Podcasts about signalmolek

YouTube Video anschauenYouTube Kanal gleich abonnieren und keine neue Folge mehr verpassenZusammenfassungIn dieser Episode gibt Julia Tulipan ein umfassendes Update zur ketogenen Ernährung Therapie und Kohlenhydratrestriktion. Sie beleuchtet die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse und zeigt, wie sich das Forschungsfeld in den letzten Jahren explosionsartig entwickelt hat.Julia erklärt, dass Ketone weit über reine Energielieferanten hinausgehen und als Signalmoleküle mit pleiotropen Effekten wirken. Sie präsentieren aktuelle Studien und Guidelines, die die Wirksamkeit von kohlenhydratreduzierten und ketogenen Diäten bei einer Vielzahl von Erkrankungen belegen.

In diesem Podcast spreche ich mit Professor Onur Boyman. Onur Boyman ist Professor und Lehrstuhlinhaber für klinische Immunologie und Allergologie, aber er ist noch mehr, nämlich Direktor der Klinik für Immunologie des Universitätsspitals Zürich. Er leitet dort sein eigenes Labor, das Boyman Lab, und er ist Mitbegründer und Chef des Startups SEITO Biologics AG, das Therapien zur Stärkung von Immunzellen entwickelt In dieser Folge sprechen wir u.a. über folgende Themen: Trained Immunity (Trainierte Immunität): Impfungen aktivieren das Immunsystem nicht nur spezifisch gegen bestimmte Erreger, sondern trainieren es auch, schneller auf andere Eindringlinge zu reagieren.Immunfitness: Ein Zustand, in dem das Immunsystem effizient auf Eindringlinge reagiert und gleichzeitig körpereigene Zellen toleriert, um Homöostase zu erreichen.Immunresilienz und Alter: Ein gesundes Immunsystem muss nicht nur angreifen, sondern sich auch nach einer Entzündung entspannen und zum Gleichgewicht zurückfinden, um Autoimmunerkrankungen zu vermeiden.Impfungen und Krebsprävention: Bestimmte Impfungen wie die Tuberkulose-Impfung können Signalmoleküle stimulieren, die auch bei der Bekämpfung von Krebszellen helfen.Epigenetische Signaturen: Impfungen hinterlassen epigenetische Muster auf Immunzellen, die ihnen ermöglichen, effizienter zu reagieren.Entzündungen und Alterskrankheiten: Chronische und niedrige Entzündungen (Inflamm-Aging) können zu vorzeitigem Altern und Krankheiten wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Demenz führen.Altersbedingte Schwächung des Immunsystems: Mitzunehmendem Alter wird das Immunsystem weniger effektiv; das adaptive Immunsystem schwächt sich, während das angeborene Immunsystem zu chronischen Entzündungen neigt.Empfohlene Impfungen ab 60 Jahren: Impfung gegen Gürtelrose, Pneumokokken und die Auffrischung von Impfungen wie Tetanus, Diphtherie und Keuchhusten sind besonders empfehlenswert.Zukunft der Immuntherapie: CytoBiologics entwickelt Therapien, die regulatorische T-Zellen (Tregs) stimulieren, um Entzündungsprozesse zu kontrollieren und Geweberegeneration zu fördern, was das Potenzial hat, das gesunde Altern zu unterstützen.  Weitere Informationen zu Prof. Dr. Onur Boyman findest duhier: https://boymanlab.comhttps://www.seitobio.ch   Du interessierst dich für Gesunde Langlebigkeit (Longevity)und möchtest ein Leben lang gesund und fit bleiben, dann folge mir auch auf den sozialen Kanälen bei Instagram, TikTok, Facebook oder Youtube.https://www.instagram.com/nina.ruge.officialhttps://www.tiktok.com/@nina.ruge.officialhttps://www.facebook.com/NinaRugeOffiziellhttps://www.youtube.com/channel/UCOe2d1hLARB60z2hg039l9g Disclaimer: Ich bin keine Ärztin und meine Inhalte ersetzen keine medizinische Beratung. Bei gesundheitlichen Fragen wende dich bitte an deinen Arzt/deine Ärztin. STY-136

➡️ Vielleicht hast du schon einmal von dem Begriff Ketogene Ernährung gehört. Bei einer ketogenen Ernährung ist der Kohlenhydratanteil drastisch reduziert. Bei dieser Ernährungsform verwertet der Körper Fette, genau genommen Ketonkörper, nicht wie sonst Glucose – also Kohlenhydrate- um Energie zu gewinnen.  Ketone sind aber nicht nur Energiegeber, sondern auch Signalmoleküle und beeinflussen zahlreiche Signalwege im Körper. Ketone werden produziert, wenn wir fasten oder einer ketogenen Ernährung folgen. Doch es gibt noch eine weitere Möglichkeit, um die Vorteile von Ketonen zu genießen. Die Einnahme von exogenen Ketonen. Das lernst du in dieser Folge: ❓Was Ketonkörper sind ❓Welche Vorteile die Ketose hat ❓Wie du ohne ketogene Ernährung von Ketonen profitieren kannst ❓Welche Arten von exogenen Ketonen es gibt ❓Wann du besser auf Ketone verzichten solltest   Du findest die exogenen Ketone spannend und möchtest sie einmal testen: Kontaktiere mich hier (klick)   Weitere Folgen zur ketogenen Ernährung: #68 Leben ohne Kohlenhydrate – Meine Erfahrungen mit der ketogenen Ernährung #66 Ketogene Ernährung unter der Lupe – Interview mit Ulrike Gonder

Die Psychobiom-Achse: Darm Hirn Mikrobiom In den letzten beiden Podcastfolgen habe ich euch die Wirkung der Neurotransmitter als Signalmoleküle unseres Körpers im Allgemeinen und im Besonderen vorgestellt. Nun möchte ich in dieser Folge das Ganze zusammenführen und euch erklären, wie das System aufgebaut ist, indem sie wirken: Die Darm Hirn Mikrobiom Achse oder auch Psychobiom-Achse genannt. Darm und Hirn haben sich viel zu erzählen und tauschen täglich etliche Informationen aus. Wie das funktioniert und warum unser Darmmikrobiom unsere Stimmung und unser Empfinden kontrolliert, erfährst du in dieser Folge.

Wir haben in unserem Körper kleine Signalmoleküle, ohne die wichtige Zellkommunikationen nicht stattfinden könnten: die Neuotransmitter. Diese Botenstoffe sind ganz entscheidend für unser Empfinden und unsere Stimmung. Die Produktion der Neuroztransmitter und auch deren Wirkung im Körper kann durch vielfältige Art und Weise blockiert werden. Was hat das jedoch für Auswirkungen auf unsere Biochemie und unser Gefühlsleben? Durch chronische Entzündungen, Giftstoffe und unseren gesamten lifestyle werden sie maßgeblich in ihrer Balance beeinflusst. Ist also dein Gleichgewicht angekratzt durch vielfältige Möglichkeiten, werden auch immer deine Neurotransmitter in einem Ungleichgewicht vorliegen. Denn jeder von uns hat eine individuelle Neurotransmitterverteilung, die deinen individuellen Konstitutionstyp dazu beschreibt und vorherrschende Charakteristika mit sich bringt. In dieser Folge werde ich dir erst mal das erweiterte Basiswissen sowie die Zusammenhänge der Neurotransmitter im Körper erklären und was letztendlich auch die Zähne damit zu tun haben.

Serotonin ist ein wichtiges Signalmolekül im Gehirn, das als Gute-Laune-Macher bekannt ist. Umgekehrt sind starke Stimmungsschwankungen und Depressionen mit einem Serotonin Mangel assoziiert. Heute erfährst du, warum Serotonin so wichtig ist und was du tun kannst, um deinen Serotoninspiegel zu erhöhen.

Muttermilch enthält einen beeindruckende Vielfalt an Inhaltsstoffen - Stammzellen, gute Bakterien und Signalmoleküle. Was aber mit diesem Cocktail im Körper des Babys passiert, wie die positiven Effekte des Stillens genau zustande kommen - das ist längst nicht so klar, wie es Eltern oft verkauft wird. Von Sophia Wagner www.deutschlandfunk.de, Wissenschaft im Brennpunkt Hören bis: 19.01.2038 04:14 Direkter Link zur Audiodatei

Muttermilch enthält einen beeindruckende Vielfalt an Inhaltsstoffen - Stammzellen, gute Bakterien und Signalmoleküle. Was aber mit diesem Cocktail im Körper des Babys passiert, wie die positiven Effekte des Stillens genau zustande kommen - das ist längst nicht so klar, wie es Eltern oft verkauft wird. Von Sophia Wagner www.deutschlandfunk.de, Wissenschaft im Brennpunkt Hören bis: 19.01.2038 04:14 Direkter Link zur Audiodatei

