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Das maligne Lymphom ist die häufigste hämatopoetische Neoplasie des Hundes. Die chemotherapeutische Behandlung mit Doxorubicin-haltigen Protokollen wird als die Therapie der Wahl angesehen. Dem Autor ist kein Dosis-intensivierendes simultanes Chemotherapie-Protokoll zur Behandlung des kaninen Lymphoms bekannt. Die Hypothese dieser Studie war, dass die Behandlung mit einem 13-wöchigen Dosis-intensivierenden simultanen Chemotherapie (DISC)-Protokoll zu weniger Nebenwirkungen und vergleichbaren oder sogar besseren Remissionsraten und medianen Remissionszeiten führt. Auftretende Nebenwirkungen sowie Remissionsraten und –zeiten wurden protokolliert. Es wurden prospektiv 21 Hunde mit dem Studienprotokoll behandelt. Die Diagnose ‚malignes Lymphom‘ wurde durch eine zytologische oder histologische Untersuchung gestellt. Das DISC-Protokoll ist ein 13-wöchiges Chemotherapie-Protokoll ohne Erhaltungsphase. An Tag 1 wurde L-Asparaginase (400 IU/kg SC) verabreicht. Danach folgte die wöchentliche simultane Gabe von Vincristin (0,7 mg/m² IV = 100 %), Cyclophosphamid (200 mg/m² IV = 100 %) und Doxorubicin (30 mg/m² IV = 100 %) mit einer initialen Dosisstufe von 33 %. Die jeweiligen Dosisstufen wurden zweimalig verabreicht und dann um 5-7 % bis zu einer maximalen Dosisstufe von 60 % erhöht, wenn keine oder nur Grad-I-Toxizitäten auftraten. Zusätzlich erhielten die Hunde therapiebegleitend für drei aufeinanderfolgende Tage 2 mg/kg Prednisolon und 0,5 mg/kg Furosemid PO. Bei zwei Hunden zeigten sich Grad-IV-Toxizitäten auf (eine asymptomatische Neutropenie bzw. eine Sepsis). Des Weiteren wurden zwei Grad-III-Thrombozytopenien und eine Grad-III-Neutropenie beschrieben. Weitere Nebenwirkungen waren selten und nur geringgradig. Der septische Patient wurde für 48 Stunden hospitalisiert und konnte nach dieser Zeit bei gutem Allgemeinbefinden entlassen werden. Im Verlauf der Studie verstarb keines der Tiere aufgrund von Nebenwirkungen oder wurde deshalb euthanasiert. Es trat auch bei keinem der Hunde eine sterile hämorrhagische Zystitis auf, obwohl alle wöchentlich mit Cyclophosphamid therapiert wurden. Siebzehn Hunde erreichten eine komplette Remission (80,9 %), ein weiterer eine partielle Remission (4,8 %), zwei erfuhren eine stabile Erkrankung (9,5 %) und ein Hund zeigte ein Fortschreiten der Erkrankung (4,8 %). Die mediane Remissionszeit für Hunde in kompletter Remission betrug 294 Tage. Im Vergleich zu anderen konventionellen Kombinations-Protokollen sind das Nebenwirkungsspektrum sowie Remissionsraten und –zeiten vergleichbar bis sogar verbessert. Die inter-individuelle Dosistoleranz innerhalb des Protokolls war sehr weit gefächert. Zwei Hunde konnten optimal bis zur Dosisstufe von 60 % eskaliert werden, weitere fünf konnten auf Dosisstufe 55 % therapiert werden, jedoch konnte bei drei Hunden die Dosis nicht über 33 % hinaus gesteigert werden. Das DISC-Protokoll wurde im Allgemeinen sehr gut toleriert und Remissionsraten sowie –zeiten waren mit konventionellen Kombinations-Protokollen vergleichbar oder sogar verbessert. Zusammenfassend ist zu sagen, dass alle Ziele der Studie erfüllt wurden. Des Weiteren wird momentan das Nachfolger-DISC-Protokoll durchgeführt, bei dem wöchentlich eine Dosissteigerung vorgenommen wird, um einen potentiellen Vorteil dieser individuellen Dosissteigerung bei der Therapie des kaninen Lymphoms zu evaluieren.

