com/ZahnarztpraxisJasper/ Facebook Muskanadent: https://www.facebook.com/muskanadent/ Instagram Dr. Jasper: https://www.instagram.com/zahnarztpraxis_drannettejasper/ Instagram Muskanadent: https://www.instagram.com/drannettejasper_muskanadent/ Gratis Checkliste “So halten Deine Zähne ein Leben lang”: https://verzahnt.online Buche deine persönliche Sprechstunde mit mir: https://drannettejasper.de/online-sprechstunde/ Buch “Verzahnt”: https://www.m-vg.de/riva/shop/article/15075-verzahnt/?pl=3887e229-9ea5-4043 Buch "Yoga sei Dank" von Dr. Annette Jasper: https://www.komplett-media.de/de_yoga-sei-dank-_112788.html

Regelmäßig fehlen Ärzten wichtige Medikamente. Besonders bei Antibiotika, Blutstillern und Zytostatika kam es in den letzten Jahren immer wieder zu Lieferengpässen – mit teilweise dramatischen Folgen für die betroffenen Patienten.

Oliver Schröm, Chefredakteur des Recherchenetzwerks Correctiv, hat nicht nur die Cum-Ex-Geschäfte aufgedeckt, sondern auch in mehreren Fällen kriminelle Machenschaften in der Pharmabranche. Mit APOTHEKE ADHOC-Redakteur Tobias Lau sprach er über die spektakulären Fälle in der Zyto-Branche der vergangen Jahre, das Anti-Korruptionsgesetz und seine Rolle bei der Aufklärung von Verbrechen im Zeichen des roten A. Redaktion: APOTHEKE ADHOC Musik: Bojan Assenov & Ellen-Jane Austin

Einige Impfstoffe, Zytostatika, Antibiotika oder Antidiabetika sind im Moment schwer zu haben. Was sind die Gründe und Gefahren?

Auf DPPG2 basierende thermosensitive Liposomen (TSL) mit Hyperthermie (HT) induzierter zielgerichteter Wirkstofffreisetzung sind eine viel-versprechende Behandlungsstrategie in der Krebstherapie. TSL können als Wirkstoffträgersysteme die Zirkulationszeit und Anreicherung von Wirkstoffen im Zielgewebe erhöhen. Die vielfältigen Krebserkrankungen zeigen unterschiedliches Tumoransprechen auf die routinemäßig eingesetzten Zytostatika. Daher wäre es vorteilhaft, verschiedene Wirkstoffe in TSL einschließen zu können, um Erstlinientherapien weiter zu verbessern. In dieser Arbeit wurden Mitomycin C (Mito) und Gemcitabin (Gem) erstmals in TSL eingeschlossen. Außerdem wurden sie in vitro und in vivo charakterisiert. Die bereits untersuchten TSL(Dox) sollten ihre Vorzüge in einem in dieser Arbeit neuentwickelten orthotopen Blasenkarzinom-Model der Ratte demonstrieren. In Pharmakokinetikstudien wurde die Stabilität der TSL-Formulierungen getestet, die Dosisabhängigkeit untersucht und die Plasmahalbwertszeiten bei wiederholten Injektionen miteinander verglichen. Außerdem wurde eine neue Methode für die Tumorgenerierung und HT-Behandlung in der Rattenblase etabliert. Anschließend wurde die Gewebeverteilung und Tumoranreicherung in der Blase nach Behandlung mit TSL(Dox) +HT untersucht. Die Ergebnisse wurden mit denen der intravesikalen Therapie verglichen. Zusätzlich wurde die Therapieeffizienz von TSL(Gem) im subkutanen Weichteilsarkom untersucht. Die Liposomen wurden durch die Lipidfilmhydratisierungs- und Extrusionsmethode hergestellt und aktiv oder passiv mit Wirkstoff beladen. Die TSL wurden mit Hilfe von dynamischer Lichtstreuung, Dünnschicht-chromatographie, Phosphatbestimmung, Fluoreszenzspektroskopie und HPLC-Analyse charakterisiert. In vivo-Experimente wurden unter Inhalationsnarkose in weiblichen F344 Ratten und männlichen Brown Norway Ratten, durchgeführt. Die HT-Behandlung wurde durch Erwärmung mit Licht oder Wasserbad im Weichteilsarkom-Modell oder einer Blasenspülung mit warmen Wasser im Blasenkarzinom-Modell durchgeführt. TSL(Mito) wiesen eine niedrige Einschlusseffizienz auf und waren in vitro und in vivo sehr instabil. TSL(Gem) und TSL(Dox) hingegen zeigten bei Körpertemperatur eine lange Zirkulationszeit nach intravenöser (i.v.) Verabreichung. TSL(Dox) zeigten bei höherer Verabreichungsdosis eine verlängerte Zirkulationszeit. Wiederholte Injektionen mit TSL(Dox) nach 7 oder 14 Tagen, beeinflussten die Pharmakokinetik des Wirkstoffes nicht. Durch chemische Vorbehandlung der Blase und anschließende Tumorzell-instillation wurde Tumorwachstum in der Blase erzeugt, das nach spätestens 5 Tagen zystoskopisch erkennbar war. Mit kontinuierlicher Spülung mit warmer Flüssigkeit konnte die Blase problemlos für die Behandlungsdauer von 1 h auf 41 °C erwärmt werden. Das Vorhandensein eines Tumors reduzierte die Dox-Aufnahme in die Blasenwand. Bei intravesikaler Therapie mit nicht liposomalem Dox wurden im Urothel bzw. der Tunica muscularis nur 78% bzw. 45% der Konzentration erreicht, die bei systemischen Injektion mit TSL(Dox) +HT erreicht wurde. Die Therapie des Weichteilsarkoms mit Gem zeigte den Vorteil des liposomalen Einschlusses von Gem im Vergleich zum freien Wirkstoff. TSL(Gem) -HT zeigte eine geringfügigere Tumorwachstumsverzögerung verglichen mit freiem Gem ±HT. Die HT induzierte Wirkstofffreisetzung zeigte eine signifikante stärkere Inhibierung des Tumorwachstums verglichen mit allen anderen Gruppen. Die Resultate zeigen, dass nicht alle Wirkstoffe für den Einschluss in auf DPPG2 basierende Liposomen geeignet sind. Die Pharmakokinetik wird bei wiederholter Applikation nicht durch verstärkten Liposomenabbau beeinflusst. TSL und HT zeigten Vorteile in der Anreicherung und Therapie in verschiedenen Tumormodellen. TSL in Kombination mit HT sind eine wertvolle Errungenschaft für die Krebstherapie und sollten weiter untersucht werden.