In Folge #129 Mein heutiger Gast ist die Öko. troph. Ulrike Gonder. Ulrike Gonder ist nicht nur ein Mensch, der scheinbar von innen heraus zu strahlen scheint, sondern auch ein Quell schier unerschöpflichen Wissens. Sie hat mittlerweile zahlreiche Bücher zu diversen Ernährungsthemen geschrieben, wobei es ihr das Fett besonders angetan hat. Sie begeistert bei Vorträgen und Seminaren durch ihre mitreißende Art und ihre Fähigkeit komplexe Themen verständlich aufzubereiten. Essen! Nicht! Vergessen!: Demenzrisiko einfach wegessen - oder: Wie die Ernährung vor Alzheimer & Co. schützen kann. Ihr neues Buch, hat sie zusammen mit dem Internisten Dr. Peter Heilmeyer geschrieben. In diesem Buch widmet sie sich einem durchaus ernsten Thema - nämlich der Demenz. Alleine in Österreich gibt es 130.000 Demenzkranke und diese Zahl soll sich bis 2050 verdoppeln. In Deutschland leben gegenwärtig fast 1,6 Millionen Demenzkranke. Also ein Thema, das uns alle angeht. Doch die frohe Botschaft ist, dass dies kein unausweichliches Schicksal ist, sondern wir ALLE etwas tun können um dem vorzubeugen. Was hat Insulin mit Hirngesundheit zu tun? Wieso ist Fett so wichtig und was kannst du tun, damit das Licht im Oberstübchen nicht ausgeht!? Bitte beachten Sie auch immer den aktuellen "Haftungsausschluss (Disclaimer) und allgemeiner Hinweis zu medizinischen Themen" auf https://paleolowcarb.de/haftungsausschluss/ 20% auf alle Produkte im BRAINEFFECT Shop Gutscheincode: Evolutionradioshow - 20% auf alle Produkte im BRAINEFFECT Shop unter www.brain-effect.com Das Video der aktuellen Folge direkt auf Youtube öffnen Und nicht vergessen: Wenn du uns auf Youtube siehst, und wenn du es noch nicht getan hast, dann abonniere unseren Kanal „Evolution Radio Show“ Wenn du das Podcast hörst, dann findest du die Links für Apple iTunes und Android hier auf unserer Homepage Transkript Julia: Ja, liebe Ulrike – Herzlich Willkommen zur Evolution Radio Show! Ulrike: Hallo Julia! Julia: Du hast ja ein neues Buch geschrieben und zwar mit dem Dr. Peter Heilmeyer zusammen und das heißt „Essen! Nicht! Vergessen!“. Und das ist ein Titel der jetzt erst einmal ein wenig zum Schmunzeln anregt, ja. Aber es geht doch um ein sehr ernstes Thema. Kannst du da ein bisschen was dazu sagen? Hintergründe für die Auswahl des Buchtitels „Essen! Nicht! Vergessen!“ Ulrike: Ja, wir haben ja diesen etwas flapsigen Titel und wir haben ja auch ein flapsiges und wie ich finde ganz lustiges Cover gewählt - und das mit Absicht. Wir haben da schon auch mit dem Verlag sehr gut darüber nachgedacht. Du hast natürlich Recht, es ist ein absolut ernstes Thema. Ich glaube wir haben alle Angst davor irgendwie dement zu werden, den Verstand zu verlieren, zu verblöden, wie immer man das nennen möchte. Aber wir haben ja eine frohe Botschaft, wenn man das so sagen darf. Wir haben ja die frohe Botschaft, dass man etwas tun kann und entscheidend ist halt auch hier, dass man rechtzeitig anfängt. Und ich glaube, deswegen ist so der bisschen lustige flapsige Titel oder auch das Cover ganz gut geeignet, weil wir eben die Leute motivieren möchten bevor sie krank werden, oder zumindest ganz am Anfang etwas zu tun und sie zu motivieren, einfach ihren Lebensstil ein bisschen zu verbessern, weil man so viele Einflussmöglichkeiten hat, und das hat sich noch gar nicht rumgesprochen. Und das war so ein bisschen der Anlass, es wirklich auch fröhlich zu machen, weil ich denke so lange man noch gesund ist oder nur Risikofaktoren nur noch keine Symptome hat, darf man das Ganze auch noch fröhlich sehen. Julia: Ja, das stimmt. Ich habe das jetzt ein bissel nachgeschaut, dass ja für Österreich gibt es Zahlen, 130.000 sind irgendwie an Demenz oder Alzheimer erkrankt und das soll sich irgendwie verdoppeln bis 2050. Deutschland schaut jetzt auch nicht viel besser aus – 1,6 Millionen. Also es ist doch eine ganz schöne Zahl. Ulrike: Das ist eine große Zahl und man hat eben Sorge durch die demographische Entwicklung, dass die Zahlen zunehmen werden. Also es steigt wohl nicht so schnell wie man ursprünglich befürchtet hat. Das ist eigentlich auch eine frohe Botschaft. Aber das hängt eben damit zusammen, dass man den einen oder anderen Risikofaktor schon im Auge hat und etwas tun kann. Aber allein dadurch, dass wir eben auch mehr ältere Herrschaften haben werden und mehr insulinresistente – und da kommen wir wahrscheinlich noch drauf zurück – werden natürlich die Zahlen steigen. Und wir dürfen ja auch nicht vergessen, für jeden Menschen der erkrankt – es ist ja eine fortschreitende demenzielle Erkrankung, ja also eine Erkrankung des Hirns, wo Hirnbereiche Schaden nehmen, die voran schreitet – für jeden Menschen der erkrankt ist, brauchen wir ja mindestens einen auch der ihn pflegt/oder sie pflegt. Das heißt, da kommt ja auch diese Doppelbelastung her, ja. Es trifft ja eben nicht nur die Betroffenen, sondern auch die Pfleger, sei es zu Hause oder im Krankenhaus. Und das ist ja Enormes was da geleistet wird, und im Grunde genommen haben die Gesundheitssysteme ja, oder die Vertreter auch große Sorge, ob wir das halt auch finanziell und personell irgendwie stemmen können was da auf uns zurollt. Julia: Ja, verständlich. Ich meine jeder der, ich weiß nicht entweder in der Familie vielleicht so was schon mal erlebt hat oder im nahen Bekanntenkreis, weiß wie belastend so etwas ist und dass das teilweise, auch wenn es natürlich vielleicht die Mutter oder der Vater oder eben nahe Angehörige sind, das teilweise schon auch die Familie wirklich an ihre Grenzen bringt. Ulrike: Absolut, absolut ja. Julia: Also das ist wirklich eine Riesenbelastung und das betrifft eben sozusagen nicht „nur“ die Person die jetzt davon betroffen ist direkt, sondern natürlich auch die ganze Familie, und das eben über Jahre vielleicht sogar. Ulrike: Vielleicht Jahrzehnte. Also wir haben auch im weiteren Bekanntenkreis Fälle. Die Leute sind wirklich viele viele Jahre krank und es wird ja immer schlimmer und immer beschwerlicher. Es ist auch ein bürokratischer Krieg. Für jede kleine Unterstützung müssen unendlich viele Papiere ausgefüllt werden. Es muss gestritten werden mit den Institutionen. Also das ist eben insgesamt keine erfreuliche Aussicht und das war so auch der Anlass. Nachdem sich die Hinweise gemehrt haben, dass tatsächlich Lebensstil, Lebensweise ganz viel auch mit dem Alzheimer-Risiko zu tun hat, haben wir dann irgendwann – also Peter Heilmeyer ist ja Arzt, Internist – und haben wir dann irgendwann gesagt, so jetzt haben wir eigentlich genug Indizien zusammen und Kenntnisse zusammen, Hinweise zusammen, dass man es auch wagen kann, so ein Buch zu schreiben. Man bewegt sich natürlich auch ein bisschen auf glattem Eis, weil das ja eine große Hoffnung auch ist, wenn man sagt, man kann über Lifestyle, über Lebensstil und insbesondere über Ernährung ja einiges tun. Vielleicht sage ich das auch vorweg: Wir machen hier natürlich keine seltsamen Heilsversprechen, sondern wir haben zusammengetragen was es an Evidenz gibt. Es gibt sehr sehr viele Risikofaktoren die sich mit anderen Erkrankungen überschneiden und von denen wir schon wissen, dass wir sie über Ernährung und Lebensstil günstig beeinflussen können. Und was uns eben sehr optimistisch gestimmt hat, sind neue Erkenntnisse aus den USA, wo verschiedene Systeme angewendet werden. In Deutschland beginnt das jetzt auch sehr zaghaft, aber wo tatsächlich die ersten Leute zurückgeholt wurden – natürlich nur ganz am Anfang der Erkrankung. Also ich sage ja immer, eine Hirnzelle die tot ist, die können wir natürlich nicht mehr lebendig machen. Das heißt, dort wo Hirnschäden schon weit fortgeschritten sind, kann man nicht mehr viel machen. Aber ich sage es mal auch ein bisschen flapsig, man hat doch den Eindruck, dass manche Hirnzellen zu Beginn nur schlafen, und die kann man wieder aufwecken. Julia: Wiederbeleben. Ulrike: Wieder beleben sozusagen, genau. Julia: Bevor wir uns jetzt eben genauer bissel anschauen – was sind denn so die Risikofaktoren und wie kann man die dann vielleicht mit Lebensstilintervention, mit Ernährung oder sonstigen Sachen beeinflussen? Was versteht man eigentlich unter Demenz/Alzheimer? Das wird ja teilweise so im Sprachgebrauch auch oft verwechselt, vielleicht auch gleich verwendet. Aber es sind ja doch zwei unterschiedliche Sachen. #Risikofaktoren und deren Beeinflussung Die Begriffe Demenz und Alzheimer Ulrike: Ja, also die große Überschrift ist im Grunde Demenz. Demenz bedeutet ja, dass Hirnfunktionen ausfallen, dass kognitive Fähigkeiten wegfallen. Und es gibt natürlich eine ganze Fülle an demenziellen Erkrankungen – so nennt man das glaube ich. Und es gibt auch ganz viele Ursachen. Also man kann durch, weiß ich Schläge auf den Kopf – wir denken an die Boxer, an den Kinofilm neulich mit der Football League, Infektionen, Vergiftungen, Alkoholabusus, Alter. Es gibt ganz ganz viele Gründe und Risikofaktoren für eine Demenz - das mal vorweg geschickt. Die Alzheimer-Erkankung wird als die häufigste Demenz angegeben. Etwa 2/3 der Demenzformen sagt man sind Alzheimer. Wobei man auch dazu sagen muss, aber das wäre eine abendfüllende Diskussion, ich will das nur erwähnt haben, dass eine Alzheimer-Diagnose ist immer auch ein bisschen geschätzt und geraten, weil eigentlich könnte man es erst definitiv nach einer Obduktion sehen, ob es tatsächlich Alzheimer war. Nur dann ist es ja für den Betroffenen auch zu spät. Insofern ist das eine akademische Diskussion. Aber jedenfalls ist z. B. typisch für Alzheimer-Patienten, dass die ersten Störungen so im Gedächtnis anfangen. Ja und das hängt damit zusammen, dass eine bestimmte Region im Gehirn, der Hippocampus – oder auf deutsch „Seepferdchen“, wir haben zwei so Seepferdchen im Kopf – dass diese Region zunächst Schaden nimmt, und das ist eben ein Hirnbereich, wo das Kurzzeitgedächtnis sitzt. Und darüber lässt sich auch erklären, dass oft Dinge zuerst vergessen werden, die in der jüngeren Zukunft waren. Man wundert sich ja immer, dass die Patienten oft noch vom Krieg erzählen können, ja oder ganz früh zurückliegend, weiß ich als die Kinder klein waren, aber das was gestern oder gerade eben passiert ist, fällt ihnen nicht mehr ein. Das erklärt sich aber über diesen Hippocampus, der eben gerade bei Alzheimer oft zuerst betroffen ist. Bei anderen Demenzformen sind andere Hirnstrukturen betroffen. Also es gibt da große Unterschiede, aber so wie es aussieht, oder so wie es im Moment die Mediziner uns erklären, ist die Alzheimer-Demenz die häufigste mit etwa 2/3 der Fälle. Und dann gibt es noch eine Form die ungefähr ¼ ausmacht. Das ist die so genannte vaskuläre Demenz und das heißt, vaskulär bedeutet, die Gefäße sind geschädigt. Und wenn wir uns vorstellen, dass unser Hirn ja ein sehr aktives Organ ist, das sehr viel Energie verbraucht und sehr viele Nährstoffe benötigt. Und die Nährstoffe werden natürlich mit den Blutgefäßen dorthin transportiert. Und wenn die Blutgefäße kaputt sind, nicht mehr elastisch sind, verstopft sind, verkalkt sind, dann kann man sich vorstellen, dass auch die Hirnfunktion nachlässt. Da haben wir auch die erste Gruppe von Risikofaktoren. Alles was unseren Gefäßen schadet, schadet eben nicht nur dem Herzen oder macht Bluthochdruck, sondern kann auch dem Gehirn schaden. In etlichen Fällen gibt es auch Überschneidungen. Dann sind die Gefäße nicht in Ordnung und es kommen andere Risiken hinzu. Das heißt, Gefäßgesundheit ist ja was, Sport, gesunde Ernährung, Blutdruck senken - da ist man schon bei der Gefäßgesundheit. Das würde auch dem Hirn zugutekommen. Aber wir wissen, oder wir sehen zunehmend aus Beobachtungsstudien, dass z. B. Menschen die sich wenig bewegen ein erhöhtes Demenzrisiko haben. Menschen die insulinresistent sind haben ein erhöhtes Demenzrisiko und sie müssen nicht an Diabetes erkrankt sein. Das fand ich z. B. sehr spannend. Wir wissen, dass manche Infektionen das Diabetesrisiko erhöhen, dass Schwermetalle wichtig sein können. Aber wenn ich es mal ein bisschen runter breche, was auch für die Ernährung dann wieder interessant ist, so war für uns das offensichtlichste im Grunde genommen die Insulinresistenz und die Gefäßgesundheit. Noch etwas ganz wichtiges, was uns aufgefallen ist: Man findet sehr sehr früh, bevor irgendwelche Symptome auftauchen, findet man mit Bild gebenden Verfahren – man kann ja heute sozusagen die Hirnaktivität sichtbar machen mit PET-Scans z. B. – kann man sehen, dass schon bevor irgendwelche Symptome kommen bei Risikopatienten die jetzt eben z. B. Gefäßprobleme haben, die z. B. insulinresistent sind, die sehr alt sind, die in der mütterlichen Linie Demenz in der Familie hatten, was erhöhtes Risiko ist, die bestimmte Genmutationen haben, das erhöht das Risiko. Bei diesen Menschen sieht man, dass schon 10 – 15 Jahre bevor irgendetwas auffällig ist, die Energieversorgung des Gehirns leicht gestört ist, also sozusagen an der einen oder anderen Stelle der Stecker gezogen ist. Man kann sich vorstellen, unser Gehirn braucht sehr viel Energie, es macht etwa 2 % des Körpergewichts aus und es verschlingt etwa ¼ der Energie die wir in Ruhe verbrauchen. Da sieht man mal so diese Diskrepanz. Und wenn ein so Energie zehrendes Organ Schwierigkeiten im Energienachschub hat, dann kann man sich vorstellen, dass das über die Jahre und Jahrzehnte dann krank macht. Also das waren so für uns die Knackpunkte. Es gibt lange Listen von Risikofaktoren, aber das waren so die Knackpunkte. Und kommt natürlich unser moderner Lebensstil dazu, wie gesagt Bewegungsmangel, Stress, oxidativer Stress, das falsche Licht, zu wenig Schlaf – name the thing! Also vieles was uns anderswo auch krank macht kann auch dem Hirn schaden. Und das ist noch ein Punkt, der uns im Buch ganz wichtig war. Viele sehen ja so Alzheimer oder eine Demenz als eine isolierte Erkrankung des Gehirns an. Und das ist genau wie beim Krebs eigentlich Quatsch. Ganz selten ist der Mensch insgesamt gesund, nur sein Hirn gibt den Löffel langsam ab, oder lässt das Licht langsam ausgehen. Sondern oft findet man eben an vielen anderen Stellen auch Probleme, seien es Entzündungen oder - es gibt einen amerikanischen Augenarzt, der darauf hinweist, dass wenn man im Augenhintergrund schon Probleme mit den Nerven erkennen kann oder mit den Blutgefäßen, dass man dann davon ausgehen kann, dass auch im Gehirn etwas nicht stimmt. Also wir könnten auch die Früherkennung deutlich verbessern. Julia: Ja, das weißt ja auch wieder bissel auch auf die vaskuläre Seite hin. Wenn schon die Blutgefäße, ich meine wenn man eben im Augenhintergrund da Probleme mit Blutgefäßen erkennt, ist das ja nur exemplarisch dafür, wie es wahrscheinlich im Rest des Körpers auch ausschaut. Ulrike: Genau. Julia: Und gerade alles was ums Auge herum ist hat ja sehr nahe Beziehungen zum Gehirn. Ulrike: Zum Gehirn, ja. Man kann ja das Auge so als Ausstülpung des Gehirns sehen. Wir haben hier auch ganz viel DHA, diese Fischfettsäure die sehr oxidationsempfindlich ist und auch das gleiche Nervensystem. Also mir hat es in einem der Bücher, die ich für die Recherche verwendet habe, der Spruch sehr gut gefallen: Wir haben nur ein Nervensystem und nur einen Blutkreislauf und alles hängt zusammen. Deswegen kann man nicht sagen, jetzt ist nur das Hirn krank oder nur das Auge. Es sind dann eben oft Stoffwechselstörungen. Und nur so können wir ja eigentlich auch erklären, warum bestimmte Ernährungsmaßnahmen oder gesunder Schlaf, oder Ketonkörper – werden wir auch drauf kommen – warum die auch bei so vielen Erkrankungen hilfreich sein können, weil das klingt ja nach Woodoo, wenn wir halt sagen, ich weiß nicht, das ist günstig für den Krebspatienten, für den Diabetiker, für den der abnehmen will und auch der, der sein Hirn schützen will - der denkt, na ja ok, jetzt sind wir hier in der Abteilung Wunderheilung. Julia: Genau! Ulrike: Aber das Entscheidende ist ja, dass wir uns hier im Grunde auf ganz grundlegenden Stoffwechselvorgängen der Zelle - die Energiegewinnung ist einfach grundlegend fürs Leben auch jeder Zelle wichtig – dass wir uns auf der Basis eigentlich aller Stoffwechselaktivität befinden. Und deswegen kann es auch so viele Auswirkungen haben natürlich dann. Julia: Ja, eben, und vor allem, wenn eben die eigentliche Ursache all dieser Sachen die du angesprochen hast womöglich eine ähnliche ist, ja also Fehlregulationen des Stoffwechsels z. B., dann macht’s ja auch wieder Sinn, warum die gleiche Intervention bei diesen scheinbar unterschiedlichen Erkrankungen so positive Ergebnisse zeigt. Ulrike: Genau. Julia: Jetzt ist es ja so, dass momentan wenn man jetzt die Diagnose Alzheimer, Demenz oder so etwas bekommt, ist das ja praktisch gefühlt das Todesurteil sozusagen und man hat das Gefühl, ja da kann man gar nichts machen, man ist praktisch hilflos ausgeliefert. Oder so wird es einem auf jeden Fall vermittelt in erster Linie. Kannst du ganz kurz sagen, wie würde jetzt momentan die Standardtherapie ausschauen? Ich meine wird da überhaupt….. Der momentane Stand der Alzheimer Therapie Ulrike: Also, im Grunde genommen steht auch überall noch zu lesen: Es ist eine unumkehrbare Hirnerkrankung. Das ist ja sehr fatalistisch, ist es auch. Und tatsächlich hat die Medizin auch fast nichts zu bieten. Es gibt ganz wenige zugelassene Medikamente, die bestenfalls Dinge etwas aufschieben. Also ich rede jetzt nicht davon, dass man natürlich den Bluthochdruck behandeln kann mit Lifestyle, mit Medikamenten, dass man für die Gefäßgesundheit was machen kann. Das ist klar. Und deswegen glaube ich gehen auch die Zahlen, steigen auch die Zahlen nicht so stark, weil die Medizin in dem Bereich schon einiges bewirken kann. Aber wenn die Diagnose gestellt ist und dann gibt’s eigentlich fast gar nichts. Wie gesagt, 2 – 3 Medikamente und es werden Unmengen an Geldern in den Sand gesetzt sage ich mal, weil auch immer wieder daran geforscht wird, wie man diese Ablagerungen – es gibt ja diese Amyloidablagerungen und solche Fibrillen, die man in einem Alzheimer-Hirn findet. Das sind typische Anzeichen, also spezielle Strukturen, die da eigentlich nicht hingehören. Und mein Eindruck ist, dass immer daran geforscht wird, wie man diese Ablagerungen wegkriegt, oder wenn sie schon mal da sind, oder wie man sie verhindert. Und da wird ein ums andere Mal werden die Millionen in den Sand gesetzt. Und Peter Heilmeyer und mich erinnert das so ein bisschen an die Cholesteringeschichte, wo man auch immer versucht, das Cholesterin aus den Plugs oder in den Plugs zu verhindern. Aber das ist ja eine Reaktion des Körpers auf etwas. Und wenn man dann anfängt zu recherchieren, dann stellt man fest, dass das Amyloid – das ist also ein Protein – dass das ganz viele Aufgaben auch im Gehirn hat, dass das überall im Körper vorkommt. Und wenn es aber eben falsch gespalten wird, wenn es nicht mehr abtransportiert werden kann, weiß ich weil man insulinresistent ist, wenn also was in diesem ganzen Amyloidstoffwechsel schiefläuft oder wenn der oxidative Stress zu hoch ist, wenn zu viele Schadstoffe, schädliche Stoffe da sind, dann kann sich eben dieses Amyloid anhäufen. Jetzt kann man sich glaube ich ganz gut vorstellen, dass Medikamente, die immer nur an diesen Symptomen rumdoktern, auch wenig Aussicht auf Erfolg haben. Ich glaube, so allmählich findet da ein bisschen Umdenken auch statt in der Medizin. Aber große Erfolge sind bisher noch nicht zu verzeichnen. Und das spricht natürlich wiederum für die Lebensstil-Intervention, wenn da jetzt tatsächlich auch erste Erfolge – es sind zwar erst Fallstudien, also wir haben noch keine großen Studien. Aber wir haben jetzt mehrere hundert Fallbeschreibungen, die zeigen, dass man tatsächlich etwas tun kann. Julia: Ja, der Vergleich mit dem Cholesterin glaube ich ist wirklich sehr gut, weil das sehr sehr ähnlich vom…. Ulrike: Von der Denke her Julia: ...von der Denkweise her ist, ja genau. Ich meine du hast das ja schon gesagt. Es gibt eben viele Risikofaktoren, aber für viele ist der einzige Faktor der immer zählt: Ja, meine Oma hat das schon gehabt oder meine Mama, oder meine Tante oder mein Onkel, was auch immer, also immer nur dieser familiäre Aspekt. Das heißt, ich bin verdammt dazu an Demenz und Alzheimer zu erkranken, ja so fatalistisch ein wenig. Ist Demenz in der Familie ein unausweichliches Schicksal? Ulrike: Genau. Also das wäre vielleicht die erste frohe Botschaft, dass man sagt, es gibt eigentlich nur, also von der Genetik her gibt’s einmal Mutationen in den sog. Präsenilin-Genen. Die sind tatsächlich eine genetische Ursache. Das kann jeder haben, bekommen, die das Alzheimer-Risiko sehr deutlich erhöhen. Aber natürlich kriegen auch diese Leute das nicht zu 100 %. Aber sie kriegen es zu einem höheren Prozentsatz und auch früher. Die erkranken oft schon in der 5. Lebensdekade. Normalerweise sagt man ja, weiß ich, über 70 oder 80 dann fängt das an. Und dann gibt’s genetische Besonderheiten. Es gibt spezielle Cholesterintransporter, Moleküle. Da gibt’s verschiedene Varianten und das vererbt sich natürlich auch. Und wir wissen auch tatsächlich, dass in der mütterlichen Linie, wenn da Alzheimer oder Demenz war, dass es dann auch das Risiko für die Nachkommen erhöht. Auch hier heißt es aber natürlich nicht, dass man mit 100 %iger Wahrscheinlichkeit erkrankt, aber man hat eine höhere Wahrscheinlichkeit als jemand, in dessen Familie die Krankheit noch nicht aufgetreten ist. Aber, selbst wenn ich da eine gewisse Vorbelastung habe - und das ist wieder die frohe Botschaft – dann kann ich mit gewissen Lebensstilfaktoren, gesunder Schlaf, richtiges Licht, gesunde Ernährung, bestimmte Fette, bestimmte Lebensmittel, auch Fastenzeiten, kann ich dafür sorgen, dass mein Risiko auch wieder sinkt. Und ich meine wir reden bei Ernährung und Lebensstilmaßnahmen sowieso nie über 0 oder 100 %, sondern es geht ja immer um erhöhte oder verminderte Wahrscheinlichkeiten. Nur wenn man das mit ganz einfachen Maßnahmen wirklich die Wahrscheinlichkeit verringern kann, dann denke ich ist es ja, wäre das auszuprobieren, ja. Man weiß tatsächlich, dass z. B. bei Menschen, die das in der Familie, gerade in der mütterlichen Linie hatten – was übrigens für die Mitochondrien spricht in der Zelle, das sind die kleinen Zellkraftwerke, die von der Mutter auf die Kinder übertragen werden, die für die Energiegewinnung zuständig sind – also diese besondere Belastung durch die mütterliche Linie zeigt auch wieder, dass wir hier ganz viel mit Energiegewinnung, mit dem Energiestoffwechsel zu tun haben. Bei diesen Menschen sieht man das z. B. auch sehr früh. 20 Jahre bevor es Symptome gibt haben die schon eine Unterversorgung. Julia: Ja Wahnsinn. Ulrike: Also schon Beeinträchtigungen – so muss ich es sagen – Beeinträchtigungen in der Energieversorgung. Und das bedeutet eben bei der heutigen normalen Lebensweise, dass die Zuckerverwertung gestört ist der Gehirnzellen. Julia: Ich meine du hast jetzt ein paar mal sozusagen das Schlagwort gebracht ja gesunde Ernährung. In Bezug auf Gehirngesundheit und natürlich du hast auch Insulinresistenz erwähnt: Was bedeutet gesunde Ernährung für das Gehirn, welche Rolle spielt da die Insulinresistenz? #Gehirngesundheit und gesunde Ernährung Insulinresistenz Ulrike: Ich fange mal mit der Insulinresistenz an. Also wir sprechen ja von einem ganz wichtigen Hormon das eben im Kohlenhydratstoffwechsel eine Rolle spielt. Insulin sorgt ja dafür, dass viele Zellen den Zucker erst nutzen können der in unserem Blut unterwegs ist und der ja da auch sein muss in geringer Menge. Wir denken bei Insulinresistenz, also wenn das Hormon nicht mehr wirkt, dann wissen wir ja kommt der Fettstoffwechsel durcheinander, wie Gewichtszunahme usw., alle diese Geschichten die passieren können bei Menschen die insulinresistent sind. Die werden auch früher oder später zum Diabetiker. Das heißt das Insulin wirkt nicht mehr richtig. Der Stoffwechsel kommt durcheinander, und dann ist eben eine eher fett-/ eiweißbetonte Ernährung viel günstiger, weil die Zuckerverwertung ja nicht mehr stimmt und weil auch oft viel zu viel Zucker im System ist. Jetzt muss man dazu wissen, dass auch ein Gehirn insulinresistent werden kann. Und dann müssen wir aufpassen, dass wir nicht in die Falle tappen und denken, im Gehirn ist das Insulin dafür verantwortlich, dass die Neuronen, also die Hirnzellen die für die Signalweiterleitung verantwortlich sind, dass die jetzt Insulin bräuchten, um Zucker aufzunehmen. Das wäre eine doofe Sache, wenn das im Gehirn so wäre. Dann würde da glaube ich öfter mal ein Blackout passieren. Das stellt sicher, dass es so gut wie möglich mit Zucker versorgt wird. Das heißt, für die eigentliche Zuckeraufnahme brauchen die Neuronen gar kein Insulin in der Regel. Es gibt ein paar Zellen die das auch brauchen. Aber wir machen es jetzt mal ganz einfach, braucht nicht. Aber das Insulin hat ganz viele verschiedene wichtige Aufgaben im Gehirn. Zum Beispiel wirkt es im Gehirn als Sättigungshormon. Jetzt haben wir ja ganz oft schon gehört, Insulin ist ein Masthormon und fördert Hunger, tirili und was nicht alles. Das ist auch richtig, wenn zu viel im System ist. Nur wenn wir zu viel Insulin im Blut haben – und jetzt wird’s spannend – kommt im Hirn zu wenig an. Das heißt, zu viel Insulin im Blutkreislauf im Körper außerhalb des Gehirns bedeutet in der Regel zu wenig Insulin im Gehirn. Also hier müssen wir quasi ganz umdenken. Und wenn wir zu wenig Insulin im Gehirn haben, dann ist z. B. das Gedächtnis beeinträchtigt, das Lernen beeinträchtigt, die Konsolidierung von Gedächtnisgeschichten. Also die Sättigung kann beeinträchtigt sein. Also wir haben im Hirn ganz andere Aufgaben fürs Insulin. Und wir haben dann wenn jemand insulinresistent ist, also wenn er sich falsch ernährt, übergewichtig ist, zu viel Insulin im Blut hat, haben wir meistens zu wenig Insulin im Gehirn. Jetzt gibt es natürlich Leute die sagen, gut, dann pfeif ich mir noch ein bisschen was rein. Man kann Insulin inhalieren z. B. durch die Nase. Das hat man auch ausprobiert – ja, doch. Daran wird geforscht und das Gute ist eben oder das Einfache, man müsste es nicht spritzen, sondern es würde eben durch die Nase kann man es direkt ins Gehirn, deswegen kann man ja auch schnüffeln, ja. Schlechte Droge, aber wirkt, geht durch. Aber das hat im Grunde auch die Hoffnungen nicht erfüllt. Es bewirkt ein bisschen was, aber meistens nur vorübergehend und auch nicht bei allen. Also es scheint doch nicht der Königsweg zu sein. So, wie kriegt jetzt die Hirnzelle, wie kriegt die genug Zucker. Die eigentliche Frage ist eigentlich – braucht die so viel Zucker? Bei unserer normalen üblichen Ernährung wo wir so viel Kohlenhydrate essen läuft unser Hirn mit Zucker. Das ist der Normalfall heute, war aber nicht immer so, bzw. wir müssen immer bedenken, dass unser Hirn flexibel ist und auch flexibel sein muss. Wenn man so ein empfindliches Ding da oben in der Schädelkalotte hat, dann kann man das nicht mit einem Brennstoff versorgen. Bei jeder leichten Unterzuckerung würden wir ja umkippen, bzw. bei jeder Hungerphase die es früher immer gegeben hat. Bei jeder Fastenkur würden wir umkippen, wenn unser Hirn nicht in der Lage wäre eben auch andere Energieträger zu nutzen. Die Fette selber, so wie das z. B. Muskelzellen können, sind dafür nicht so gut geeignet. Erstens gehen sie nicht schnell genug durch die Blut-Hirnschranke. Ein paar kommen durch, aber das ist nicht so die Masse wie es dann vom Muskel verwertet werden kann als Energieträger. Und deswegen hat die gütige Natur den Umweg über die Ketonkörper gebaut. Das heißt, wenn wir nicht essen, wenn wir fasten, so wie das immer in unserer Evolution war und wie das auch früher war – man hat eben nicht 17 Stunden am Tag gemümmelt und genascht und geschnuckelt, wie man hier in Hessen sagt, sondern hatte längere Nahrungspausen – dann wird eben Körperfett abgebaut. Und bei einem Teil dieser Fette wird der Fettabbau an einer Stelle unterbrochen. Dann werden Ketone gebildet und diese Ketone die können genauso leicht wie Zucker ins Gehirn gelangen. Die Leber gibt die ab, also sie baut sie aber nutzt sie nicht selber - das ist ja auch clever eingerichtet - werden ins Blut abgegeben. Und die können genauso gut und genauso leicht ins Gehirn gelangen wie Zucker. Sie werden genauso prima zur Energieversorgung hergenommen. Und jetzt kommt’s aber: Wenn die Zuckerversorgung schon gestört ist – warum auch immer, ich glaube man weiß es nicht ganz genau. Kann sein, dass zu wenig Zucker ins Gehirn gelangt, kann sein, dass die Zellmembranen der Hirnzellen nicht mehr richtig funktionieren, dass die Signalkaskaden nicht stimmen. Also es gibt ganz viele Möglichkeiten, warum so eine Hirnzelle nicht mehr genug Zucker aufnehmen kann. Aber sie kann sehr lange noch Ketone aufnehmen, also sowohl bei gesunden aber jungen Menschen, auch bei alten Menschen - das hat man messen können – kann das Gehirn eben auch Ketonkörper aufnehmen und sogar auch bei beginnender Demenz. Auch hier wieder: Wenn die Hirnzellen schon zu weit geschädigt sind, wenn die Mitochondrien schon kaputt sind, geht es nicht mehr, weil für die Ketonkörperverwendung braucht die Zelle Mitochondrien. Aber am Anfang einer Schädigung oder wenn die Zellen noch schlafen, wenn sie sozusagen ihre Mitochondrien nur runtergefahren haben, aber wenn die nicht kaputt sind, um mal so ein bisschen ganz einfach bildlich das zu sprechen, dann können eben Ketonkörper ganz hilfreich sein, auch kurzkettige Fettsäuren. Die eine oder andere flutscht auch durch und kann sogar im Gehirn dann zu Ketonkörpern umgebaut werden. Die Astrozyten, die Neuronentankstellen die können das. Die versorgen ihre Kollegen. Das heißt wir haben einen alternativen Brennstoff ja, wo der Zucker nicht mehr verwertet werden kann. Wo er nicht hinkommt oder einfach die Mechanik nicht mehr stimmt, kann das Keton rein, kann der Ketonkörper rein. Dann ist die Energieversorgung wieder glatt gezogen. Und Stephen Conain aus Kanada der hat so ein schönes Bild entwickelt. Also der sagt, das Hirn zieht Zucker nach Bedarf. Ja, also wenn irgendwo die Innenaktivität steigt und es wird mehr Energie benötigt, dann zieht das Hirn normalerweise mehr Zucker aus dem Blut. Aber wenn das nicht geht, sei es, dass die Blut-/Hirnschranke kaputt ist oder das irgendwelche Transporter nicht funktionieren, dann kommt halt nicht genug Zucker an. Aber wenn Ketonkörper im Blut da sind, die gehen durch, weil die werden vom Blut ins Hirn geschoben. Das ist ein ganz anderer Weg. Ja, also die gehen flutsch rein. Und rein theoretisch könnte man bis zu 70 % des Energiebedarfs des Gehirns über Ketonkörper decken. Also nicht alles, wir brauchen immer auch ein bisschen Zucker. Insofern ist es schon richtig, dass auch Zucker benötigt wird. Aber eben nicht in dieser Masse. Und dann wird es noch viel spannender, weil die Ketone, sagen wir mal das Beta-Hydroxybutyrat als wichtigster Ketonkörper, der kann noch viel mehr als Energie liefern. Und das macht die Sache so wahnsinnig spannend. Also ich weiß ja immer nicht, ob das normal ist, dass man über solche Moleküle, oder von Molekülen so begeistert sein kann. Aber wenn ich das alles lese, bin ich hin und weg, weil ich finde auch, das hat die Natur, die Schöpfung, die Evolution – wie auch immer – so wunderbar eingerichtet, dass das alles so ineinander greift und sich ersetzen kann. Es ist halt so, dass Ketone – zumindest das Beta-Hydroxybutyrat - auch entzündungshemmend wirken. Ganz oft haben wir eine Entzündungskomponente bei einer Alzheimer-Erkrankung, nicht bei allen aber bei den meisten. Dieser Ketonkörper kann einen Teil der Insulinwirkung übernehmen, ja, für Gedächtnisbildung usw. Das Beta-Hydroxybutyrat kann im Hippocampus, da in diesem Gedächtnis, Seepferdchen da, trallala, wo das alles stattfindet, kann es dafür sorgen, dass neue Neuronen gebildet werden. Ja, es sorgt dafür, dass der brain derived neurotrophic factor – das ist wieder so ein englisches Wort, BDNF – dass der gebildet wird. Das heißt, da können neue Zellen entstehen. Wir brauchen ja für die Gedächtnisbildung neue Verknüpfungen, neue Zellen. Und es gibt ganz wenige Hirnregionen, wo überhaupt neue Zellen bei Erwachsenen gebildet werden können. Und das ist im Hippocampus. Und da können die Ketonkörper das anstoßen. Sie wirken antioxidativ. Das heißt, wir haben hier nicht nur ein Energiesubstrat, was noch viel länger durchgeht, auch wenn der Zucker schon nicht mehr durchgeht oder nur noch teilweise. Sondern wir haben einen wunderbaren Schutzstoff, der eben auch einen Teil der fehlenden Insulinwirkung abdeckt, der für Neubildung, der Mitochondrienbildung anregen kann. Also ein ganzer Blumenstrauß an tollen Funktionen, und das ist einfach Klasse. Und deswegen sind die Ketone so wichtig. Julia: Ja, das ist auch was, was mich, also warum mich die ketogene Ernährung oder Ketone und das alles so wahnsinnig fasziniert, weil es einfach unglaublich ist, welche Signalmoleküle das eigentlich sind und was die alles machen. Ulrike: Und so kleine Biester, ne. Die sind so ganz einfach, so ganz kleine Sachen. Julia: Alles was perfekt ist, das ist einfach unglaublich was die Dinger können, ja. Ulrike: Ich brauch mal grad ein bisschen hell hier; bisschen dunkel irgendwie. Es wird auch gerade dunkel. Julia: Ist dir das Licht ausgegangen? Ulrike: Nein, ich hoffe, dass es noch nicht so schnell ausgeht! Das war übrigens ein Satz von Melanie Newport. Die hat ja so ein bisschen auch Ketone und Kokosöl und diese Geschichten bekannt gemacht in der Behandlung. Das war übrigens ein Satz ihres Mannes. Der hat gesagt, nachdem die das ausprobiert haben: Das Licht in meinem Kopf ist wieder da. Das finde ich so eindrucksvoll, wenn ein Betroffener das sagt. Und das Ende sagt ketogene Ernährung. Also für mich war schon auch wichtig, dass wir jetzt nicht alle Senioren auf eine ketogene Ernährung setzen müssen. Julia: Da würde es wohl eh viel leichter. Ulrike: Das wird ein bisschen schwierig glaube ich. Weil das spannende ist, man braucht gar nicht so viel. Also wir wissen ja aus der Behandlung von Epilepsie-kranken Kindern, dass wir da relativ viele Ketonkörper brauchen und auch eine relativ strenge Ernährung. Aber auch wieder die kanadische Arbeitsgruppe um Stephen Conain die haben eigentlich genaue Messungen gemacht. Es sind am Anfang nur 10, 15, 20 % die den Zellen an Energie fehlen. Und die kann man mit relativ geringen Ketonmengen schließen diese Energielücke. Das heißt, ich muss am Anfang gar keine strenge Ernährungsform machen. Und deswegen haben wir in unserem Buch, haben wir das auch LOGI+ genannt. Also die LOGI-Methode ist ja eine Form der kohlenhydratreduzierten Ernährung, aber relativ moderat. Das heißt, wir sagen eben weniger Stärke, weniger Zucker, um diese Blutzucker- und Insulinspitzen wegzunehmen, die ja auch dann zu Insulinresistenz führen können bzw. die das wieder, wenn man das weniger isst, eben zurücknimmt. Dann ganz viel Gemüse für die Schutzstoffe, da können wir noch drauf kommen, aber eben gesunde Fette, genug Eiweiß. Auch das Hirn braucht Eiweiß. Und mit Plus meinen wir Kokosöl. Das Kokosöl wird ja auch immer so ein bisschen entweder gehypt als Wundermittel oder es wird eben gesagt, das ist ganz gefährlich und macht wieder Herzinfarkt und schlag-mich-tot. Es wundert mich immer, dass solche Geschichten immer noch für Schlagzeilen sorgen können. Und wie so oft liegt die Wahrheit in der Mitte. Kokosöl hat wunderbare Eigenschaften, nämlich u. a. die, dass es auch dann die Ketonbildung etwas ankurbeln kann, wenn man jetzt keine strenge Ernährung macht. Ich würde jetzt natürlich nicht empfehlen, Fastfood und Kokosöl zu essen oder Junkfood und Kokosöl. Das macht ja irgendwie keinen Sinn. Aber zu einer moderat kohlenhydratreduzierten Ernährung, bisschen Kokosöl dazu geben, das ist sicherlich sinnvoll. Und das kann man auch nachmessen. Das ist ein milder Effekt. Und es gibt auch andere Möglichkeiten, um die Ketone zu erhöhen, z. B. mit MCT-Öl, die schneller wirken als Kokosöl. Kokosöl wirkt dafür etwas anhaltender. Und mit solchen Sachen kann man diese kleine Energielücke die am Anfang ist ganz gut schließen. Und was mir auch gut gefallen hat aus den Berichten aus Amerika, dass es eben auch sinnvoll ist wirklich mindestens über Nacht eine 12stündige, besser 14-/15stündige Nahrungskarenz einzuhalten, weil auch in dieser Zeit der Körper kleine Mengen Ketone bildet und die dann eben ihre günstigen Effekte ausüben können und – deswegen haben wir auch immer nebenbei, es ist zwar ein Ernährungsbuch, aber wir haben immer Schlaf und Licht und alles das mit erwähnt, weil es ja ineinander geht – in der Nacht und wenn wir gut schlafen und in der Dunkelheit wird eben auch repariert, werden eben auch ungünstige Stoffe aus dem Gehirn abtransportiert. Wir wissen ja heute, dass das Hirn auch so eine Art Lymphsystem hat und dass eben in der Nacht da geputzt und aufgeräumt wird und eben alles was da nichts verloren hat rauskommt, ja und dann über den Körper sozusagen entsorgt wird. Wobei das Hirn ja auch zum Körper gehört, aber du weißt was ich meine. Julia: Ja. Ulrike: Das heißt, das eben auch, dass wir auch mit dem bisschen regelmäßig essen bzw. auch mal ein paar Stunden nicht essen und am besten halt über Nacht, dass wir auch diese Prozesse unterstützen. Ja, das wir einmal die milde Ketonbildung haben und andererseits – ich sage es jetzt wieder flapsig – die Reinigungs- und Reparaturvorgänge im Hirn unterstützen können. Das ist natürlich am Anfang, wenn wir noch ganz halbwegs beieinander sind, reicht das wahrscheinlich. Je mehr man betroffen ist, desto strenger muss man natürlich sein. Und dann kann auch eine ketogene Ernährung sinnvoll sein. Julia: Ja, das ist auch so etwas eben was vielleicht auch wichtig ist, dass man, weil das was du ansprichst mit deinem LOGI+ oder einer ähnlichen Form der Ernährung, dass man einfach sagt, wenn ich die Insulinresistenz und diese vaskulären Schäden und freie-Radikale-Schäden z. B. als Basis nehme für die Progression der Erkrankung, dann kann ich natürlich sagen, gut wenn ich jetzt eine Ernährungsform wähle, die weniger Kohlenhydrate enthält und nährstoffdicht ist, gute Fette enthält, eben auch die ganzen Baustoffe nutzt oder bringt und natürlich die Radikalbelastung minimiert, dann ist das ja auch eine Art von Prävention. Ulrike: Ganz wichtig! Entzündungshemmend, viele Antioxidantien, hohe Nährstoffdichte. Wir dürfen nicht vergessen, dass unser Hirn ja nicht nur Energie braucht, sondern eben auch die richtigen Fette. Es braucht antioxidative Mikronährstoffe. Es baut natürlich einen Teil seiner Antioxidantien selber. Auch da helfen die Ketone mit. Aber es braucht dafür natürlich Mineralien. Es braucht Selen. In unserem Hirn ist relativ viel Vitamin C. Es baut sein Glutathion selbst, auch ein antioxidativer Stoff. Und dafür muss es natürlich auch Energie übrig haben, aber dafür braucht es auch die richtigen Baustoffe. Und deswegen ist genau was du sagst eine Ernährung die eben auf Grundnahrungsmitteln basiert, die sehr nährstoffdicht sind, auch tierisch und pflanzlich ist immer ideal, wenn man es kombiniert. Wer das eine oder andere weglässt, muss natürlich wieder, braucht wieder viel mehr knowhow, muss wieder viel mehr kombinieren. Aber eigentlich ist die Kombination dafür ideal, Lebensmittel aus dem Meer, ja, nicht nur Fisch, Meeresfrüchte, Seetang, Algen, ich weiß nicht was. Alles das was aus dem Meer kommt hat eine wunderbare Kombination. Also wir haben die für das Hirn wichtigen Fettsäuren wie DHA. Wir haben das Jod, was die Doppelbindungen schützt, was antioxidativ wirkt. Wir haben das Selen, was auch in die gleiche Richtung geht. Wir haben Vitamin D. Wir haben Vitamin B12. Also wir dürfen gerade die tierischen Lebensmittel nicht unterschätzen. Die bringen einen super Nährstoffmix mit. Und natürlich die Pflanzen, die eben wieder andere Vitamine und Mineralien mitbringen, die lösliche Ballaststoffe mitbringen, die die Darmflora gesund halten. Es gibt auch Erkenntnisse die zeigen, dass wahrscheinlich ein durchlässiger Darm auch die Blut-Hirnschranke schädigen kann. Das heißt auch hier wieder eine Verschränkung was unseren Darm gesund hält, trägt indirekt auch zur Hirngesundheit bei, weil es einfach dafür sorgt, dass die Schleimhäute, dass die Barrieren richtig funktionieren, dass keine Entzündungsstoffe, keine Krankheitserreger von einem zum anderen Ort gelangen. Und das zeigt eigentlich auch wie vielfältig und wie grundsätzlich Ernährung helfen kann. Julia: Ja, das wird ja leider immer ein bissel also runtergespielt, dass irgendwer von Bedeutung, dass eben Ernährung in irgendeiner Weise einen Beitrag dazu leisten könnte zur Gesunderhaltung bzw. auch in der Progression von Erkrankungen sich noch irgendwie mit einbringen kann. Und dann natürlich, dass sich das doch auch langsam glaube ich auch schon in der Wahrnehmung irgendwie rumspricht. Ulrike: Soll ich mal das große Licht anmachen? Julia: Ja mach mal an, mach. Ulrike: So, jetzt sieht man mich glaube ich wieder ein bisschen besser. Also ich bin noch kein Grufti. Guck mal, ich habe dir mein Neuron mitgebracht. Ich habe ein kleines Stoffneuron mit Axonen und Dendriten, das gibt’s in Stoffform. Leider gibt’s noch keine Astrozyten, das sind ja die – ich sag ja immer flapsig Neuronentankstellen – die nicht nur stützt, sondern auch Nährzellen für die Neuronen. Also die muss man gut behandeln die kleinen Jungs. Julia: Vielleicht noch ein paar Worte auch zum Thema Fett, weil eben du hast das angesprochen, gute Fette, DHA, EPA. Ulrike: Stopp! Veto! Man sagt immer DHA EPA. Im Gehirn ganz wichtig: DHA und Arachidonsäure, ja. Das sind eigentlich die beiden. Julia: Die böse Arachidonsäure. Ulrike: Die böse Arachidonsäure ganz wichtig fürs Gehirn. Es gibt sogar Hirnregionen, da ist mehr Arachidonsäure als DHA. Also das ist sehr unterschiedlich im Gehirn und das Hirn will gar nicht so viel EPA. Das ist auch wichtig, ist ja auch entzündungshemmend, aber im Gehirn wird mehr Arachidonsäure und DHA gebraucht, weil die dort eben verschiedene Funktionen ausüben. Natürlich muss das auch alles ausgewogen sein. Aber eigentlich versorgt sich das Gehirn aus der Peripherie. Und da wir in unserem Blut selten Arachidonsäuremangel haben, ist das kein Thema. Sondern wir haben eher ein Problem, dass nicht genug DHA da ist ja, weil wir nicht genug Fisch essen oder Algen oder was auch immer. Wobei die DHA ein zweischneidiges Schwert ist. Es ist also auch nicht so einfach, dass man sagen kann, ja wenn man älter wird ist zu wenig DHA da und dann kriegt man irgendwie, kriegt man eben dann Hirnstörungen. Es ist oft genug DHA da, aber sie ist – ich nehme wieder ein flapsiges Bild – sie ist ranzig geworden, defekt. Und dann kann sie natürlich ihre Aufgaben nicht mehr erfüllen. Und daran wird wieder deutlich, oder das erklärt auch, warum wir in den epidemiologischen Studien sehen, dass Leute, die regelmäßig Fisch essen, ein geringeres Alzheimer-Risiko haben. Aber wenn ich Supplemente gebe, Fischöl-Supplemente, habe ich oft keinen Effekt. Manchmal bringt es was. Das kommt auch wieder ein bisschen auf die Dosierung und auf den Status an, auch der Menschen und auf den Krankheitsstand. Aber Fisch scheint besser zu sein. So, warum? Fisch bringt Eiweiß, Fisch bringt DHA, Fisch bringt auch Arachidonsäure. Das wird immer vergessen. Also wir haben ja die ganzen mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Fisch bringt Jod. Fisch bringt Vitamin D, Selen. Also wir haben hier einen perfekten Nährstoffmix, ja, noch ein bisschen Gemüse dabei, sozusagen für die Darmflora und dann haben wir ganz tolle Sachen. Also richtige Fette für das Gehirn bedeutet in erster Linie DHA und Arachidonsäure, wobei wir an Letzterer eben in der Regel keinen Mangel leiden und deswegen sprechen wir sehr viel von den Omega 3 Fettsäuren. Und die EPA wird natürlich auch gebraucht. Aber mehr eigentlich in anderen Körperteilen, und sie kommen ja zusammen meistens auch im Fisch und in Lebensmitteln vor. Insofern ist sie auch wichtig, aber im Gehirn spielt sie nicht ganz so die große Rolle wie die DHA. Julia: Es wird ja auch oft vergessen, dass das Gehirn ich glaube zu 70 % in der Trockenmasse aus Fett eigentlich besteht. Ulrike: Ziemlich viel und ziemlich viel Cholesterin. Julia: Genau, diese Anhangsfette, also man spricht immer nur über die Omega 3. Ulrike: Genau. Julia: Aber ich meine, das besteht ja nicht nur aus Omega 3 sondern auch aus wichtigen anderen Fetten. Ulrike: Das wäre eine Katastrophe! Julia: Das Cholesterin das müsste man rausnehmen. Ulrike: Das würde uns aus den Ohren rauslaufen, genau. Und wahrscheinlich wären wir gar nicht so alt geworden, zumindest ich nicht, weil du sprichst da einen ganz wichtigen Punkt an. Die ungesättigten Fettsäuren die sind exorbitant wichtig, gerade die DHA die in der Natur seit 600 Mio. Jahren für Signalübermittlung verwendet wird. Die ist extrem wichtig und extrem gut dafür geeignet. Aber sie hat eben auch eine Schattenseite. Sie ist extrem empfindlich. Sie hat 6 Doppelbindungen. Da kann es überall knallen und zischen. Und das heißt sie geht auch leicht kaputt. Und sie muss natürlich auch – die sitzt ja überwiegend in den Zellmembranen und wir sehen nachher an diesen Neuronen mit den langen Fortsätzen, da ist ja ganz viel Zellmembranmaterial, und die Zelle packt auch die DHA schon genau dahin wo sie gebraucht wird. Sie will sie z. B. nicht gern in der Mitochondrienmembran haben, weil da wird der ganze Sauerstoff verarbeitet. Das ist nicht so prickelnd. Da kann die leicht kaputt gehen. Aber wir brauchen sie für die Signalübermittlung. Das heißt, es muss genug da sein und das Hirn versucht die auch zu konservieren, aber wir müssen natürlich genug essen. Und wenn ganz viele Oxidations- und Entzündungsvorgänge im Körper sind, dann geht natürlich auch viel kaputt. Und deswegen ist auch der Nachschub schon wichtig. Das ist nicht unerheblich. Aber, ich sage ja immer so ein bisschen ketzerisch, es heißt ja immer in den Zellmembranen ist die Hälfte der Fettsäuren sind ungesättigt, und dann sage ich ja immer ganz ketzerisch, so, und was ist denn dann die andere Hälfte? Ja – gesättigt, genau! Das heißt, auch die gesättigten Fettsäuren und auch das Cholesterin spielen eine sehr sehr wichtige Rolle, aber eben auch Ketone, die ja auch aus allen Fetten, auch aus gesättigten Fetten, besonders aus mittelkettigen gebildet werden. Wir brauchen z. B. Fettabkömmlinge wie die Ketone auch, um die Myolinschicht um die Nervenzellen, also um den langen Fortsatz bei den Nervenzellen zu bilden. Der besteht aus ganz speziellen vielen gesättigten Fettsäuren und Ketone sind wichtig, auch um diese Fettsäuren aufzubauen. Und daran sehen wir auch, dass wir gar nicht nur über DHA reden, sondern dass es auch gesättigte Fettsäuren in allen möglichen Längen und Größen gibt, die für die Gehirnfunktion wichtig sind. Jetzt gibt es natürlich Leute die sagen, ja aber die gesättigten kann der Körper ja selber machen. Ja, aber nicht, wenn wir insulinresistent sind und fettarm essen und ich weiß nicht was alles, wenn der gesamte Stoffwechsel nicht funktioniert, wenn Entzündungen da sind usw. Das heißt, wir brauchen auch gesättigte Fettsäuren bzw. wir müssen uns auch gar nicht davor fürchten, wenn wir die Kohlenhydrate reduzieren, so wie wir das sonst ja auch immer sagen. Dann werden die Fette eben eher zur Energieversorgung und auch für die Bau- und Strukturmaßnahmen verwendet, wofür sie ja eigentlich auch da sind. Julia: Super. Was wären jetzt sozusagen, weil wir ja gerade jetzt bei den Lebensmitteln sind, was wäre deiner Meinung nach, oder deine TOP-3-Lebensmittel? Wie sind die absoluten Gehirnflitzer, die müssen unbedingt sein? Die wichtigsten Gehirn-Lebensmittel, 46:36 Ulrike: Also die müssen unbedingt sein. Na ja gut, also Fisch ist ganz klar. Ja, das hat sich glaube ich auch so ein bisschen rumgesprochen, also fetter Fisch hat sich auch rumgesprochen. Da kommt immer dann die Sache, ja, der hat aber auch Schadstoffe. Auch dazu gibt es schon Studien. Also einmal kann man natürlich gucken, dass man möglichst schadstoffarmen Fisch findet/bekommt. Aber man weiß auch, dass tatsächlich Menschen die regelmäßig Fisch essen durchaus auch mehr Quecksilber im Hirn haben. Aber sie haben eben auch mehr Omega 3. Sie haben mehr Selen, und sie haben weniger Demenz. Also es scheint wohl noch so zu sein, dass der Nutzen überwiegt und dass unser Fisch besser wird und die Meere sauberer, das denke ich immer sind politische Entscheidungen. Da müssen wir uns auf ganz anderer Ebene einsetzen, dass unsere Lebensmittel besser werden. Aber es ist aus meiner Sicht keine Lösung zu sagen, wir essen jetzt keinen Fisch mehr. Sonder wir müssen gucken, dass wir bessere Lebensmittel kriegen und uns dafür politisch einsetzen. Julia: Man muss ja auch überlegen: Was ist die Alternative, Ja, und ist die jetzt so viel besser? Ich meine, dann habe ich halt Glyphosat drin. Ulrike: Ja, ok. Gut, du hast gefragt die 3 wichtigsten. Also der Fisch steht sicherlich ganz oben, der Meeresfisch mit dem Jod noch dabei. Und dann an zweiter Stelle würde ich dann schon die pflanzlichen Lebensmittel, und ich würde eigentlich, ich würde Gemüse, Obst und Nüsse fast nebeneinander stellen. Die haben alle ihre Vorteile. Sie haben phenolische Substanzen, also sekundäre Pflanzenstoffe. Sie haben Ballaststoffe. Sie bringen das pflanzliche Eiweiß mit. Also sie haben eine Fülle an Schutzstoffen, die den Fisch oder andere tierische Lebensmittel optimal unterstützen. Ich glaube ein bisschen beim Beerenobst haben wir natürlich den Vorteil, dass nicht so viel Zucker drin ist und dass sie ballaststoffreich sind. Aber ich glaube, dass die Empfehlung zu Beerenobst auch ein bisschen daher rührt, dass das Beerenobst eigentlich auch am besten untersucht ist. Es ist ja immer auch die Frage wo haben wir Daten. Und ja, es gibt ein bisschen was zu Zitrusfrüchten. Es gibt sehr viel zu Blaubeeren. Es gibt ein bisschen was zu Cranberries oder Granatapfel. Aber weiß ich nicht, wenn wir jetzt ich sage mal Feigen und Äpfel und Nektarinen untersuchen, kommt vielleicht auch was dabei heraus. Also ich will jetzt gar nicht sagen es ist nur das Beerenobst. Aber das hat natürlich eine Fülle an Schutz- und Wirkstoffen und ist sehr gut zu verwenden. Gemüse haben wir ja schon gesagt. Nüsse ganz interessanterweise eben auch mit vielen interessanten Fetten, Eiweiß, Ballaststoffe. Also auch eine tolle Kombination. Aber Nüsse sind natürlich immer eher Snacks. Also wir wollen ja jetzt nicht, dass die Leute kiloweise Nüsse essen. Aber die kann man ruhig auch genießen. Das wären so meine TOP und natürlich ergänze ich Kokosöl. Julia: Natürlich! Ulrike: Weil das Kokosöl einfach selbst, wenn ich jetzt mich nicht so perfekt ketogen ernähre oder nicht so Top LOGI mich ernähre, aber es bringt eben doch einen kleinen Zusatzeffekt durch die milde Ketonbildung. Ich glaube, dass gerade wenn das schon darum geht, wie kann ich auch alte Leute motivieren – das Kokosöl bringt ja auch so eine leichte Süße von Natur aus mit und man weiß ja, dass oft die Leute dann auch auf Süßes stehen. Dann ist das vielleicht auch eine Möglichkeit, ein gutes Fett eben in Süßspeisen einzuarbeiten oder auch einen Teil der Süße dadurch einzusparen. Ich kann ja auch mit Kokosflocken arbeiten. Ich kann Kokosnuss essen. Also ich muss ja nicht nur das Öl nehmen, sondern ich kann ja auch andere Kokosprodukte verwenden und da habe ich ganz vielseitige. Julia: Jetzt weiß man natürlich auf der einen Seite halt glücklich, wenn man jemanden älteren betreut und der wirklich noch zu Hause ist, da hat man es natürlich einfacher, weil man ja auch da noch mitbestimmt was vielleicht auf den Tisch kommt. Wenn man für sich selbst kocht und das auch präventiv natürlich macht, dann ist das auch eine andere Sache. Aber wie würdest du das sehen, wenn jetzt jemand schon in einem Pflegeheim ist oder in einem Seniorenheim, gar nicht unbedingt pflegebedürftig jetzt, aber angewiesen darauf, dass andere für einen kochen. Macht das dann Sinn, trotzdem Kokosöl einzubauen und zu versuchen vielleicht einfach weniger Kartoffeln jetzt essen oder so. Ulrike: Oder Kokosprodukte. Weniger - was meinst du? Julia: Kartoffeln oder irgendwas. Also kann man, hast du jetzt persönlich Erfahrung in der Umsetzung oder von jemandem gehört, ist das möglich? Bedeutung und Auswirkung des Einsatzes von Kokosöl, 50:59 Ulrike: Also ich will mal eine Sache erzählen die ich jetzt gehört habe, nicht so sehr aus dem Pflegeheim, sondern aus der privaten Betreuung. Also in den Pflegeheimen, ich würde mir halt wünschen, dass es dort mehr ausprobiert würde, weil da ist ja eben oft noch wirklich süße Speisen und preiswerte Speisen. Dann sind wir immer beim Grießbrei, bei Nudeln und Kartoffeln. Ich würde mir sehr sehr wünschen, dass eben auch die Menschen die im Pflegeheim für die Verpflegung zuständig sind, dass die ein bisschen mehr eben Kohlenhydrate reduzieren und auch sich mit Kokosöl beschäftigen. Ich glaube das passiert noch viel zu wenig, ja. Ich habe aber die Tage eine Geschichte zugetragen bekommen von einer Frau die ihre Mutter pflegt, die schon an Alzheimer erkrankt ist. Die kriegt das noch mit. Man denkt ja auch immer, ja man hat Alzheimer und ist dann weg. Aber das Schlimme ist ja, dass es sehr lange dauert und dass man am Anfang sehr wohl alles mitbekommt. Und die Mutter ist also erkrankt und die Tochter kümmert sich und ernährt sie möglichst ketogen, möglichst LowCarb mit Kokosöl. Und jetzt hat sich aber bis zur demenzkranken Mutter rumgesprochen, dass Kokosöl ja ganz böse ist, dass das Herzinfarkt macht und nicht gut ist, woraufhin sie dann mal wieder Brot gegessen hat. Und die Tochter berichtet, dass sie schon ganz kurz danach sich in der Wohnung nicht mehr orientieren konnte, also eine unmittelbare Wirkung. Und dann haben sie wieder umgestellt, und jetzt kennt sie sich wieder aus. Das finde ich sehr sehr eindrucksvoll, ist n = 1, ist jetzt ein Erfahrungsbericht. Ich bin mir sicher wir werden mehr davon hören. Der Dale Bredesen, der amerikanische Arzt, der ein umfängliches Lebensstilprogramm entwickelt hat zur Alzheimer-Therapie auch, die berichten ähnliche Dinge. Die haben die ersten Fallbeschreibungen wo sie Leute haben, die Vorstufen von Demenz haben, die z. T. am Beginn der Erkrankung sind, die aber schon so beeinträchtigt waren, dass sie ihre Arbeit nicht mehr richtig machen konnten oder z. T. sogar schon aufhören mussten. Und die erste Fallserie die beschrieben wurde, das waren 10 Patienten. Und da hat man genau das gemacht, also man hat für gesunden Schlaf gesorgt. Man hat geguckt, dass die Leute sich auch ein bisschen entspannen, soziales Miteinander und eben Kokosöl in der Ernährung oder eben MCT-Öle, also die Ketonbildung, nächtliches Fasten. Und man hat bei 9 von 10 eine solche Verbesserung gefunden, dass die wieder arbeiten gehen können oder eben wieder ihre Arbeit genauso gut machen können wie vorher. Also mir ist sehr wohl bewusst, dass das natürlich wissenschaftlich alles noch anfechtbar ist, weil es erst Fallbeschreibungen sind. Aber irgendwo muss man anfangen. Und ich denke wir haben ein sehr geringes oder eigentlich gar kein Risiko für Nebenwirkungen. Wir haben die Chance, das auszuprobieren. Das steht ja auch jedem frei. Und ich habe gehört auch, es gibt jetzt die ersten Arztpraxen in Deutschland, z. B. in Freiburg gibt’s eine Praxis, die ähnliche Programme machen. Und das sind ja Leute, die noch nicht erkrankt sind und die eben auch sagen, wir sehen gute Erfolge. Was die Erkrankten angeht, da kommen eben jetzt die ersten Berichte auch aus Amerika von Bredesen und auch das stimmt uns sehr optimistisch. Aber aus den Pflegeheimen höre ich ehrlich gesagt noch gar nichts. Und das wäre eigentlich mein sehnlichster Wunsch, dass auch ein paar Pfleger oder Altenheimbesitzer oder Aktionäre unser Buch lesen und dass man einfach erkennt, dass man wahrscheinlich mit ganz einfachen Maßnahmen wirken kann. Ich sage immer, man könnte ja mal im ersten Stock Kokosöl einführen und im zweiten Stock macht man weiter wie bisher und dann wird man schon Unterschiede sehen. Davon bin ich überzeugt. Julia: Ja, das ist wichtig. Also die Geschichte die du vorhin erzählt hast, weil ich habe genau, also auch jemanden der mir etwas Ähnliches erzählt hat von der Mutter, die mehr oder weniger ketogen ernährt worden ist. Und die musste, also da war es irgendwie so, die hat eine, da gibt es so Getränke, so Trinknahrung die dann so zuckerhaltig ist, ja. Und die hat nicht gewusst, dass sie die trinkt. Aber die hat dann angefangen dies zu trinken und auf einmal hat die eben nicht mehr auf die Toilette gefunden, ja. Ulrike: Zum Beispiel. Julia: Also das war eben wirklich… Ulrike: Und das ist wirklich sehr eindrucksvoll. Ich weiß sehr wohl, dass die Kasuistiken in der Evidenzpyramide sehr weit unten stehen. Aber sie gehört zur Evidenz dazu. Julia: Aber irgendwo muss man anfangen, so wie du es sagst. Ulrike: Ja, und die randomisierte kontrollierte Doppelblindstudie ist in anderen Bereichen auch nicht vom Himmel gefallen. Da hat man auch erst Dinge beobachtet, hat dann Grundlagenforschung gemacht, und das ist ja auch etwas was uns ja auch optimistisch stimmt was die ketogene Ernährung oder die Ketonkörperanwendung in anderen Bereich betrifft, dass wir ja auch aus der Grundlagenforschung sehr gute Hinweise haben. Und natürlich sind das im Moment alles Angebote, Hinweise. Aber ich finde die Menschen sollten das wissen, und dann entscheidet jeder für sich, ob er das ausprobieren möchte oder nicht. Aber wenn es so gute Aussichten gibt oder solche Aussicht auf Erfolg oder auf Aufschieben oder auf besseres Wohlbefinden, dann finde ich haben die Menschen ein Recht, das zu erfahren. Julia: Genau. Vor allem muss man auch immer abwägen, was sind Kosten - Nutzen oder Risikoabwägung machen. Man kann natürlich nach randomisierten Doppelblindstudien schreien, aber es ist eine Sache ob ich ein Medikament teste, das vielleicht schwerste Nebenwirkungen hat oder ob ich eine Ernährungsintervention ausprobiere, die schlimmstenfalls halt nichts bringt, ja. Also vor allem, da muss man sicherlich die Verhältnismäßigkeiten glaube ich auch betrachten, ja. Ulrike: Genau. Julia: Ich möchte noch mal dein Buch gleich in die Kamera halten. Ulrike: Das ist gut. Julia: „Essen! Nicht! Vergessen!“ eben von dir, Ulrike Gonder und Dr. Peter Heilmeyer, im systemed Verlag erschienen, und ich kann es jedem nur wärmstens empfehlen. Das was wir jetzt besprochen haben ist ja wirklich nur ein ganz ganz Mini-Mini- ja Ausschnitt aus diesem, aus dem tollen Buch, aus dem ganzen Wissen das da drin ist. Es sind Anleitungen auch wie man es wirklich umsetzen kann sehr praktisch und toll geschrieben, also verständlich. Also sachlich, fachlich sehr kompetent, aber auch verständlich, was ja oft dann das Schwierige ist, so ein komplexes Thema ja nicht zu stark zu vereinfachen, weil auch das birgt Gefahren meiner Meinung nach. Ulrike: Unbedingt, ja. Julia: Wenn es zu stark vereinfacht ist, macht es auch angreifbar natürlich. Deswegen Gratulation zu dem Buch – wirklich sehr sehr gelungen! Ulrike: Freut mich, danke! Julia: Und da möchten wir gleich noch auf etwas anderes hinweisen, nämlich: Im Februar und zwar 17./18. Februar wird der LCHF-Kongress in Düsseldorf wieder stattfinden zum 2. Mal und du wirst über dieses Thema sprechen. Ulrike: Ja, wir haben das genannt „Futter fürs Hirn – damit das Licht im Oberstübchen an bleibt“. Da habe ich die große Ehre, den ersten Vortrag halten zu dürfen und da freue ich mich sehr drauf. Julia: Toll. Und es gibt ja noch etwas, nämlich im April. Ulrike: Genau, im April werde ich mit den Damen von LCHF Deutschland, mit Iris und Margret, ein 2-Tages-Seminar anbieten genau für Menschen, die etwas für ihre Hirngesundheit tun wollen, also nicht für bereits Erkrankte, sondern die präventiv etwas für ihre Hirngesundheit tun wollen, werden wir ein 2-Tages-Seminar anbieten. Infos gibt’s dann auch auf der Internetseite von LCHF Deutschland. Und da wird es eben auch, aber nicht nur, um Ernährung gehen, sondern eben auch Stressabbau, Bewegung, Konzentrationsübungen, Licht – all die Fragen, die wir im Buch auch gestreift haben. Julia: Super. Und das ist, gibt’s da schon einen Veranstaltungsort? Ulrike: Das wird in der Nähe von Hamburg sein und es ist dann auch ein Flyer online, und man kann sich auch per Email informieren. Julia: Also wir werden dann natürlich sowieso in den shownotes verlinken, sowohl natürlich zum Buch, zum Kongress und zu dem Wochenendseminar, dass dann in allen Oberstübchen das Licht an bleiben möge! Ulrike: Genau. Julia: Dann vielen lieben Dank Ulli für deine Zeit! Ulrike: Ich danke dir! Julia: Es war wie immer eine Freude. Ulrike: Und die Zeit ist schon wieder so schnell um. Wir haben immer – ich glaube uns geht der Gesprächsstoff nicht aus. Julia: Ja, vielen Dank noch mal. Einen schönen Abend wünsche ich und bis bald! Ulrike: Bis bald! Tschüß Julia! Bücher Essen! Nicht! Vergessen!: Demenzrisiko einfach wegessen - oder: Wie die Ernährung vor Alzheimer & Co. schützen kann. Leseprobe als PDF beim Verlag Webseiten Ulrike Gonder und ihr Blog | (auf Facebook folgen) Paleo Low Carb - JULIAS BLOG | (auf Facebook folgen)