Der Naturstoff Betulinsäure (BA) induziert effektiv Apoptose in Tumorzellen. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zeigten, dass BA auf primären Leukämiezellen besser Apoptose in vitro induziert als viele der heute verwendeten Zytostatika. Zelltod wird dabei direkt über Aktivierung des intrinsischen Apoptosesignalwegs am Mitochondrium ausgelöst. Aufbauend auf diesen Daten war es Ziel dieser Dissertation, BA in die Kombinationsabfolge der Polychemotherapie der Leukämie einzuordnen. Zunächst wurde untersucht, mit welchen Zytostatika der heutigen Leukämietherapie Betulinsäure kooperiert, so dass der gemeinsame Einsatz beider Substanzen synergistische Apoptose auslöst. Dabei stellte sich heraus, dass Betulinsäure mit den drei Medikamenten Asparaginase, Doxorubicin und Vincristin kooperiert, sowohl auf sensitiven Tumorzelllinien, auf Zytostatika-resistenten Zelllinien als auch auf primären Zellen von Kindern mit akuter Leukämie. Im Hauptteil der Arbeit wurde untersucht, welche intrazellulären Signalmechanismen für die effektive Apoptoseinduktion von BA mit Asparaginase, Doxorubicin oder Vincristin verantwortlich sind. Dabei erwiesen sich für alle drei untersuchten Zytostatika die Signalmechanismen als identisch. Mittels des Einsatzes von transgenen Tumorzellinien, der Überexpression rekombinanter Proteine sowie des Knockdowns endogener Proteine über RNA-Interferenz konnte gezeigt werden, dass folgende Signalmoleküle die synergistische Apoptoseinduktion vermitteln: der Transkriptionsfaktor p53; das pro-apoptotische BCL-2 Familienmitglied NOXA, dessen Expression über p53 reguliert wurde; die mitochondriale Aktivierung mit Freisetzung von z.B. Cytochrom-C, die durch Mitglieder der BCL-2 Familie reguliert wurde; hierbei ermöglichte die p53-abhängige Regulation von NOXA eine Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung zur Apoptose; Caspasen (Casp-3 und -9). Um die intrazelluläre Signaltransduktion auch an Patienten-abgeleiteten Zellen untersuchen zu können, wurde eine neue Technik etabliert: Kindliche ALL-Zellen wurden in immuninkompetenten Mäusen vermehrt und mittels eines optimierten Protokolls der Elektroporation mit small interfering RNA transfiziert. Auch hier zeigte sich eine Abhängigkeit der synergistischen Apoptoseinduktion von p53 und NOXA. Die dargelegten Untersuchungen legen nahe, BA in zukünftigen prä-klinischen und klinischen Studien der Leukämie in der Nähe von Doxorubicin, Asparaginase oder Vincristin einzusetzen, um von der günstigen p53-abhängigen Aktivierung von NOXA durch Zytostatika-Kombination zu profitieren.

Maligne Lymphomerkrankungen stellen lebensgefährliche Krankheitsbilder dar. Auch wenn mit der ersten Therapie nach Diagnosestellung bis zu 50 % der Patienten geheilt werden können. Patienten mit Rezidiverkrankungen haben eine deutlich niedrigere Überlebensrate. Daher kommen bei diesen Patienten, auch in der Ära der monoklonalen Antikörper, intensivere Therapieformen wie die PBSCT zum Einsatz, um die Überlebensraten zu erhöhen. Seit den ersten Transplantationen von PBPC bei Menschen in den Jahren 1985 und 1986, und damit dem Beweis der Durchführbarkeit dieser Therapieform, haben sich die Forschungsziele rasch geändert (Körbling et al., 1985); (Kessinger et al., 1986); (Juttner et al., 1985). Wenn auch keine Verbesserung der Überlebenszeiten im Vergleich zur ABMT nach¬gewiesen werden konnte, waren die klinischen und finanziellen Vorteile der PBSCT für die weitere Verbreitung Ausschlag gebend. Somit rückten die Einflüsse auf die Mobilisation, die Apherese und die Transplantation selbst in den Mittelpunkt des Interesses. In dieser Arbeit wurde vor allem die Auswirkung der zytostatischen Vortherapie auf die Mobilisation der PBPC untersucht. Aber es wurden auch andere, zumeist patientenunabhängige Parameter bezüglich ihres Einflusses auf die PBPC sowie die Beurteilung des Mobilisierungsschemas