Derzeit gibt es keinen Parameter, der die Effizienz einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom sicher vorhersagen kann. Das Therapieansprechen kann erst nach Applikation mehrerer Chemotherapiezyklen anhand der Klinik und bildgebender Verfahren beurteilt werden. Eine präzise Beurteilung der biochemischen Reaktionen des Tumors auf die Therapie ist so nicht möglich. Aus diesem Grund sollte in dieser prospektiv angelegten Studie die Wertigkeit verschiedener zirkulierender Biomarker zur Vorhersage und frühzeitigen Beurteilung der Effizienz einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom untersucht werden. Mit MIF, sFAS, sICAM, tPAI-1, M30 und Nukleosomen wurden Biomarker ausgewählt, die apoptoseabhängig im Serum nachgewiesen werden können. Da die Apoptoserate bei malignen Erkrankungen dereguliert ist und durch Zytostatika gezielt beeinflusst wird, erschienen diese Apoptosemarker vielversprechend.

Die Behandlung solider Tumoren beruht auf deren chirurgischen Resektion sowie häufig einer begleitenden Strahlentherapie und gegebenenfalls auch einer zusätzlichen systemischen Chemotherapie. Letztere wird eingesetzt, wenn bereits eine Fernmetastasierung vorliegt oder wenn von einem hohen Rezidivrisiko trotz Operation ausgegangen werden muss beziehungsweise der Tumor als nicht resektabel eingestuft wird (=neoadjuvante Chemotherapie). Limitierender Faktor der Chemotherapie ist die dosisabhängige Nebenwirkungsrate. Die Arbeitsgruppe Liposomen der KKG Hyperthermie (Leiter: PD Dr. med L.H. Lindner) beschäftigt sich mit dem Einschluss von Zytostatika in thermosensitive Liposomen. Es handelt sich dabei um Vesikel in einer Größe von 100 bis 200 nm mit einer Phospholipidaußenmembran, die ihren Inhalt durch Erwärmung auf Temperaturen von 40°C bis 42°C freisetzen. Bei einer selektiven Erwärmung des Tumors, z. B. im Rahmen einer Tiefenhyperthermiebehandlung (Issels et al. 2008) kommt es so zu einer hohen Wirkstofffreisetzung und Anreicherung in Tumoren (Lindner et al. 2004). Durch dieses Prinzip soll der Antitumoreffekt verbessert und gleichzeitig das Risiko systemischer Nebenwirkungen verringert werden. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einschluss des Pyrimidinanalogons Gemcitabin in thermosensitive Liposomen. Durch verschiedene Testverfahren soll untersucht werden, ob sich der Wirkstoff für die liposomale Applikation eignet. Es soll eine chemische Charakterisierung sowie die Etablierung einer geeigneten Zellkultur für die Folgeversuche erfolgen. Hauptaugenmerk wird hier vor allem auf die Pankreaskarzinomzelllinien gelegt.

Mon, 19 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15239/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15239/1/Kopp_Bettina.pdf Kopp, Bettina

Thu, 21 Oct 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12246/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12246/1/Kohistani_Naschla.pdf Kohistani, Naschla ddc:610, ddc:600,

Der Naturstoff Betulinsäure (BA) induziert effektiv Apoptose in Tumorzellen. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zeigten, dass BA auf primären Leukämiezellen besser Apoptose in vitro induziert als viele der heute verwendeten Zytostatika. Zelltod wird dabei direkt über Aktivierung des intrinsischen Apoptosesignalwegs am Mitochondrium ausgelöst. Aufbauend auf diesen Daten war es Ziel dieser Dissertation, BA in die Kombinationsabfolge der Polychemotherapie der Leukämie einzuordnen. Zunächst wurde untersucht, mit welchen Zytostatika der heutigen Leukämietherapie Betulinsäure kooperiert, so dass der gemeinsame Einsatz beider Substanzen synergistische Apoptose auslöst. Dabei stellte sich heraus, dass Betulinsäure mit den drei Medikamenten Asparaginase, Doxorubicin und Vincristin kooperiert, sowohl auf sensitiven Tumorzelllinien, auf Zytostatika-resistenten Zelllinien als auch auf primären Zellen von Kindern mit akuter Leukämie. Im Hauptteil der Arbeit wurde untersucht, welche intrazellulären Signalmechanismen für die effektive Apoptoseinduktion von BA mit Asparaginase, Doxorubicin oder Vincristin verantwortlich sind. Dabei erwiesen sich für alle drei untersuchten Zytostatika die Signalmechanismen als identisch. Mittels des Einsatzes von transgenen Tumorzellinien, der Überexpression rekombinanter Proteine sowie des Knockdowns endogener Proteine über RNA-Interferenz konnte gezeigt werden, dass folgende Signalmoleküle die synergistische Apoptoseinduktion vermitteln: der Transkriptionsfaktor p53; das pro-apoptotische BCL-2 Familienmitglied NOXA, dessen Expression über p53 reguliert wurde; die mitochondriale Aktivierung mit Freisetzung von z.B. Cytochrom-C, die durch Mitglieder der BCL-2 Familie reguliert wurde; hierbei ermöglichte die p53-abhängige Regulation von NOXA eine Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung zur Apoptose; Caspasen (Casp-3 und -9). Um die intrazelluläre Signaltransduktion auch an Patienten-abgeleiteten Zellen untersuchen zu können, wurde eine neue Technik etabliert: Kindliche ALL-Zellen wurden in immuninkompetenten Mäusen vermehrt und mittels eines optimierten Protokolls der Elektroporation mit small interfering RNA transfiziert. Auch hier zeigte sich eine Abhängigkeit der synergistischen Apoptoseinduktion von p53 und NOXA. Die dargelegten Untersuchungen legen nahe, BA in zukünftigen prä-klinischen und klinischen Studien der Leukämie in der Nähe von Doxorubicin, Asparaginase oder Vincristin einzusetzen, um von der günstigen p53-abhängigen Aktivierung von NOXA durch Zytostatika-Kombination zu profitieren.