Hintergrund: Hyaluronan (HA) ist ein wichtiger Bestandteil von vielen Geweben und Flüssigkeiten des Körpers. HA beeinflusst die Makro- und Mikroumgebung und kann direkt über Rezeptoren wie CD44 (cluster of differentiation 44) und RHAMM (receptor for HA mediated motility) mit den Zellen wechselwirken. Dadurch hat HA Einfluss auf die Aktivierung, Migration und Proliferation von Zellen sowie auf den Umbau der extrazellulären Matrix. HA kann das Verhalten der Osteoblasten, Osteozyten und Osteoklasten beeinflussen und ist somit ein wichtiger Faktor sowohl für die gesunde Knochenhomöostase als auch für die Frakturheilung. Hyaluronansynthasen (HAS) sind komplexe Membranproteine, die für die Synthese von HA verantwortlich sind. Bei Säugetieren sind drei Isoformen bekannt: HAS1, HAS2 und HAS3. Sie zeigen eine hohe Homologie in ihrer Sequenz und Struktur, unterscheiden sich aber in Stabilität, Syntheserate und Länge des HA. Der genaue Regulierungsmechanismus der HAS ist noch nicht bekannt. Bisher wurde über eine Regulation durch externe Signalmoleküle, Ubiquitinierung oder Phosphorylierung berichtet. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Modellsystem zur Untersuchung der Regulation der Aktivität der HAS aufgebaut. Mit diesem sollte die Interaktion der HAS mit dem Aktinzytoskelett als möglicher Regulationsmechanismus untersucht werden. Methoden: Zu diesem Zweck wurden drei Zelllinien hergestellt. Zum einen hTERT immortalisierte hMSCs (human mesenchymal stem cells), die sogenannten SCP1, welche jeweils eine der HAS-Isoformen, fusioniert mit einem eGFP-Tag, stabil exprimieren. Des Weiteren SCP1, die Lifeact-mRFPruby exprimieren, welches F-Aktin fluoreszenzmarkiert. Schließlich doppeltransduzierte hMSCs, welche sowohl HAS-eGFP als auch Lifeact-mRFPruby exprimieren. Als Gentransfersystem wurden Lentiviren eingesetzt. Zuerst wurden die Zellen hinsichtlich der stabilen und funktionellen Expression ihres Transgens anhand verschiedener Methoden untersucht. Mittels Immunfluoreszenzmikroskopie wurde eine Kolokalisation von Aktin und HAS dargestellt. In fluoreszenzmikroskopischen Timelapse-Aufnahmen wurden die Bewegungsmuster der HAS beobachtet. Ergebnisse: Mittels RT-PCR, Western Blot und Fluoreszenzmikroskopie wurde nachgewiesen, dass die Zelllinien SCP1-HAS1-eGFP D6, SCP1-HAS2-eGFP und SCP1-HAS3-eGFP E6 alle ihr jeweiliges HAS-eGFP-Gen stabil exprimieren. Die Funktionalität der HAS-eGFP wurde mit einem HA-spezifischen ELISA und mit einem selbst etablierten Aktivitätsassay untersucht, welcher das HA durch den biotinylierten HA-Bindekomplex (bHABC) färbt. Im ELISA zeigten alle Zelllinien eine statistisch signifikant höhere Hyaluronanproduktion als die Negativkontrolle. Die HAS3-überexprimierende Zelllinie erzielte von allen die höchste HA-Konzentration. In der Färbung mit bHABC war deutlich zu erkennen, dass diejenigen Zelllinien, in denen eine der HAS-eGFP-Isoformen überexprimiert wurde, eine stärkere Braunfärbung zeigten als Zellen der Negativkontrolle. Für den Nachweis, dass die HAS-eGFP in der Membran lokalisiert sind, wurden Immunfluoreszenzfärbungen gegen den Oberflächenmarker CD44 durchgeführt. Die fluoreszenzmikroskopischen Aufnahmen zeigten an Stellen, die durch die CD44-Färbung eindeutig als Membran zu erkennen sind, ebenfalls ein Signal für die HAS-eGFP. Dies bedeutet, dass die drei Isoformen der HAS-eGFP dort in der Zellmembran integriert vorlagen. Um eine Kolokalisation der HAS-eGFP mit dem Aktinzytoskelett darstellen zu können, erfolgte außerdem eine Färbung des Aktins mit Phalloidin. Bei allen Zelllinien konnte an ausgewählten Stellen eine solche Kolokalisation gesehen werden. Die hMSC-Lifeact-mRFPruby-Zellen wurden lebendig und fixiert im Fluoreszenzmikroskop betrachtet. Sie lieferten eine gute Darstellung des Zytoskeletts mit Stressfasern im Zellkörper und Aktinfilamenten im Zellcortex. Auffallend war, dass in den lebenden Zellen kurze Aktinfilamente zu sehen waren, die sich bei den fixierten Zellen nicht beobachten ließen. Um eine Interaktion zwischen den HAS-eGFP und dem Aktinzytoskelett in lebenden Zellen untersuchen zu können, wurden von den doppeltransduzierten hMSCs Timelapse-Aufnahmen angefertigt. Darin stellten sich die grün fluoreszierenden HAS-eGFP als globuläre Strukturen dar, die entlang der Aktinfilamente angeordnet waren und sich auch entlang dieser bewegten. Schlussfolgerung: Mit diesen Zellen wurde ein Modellsystem geschaffen, mit welchem eine Regulation der HAS über die Interaktion mit dem Zytoskelett untersucht werden kann. Genaueres Wissen über diesen Mechanismus kann für zukünftige Therapieansätze bei Frakturen und bei Knochenerkrankungen, wie z.B. der Osteoporose, richtungsweisend werden.