hinsichtlich Verträglichkeit und Ausschwemmung von BPC, analysiert. Die Untersuchung des Salvageschemas IEV mit Ifosfamid, Etoposid und Epirubicin ergab sehr gute Ergebnisse hinsichtlich der Mobilisierung von PBPC und der Aktivität gegenüber den Tumorzellen. Es wurden 37 Patienten evaluiert. Vier Patienten hatten ein T-Zell-Lymphom, acht ein centroblastisches NHL, vier Patienten hatten ein centroblastisches NHL nach Transformation aus einem centroblastisch/centrocytischem NHL, zwölf Patienten hatten centroblastisch/centrocytische NHL, vier Patienten hatten ein centrocytisches NHL, ein Patient hatte ein lymphocytisches NHL, zwei Patienten ein Plasmozytom und zwei waren am M. Hodgkin erkrankt. 14 Prozent der Patienten, d.h. fünf Patienten erreichten nach dem IEV-Schema eine komplette und 68 Prozent, d.h. 25 von 37 Patienten, eine partielle Remission.. Dies bedeutet eine Ansprechrate von 82 Prozent was 30 Patienten entspricht. Bei 7 Patienten, d.h. 18 Prozent wurde eine Progression festgestellt. Nur ein Patient verfehlte die vorgegebene Mindestanzahl an PBPC nach Mobilisierung mit IEV. Trotzdem konnte dieser Patient erfolgreich transplantiert werden und überlebte mindestens 51 Monate. In 29 % der Fälle mußte die IEV-Dosis reduziert werden, was die hämatologische Toxizität von 77% verdeutlicht. Von den fünf Todesfällen, was 12 Prozent der Patienten entspricht, verstarben vier der Patienten an den Folgen der Tumorprogression und ein Patient an einer Sepsis. Aufgrund der hohen Rate an Todesfällen sollte eine Dosisreduktion des IEV-Schemas vor allem bei Patienten über 60 Jahren erfolgen. Der signifikante Zusammenhang zwischen Überlebenszeit nach der Transplantation und der Anzahl der PBPC belegt die Wichtigkeit der Einflußfaktoren auf die Stammzellmobilisierung . Statistisch signifikante Zusammenhänge konnten wir in Bezug auf den zeitlichen Abstand zur Erstdiagnose sowie zur letzten Chemotherapie vor Salvagetherapie beobachten. Je größer die zeitlichen Abstände waren, umso höher war die Anzahl der PBPC. In Bezug auf die Vortherapie zeigten sich für Vincristin, Cyclophosphamid und Ifosfamid signifikante Korrelationen. Cyclophosphamid und eventuell auch Vincristin als Vortherapie verminderten die Stammzell¬ausbeute. Patienten, mit Ifosfamidgabe in der Anamnese, erzielten, sogar dosisbezogen, signifikant mehr PBPC als Patienten ohne diese Vortherapie. Tendenzielle Zusammenhänge konnten wir bei dem Geschlecht, Knochenmarksbefall, Stadium der Erkrankung, der Diagnose sowie vorheriger Bestrahlung und Gabe von Methotrexat erkennen. Männer erzielten eine doppelt so hohe Mobilisierung von CFU-GM als die Frauen unserer Studie. Auch Patienten mit Knochenmarksbefall wiesen tendenziell niedrigere Ergebnisse an PBPC auf als die ohne Knochenmarksbefall. Bei Erkrankten mit niedrigem Ann Arbor Stadium (A im Rezidiv bis B) konnten wir ebenfalls mehr als doppelt so hohe periphere BPC feststellen als bei Erkrankten mit fortgeschrittenem Tumorleiden (VA und B). Patienten mit niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen erzielten weniger PBPC als jene mit M.Hodgkin, Plasmozytom oder hochmalignen NHL. Auch die Patienten, die eine Bestrahlung in der Vortherapie erhalten hatten, erreichten im Vergleich mit Patienten, die keine Bestrahlung erhalten hatten, weniger als die Hälfte an PBPC. Patienten nach Methotrexatgabe wiesen von der Tendenz her mehr PBPC auf als jene ohne anamnestische Methotrexatgabe. In Bezug auf das Alter, Überleben, Anzahl der Rezidive und Höhe der Laktatdehydrogenase des Patienten konnten wir keine Beziehungen zwischen der Anzahl der PBPC und den untersuchten Parametern erkennen. Auch die, vor der Salvagetherapie verabreichten Anzahl der Chemotherapieschemata oder der Chemotherapiezyklen sowie die Gabe und Dosis an Adriamycin, Procarbazin, Mitoxantron, Melphalan, Chlorambucil, Bleomycin und Etoposid hatten keinen Einfluß.