Während der Tumorangiogenese werden neue, tumorspezifische Blutgefäße gebildet. Bei diesem Prozess wird unter anderem der Hauptbestandteil der Basalmembran das Kollagen IV durch die Matrix-Metalloproteasen (MMP) 2 und 9 enzymatisch gespalten. Dabei werden bisher verborgene Bereiche der Kollagen IV α-Stränge freigelegt, welche Endothelzellen als Migrationssignale dienen. Diese als kryptische Bindungsstellen bezeichneten Bereiche sind kennzeichnend für angiogene Blutgefäße. Ziel der Untersuchungen war, ein Oligopeptid zu finden, welches spezifisch an diese Bindungsstellen bindet, das möglicherweise als Konjugat für therapeutisch wirksame Radionuklide und Zytostatika in Frage kommt. Zu diesem Zweck wurde ein kombiniertes in vivo/in vitro Phage-Display mit einer M13 Phagenbibliothek durchgeführt und ein Phage isoliert, der an durch MMP 2 modifiziertes humanes Kollagen IV bindet und die Oligopeptidsequenz TLTYTWS präsentiert. Im Rahmen einer Phagen-Biodistribution mit LLC Tumor-tragenden Mäusen konnte eine spezifische Anreicherung des Phagen im Tumorgewebe nachgewiesen werden. Der Phage weist also die Fähigkeit auf, sich im Tumorgewebe anzureichern. Diese Eigenschaft wird auch als „Tumor-homing“ bezeichnet. Die von dem Phagen präsentierte Peptidsequenz wurde zur chemische Synthese des TLTYTWS-Oligopeptids verwendet. Dieses Oligopeptid ist in der Lage, in vitro die Bindung des Phagen an durch MMP 2 modifiziertes humanes Kollagen IV dosisabhängig zu inhibieren. Weiterhin kann durch Koinjektion des TLTYTWS-Phagen und des TLTYTWS-Oligopeptids bei LLC Tumor-tragenden Mäusen die Akkumulation des Phagen im Tumorgewebe inhibiert werden, was die Spezifität des „Tumor-homings“ belegt. Zudem reduziert das TLTYTWS-Oligopeptid dosis-abhängig die Endothelzell-Differenzierung in vitro im Tube-Formation Assay und die Angiogenese in vivo im Matrigel-Plug Assay. Auf Grund dieser Charakteristika eignet sich das Oligopeptid möglicherweise zum Einsatz in der Diagnostik oder Therapie in der Onkologie.

Thu, 3 Dec 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10883/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10883/1/Armann_Jakob.pdf Armann, Jakob

Beim Multiple Myelom sind die Myelomzellen hauptsächlich im Knochenmark lokalisiert, wo sie akkumulieren und durch ihr verdrägendes Wachstum zur Knochendestruktion und Beeinträchtigung der Hämatopoese führen. Die Wechselwirkung zwischen Myelomzellen und Knochenmarkmicroenvironment ist für die Pathogenese und Pathophysiologie des Multiplen Myeloms von entscheidender Bedeutung. In den letzten Jahren haben sich Hinweise gehäuft, dass durch direkten Zell-Zell-Kontakt zwischen Myelomzellen und Knochenmarkstromazellen die Empfindlichkeit der Myelomzellen gegenüber Zytostatika reduziert wird. Die zelladhäsionsvermittelte Chemoresistenz stellt in der Therapie des Multiplen Myeloms eine große Herausforderung dar. Die Fähigkeit der Bisphosphonate, die osteoklastäre Aktivität zu hemmen, hat sie zu einem festen Bestandteil der Myelomtherapie gemacht. Bisphosphonate und Statine greifen in den Mevalonatsignalweg ein und hemmen diesen an unterschiedlichen Stellen. In der Literatur wird beschrieben, dass in adhärenten, de novo resistenten Zellen die HMG-CoA-Reduktase hoch reguliert wird. Basierend auf diesem Phänomen wurde Simvastatin bezüglich einer potentiellen Antimyelomwirkung getestet. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass Statine antiproliferativ wirken und in Myelomzellen Apoptose induzieren. Darüber hinaus überwinden sie im Kokulturmodell die zelladhäsionsvermittelte Chemoresistenz. Dabei wirken Statine in der Kokultur über eine Hemmung des HMG-CoA-Reduktase/GG-PP/Rho/Rho-Kinase-Signalweges. Obwohl bekannt ist, dass Bisphosphonate mit dem Mevalonatsignalweg interferieren, zeigten sie weder in der Monokultur noch in der Kokultur einen Antimyelomeffekt. Da Dosiserhöhungen im Menschen aufgrund der damit einhergehender Nebenwirkungen nicht möglich sind, wurde in der vorliegenden Arbeit Zoledronsäure in Kombination mit Simvastatin in niedrigen, klinisch einsetzbaren Dosen verabreicht. In dieser Zusammensetzung zeigten sie einen synergistischen proapaoptotischen Effekt sowohl in der Monokultur als auch in der Kokultur. Die erhobenen Daten können in der Therapie des Multiplen Myeloms als Grundlage für eine Kombinationschemotherapie aus Bisphosphonaten und Statinen dienen. Die Blockade von CAM-DR durch eine kombinierte Verabreichung von Bisphosphonaten und Statinen könnte auch bei anderen Tumorentitäten zu besseren Therapieergebnissen führen.