Eine effektive Regulation der Gewebedurchblutung erfordert eine Koordination der Reaktion einzelner Gefäßzellen bzw. verschiedener Gefäßabschnitte. Der zur Koordination erforderliche interzelluläre Signalaustausch kann zumindest teilweise über Gap Junction-Kanäle erfolgen, die als interzelluläre Verbindungen den Austausch von elektrischen und chemischen Signalstoffen zwischen benachbarten Zellen ermöglichen. Dieser Austausch kann über die Modulation der Permeabilität von Gap Junction-Kanälen reguliert werden. Aus Untersuchungen an Modellzellen (HeLA-Zellen) war bereits bekannt dass NO eine solche Modulatorwirkung ausübt, wenn die Gap Junctions nur Connexin 37 (Cx37) enthalten während kein Effekt von NO auf Gap Junctions zu beobachtet war, wenn Gap Junctions aus Cx43 oder Cx40 gebildet wurden. Da Endothelzellen normalerweise alle drei Connexine exprimieren, sollte in der vorliegenden Arbeit untersucht werden, inwieweit NO in diesen Zellen überhaupt eine nachweisbare Wirkung auf die Gap Junction Permeabilität und damit auf den Signalaustausch entfaltet. Als Modell des Signalaustauschs wurde die Ausbreitung von Calciumwellen jeweils zwischen Endothelzellen oder glatten Muskelzellen allein oder zwischen beiden Zelltypen untersucht. Nach Auslösung von interzellulären Calciumwellen als Folge einer mechanischen Stimulation von einzelnen Zellen konnte zunächst gezeigt werden, dass die interzelluläre Ausbreitung von Calcium unter den gewählten Versuchsbedingungen über Gap Junctions-erfolgte. Im Gegensatz zum Modellsystem der HeLa Zellen, in denen nur Cx37 exprimiert war, zeigte NO in den Endothelzellen (humane Nabelschnur, alle drei Connexine exprimiert) abgesehen von einer geringradigen Verzögerung keinen Hemmeffekt auf die Gap Junction-abhängige Ausbreitung von Calcium-Signalen. Wurde jedoch Cx43 durch Behandlung mit siRNA herunterreguliert, führte NO auch in den Endothelzellen zu einer Hemmung der interzellulären Calciumwellenausbreitung. Auch in intakten Endothelzellen, die mit glatten Muskelzellen kokultiviert wurden, ließ sich bei genauerer Analyse ein Hemmeffekt von NO nachweisen. Dieser war jedoch auf die Zellbereiche beschränkt, in denen Endothelzellen und glatte Muskelzellen unmittelbar benachbart waren (myoendotheliale Junctions). In diesen myoendo-thelialen Gap Junctions, fanden wir auf der Endothelseite immunhistochemisch überwiegend Cx37 exprimiert. Aufgrund dieser präferentiellen Lokalisation von Cx37 scheint daher NO eine besondere Rolle bei der Modulation des Calciumaustauschs (und potentiell auch anderer Signalmoleküle wie IP3 oder cyclische Nukleotide) zu spielen. Die Kontrolle des Calciumaustauschs könnte funktionell eine calciumabhängige glattmuskuläre Kontraktion bei Endothelstimulation verhindern und somit die endothelabhängige Dilatation verstärken. Diese bisher unbekannte NO-Wirkung auf Cx37-exprimierende Gap Junctions könnte einen weiteren Mechanismus der Gefäßtonusregulation darstellen.