Die kognitive Leistungsfähigkeit von Mammakarzinom-Patientinnen wurde vor Behandlungsbeginn (n=109) und vor dem letzten Zyklus neoadjuvanter Chemotherapie (n=101) mit einer neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Bereits vor Therapiebeginn finden sich auffällig schlechte Leistungen in einem Umfang, der den in anderen Studien festgestellten kognitiven Beeinträchtigungen während oder nach einer Chemotherapie entspricht. Gegen Ende der Chemotherapie haben sich die Testleistungen der Patientinnen hochsignifikant und erheblich (Effektstärke: .75) verbessert. Es ist anzunehmen, dass ein großer Teil der Verbesserung auf Übungseffekte zurückgeht. Nach einer Korrektur der Testergebnisse für Übungseffekte zeigt sich ein gleichgroßes Ausmaß verschlechterter und verbesserter kognitiver Testleistungen gegenüber der Untersuchung vor Behandlungsbeginn: Überwiegend verschlechterten Testleistungen bei 27% stehen überwiegend verbesserte Testleistungen bei 28% der Patientinnen gegenüber. Eine vulnerable Subgruppe ist nicht erkennbar. Die wenigen Patientinnen, die auffällig viele verschlechterte Testleistungen zeigen, nahmen entweder beeinträchtigende Medikamente (n=3), oder sie hatten bei der ersten Untersuchung herausragend gute Testergebnisse erzielt (n=2), so dass ein Abfall ihrer Leistungen als Regression zur Mitte betrachtet werden kann. Dieses Ergebnismuster lässt sich schwer mit der Annahme einer Zytostatika-induzierten Schädigung in Einklang bringen. Dagegen erlaubt die Annahme einer Verursachung kognitiver Auffälligkeiten durch psychologische Faktoren, möglicherweise im Zusammenhang mit der Krankheitsbewältigung, eine sparsamere und vollständigere Erklärung der Ergebnisse unserer Studie und einiger unerklärter Beobachtungen aus anderen Untersuchungen. Selbstberichtete kognitive Probleme, Angst und Depression hängen in unserer ebenso wie in anderen Studien weder mit Testergebnissen noch mit der Veränderung von Testergebnissen zusammen, sie korrelieren aber miteinander. Entgegen den Hypothesen der Studie konnte kein neuroprotektiver Einfluss einer Begleitmedikation mit Erythropoietin festgestellt werden, und es wurden keine Zusammenhänge zwischen einer Verminderung von Aktivitäten und Verschlechterungen kognitiver Leistungsfähigkeit gefunden.

Das multiple Myelom ist eine Erkrankung, bei der terminal differenzierte Plasmazellen das Knochenmark infiltrieren, wodurch das typische klinische Bild eines Myelompatienten zustande kommt. In den letzten Jahren haben sich die Hinweise gehäuft, dass die Bindung der Myelomzellen im Knochenmark an Stromazellen die Chemosensitivität der Myelomzellen vermindert und somit zur „de-novo drug resistance" beiträgt. Das primäre Ziel dieser Arbeit war es, ein Zellmodell zu entwerfen, mit welchem die Untersuchung der Interaktionen von Stromazelle und Myelomzelle und damit der zelladhäsionsabhängigen Zytostatikaresistenz (CAM-DR) möglich ist. Darüber hinaus sollte diese Zytostatikaresistenz charakterisiert und mögliche molekulare Therapietargets identifiziert werden, welche eine Verhinderung von CAM-DR ermöglichen. Da das etablierte Kokulturmodell auf einer Kultur mit der Stromazelllinie HS-5 beruhte, wurde diese zuerst bezüglich der Oberflächenmarker und des Apoptoseverhaltens charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass sich primäre Stromazellen aus Knochenmarksspiraten und die Stromazelllinie HS-5 zwar in ihrer Chemosensibilität unterscheiden, sie prinzipiell jedoch gleich reagieren. Beide lösen bei einer direkten Kokultur mit Myelomzellen im selben Maße CAMDR in den Myelomzellen aus. Die anschließende Charakterisierung von CAM-DR bewies, dass CAM-DR nicht zelllinienspezifisch und nicht zytostatikaspezifisch ist. HS-5-Zellen verhinderten nicht nur die Entstehung von später sondern auch von früher Apoptose. Es zeigte sich, dass das Ausmaß von CAM-DR maßgeblich von der Dauer der Kokultivierung abhängt. Des Weiteren stellte sich heraus, dass in diesem Zellmodell die von den HS-5-Zellen sezernierten Zytokine keinen Einfluss auf die Apoptoseinduktion hatten. Konsequenterweise wurden die Oberflächenantigene auf den Myelomzellen und den Stromazellen quantifiziert und teilweise deren Alteration nach einer Inkubation mit Zytostatika festgestellt. Sowohl eine Blockade der wichtigsten Integrine VLA-4 und LFA-1 als die Modulation der wichtigsten Signalwege konnte CAM-DR zwar teilweise, aber nicht vollkommen verhindern. Allein Vertreter der Statine, Simvastatin und Lovastatin, konnten CAM-DR drastisch reduzieren. Wie weiterhin gezeigt werden konnte, lag dies nicht an einer verminderten Expression von Oberflächenintegrinen, einer verminderten Zytokinsekretion der Stromazellen oder einer verstärkten Deadhäsion der Myelomzellen von den Stromazellen, sondern an der Hemmung der Geranylgeraniolpyrophosphatsynthese. Wir wiesen nach, daß Statine in der Kokultur über die Hemmung des HMG-CoA-Reduktase/GG-PP/Rho/Rho-kinase-Signalwegs wirken. Dies wurde in weiteren Experimenten, in denen selektiv die Geranylgeranioltransferase mittels GGTI-298 und die Rho-Kinase mit Y-27632 gehemmt wurden, bestätigt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können als Grundlage für einen potentiellen Einsatz von Statinen in der Therapie des multiplen Myeloms dienen, denn bezüglich des dargestellten Signalwegs wirken die Statine bereits im subtoxischen Bereich. Die weitere Erforschung von CAM-DR und deren assoziierte Signalwege bei anderen Tumorentitäten sowie die Evaluation der klinischen Relevanz der Gabe von Statinen zur Blockade von CAM-DR ergeben sich als wichtige nächste Schritte als Konsequenz der vorliegenden Arbeit.