Tissue Engineering (TE) ist ein neuer therapeutischer Ansatz, um dem Mangel an Spenderorganen oder -geweben gerecht zu werden. Er zielt darauf ab, Ersatzorgane herzustellen, um die Organfunktion des Empfängers zu verbessern oder zu ersetzen. Die drei Grundprinzipien des TE beinhalten die Nutzung von: 1) isolierten Zellen oder Zellersatz, 2) Signalmolekülen wie Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation fördern und 3) Matrices, das heißt natürlichen oder synthetischen Trägermaterialien. Durch die Nutzung von Biomaterialien als Trägermaterial können autologe zellbasierte Transplantate stabilisiert werden und damit ein strapazierfähiges künstliches Organ in vitro hergestellt werden. Mit dieser Untersuchung sollte die Tauglichkeit eines zellbesiedelten kollagenbasierten Gerüsts (collagen cell carrier - CCC) geprüft werden, Harnröhrenläsionen insbesondere Harnröhrenstrikturen als innovatives Therapiekonzept zu beheben. Dazu wurde die Viabilität und Proliferation humaner und porciner Urothelzellen ebenso wie deren Adhärenz auf dem neuen Zellträger untersucht. In vivo wurde die Biokompatibilität durch ektopische Transplantation im Nacktrattenmodell getestet und abschließend wurden zellbesiedelte Kollagenmatrices nach Induktion einer Harnröhrenstriktur in die Harnröhre von Minipigs eingesetzt. Sowohl die in vitro als auch die in vivo Daten belegten die exzellente Tauglichkeit von CCC als Trägermatrix zur Konstruktion artifizieller autologer Urotheltransplantate. Wurde eine große Anzahl an Zellen verwendet, so waren die metabolische Aktivität und Proliferation als auch die Adhärenz auf CCC vergleichbar mit der bei Aussaat auf Plastik. Das Nacktrattenmodell und das Minipigmodell wiesen die Biokompatibilität, die Integration und die Degradation der Zell-Matrix-Konstrukte in vivo nach. Damit sind die Ergebnisse dieser Studie von größter Bedeutung für die zukünftigen Therapiemöglichkeiten von Harnröhrenstrikturen und legen den Grundstein für die potentielle klinische Anwendung.

Der Naturstoff Betulinsäure (BA) induziert effektiv Apoptose in Tumorzellen. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zeigten, dass BA auf primären Leukämiezellen besser Apoptose in vitro induziert als viele der heute verwendeten Zytostatika. Zelltod wird dabei direkt über Aktivierung des intrinsischen Apoptosesignalwegs am Mitochondrium ausgelöst. Aufbauend auf diesen Daten war es Ziel dieser Dissertation, BA in die Kombinationsabfolge der Polychemotherapie der Leukämie einzuordnen. Zunächst wurde untersucht, mit welchen Zytostatika der heutigen Leukämietherapie Betulinsäure kooperiert, so dass der gemeinsame Einsatz beider Substanzen synergistische Apoptose auslöst. Dabei stellte sich heraus, dass Betulinsäure mit den drei Medikamenten Asparaginase, Doxorubicin und Vincristin kooperiert, sowohl auf sensitiven Tumorzelllinien, auf Zytostatika-resistenten Zelllinien als auch auf primären Zellen von Kindern mit akuter Leukämie. Im Hauptteil der Arbeit wurde untersucht, welche intrazellulären Signalmechanismen für die effektive Apoptoseinduktion von BA mit Asparaginase, Doxorubicin oder Vincristin verantwortlich sind. Dabei erwiesen sich für alle drei untersuchten Zytostatika die Signalmechanismen als identisch. Mittels des Einsatzes von transgenen Tumorzellinien, der Überexpression rekombinanter Proteine sowie des Knockdowns endogener Proteine über RNA-Interferenz konnte gezeigt werden, dass folgende Signalmoleküle die synergistische Apoptoseinduktion vermitteln: der Transkriptionsfaktor p53; das pro-apoptotische BCL-2 Familienmitglied NOXA, dessen Expression über p53 reguliert wurde; die mitochondriale Aktivierung mit Freisetzung von z.B. Cytochrom-C, die durch Mitglieder der BCL-2 Familie reguliert wurde; hierbei ermöglichte die p53-abhängige Regulation von NOXA eine Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung zur Apoptose; Caspasen (Casp-3 und -9). Um die intrazelluläre Signaltransduktion auch an Patienten-abgeleiteten Zellen untersuchen zu können, wurde eine neue Technik etabliert: Kindliche ALL-Zellen wurden in immuninkompetenten Mäusen vermehrt und mittels eines optimierten Protokolls der Elektroporation mit small interfering RNA transfiziert. Auch hier zeigte sich eine Abhängigkeit der synergistischen Apoptoseinduktion von p53 und NOXA. Die dargelegten Untersuchungen legen nahe, BA in zukünftigen prä-klinischen und klinischen Studien der Leukämie in der Nähe von Doxorubicin, Asparaginase oder Vincristin einzusetzen, um von der günstigen p53-abhängigen Aktivierung von NOXA durch Zytostatika-Kombination zu profitieren.

Gallensäuren stellen potente Signalmoleküle dar, die schon in geringen mikromolaren Konzentrationen, wie sie beim Menschen im Serum beobachtet werden, zentrale Leberzellfunktionen auf transkriptioneller und posttranskriptioneller Ebene beeinflussen. Die hydrophoben und potentiell toxischen Gallensäuren Lithocholsäure (LCA) und Chenodeoxycholsäure (CDCA) induzieren Apoptose und Cholestase, während hydrophile Gallensäuren hepatoprotektiv wirken können. Unter ihnen ist die antiapoptotisch und anticholestatisch wirksame Ursodeoxycholsäure (UDCA) von besonderer Bedeutung. UDCA stellt derzeit das einzige wirksame Therapeutikum bei chronischen cholestatischen Leberkrankheiten dar. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung intrazellulärer Signaltransduktionswege für die choleretischen, (anti-)cholestatischen und (anti-)apoptotischen Wirkungen physiologischer Gallensäuren in verschiedenen experimentellen Modellen. Hauptziel der Arbeit war die genauere Charakterisierung (i) der für den klinisch bedeutenden anticholestatischen Effekt des Taurinkonjugats der Ursodeoxycholsäure (TUDCA) verantwortlichen Signaltransduktionswege, und (ii) der zentralen Stellung von PI3-Kinasen in der intrazellulären Signalvermittlung der biologischen Effekte hydrophiler und hydrophober Gallensäuren. Im Modell der isoliert perfundierten Rattenleber untersuchten wir die anticholestatische und hepatoprotektive Wirkung der TUDCA in der intakten Leber unter Einsatz pharmakologischer Enzyminhibitoren. Als Leberfunktionsparameter dienten quantitativer Gallenfluß, Sekretion des Modellsubstrats der Konjugatexportpumpe Mrp2, GS-DNP, in die Galle und als Marker der Leberzellschädigung die hepatovenöse LDH-Freisetzung. Simultane Hemmung der cPKCa und der PKA, nicht aber Hemmung von cPKCa oder PKA allein antagonisierte bei Taurolithocholsäure (TLCA)-induzierter Cholestase die protektive Wirkung der TUDCA. Gallenfluß und GS-DNP-Sekretion waren unter gleichzeitiger Hemmung beider Signalwege signifikant reduziert, wohingegen die LDH-Freisetzung deutlich erhöht war. Die Ergebnisse zeigen, dass der posttranskriptionell vermittelte anticholestatische Effekt der TUDCA im etablierten Modell TLCA-induzierter Cholestase durch einen kooperativen cPKC- und PKA-abhängigen Signalweg vermittelt wird. Mitogenaktivierte Proteinkinasen Erk1/2- und p38-abhängige Signalwege hingegen, die als Vermittler von TUDCA-induzierter Cholerese unter nicht-cholestatischen Bedingungen beschrieben wurden, waren im untersuchten Modell ohne Bedeutung für die anticholestatische Wirkung der TUDCA. Mit Hilfe der neu etablierten Biotinylierung von Membranproteinen konnten wir in Ntcp-transfizierten humanen Hepatomzellen (HepG2-Ntcp) zeigen, dass TUDCA unter Cholestase die Insertion von MRP2 in die Hepatozytenmembran anregt. Dieser für die klinische Wirksamkeit der (T)UDCA potentiell bedeutende und im Tiermodell von uns vorbeschriebene Wirkmechanismus konnte damit erstmals in einem humanen Modell nachvollzogen werden. Ein weiterer in vitro Ansatz untersuchte die Phosphorylierung von aus HepG2-Ntcp immunopräzipitiertem MRP2 durch die als Gallensäureneffektoren diskutierten Proteinkinasen cPKCa, nPKCe und PKA. Alle drei Proteinkinasen phosphorylierten, durch den PKC/PKA-Inhibitor Staurosporin hemmbar, MRP2. Diese Phosphorylierung könnte, wie für die Gallensäurentransporter BSEP und NTCP bereits gezeigt, Einfluss auf Aktivität und Membraninsertion von MRP2 haben. Der funktionellen Bedeutung der PI3-Kinasen, welchen in den bisher entschlüsselten Signalwegen sowohl hydrophober/toxischer wie auch hydrophiler/protektiver Gallensäuren eine zentrale Rolle zugesprochen worden war („PI3-Kinasen-Paradoxon“), galten unsere in vitro Untersuchungen zur Aktivität der Isoformen der Klasse I PI3-Kinasen p110a, p110b und p110g nach Stimulation von primären Rattenhepatozyten mit TLCA, GCDCA, TCA und TUDCA in einem neu etablierten isoformspezifischen Kinaseassay. Dabei zeigte sich für jede Gallensäure ein für sie spezifisches Aktivierungsmuster unterschiedlicher PI3-Kinase-Isoformen. PI3-Kinase p110g wurde dabei spezifisch durch die cholestatisch und apoptotisch wirkenden Gallensäuren TLCA und GCDCA aktiviert. In HepG2-Ntcp-Zellen untersuchten wir daher die Bedeutung von p110g für Gallensäuren-induzierte Apoptose nach deren pharmakologischer Hemmung bzw. nach Transfektion mit siRNA gegen p110g. Die apoptotische Wirkung u.a. der Gallensäuren TLCA und GCDCA war unter beiden Methoden der p110g-Antagonisierung deutlich reduziert, wie sowohl in einem Caspase3/7-Assay als auch morphologisch evaluiert. Gallensäuren-unabhängige Apoptose, durch Etoposid bzw. TNFa ausgelöst, war p110g-unabhänig. Die Bedeutung der Aktivierung der PI3-Kinase-Isoform p110a durch TUDCA ist durch weitere experimentelle Untersuchungen zu klären. Die Erkenntnisse der vorliegenden Arbeit tragen zum Verständnis der komplexen Signalgebung im Rahmen cholestatischer Leberschädigung und der therapeutischen Wirkung der (T)UDCA bei und sind damit für die Entwicklung neuer Therapiestrategien bei cholestatischen Leberkrankheiten potentiell von Bedeutung.

Mutationen im Parkin-Gen sind verantwortlich für eine autosomal rezessiv vererbbare Form der Parkinson-Erkrankung. Der Funktionsverlust von Parkin spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese. Zu Beginn der vorliegenden Arbeit war lediglich bekannt, dass Parkin eine E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität besitzt und dass ein Funktionsverlust von Parkin offensichtlich zur Parkinson-Erkrankung führen kann. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden zwei fundamentale Themenbereiche der Parkin-Forschung bearbeitet: 1. Die Analyse der Mechanismen der Inaktivierung von pathogenen Parkin-Mutanten. 2. Untersuchungen zur physiologischen Funktion von Parkin. Im ersten Teil dieser Arbeit konnten verschiedene Mechanismen der Parkin-Inaktivierung aufgeklärt werden, welche den Funktionsverlust von Parkin erklären. Pathogene C-terminale Deletionsmutationen führten zur Missfaltung und Aggregation von Parkin. Im Gegensatz zu Wildtyp-Parkin nahmen diese Mutanten spontan eine missgefaltete Konformation an und lagen in Form von zytosolischen Aggregaten vor. Pathogene Punktmutationen in der N-terminalen Ubiquitin-like (UBL)-Domäne verringerten die Stabilität von Parkin. Diese Mutanten wurden rasch über das Proteasom abgebaut. Im Rahmen dieser Untersuchungen konnte ferner gezeigt werden, dass in vivo zusätzlich zu Volllängen-Parkin eine kleinere Parkin-Spezies entsteht. Diese kleinere Parkin-Spezies ist gekennzeichnet durch das Fehlen der N-terminalen UBL-Domäne und wird aufgrund des Vorhandenseins eines internen Startcodons an Position 80 der humanen Parkin-Sequenz gebildet. Der zweite Teil der Arbeit konzentrierte sich auf die physiologische Funktion von Parkin. In Zellkultur-Modellen konnte festgestellt werden, dass Parkin nach Stressbehandlung hochreguliert wird und vor Stress-induziertem Zelltod schützt. Die Analyse von protektiven Signaltransduktionswegen konnte erstmalig zeigen, dass die Parkin-mediierte Aktivierung der NF-kappaB-Signaltransduktion essentiell ist für das neuroprotektive Potential von Parkin. Die vorliegende Arbeit lieferte Evidenz dafür, dass die E3-Ubiquitin-Ligase Parkin die NF-kappaB-Signalkaskade durch eine vermehrte regulierende Ubiquitylierung der zwei Signalmoleküle, IKK und TRAF2 aktiviert. Die in dieser Doktorarbeit dargestellten Ergebnisse ermöglichen Einblicke in die physiologische Funktion von Parkin sowie die Mechanismen, die zum Funktionsverlust von Parkin führen. Darüber hinaus können diese neuen Erkenntnisse einen Beitrag leisten zum besseren Verständnis pathogener Mechanismen der Parkinson-Erkrankung.

Notch-Signale spielen bei der Entwicklung von Lymphozyten eine wichtige Rolle. So induzieren Notch1-Signale in Lymphozyten-Vorläuferzellen im Knochenmark die Entwicklung zu T-Zellen, während Notch2-Signale essentiell für die Differenzierung reifer B-Zellen zu Marginalzonen-B-Zellen sind. Das Epstein-Barr Virus (EBV) infiziert reife B-Zellen und regt diese zur permanenten Proliferation an. EBNA2, das erste Protein, das in EBV-infizierten B-Zellen exprimiert wird, verwendet zur Regulation von Zielgenen den gleichen Signalweg wie Notch und wird deshalb als (partielles) funktionelles Äquivalent eines aktivierten Notch-Rezeptors (NotchIC) bezeichnet. Notch und EBNA2 können sich bezüglich der Muskelzelldifferenzierung gegenseitig ersetzen, die Proliferation in B-Zellen kann dagegen nur EBNA2 induzieren. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, mit Hilfe welcher Zielgene Notch und EBNA2 unterschiedliche und gemeinsame Funktionen vermitteln. Zu diesem Zweck wurde ein Zellsystem etabliert, bei dem Tetrazyclin-regulierbares aktives Notch1IC oder Notch2IC in humane reife EBV-immortalisierte B-Zellen eingebracht wurde. In diesem System konnten Notch1IC oder Notch2IC in Abwesenheit von EBNA2 exprimiert werden, sowie EBNA2 in Abwesenheit von NotchIC. Die Expression von Zielgenen wurde anhand einer Microarray- Analyse untersucht. Damit sollten Notch1IC-, Notch2IC- und EBNA2-regulierte Zielgene identifiziert werden. Hierbei wurde vornehmlich auf Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen Notch1IC- und Notch2IC-regulierten Genen, sowie zwischen NotchIC- und EBNA2-regulierten Genen eingegangen. Durch Notch1IC wurden 270 Gene induziert und 374 Gene reprimiert. Notch2IC konnte 757 Gene induzieren und 959 Gene reprimieren. EBNA2 induzierte 6.250 Gene und reprimierte 6.811 Gene. Die Auswertung der Zielgene in der Clusteranalyse ergab, dass viele Gene reguliert wurden, die mit dem Zellzyklus und der Immunmodulation assoziiert sind. Aus diesem Grund sollten diese beiden Signalwege näher untersucht werden. In dem beschriebenen Zellsystem konnten weder Notch1IC noch Notch2IC die EBNA2-vermittelte Proliferation ersetzen. So konnten Notch1IC und Notch2IC zwar einige Zellzyklus-Gene induzieren, die aber assoziierten eher mit der S-Phase und mit der Mitose. Die von EBNA2 stark induzierten Gene c-Myc und LMP1, sowie die G1-Phase assoziierten D-Cycline und der Cyclin-abhängigen Kinasen CDK4 und CDK6 konnten durch NotchIC nicht oder nur schwach induziert werden. Vermutlich können Notch1IC und Notch2IC die Proliferation weder aufrechterhalten noch induzieren, da sie nicht fähig sind, G1-Phase Gene, sowie c-Myc und LMP1 ausreichend stark zu induzieren. Der Einfluss von NotchIC auf die Immunmodulation war mit der von EBNA2 vergleichbar. Die Repression vieler Gene, die mit der Immunmodulation assoziieren, weist darauf hin, dass sowohl Notch1IC, Notch2IC als auch EBNA2 die Immunantwort negativ regulieren. So könnten B-Zellrezeptor (BCR)-Signale über die Repression von Komponenten und Signalmolekülen des BCR abgeschwächt werden, die Antigenpräsentation über die Repression von MHC-Molekülen vermindert werden und der allgemeine Aktivierungszustand zusätzlich über die Repression von Komplement-, Toll-like- und Fc-Rezeptoren vermindert werden. Ebenso konnte gezeigt werden, dass Notch1IC, Notch2IC und EBNA2 den Klassenwechsel negativ beeinflussen. Dies wird möglicherweise über die transkriptionelle Repression der Interleukin-Rezeptoren IL4Rα1 und IL13Rα1, sowie über die Modulation von Molekülen des Signalwegs vermittelt, die die Expression von sterilen Transkripten induzieren und somit die Voraussetzung zum Klassenwechsel bilden.

Die Exposition von Makrophagen gegenüber Bakterien oder LPS führt über die Aktivierung zellulärer Signalkaskaden zu einer vermehrten Expression von Genen, deren Proteinprodukte zelluläres Überleben unter Infektionsbedingungen ermöglichen. Die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF - kB spielt dabei eine wichtige Rolle. Pathogene Yersinia enterocolitica - Stämme hemmen die Aktivierung von NF - kB und induzieren Apoptose bei Makrophagen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das Yersinia - Effektorprotein YopP maßgeblich an der Apoptoseinduktion beteiligt ist. Bei Infektionsversuchen konnten lediglich die Yersinienstämme bei Makrophagen Apoptose induzieren, die über einen funktionstüchtigen Typ III - Sekretionsapparat und ein dadurch transloziertes YopP verfügen. Eine transiente Überexpression der transkriptionell aktiven NF - kB - Untereinheit p65 schützt Makrophagen spezifisch vor durch Yersinien, nicht jedoch vor durch Salmonellen induzierter Apoptose. Das weist darauf hin, dass YopP durch die Blockierung des NF - kB aktivierenden Signalwegs Apoptose bei Makrophagen vermittelt. Die Transfektion von J774A.1 Makrophagen mit YopP induzierte bei 40 - 50% der transfizierten Zellen Apoptose. Durch die zusätzliche Stimulation mit LPS konnte die Apoptoserate auf 80 - 90% gesteigert werde. Dieser synergistische, proapoptotische Effekt ist direkt auf durch LPS induzierte Signaltransduktions -prozesse zurückzuführen. Aus Transfektionsversuchen mit dominant - negativen Signalmolekülen der TLR - Signalkaskade ergaben sich Hinweise auf eine Beteiligung der Transmitter MyD88 und IRAK2 an der Apoptoseeinleitung. IRAK1 und TRAF6 scheinen dagegen eher ein antagonistisches, NF - kB aktivierendes LPS - Signal zu bedienen, welches unter dem Einfluss von YopP unterdrückt wird. Dadurch überwiegt das durch LPS induzierte, proapoptotische Signal, welches den apoptotischen Zelltod einleitet. Die Aktivierung des Apoptoseprogramms selbst erfolgt über FADD und Caspase - 8.