Thu, 19 Oct 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5962/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5962/1/Heise_Antje.pdf Heise, Antje ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Die wesentliche Motivation dieser Arbeit lag in der hohen Rate der entweder von vorneherein vorhandenen Resistenz bei AML Blasten mit dem klinischen Bild einer refraktären AML oder der sich entwickelnden Resistenzen mit dem klinischen Bild eines Rezidives. Nach wie vor ist die Langzeitprognose der Patienten mit AML schlecht und als Folge dieser Resistenz-mechanismen zu werten. In dieser Arbeit wurden deswegen Untersuchungen vorgenommen, die die Anzahl der potentiellen Resistenzmechanismen sinnvoll eingrenzen sollte. Dazu wurden Chemosensitivitätsprofile für die sechs weltweit am häufigsten in der Primär- und Rezidivtherapie einer AML verwendeten Zytostatika entwickelt. Dies sind Cytarabin, Daunorubicin, Idarubicin, Mitoxantron, Etoposid und Topotecan. Insgesamt wurden Blasten von 57 Patienten mit der Primärdiagnose AML verwendet. Als Parameter zur genauen Beschreibung der Chemosensitivitätsprofile wurde zum einen der LC-50% Wert evaluiert, der die Konzentration einer Substanz angibt, welche die Zellviabilität um 50% senkt, zum anderen der Parameter B-Steilheit, der als Maß für die Responsehomogenität einer exponierten Zellpopulation fungiert. Die Responsehomogenität wurde hier erstmals quantitativ an einer grossen Anzahl an Patientenproben ermittelt. Ein wesentliches Ergebnis dieser Arbeit war die hochgradig korrelierte und damit kollaterale Chemosensitivität, bzw. -resistenz für das Gros der getesteten Substanzen. Lediglich für die Konstellation Etoposid und Cytarabin konnte keine Korrelation ermittelt werden. Aber beispielsweise ist im Falle einer hochgradigen Resistenz gegenüber Daunorubicin ebenfalls mit einer hochgradigen Resistenz gegenüber Topotecan seitens der Zelle zu rechnen. Diese Beobachtung stützt die These, dass substanzunabhängige Mechanismen für die limitierende Resistenz verantwortlich sind. Hingegen ist es sehr unwahrscheinlich, dass substanzabhängige Mechanismen für die limitierende Resistenz ursächlich sind. Als wesentlicher substanzübergreifender Mechanismus kommt hier die Apoptose in Frage. Sie wird als der quantitativ entscheidende Effektormechanismus im Rahmen der chemotherapieinduzierten Zytotoxizität angesehen. Unstimmigkeiten und Probleme im Ablauf dieser komplizierten Maschinerie wären demnach ein einleuchtendes Beispiel für einen substanzunabhängigen Resistenzmechanismus und damit für die kollaterale Chemosensitivität. Im Ablauf der Apoptose kämen vor allen die effektive Reparatur der chemotherapieinduzierten DNA-Schäden und ein insuffizientes Wahrnehmen dieser DNA-Schäden als Resistenzmechanismus in Frage. Damit erfolgte die Eingrenzung potentiell möglicher Resistenzmechanismen, die nun Gegenstand weiterer Untersuchungen sein können.

Die vorliegende Dissertation untersucht mit Hilfe der Microarray-Technologie die Auswirkungen gängiger Zytostatika auf die globale Genexpression humaner Tumor- und Normalzellen und evaluiert deren Gemeinsamkeiten und Unterschiede. Darüber hinaus werden niedermolekulare Inhibitoren, die spezifisch gegen onkologische Targets gerichtet sind, in ähnlicher Weise analysiert und mit einer RNAi-vermittelten Herabregulierung desselben Zielmoleküls verglichen. Der Vergleich der Expressionsmuster lässt darauf schließen, inwieweit die Effekte verschiedener Substanzen übereinstimmen, und ermöglicht aufgrund dessen eine Aussage über ihre Spezifität.