In dieser Arbeit wurde Quorum Sensing (QS) in dem mauspathogenen Bakterium Yersinia enterocolitica WA-P Serogruppe 08 in vitro und im Mausinfektionsmodell untersucht. QS beschreibt das Phänomen, welches Einzelbakterien erlaubt, die Anzahl der Bakterien innerhalb einer Population über die Konzentration von Signalmolekülen zu messen. Der untersuchte Stamm synthetisiert lediglich das N-(3-Oxohexanoyl)-Homoserinlakton (OHHL) als Signalmolekül, während Yersinien anderer Serogruppen über ein weiteres Homoserinlakton (HHL) verfügen. Es wurde gezeigt, dass die OHHL-Produktion von den Wachstumsbedingungen abhängt aber auch stammspezifisch sein kann. So synthetisierte der Stamm 8081 der gleichen Serogruppe 08 unter vergleichbaren Wachstumsbedingungen nur 1/10 der Menge an OHHL wie der Stamm WA-P. Der Überstand von mindestens 107 Yersinien musste extrahiert werden, um OHHL detektieren zu können. Erstmalig wurde aus Yersinia-infiziertem Mausgewebe (Leber, Milz und Peyer Plaques) und aus dem Darm und Peritoneum HSL isoliert. Für die Detektion im Mausgewebe mussten aus dem jeweiligen Organhomogenat mindestens 108 Yersinien isoliert werden. Auf welchem Wege (oral, i.v. oder i.p.) die Mäuse mit den Yersinien infiziert wurden, hatte keinen Einfluss auf die OHHL-Menge im Gewebe. Es gelang mit einer neuartigen Rekombinationsmethode, dem „Red-vermittelten Genaustausch“, eine yenR-Mutante wie auch eine yenR/yenI-Doppelmutante herzustellen. Virulenztests mit den Mutanten zeigten eine Attenuierung der yenR-Mutante, während die yenR/yenI-Doppelmutante ähnlich virulent war wie der Wildtyp. Die Proteome der Yen-Mutanten wurden mittels 2D-SDS-PAGE mit denen des Mutterstammes verglichen. Dabei wurden vier differentiell produzierte YenR/YenI-abhängige Proteine identifiziert, die am Energiestoffwechsel beteiligt sind und in der Doppelmutante vermehrt synthetisiert wurden. Da QS in der Doppelmutante nicht stattfinden kann, könnte der Weg zum Übergang in die stationäre Phase versperrt sein. In der Folge werden weiterhin Stoffwechselgene exprimiert. Diese Ergebnisse müssen allerdings noch durch Komplementierungsexperimente überprüft werden. Es wurde ebenso die Degradation von OHHL durch die Laktonase AiiA in Yersinien untersucht. Es wurde AiiA sowohl rekombinant hergestellt, wie auch Fusionsproteine konstruiert. Behandlung der Überstände von Yersinien mit AiiA führte erwartungsgemäß zu einer Degradation von OHHL. Einen ähnlichen Effekt konnte auch bei Yersinien beobachtet werden, die ein YopE-AiiA Fusionsprotein produzierten. AiiA ist ein Beispiel für ein neuartiges Antiinfektivum.

Aktivierende Mutationen in Rezeptortyrosinkinasen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese solider und hämatologischer Neoplasien, wie der akuten myeloischen Leukämie (AML). Im Rahmen dieser Arbeit wurden bislang nicht-charakterisierte Mutationen der Protoonkogene c-KIT und FLT3, die in der AML auftreten, in Zellkulturmodellen auf ihr transformierendes Potential hin untersucht. In-frame-Mutationen in Exon 8 des c-KIT-Gens, die aus kleinen Deletionen mit oder ohne Insertionen im extrazellulären Bereich bestehen, treten nahezu ausschließlich in Core-binding-Faktor-Leukämien auf und verschlechtern die Prognose der betroffenen Patienten. Drei repräsentative Exon-8-Mutationen wurden stabil in IL-3-abhängigen Ba/F3-Zellen exprimiert. Sie führten zur Hyperaktiverung des Rezeptors nach Ligandenstimulation, was sich in verstärkter Proliferation und Resistenz gegenüber Apoptose äußerte. In Rezeptor-Crosslinking-Experimenten zeigte eine repräsentative Exon-8-Mutante spontane und erhöhte liganden-induzierte Dimerisierung. Die biologischen Effekte konnten anhand einer erhöhten Phosphorylierung des nachgeordneten Signalmoleküls Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) bestätigt werden. Im Gegensatz dazu hatte der FLT3-D324N-Single-Nukleotid-Polymorphismus, der in 6.4% von De-novo-AML-, 9.0% von CML- und 4.5% von ALL-Patientenproben detektiert wurde, keinerlei Auswirkungen auf die Prognose von AML-Patienten und wurde auch bei Kontrollpersonen gefunden (1.5%). Er wies keine funktionellen Unterschiede zu Wildtyp-FLT3 hinsichtlich Rezeptorphosphorylierung, Proliferation oder Apoptoseresistenz auf. Im Gegensatz zu Exon-8-Mutationen besitzen KIT-Mutationen in der Aktivierungsschleife, die – wie hier gezeigt wurde- die Prognose von Patienten mit günstigem Karyotyp verschlechtern, Resistenz gegenüber dem PTK-Inhibitor Imatinib. Zwei dem Imatinib nicht-verwandte Inhibitoren – PKC412 und SU5614 – wurden auf die Ansprechbarkeit von KIT-D816V getestet. Nur PKC412 war in der Lage, das spontane Wachstum von KIT-D816V-transduzierten Ba/F3-Zellen und die Rezeptorautophosphorylierung in HEK 293T-Zellen zu inhibieren. PKC412 führte überdies in den Ba/F3-Zellen zu einem deutlichen G0/G1-Arrest. Die beschriebenen In-vitro-Versuche können zwar einen ersten Einblick in die Rolle der untersuchten Mutationen in der AML bieten, tiefergehende Modelle sind jedoch vonnöten, um das Verständnis der Krankheitsentstehung in diesem Kontext zu erhöhen.

Durch die Kombination verschiedener experimenteller Methoden konnten in der vorliegenden Arbeit zahlreiche Elemente eines bislang unbekannten GABAergen Steuerungssystems in der Nebennierenrinde nachgewiesen werden. Neben Markern neuroendokriner Differenzierung wie Syntaxin und VAMP-2 konnten sowohl endogene GABA-Produktion als auch GABA-Rezeptoren in steroidproduzierenden Zellen der Nebenniere identifiziert werden. Die Schlüsselenzyme GAD und VIAAT, die für die Synthese und Speicherung von GABA verantwortlich sind, wurden mittels immunologischer und molekularbiologischer Verfahren in adrenokortikalen Zellen lokalisiert. Außerdem wurde die Aktivität von GAD in einem in vitro-Assay nachgewiesen. Daneben wurden GABAA-Rezeptor-Untereinheiten und GABAB-Rezeptoren, darunter die Spleissvariante GABAB(1e), in der Nebennierenrinde vorgefunden. Diese Befunde wurden durch Untersuchung menschlicher und tierischer Gewebe sowie einer menschlichen Nebennierenrinden-Tumorzelllinie (NCI-H295R) gewonnen. Die ausgeprägten Übereinstimmungen zwischen den verschiedenen Modellsystemen unterstreichen dabei die Relevanz der Ergebnisse. Weitergehende Untersuchungen haben zudem ergeben, dass den GABAB-Rezeptoren in der Nebennierenrinde funktionelle Signifikanz zukommt: durch die Modulation von T-Typ Calcium-Strömen interagieren sie mit einem wichtigen Signalweg, dessen Bedeutung für die Steuerung der Steroid-Biosynthese gut belegt ist. In diesem Zusammenhang wurden in der vorliegenden Arbeit auch bereits publizierte Erkenntnisse zur Expression von Calciumkanälen in der Zona glomerulosa bestätigt und durch die Untersuchung humanen Gewebes erweitert. Die in der Ratte festgestellte Lokalisation des GABAergen Systems in der Zona glomerulosa, in Kombination mit dem beobachteten Einfluss von GABAB-Rezeptoren auf Calciumkanäle, deckt sich unter funktionellen Gesichtspunkten gut mit der besonderen Bedeutung des Calcium-Signalwegs für die Regulation der Aldosteronproduktion. Hingegen konnte in der vorliegenden Arbeit weder ein deutlicher Einfluss von adrenokortikalen GABAB-Rezeptoren auf die cAMP-Signaltransduktionskaskade, noch eine Beeinflussung des Proliferationsverhaltens von NCI-H295R-Zellen durch GABAerge Stimulantien festgestellt werden. Die Klärung der physiologischen Rolle von GABA im Kortex der Nebennieren bedarf noch weiterer Forschungsanstrengungen. Insbesondere ist die Frage, ob eine GABAerge Modulation des Calciumeinstroms durch T-Typ-Kanäle tatsächlich die Produktion von Steroidhormonen beeinflusst, noch unbeantwortet. Zudem existieren auffällige Unterschiede in der Verteilung von GAD, VIAAT und GABAB(2) zwischen der Nebennierenrinde der Ratte, verglichen mit der des Menschen. Daher muss noch genauer untersucht werden, ob sich auch die funktionelle Bedeutung von GABA in diesen Spezies unterscheidet. In vivo-Experimente in Ratten, die akutem Stress ausgesetzt wurden, zeigten aber, dass die Verabreichung von Baclofen die Kortikosteron-Konzentration im Blut beeinflusst [95] und unterstreichen somit eine mögliche Rolle von GABA in der Kontrolle der Nebennieren-Funktion. Zusammengefasst zeigen die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse, dass in der Nebennierenrinde ein bislang unbekanntes, lokales GABAerges Signaltransduktionssystem existiert. Dieser Befund sollte zusammen mit ähnlichen, gut dokumentierten Befunden aus anderen endokrin aktiven Geweben wie der Adenohypophyse, dem endokrinen Pankreas und dem Hoden betrachtet werden. In diesen breiteren Kontext gestellt, unterstützt die vorliegende Arbeit das Konzept, dass GABA nicht nur ein wichtiger Neurotransmitter im ZNS ist, sondern auch ein weit verbreitetes Signalmolekül in peripheren Organen darstellt.

Die Infiltration mit leukozytären Zellen spielt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese glomerulärer Erkrankungen der Niere und wird durch sequentielle und sich überschneidende Interaktionen verschiedener Signalmoleküle gesteuert. In dieser Arbeit wurde die Adhäsionsmolekül- und Chemokinexpression von Mesangialzellen (MC) und glomerulären Endothelzellen (GEC untersucht) und deren Regulation durch verschiedene NF-kappaB Inhibitoren bestimmt. Die Zytokinstimulation der MC mit TNF-alpha induzierte die Transkription und Proteinexpression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 sowie der Chemokine GRO-alpha, IL-8, MCP-1, aber nicht Fractalkine. GRO-alpha und IL-8 wurden auf der MC Oberfläche über Heparanproteoglykane immobilisiert, MCP-1 und auch IL-8 als lösliche Moleküle sezerniert. Fractalkine hingegen war nur geringfügig induzierbar konstitutiv auf der MC Oberfläche exprimiert. Diese Induktion der Adhäsionsmoleküle und Chemokine durch Zytokinstimulation der MC war assoziiert mit einer vermehrten Monozytenadhäsion und Transmigration. Dabei vermittelte ICAM-1 und VCAM-1, der GRO-alpha Rezeptor CXCR2 und in geringerem Maße auch Fractalkine den festen monozytären Arrest, während der MCP-1 Rezeptor CCR2 die transendotheliale Chemotaxis von Monozyten auf aktivierte MC zu steuerte. Die transkriptionelle Hochregulation der untersuchten Moleküle wurde über eine Inhibition der IkappaB-alpha Degradation durch den Proteaseninhibitor TLCK, den Proteosomeninhibitor MG132 und durch die adenovirale IkappaB-alpha Überexpression gehemmt. Dies war assoziiert mit der Inhibition der monozytären Adhäsion auf aktivierten MC sowie der transendothelialen Migration auf stimulierte MC zu. Im Gegensatz zu MC wurde Fractalkine auf mRNA wie Proteinebene in transformierten GEC deutlich induziert, und sowohl CXCR2 also auch CX3CR vermittelten den Monozytenarrest auf aktivierten GEC unter Flussbedingungen. Die Relevanz dieser Ergebnisse konnte in einem akzelerierten Glomerulonephritis-Modell an der Ratte bestätigt werden, in dem die Blockade von CCR2 deutlich, und die Blockade von CXCR2 fast komplett die akute glomeruläre Makrophagenrekrutierung inhibierte. Dies unterstreicht die Bedeutung von CXCR2 für die Makrophageninfiltration in den frühen Phasen der NTN. Zusammenfassend erschließt sich ein mehrstufiges Modell, das die inflammatorische Monozytenrekrutierung durch funktionell spezialisierte Adhäsionsmoleküle und Chemokine zeigt.

MIPs (major intrinsic proteins) sind eine Gruppe von Transport-Proteinen, die ubiquitär in Archaea, Pro- und Eukaryoten zu finden sind. Neben spezifischen Wasserkanalproteinen (Aquaporine) sind einige Mitglieder dieser Familie permeabel für andere kleine und ungeladene Moleküle, wie z.B. Glycerin. Als Grundlage zur Funktionsaufklärung der 38 MIP-Mitglieder in A. thaliana wurden ihre transkriptionellen Reaktionen untersucht. Dazu wurde ein DNA-Array mit Sonden aus dem 3´-untranslatierten Bereich dieser Gene entwickelt, der die Unterscheidung der oft hoch homologen Mitglieder auf Transkript-Ebene zuließ, wozu längere cDNA-Sonden nicht geeignet sind. Eine TIP1;2 cDNA-Sonde, die Teile der kodierenden Sequenzen enthielt, zeigte in einem Hybridisierungsexperiment eine 40 %-ige Kreuzhybridisierung mit dem homologen TIP1;1. Die Spezifität der Sonden wurde in Zusammenarbeit mit dem Munich Information Center for Protein Sequences bioinformatisch überprüft. Das stringente Auswahlkriterium dieser Analysen, woraufhin eine Sonde bis zu einer 70 %-igen Homologie über 70 bp nicht kreuzhybridisiert, konnte auch experimentell gestützt werden. Der Vergleich der Signalintensitäten einer 172 bp langen, spezifischen Sonde mit einer 774 bp langen cDNA-Sonde ließ zudem darauf schließen, dass die Spezifität der verwendeten 3´-UTR-Sonden die Sensitivität nicht beeinträchtigte. Eine Organ-spezifische Expressions-Analyse zeigte, dass MIPs in allen untersuchten Organen (Wurzeln, Blätter, Stängeln, Blüten und Schoten) exprimiert werden. Die meisten MIPs (24 von 38) und die höchsten Expressionsniveaus wurden in der Wurzel detektiert. In Blättern konnten hingegen nur 11 von 38 MIP-Mitgliedern nachgewiesen werden. Die geringsten Expressionen zeigten die Mitglieder aus der NIP- und SIP-Subfamilie. Zu den am höchsten und in der Pflanze ubiquitär exprimierten MIPs zählten die PIP-Mitglieder PIP1;1, PIP1;2 und PIP2;1 sowie die TIP-Mitglieder TIP1;1 und TIP2;1, von denen bekannt ist, dass sie als Wasserkanal-Proteine fungieren. Die Möglichkeit, die Wasserpermeabilität von Membranen regulieren zu können, dürfte somit von zentraler Bedeutung in der ganzen Pflanze sein. Neben ubiquitär exprimierten MIPs sind einige nur ausschließlich oder bevorzugt in bestimmten Organen zu finden, z.B. PIP1;4, PIP2;6 und PIP2;7 in der Blüte und NIPs hauptsächlich in der Wurzel. Deren Funktion könnte neben einem Organ- oder Zell-spezifischen Wassertransport auch die Permeation anderer ungeladener Moleküle beinhalten, da die Transporteigenschaften dieser Mitglieder nicht geklärt sind. Das Expressionsprofil der MIP-Genfamilie in verschiedenen Organen sowie die unterschiedliche Reaktion auf Wasserstress (s.u.) lassen auf differenzielle Funktionen der einzelnen MIP-Mitglieder schließen. Lediglich TIP1;1 und TIP1;2 konnten nach diesen Kriterien nicht eindeutig unterschieden werden. Durch Zugabe von 100 mM NaCl und 200 mM Sorbiotol zu hydroponisch angezogenen A. thaliana-Pflanzen wurde über einen Zeitraum von 48 Stunden die transkriptionelle Reaktion der MIP-Familie auf diese Wasserstressbedingungen verfolgt. In Wurzeln wurde festgestellt, dass innerhalb der ersten 24 Stunden bei beiden Stressoren die hoch exprimierten PIP-Aquaporine PIP1;1 und PIP2;2 sowie PIP1;3 reprimiert, TIPAquaporine wie TIP1;1 und TIP2;1 zu diesem Zeitpunkt jedoch unbeeinflusst sind. Die Pflanze verringert demnach bei Wasserstress zuerst die Wasserpermeabilität der Plasmamembran, sofern sich die transkriptionelle Suppression auf Proteinebene widerspiegelt. Interessanterweise zeigte sich im Blatt eine frühe Repression der hoch exprimierten TIPAquaporine TIP1;1 und TIP2;1. Die in der Wurzel reagierenden Aquaporine aus der PIPSubfamilie zeigen im Blatt jedoch keine transkriptionellen Änderungen. Zusammenfassung 95 Diese frühen Repressionen von TIP1;1 und TIP2;1 lassen vermuten, dass es in Blättern wichtig ist, möglichst rasch unter Wasserstress die Wasserpermeabilität des Tonoplasten zu senken. Dies könnte der Stabilisierung des Zell-Turgors dienen und/oder mit einem verringerten Blattwachstum einhergehen. Die ähnlichen Transkriptionsantworten und Kinetiken der MIPs bei NaCl- und Sorbitolstress lassen zudem vermuten, dass MIPs auch unter NaCl-Stress primär auf die osmotische Veränderung in der Nährlösung reagieren bzw. über ähnliche Signalwege reguliert werden. Die parallele Untersuchung transkriptioneller Änderungen von bekannten Stress-Markergenen und Genen des Sekundärmetabolismus unter NaCl- und Sorbitolstress ergab zusätzliche Hinweise auf überlappende und Stressor-spezifische Reaktionen in Wurzeln und Blättern. Eine bekannte Reaktion auf Salz- und osmotischen Stress ist die Bildung von reaktiven Sauerstoff-Spezies, die sowohl als Signalmoleküle fungieren als auch Schädigungen verursachen können. Die Induktionen der beiden Peroxidasen GPX1 und PRXCB in Blättern und Wurzeln deuten auf eine Beteiligung bei Entgiftungsreaktionen von H2O2 unter Wasserstress hin. Einzelne Mitglieder aus der Familie der UDP-Glycosyltransferasen und Cytochrom P450-Monooxygenasen, wie UGT74F2 und CYP81D1, zeigten bei Salz- und Sorbitolstress überlappende Reaktionen, was darauf hindeutet, dass spezifische Teile des Sekundärstoffmetabolismus ähnlich beeinflusst werden. Daneben zeigten andere Mitglieder aus diesen Gen-Familien spezifische Reaktionen auf die beiden Stressoren. So waren in der Wurzel nach 48 Stunden Sorbitolstress viele CYPs und UGTs reprimiert. Die Pflanze scheint also exklusiv bei Sorbitolstress spezifische, in ihrer genauen Funktion noch unbekannte Teile des Sekundärmetabolismus zu supprimieren. Die unterschiedlichen Reaktionen einer Reihe weiterer Gene auf Salz oder Sorbitol in Blättern und Wurzeln identifizierten zudem differenzielle Stress-Antworten innerhalb der Pflanze. Es wurden zwei Insertionsmutanten in den MIP-Genen PIP2;1 und PIP1;4 isoliert. Transkript-Untersuchungen dieser Mutanten zeigten, dass durch das Ausschalten dieser PIPs alle anderen MIP-Mitglieder, sowohl bei ungestressten als auch unter NaCl-Stress- Bedingungen, keine Änderungen in ihrer Transkriptionsantwort im Vergleich zum Wildtyp zeigen. Möglicherweise besitzen die untersuchten PIP-Mitglieder eine spezifische Funktion, die andere MIPs nicht kompensieren können, oder möglicherweise kommt es in der Pflanze zu veränderten Reaktionen, die anhand der vorliegenden Untersuchungen nicht erkennbar waren.