Der 5-HT3-Rezeptor gewinnt zunehmend pharmakologische Bedeutung, z.B. hinsichtlich der Wirkmechanismen von Antidepressiva. Diese wirken u.a. als 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten oder hemmen die präsynaptische Serotonin-Wiederaufnahme. Darüber hinaus werden 5-HT3-Antagonisten in der Therapie des Zytostatika-induzierten Erbrechens eingesetzt. 5-HT3-Rezeptoren haben auch eine Bedeutung im Schmerzgeschehen. Die Beurteilung der Interaktion eines Pharmakons mit einem Rezeptor-gekoppelten Ionenkanal erfordert die Kenntnis über die Rezeptorkinetik. Deshalb untersuchten wir die Aktivierung- und Deaktivierungskinetik des heteromeren 5-HT3-Rezeptors. Der in HEK 293-Zellen exprimierte 5-HT3AB-Rezeptor diente als Modell für den nativen Rezeptor. Anhand der Rezeptor-vermittelten Antworten ermittelten wir die Aktivierungs- und Deaktivierungskinetik des 5-HT3AB-Rezeptors. Zu deren Beschreibung erstellten wir ein Reaktionsschema. Dieses verdeutlicht insbesondere die Unterschiede zwischen dem homomeren 5-HT3A-Rezeptor und dem heteromeren 5-HT3AB-Rezeptor. Beim 5-HT3AB-Rezeptor erfolgt die Desensitisierung als „klassische“ Desensitisierung, beim homomeren 5-HT3A-Rezeptor durch einen Offen-Kanal-Block. Darüber hinaus sind 5-HT3A-Rezeptoren und 5-HT3AB-Rezeptoren unterschiedlich sensitiv für den Agonisten 5-HT und zeigen eine unterschiedliche Resensitisierungszeit. Der 5-HT3-Rezeptor-spezifische Agonist mCPBG bewirkt hingegen bei 5-HT3A- und 5-HT3AB-Rezeptoren einen Offen-Kanal-Block. Dies bedeutet, dass der Desensitisierungs-Mechanismus nicht nur von der Quartärstruktur des Rezeptors, sondern auch vom Agonisten bestimmt wird. Funktionelle Unterschiede zwischen heterolog exprimierten und nativen 5-HT3-Rezeptoren konnten lange nicht erklärt werden und man machte unbekannte zelluläre Faktoren dafür verantwortlich (van Hooft et al., 1997). Erst die Entdeckung der 5-HT3B-Rezeptoruntereinheit (Davies et al., 1999) legte nahe, dass der native 5-HT3-Rezeptor ein Heteromer aus 5-HT3A- und 5-HT3B-Untereinheiten ist. Man nimmt auch an, dass sowohl homomere als auch heteromere 5-HT3-Rezeptoren in sensorischen Neuronen exprimiert werden (Morales et al., 2001). Dadurch gewinnen die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen unterschiedlichen Eigenschaften homomerer und heteromerer Rezeptoren zusätzlich an Bedeutung. Zudem könnten unsere Ergebnisse dazu beitragen, Interaktionen zwischen Pharmaka und dem 5-HT3-Rezeptor besser zu verstehen.

Das Ziel der vorliegenden Studie war es, Arbeitsbedingungen zu ermitteln, die einen Einfluss auf die Inkorporation von verarbeiteten Substanzen in der zentralen Zytostatikazubereitung in Krankenhäusern ausüben könnten. Anhand der Daten sollten Handlungsempfehlungen für eine Expositionsprophylaxe abgeleitet werden. In einer prospektiven Längsschnittstudie über drei Jahre sammelten 87 Apothekenmitarbeiter von 14 verschiedenen Kliniken bis zu 3 Mal fraktioniert 24 h Urin am Ende einer Arbeitswoche. Zusätzliche Proben wurden nach zwei Tagen sowie nach wenigstens drei Wochen Abwesenheit vom Arbeitsplatz gewonnen. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Doxo-, Dauno-, Epi-, und Idarubicin sowie Platin (von den Medikamenten Cis- und Carboplatin) wurden mittels Gaschromatographie, Massenspektrometrie, HPLC und Voltammetrie bestimmt. Folgende Arbeitsbedingungen wurden per Fragebogen erhoben: Technische Ausstattung des Arbeitsplatzes, Reinigung des Arbeitsplatzes, Umgang mit den Primärverpackungen, Entsorgung des Zytostatika-Abfalls, die verarbeiteten Mengen an Zytostatika, sowie persönliche Schutzmaßnahmen (Material, Stärke und Tragedauer der Handschuhe). Die Ergebnisse beziehen sich im ersten Zyklus auf 87, im zweiten auf 81 und im dritten auf 69 Probanden. 64 % der Probanden hatten mindestens einen positiven Befund innerhalb der drei Zyklen (56 der ursprünglich 87 Probanden). 7 positive Befunde waren mit keiner dokumentierten Handhabung der Substanzen in Verbindung zu bringen. Es konnte gezeigt werden, dass Mitarbeiter, die Material anreichten, genauso betroffen waren, wie Mitarbeiter, die die Applikationen zubereiteten. Die Abfallaufbewahrung im Labor und die Anzahl der Zubereitungen waren signifikant mit der relativen Häufigkeit der positiven Befunde assoziiert. Die gehandhabte Menge und die Anzahl der Zubereitungen von Cyclophosphamid hatte einen signifikanten Einfluss auf einen positiven Befunden mit Cyclophosphamid. Es ist somit zu fordern, dass für Mitarbeiter, die Material anreichen, die gleichen Schutzvorschriften gelten wie für zubereitenden Personal. Weiterhin sollte die Möglichkeit für Schmierkontamination im Labor minimiert werd

Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) stellen die unkontrollierte Proliferation und Reifungsblockade myeloider Vorläuferzellen, Expansion dieser Zellen in das periphere Blut, extramedulläre Manifestationen und verminderte Elimination der Leukämiezellen durch das Immunsystem grundlegende Pathomechanismen dar. Diese Vorgänge werden über ein komplexes Zusammenspiel von Zytokinen und Adhäsionsmolekülen reguliert. In dieser Arbeit wurde daher mittels Durchflußzytometrie die Expression von Zytokinrezeptoren, Adhäsions- und kostimulatorischen Molekülen in Knochenmarks(KM-) Proben von 103 AML-Patienten bei Diagnosestellung und acht gesunden Probanden untersucht. Zytokinrezeptoren weisen bei der normalen Hämopoese ein reifegradabhängiges und linienspezifisches Expressionsmuster auf. Es wurden daher zum einen Zytokinrezeptoren ausgewählt, die schon in der frühen Hämopoese exprimiert werden, wie der SCF-R (CD117), FL-R (CD135), IL-3-R (CD123) und zum andern Zytokinrezeptoren, die erst in späteren Differenzierungsstadien der monozytären Zelllinie (v.a. GM-CSF-R; CD116) und der granulozytären Zelllinie (v.a. G-CSF-R, CD114) exprimiert werden. Die gp130-Subunit (CD130) stellt die signaltransduzierende Untereinheit von IL-6, IL-11, LIF etc. dar und wirkt synergistisch auf allen Stufen der Hämopoese mit. Die untersuchten Adhäsionsmoleküle wurden in drei Gruppen unterteilt: a) Adhäsionsmoleküle, die den Kontakt zur KM-Matrix oder zu sich selbst beeinflussen: VLA-2 (CD49b), VLA-3 (CD49c) und die erst kürzlich auf hämopoetischen Zellen gefundenen Adhäsionsmoleküle PRR-1 und PRR-2. b) Adhäsionsmoleküle, die den Kontakt zum Endothel fördern: LFA-1 (CD11a), Mac-1 (CD11b), L-Selektin (CD62L) und UPA-R (CD87) c) kostimulatorische Moleküle, die eine Rolle bei der Interaktion der Leukämiezellen mit immunkompetenten Zellen spielen: ICAM-1 (CD54), LFA-3 (CD58), B7-1 (CD80), B7-2 (CD87) und NCAM (CD58). Eine KM-Probe wurde als positiv gewertet, wenn mehr als 20% der Blasten im Auswertefenster den entsprechenden Marker exprimierten. Ergebnisse: Der durchschnittliche Anteil Zytokinrezeptoren exprimierender Zellen war in KM-Proben von AML-Patienten deutlich höher als in KM-Proben von gesunden Probanden. Einzige Ausnahme bildete die gp130-Subunit, die nur auf durchschnittlich 4% der AML-Blasten exprimiert wurde, während durchschnittlich 23% der Zellen in gesunden KM-Proben die gp130-Subunit exprimierten. Bei den Adhäsionsmolekülen zeigte sich im Vergleich zu den gesunden KM-Proben bei der AML ein höherer Anteil von Zellen, die kostimulatorische und Endothel-Kontakt-fördernde Moleküle exprimierten, während der Anteil von Zellen, die das Stroma-Kontakt-fördernde ß1-Integrin VLA-2 exprimierten, vermindert war. VLA-3 konnte dagegen in keinem der untersuchten AML-Fälle und der gesunden KM-Proben als positiv gewertet werden. Innerhalb der AML-Subtypen konnte ein reifegrad– und linienabhängiges (monozytäres, granulozytäres) Verteilungsmuster der Zytokinrezeptoren festgestellt werden: Blasten unreifer Leukämien (M0; M1) exprimierten bevorzugt SCF-R und FL-R. Blasten von AML-Subtypen, die der granulozytären Differenzierungslinie zugeordnet werden (M2, M3), exprimierten v.a. G-CSF-R. Blasten monozytärer Leukämien (M4, M5) exprimierten v.a. GM-CSF-R und FL-R. Der IL-3-R wurde in fast allen AML-KM-Proben auf einem Großteil der Blasten exprimiert. Den größten Anteil positiver Zellen für Adhäsions- und kostimulatorische Moleküle (Integrine, B7-2, NCAM, UPA-R) wiesen die monozytären Leukämien auf. B7-1 wurde v.a. auf Blasten des FAB-Typs M3 exprimiert. L-Selektin, ICAM-1 und PRR-1/PRR-2 zeigten eine variable Expression innerhalb aller FAB-Typen. In der Gruppe der sekundären Leukämien waren signifikant mehr Fälle Mac-1-positiv als in der Gruppe der primären Leukämien (p = 0.074, Qui2-Test). Ansonsten zeigten sich zwischen primären und sekundären Leukämien keine signifikanten Unterschiede. Wichtig für die Entscheidung über Art und Intensität der Therapie bei der AML ist das Abschätzen der Prognose eines Patienten bei Diagnosestellung. Bislang werden Patienten v.a. anhand zytogenetischer Untersuchungen von Karyotypanomalien in Prognosegruppen eingeteilt. Da aber nur ca. 50-60% der AML-Patienten chromosomale Veränderungen aufweisen, besteht ein Bedarf an Karyotyp-unabhängigen Prognosekriterien. Zytogenetische Analysen wurden bei allen AML-KM-Proben durchgeführt und die Expression der Marker sowohl mit den zytogenetischen Risikogruppen als auch mit dem tatsächlichen klinischen Verlauf der Patienten korreliert. In die klinische Auswertung wurden nur Patienten (n = 55) eingeschlossen, die nach dem Therapieprotokoll der German AML-Cooperative-Group behandelt worden waren. In der zytogenetisch günstigen Prognosegruppe zeigten sich im Vergleich zur zytogenetisch ungünstigen Prognosegruppe signifikant mehr G-CSF-R-positive Zellen (p = 0.027, T-Test), signifikant weniger L-Selektin-positive Fälle (p = 0.037, Qui2-Test) und signifikant mehr Mac-1- und PRR-1-positive Fälle (p = 0.005; p = 0.009; Qui2-Test). Diese Marker zeigten aber keine signifikanten Unterschiede bezüglich Remissionrate und progressfreier Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten. Dies läßt sich auf die zum Teil geringe Fallzahl und die kurze Beobachtungsdauer von im Mittel 11 Monaten nach Remission erklären. Andere Marker zeigten dagegen keine Korrelation mit den zytogenetischen Risikogruppen, dagegen aber mit dem tatsächlichen klinischen Verlauf der Patienten: VLA-2-, NCAM-, UPA-R-positive Leukämien zeigten eine signifikant niedrigere Remissionsrate (p = 0.049, p = 0.03, p = 0.03, Qui2-Test). Patienten, in deren KM-Proben >85% der Blasten den FL-R oder >45,5% den SCF-R exprimierten, wiesen eine signifikant niedrigere Wahrscheinlichkeit für progressfreies Überleben auf, ebenso wie Patienten, in deren KM-Proben >60,5% der Blasten ICAM-1-, >15% B7-1-, >65% B7-2- und >8% NCAM-positiv waren. NCAM korrelierte als einziger Marker negativ sowohl mit der Remissionsrate, als auch mit der progressfreien Überlebenswahrscheinlichkeit, allerdings nicht mit der Einteilung in zytogenetische Risikogruppen. Auch für die übrigen Marker konnten Cut-off-Werte für den Anteil Marker-positiver Blasten ermittelt werden, bei denen aus dem Vergleich der entstandenen Gruppen ein deutlicher Unterschied in der Dauer der progressfreien Überlebenszeit hervorging. Diese Unterschiede waren allerdings aufgrund der geringen Fallzahl nicht signifikant, so dass sich eine eindeutige prognostische Aussagen nicht treffen ließ. Dabei wiesen Patienten mit einem höheren Anteil von G-CSF-R-, GM-CSF-R- und einem niedrigeren Anteil von IL-3-R-exprimierenden Blasten eine längere progressfreie Überlebenszeit auf. Patienten mit sehr hohem Anteil PRR-2- oder mit geringem Anteil PRR-1-positiver Blasten tendierten zu einer eher kürzeren progressfreien Überlebenszeit. Umgekehrt wies eine niedrige Expression von Endothel-Kontakt fördernden Oberflächenmolekülen, wie z.B. L-Selektin, Mac-1 und UPA-R auf eine schlechte Prognose hinsichtlich der Dauer des progressfreien Überlebens hin. Therapeutische Konsequenzen: Die in dieser Arbeit aufgezeigten Zusammenhänge zwischen der Expression bestimmter Oberflächenmarker und dem klinischen Verlauf der Patienten helfen, die Prognoseeinschätzung von Patienten - über die Zytogenetik hinaus - weiter zu spezifizieren: So stellt die NCAM-positive Leukämie eine eigene Entität mit prognostisch schlechtem Verlauf unabhängig vom Karyotyp dar. Bei UPA-R- und/oder VLA-2-positiven AML-Fällen sollten aufgrund der verminderten Remissionswahrscheinlichkeit intensivere therapeutische Induktionstherapien eingeleitet werden. Für die Remissionsdauer ist sowohl die hohe Expression kostimulatorischer Moleküle, als auch die hohe Expression von Zytokinrezeptoren, die v.a. auf Stammzellebene wirksam sind und die die Expression von diesen kostimulatorischen Molekülen fördern, prognostisch ungünstig. Diese Patienten sollten bei intensiver Konsolidierungstherapie engmaschig kontrolliert werden und die Indikation zur Knochenmarkstransplantation sollte frühzeitig gestellt weren. In der Zytokintherapie werden G-CSF und GM-CSF regelmäßig in der Klinik zur Verkürzung der Neutropeniephase nach Chemotherapie eingesetzt. Dagegen konnte mit dem Einsatz von G-CSF und GM-CSF als Priming-Medikamente bisher noch kein eindeutiger klinischer Benefit für die Patienten erzielt werden. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse einer linienspezifischen und reifegradabhängigen Expression der Zytokinrezeptoren legen nahe, dass G-CSF als Primingmedikament v.a. bei granulozytär-differenzierten AML-Subtypen und GM-CSF eher bei monozytär-differenzierten AML-Subtypen eingesetzt werden sollte. In der Supportivtherapie, bei der die Stimulation von AML-Blasten nicht mehr gewünscht ist, sollten G- und GM-CSF genau umgekehrt eingesetzt werden. Da eine hohe Expression von FL-R und SCF-R mit einer schlechten Prognose für die Dauer des progressfreien Überlebens korrelierte, kann sich eine Stimulation dieser Rezeptoren durch die Gabe von SCF und FL in der Supportivtherapie eher ungünstig auswirken, ebenso wie beim Priming, da auch gesunde Stammzellen stimuliert und damit sensibler gegen Zytostatika werden. Darüber hinaus geben diese Ergebnisse auch Hinweise auf mögliche pathobiologische Bedeutungen und damit verbundener neuer therapeutischer Strategien bei der AML: So kann die erhöhte FL-R-Expression - wie bei der Tandemduplikation des FL-R auch - zu einer erhöhten, prognostisch ungünstigen Phophorylierung von Tyrosinkinasen führen. Auch der SCF-R aktiviert intrazellulär Tyrosinkinasen. Neue Medikamente, wie z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, oder Dexamethason, das die FL-R-Expression auf den AML-Blasten herunterreguliert, könnten bei diesen AML-Patienten neue benefit-bringende therapeutische Möglichkeiten darstellen. Ebenso scheint die Immunantwort bei AML-Patienten trotz, oder vielleicht sogar gerade bei Expression von kostimulatorischen Molekülen vermindert zu sein, was die Gabe von immunstimulierenden Medikamenten, wie rIL-2 oder CTLA-4-Inhibitoren im Bereich der Immuntherapie sinnvoll erscheinen lässt. So leistet diese Arbeit nicht nur einen Beitrag zur Diagnostik, Prognose und Biologie der AML, sondern entwickelt in Zusammenschau mit bereits publizierten Daten neue, therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung der AML.