In dieser Arbeit sollte untersucht werden, auf welchem Wege die beiden Zelltodrezeptoren TNFR1 und Fas Apoptose in den Zelllinien A9 und SV80 ausführen. Ausgangspunkt waren widersprüchliche Erkenntnisse über die Signalwege von TNFR1 und Fas. So war in der Literatur beschrieben, daß TNFR1 und Fas die gleichen intrazellulären Signalmoleküle benutzen um Apoptose auszulösen. Als diese Signalmoleküle wurden FADD, TRADD und FLICE identifiziert. Ergebnisse aus unserem Labor zeigten jedoch, daß in A9 Zellen der durch Fas oder TNFR1 ausgelöste Zelltod unterschiedliche Signalwege beschreiten musste, da sich der durch TNFR1 ausgelöste Zelltod bezüglich der Hemmbarkeit durch verschiedene Inhibitoren der Apoptose deutlich von dem durch Fas ausgelösten Zelltod unterschied. Es sollte untersucht werden, ob in SV80 und A9 Zelllinien FADD als gemeinsames Signalprotein beider Zelltodrezeptoren benutzt wird, oder bereits auf dieser Ebene ein Unterschied festzustellen ist. Dazu wurde FADD kloniert, und die Mutante DFADD von FADD hergestellt, die in der Lage ist, den bisher bekannten Signalweg von FADD in einer dominant negativen Weise zu hemmen. FADD und DFADD wurden in A9 und SV80 Zellen zur Expression gebracht. In SV80 Zellen führte Überexpression von FADD wie erwartet zu Zelltod, Expression von DFADD schützte nach Stimulation des TNFR1 oder Fas wie erwartet vor Zelltod. Expression von FADD in A9 Zellen führte zu Zelltod. Überraschenderweise führte jedoch auch Expression von DFADD in A9 zu Zelltod. Es war unerwartet, daß die Mutante, die den bisher bekannte Signalweg von FADD blockieren sollte, selbst Zelltod auslösen kann. Um die Art der Wirkung dieser Mutante DFADD weiter zu charakterisieren wurde versucht, den durch DFADD vermittelten Zelltod durch verschiedene Klassen von Hemmstoffe der Apoptose zu inhibieren. Zum einen Apoptoseinhibitoren, die über Hemmung der Caspasen wirken, zum anderen solche, die durch Hemmung der Atmungskette Apoptose unterbinden. Des weiteren wurde das Signalmolekül RAIDD und verschiedene dominant negative Mutanten kloniert, um zu untersuchen, ob DFADD in der Lage ist weitere Signalproteine zu aktivieren und so Zelltod auszulösen.

Die Superfamilie der ABC-Proteine ist eine der größten bisher bekannten Proteinfamilien. Ihre Mitglieder enthalten ein oder zwei nukleotidbindende Domänen mit je einem Walker A- und B-Motiv, sowie das charakteristische ABC-Motiv. Ein Großteil darunter sind Membranproteine, die zusätzlich ein oder zwei Transmembrandomänen besitzen. Diese ABC-Transporter sind vor allem in Mensch und Hefe charakterisiert, wo sie in zahlreichen Transportprozessen über die Membranen involviert sind. Über die Funktion der ABC-Transporter in pflanzlichen Organismen ist wenig bekannt, jedoch gibt es Hinweise dass diese Proteinfamilie in Pflanzen auch an der Kompartimentierung von Fremdstoffmetaboliten beteiligt ist. In der Modellpflanze Arabidopsis thaliana wurden 103 ABC-Transportergene annotiert, die sich in 9 Subfamilien aufteilen. Experimentell nachgewiesen wurden bisher lediglich 6 Mitglieder aus 2 Subfamilien. In dieser Arbeit wurden 28 ABC-Transporter aus 6 Subfamilien, davon 4 bisher nicht untersuchte, hinsichtlich organspezifischer Expression und Induktionsverhalten nach Herbizid- bzw. Safenerbehandlung untersucht. Dazu wurde ein DNA-Array ("Detox-Array") mit genspezifischen Sonden zur parallelen Transkriptanalyse etabliert. Zusätzlich wurden in Zusammenarbeit mit anderen Projekten weitere Genfamilien mit einbezogen, die potenziell an der Detoxifizierung von Xenobiotika beteiligt sind (Cytochrom P450 Monooxygenasen, Glutathion-S-Transferasen und UDP-Glycosyltransferasen), um Koregulationen einzelner Mitglieder der unterschiedlichen Genfamilien untersuchen zu können. Um die Unterscheidung auch hoch homologer Mitglieder dieser Familien zu ermöglichen, wurden Sonden aus dem 3‘-untranslatierten Bereich dieser Gene entwickelt und auf ihre Eignung zur Transkriptmessung untersucht. Die Expressionsanalyse der ABC-Transporter in Wurzeln, Stängeln, Blättern, Blütenständen und Schoten zeigte neben den sechs bereits bekannten ABC-Transportern Transkripte von 21 weiteren Vertretern. Die meisten waren in der Wurzel (26 von 28) nachzuweisen, die wenigsten (7 von 28) im Blatt. Am höchsten exprimiert waren AtMRP12 und AtPDR8 in der Wurzel und AtMRP5 in der Schote. Die Induktion der ABC-Transporter durch Xenobiotika wurde an Pflanzen 24h oder 36h nach Behandlung mit unterschiedlichen Chemikalien (Primisulfuron, Bromoxynil, Benoxacor) in sublethalen Dosen untersucht. Für die beiden Herbizide typische Schäden konnten erst 3 Tage nach der Behandlung beobachtet werden. Neben der in der Literatur beschriebenen Primisulfuron-Induktion von AtMRP3 (Tommasini et al., 1997) waren AtPDR8, AtMRP5, AtMRP4 und AtAOH1 transient nach 24h induziert. Mit einem Antiserum, das gegen die Subfamilie der PDR-Transporter erzeugt worden war, konnte deren Induktion durch Primisulfuron und Benoxacor auch auf Proteinebene nachgewiesen werden. Eine spezifische 6-fache Induktion nach Bromoxynil-Behandlung zeigte der ABC-Transporter AtTAP1. Die sechs genannten ABC-Transporter stellen somit Kandidaten dar, die an der Kompartimentierung von Metaboliten beteiligt sein können. Dabei kann es sich entweder um Primisulfuron- bzw. Bromoxynilmetabolite oder durch die Behandlung mit den Xenobiotika entstandene endogene Metabolite handeln. Eine Hauptkomponentenanalyse der Expressionsprofile zeigte, dass auf der Basis der auf dem Detox-Array vertretenen, aus dem Entgiftungs- und Sekundärmetabolismus ausgewählten Genfamilien eine eindeutige Unterscheidung der Antwort auf die verschiedenen Herbizide abgeleitet werden kann. Weitere Daten aus Kollaborationen mit anderen Projekten wurden in einer zweiten Hauptkomponentenanalyse mit einbezogen und zeigen, dass die Unterschiede vor allem auf die sekundären Auswirkungen der Herbizide zurückzuführen sind. Die dabei gefundene Koregulation der Primisulfuron-Behandlung mit der Reaktion auf das Signalmolekül Salicylsäure und ein bakterielles Pathogen ließ weiter schließen, dass Primisulfuron einen Elicitor-ähnlichen Effekt auf die Pflanze hat. Zur weiterführenden Funktionsanalyse von ABC-Transportern wurden parallel zu diesen Arbeiten knock-out Mutanten gesucht. In einer Kollektion des MPI für Züchtungsforschung in Köln konnten zwei Mutanten identifiziert werden, die jeweils ein En-Transposon innerhalb der offenen Leserahmen von AtPDR4 bzw. AtMDR4 besitzen.

1. Der Aufbau des Membranpotentials und die ATP-Synthese in H. halophilus wurden durch Cl- nicht beeinflußt. Zusammen mit den Ergebnisse früherer Studien gibt es keinen Hinweis darauf, daß Cl- an der primären Bioenergetik von H. halophilus beteiligt ist. 2. Es wurde ein unter Hochsalzbedingungen induziertes, Cl--abhängiges Transportsystem für das kompatible Solut Betain identifiziert und charakterisiert. Dieses System transportiert Betain mit einer maximalen Geschwindigkeit von Vmax.= 14,0 ± 0,2 nmol/min x mg Protein und hat einen Km-Wert für Betain von 72,8 ± 10,4 µM. Die Ergebnisse der durchgeführten Hemmstoffstudien deuten darauf hin, daß die Betain-Aufnahme in H. halophilus über einen primären Transportmechanismus erfolgt. 3. Die Beweglichkeit von H. halophilus auf Weichagarplatten zeigt eine klare Cl--Abhängigkeit. In elektronenmikroskopischen Untersuchungen konnte festgestellt werden, daß die Flagellenbildung in H. halophilus Cl--abhängig ist. Das Flagellin wurde gereinigt, und es wurde ein spezifisches Antiserum dagegen hergestellt. 4. Immunologische Analysen ergaben, daß die Synthese des Flagellins Wachstumsphasen-abhängig war. In der log-Phase und in der frühen stationären Phase wurden große Mengen an Flagellin nachgewiesen, während die Flagellinkonzentration in der späten stationären Phase zurückging. Interessanterweise war die Flagellinsynthese zu jedem Zeitpunkt des Wachstums Cl--abhängig; in Abwesenheit von Cl- war kein Flagellin nachzuweisen. Dies ist der erste Nachweis einer Cl--abhängigen Proteinproduktion in einem Prokaryonten. 5. Es wurde eine Plasmid-Genbank aus chromosomaler DNA von H. halophilus generiert, die 5807 Klone mit einer durchschnittlichen Fragmentgröße von 4415 Bp enthält. Dies entspricht einer Wahrscheinlichkeit von 99,8%, daß sämtliche Bereiche des Genoms von H. halophilus abgedeckt wurden. Die für das Flagellin (fliC) und die β-Untereinheit der F1FO-ATP-Synthase (atpD) aus H. halophilus kodierenden Gene wurden mit Hilfe von Koloniehybridisierungen in der Genbank identifiziert. Anschließend wurden Teile dieser Gene kloniert und sequenziert. 6. Northern-Blot- und RT-PCR-Analysen zeigten, daß die Transkription von fliC durch Cl- um den Faktor 2 stimuliert wird. Dies ist der erste Nachweis einer durch Cl- stimulierten Transkription eines Gens mit bekannter Funktion. 7. Versuche zur Substitution von Cl- durch kompatible Solute ergaben, daß Glutamat, Succinat und Fumarat die Cl--Abhängigkeit des Wachstums von H. halophilus aufheben können. Für Glutamat wurde gezeigt, daß dies auf die nicht Cl--abhängige Aufnahme von Glutamat zurückzuführen ist. Für die Beweglichkeit und die Flagellinsynthese wurde gezeigt, daß Glutamat Cl- nicht effektiv substituieren kann. 8. Mit Hilfe von 2D-gelelektrophoretischen Studien konnten 5 weitere Cl-- abhängig synthetisierte Proteine in H. halophilus nachgewiesen werden. Die Identifizierung dieser Proteine erfolgte durch N-terminale Sequenzierung und nachfolgender Suche nach ähnlichen Proteinen in Datenbanken. Zwei davon, YvyD und SodA, gehören zum σB-Regulon von B. subtilis. YvyD ist von besonderem Interesse, da es als σ-Faktor modulierendes Protein an der Cl-- abhängigen Signaltransduktionskette, die von der Wahrnehmung des Reizes zur Genexpression führt, beteiligt sein könnte. Ein drittes Protein (YhfK) ist Aspartatund Glutamat-Semialdehyd-Dehydrogenasen sehr ähnlich. Das vierte Protein ist der ATP-bindenden Untereinheit verschiedener ABC-Transporter sehr ähnlich. Das fünfte identifizierte Protein, LuxS, ist in Gram-negativen an der Biosynthese von Autoinduktoren beteiligt. 9. Teile der Gene, die in H. halophilus für YvyD bzw. LuxS kodieren, wurden mit Hilfe von degenerierten Oligonukleotiden per PCR amplifiziert, kloniert und sequenziert. 10. In Wachstumsversuchen konnte gezeigt werden, daß 11 von 44 darauf untersuchten Arten Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien eine Cl-- abhängige Osmotoleranz aufweisen. Dies waren: Aeromonas hydrophila, Bacillus megaterium, Bacillus subtilis, Corynebacterium glutamicum, Escherichia coli, Paracoccus denitrificans, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus, Thermus thermophilus und Vibrio fischeri.

LMP1 ist das Hauptonkogen des humanen DNA-Tumorvirus EBV (Epstein-Barr Virus). LMP1 ist essentiell für die Immortalisierung von B-Zellen durch das Virus. Darüber hinaus transformiert LMP1 Nagerfibroblasten in Kultur. LMP1 agiert wie ein konstitutiv aktives Rezeptormolekül in der Plasmamembran und induziert intrazelluläre Signaltransduktion durch die Bindung von Signalmolekülen der TNF-Rezeptor Familie. Die bekannten LMP1 Signalwege können die biologischen Funktionen von LMP1 jedoch nur teilweise erklären. In meiner Arbeit sollten daher neue Komponenten der LMP1 Signaltransduktion identifiziert werden. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit konnte TRAF6 als essentielles und spezifisches Signalmolekül für die Induktion von p38 MAPK durch LMP1 auf einem MKK6-abhängigen Signalweg identifiziert werden. In TRAF6 defizienten Maus-Fibroblasten ist eine signifikante p38 MAPK-Aktivierung durch LMP1 von der ektopischen Expression von TRAF6 abhängig. Darüber hinaus ist TRAF6 ebenfalls in der Aktivierung von NF-κB, jedoch nicht von JNK1/AP-1 durch LMP1 involviert. Das PxQxT-Motiv in CTAR1 ist zusammen mit Tyrosin 384 in CTAR2 essentiell für die Aktivierung des LMP1p38 MAPK-Signalweges. Dominant- negatives TRADD, das direkt an CTAR2 bindet, inhibiert die Induktion von p38 MAPK durch LMP1. Zusammengefaßt zeigen diese Ergebnisse zum ersten Mal eine Rolle von TRAF6 als essentielles Signalmolekül in der Signalkaskade eines transformierenden Onkogens, das unterhalb von TRADD und TRAF2 agiert. Im zweiten Teil meiner Arbeit konnte JNK2 als eine weitere, durch LMP1 induzierte MAPK in B-Zellen identifiziert werden. Im Zuge dieser Arbeit wurden dominant-negative Mutanten von JNK1 und JNK2 hergestellt, deren Expression eine Aktivierung von AP-1 durch LMP1 inhibieren und damit eine Rolle von JNK1 und 2 in der Induktion von AP-1 beweisen. In einem konditionalen LMP1-System in B-Zellen induzierte NGF-R:LMP1 die Degradation des p53 Proteins. Dieser Effekt ist spezifisch für p53, erfolgt innerhalb weniger Minuten und ist dominant über der p53-stabilisierenden Wirkung von UV-Strahlung. Somit konnte erstmals ein EBV-spezifischer Mechanismus aufgedeckt werden, der zu einer Deaktivierung des Tumorsuppressors p53 beitragen könnte.

Zyklisches 3’:5’-Adenosinmonophosphat (cAMP) ist sowohl als extrazellulärer Lockstoff als auch als intrazelluläres Signalmolekül von entscheidender Bedeutung in der Entwicklung von Dictyostelium discoideum. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass dieser sekundäre Botenstoff auch eine zentrale Rolle in der hyperosmotischen Stressantwort von D. discoideum spielt. Wildtypzellen reagieren auf hyperosmotischen Stress mit einem transienten Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration, der von dem Hybridhistidinkinase-Homolog DokA abhängig ist. DokA ist essentiell für das Überleben von D. discoideum-Zellen unter hyperosmotischen Bedingungen. Die Osmosensitivität von dokA--Zellen beruht auf dem gestörten cAMPMetabolismus und kann durch die transiente Zugabe eines membrangängigen cAMP-Analogs weitgehend aufgehoben werden. Der Einfluss von DokA auf den intrazellulären cAMP-Spiegel zeigt sich auch in ungeschockten Zellen: Während die basale cAMP-Konzentration in dokA-- Zellen reduziert ist, weisen Zellen, die die Regulator-Domäne von DokA überexprimieren, einen erhöhten cAMP-Spiegel auf. Basierend auf diesen Daten wurde ein Modell der Regulation des intrazellulären cAMP-Spiegels durch DokA entwickelt. Die Regulator-Domäne von DokA wirkt hierbei als Phosphatase des Histidin-Phosphotransferproteins RdeA, welches durch Phosphorylierung die Phosphodiesterase RegA aktiviert. Durch die Phosphatase-Aktivität von DokA wird somit der über den RdeA/RegAPhosphorelay gesteuerte intrazelluläre cAMP-Abbau inhibiert. Die in vitro-Dephosphorylierung von RdeA durch die Regulator-Domäne von DokA konnte ebenso nachgewiesen werden wie die verringerte Phosphodiesterase-Aktivität bei homologer Überexpression des DokA-Regulators. Die Effekte dieser Überexpression auf cAMP-Haushalt und Entwicklung sind DokA-spezifisch und von dem konservierten Aspartylrest D1567 der Regulator-Domäne abhängig. Bei Untersuchungen zu den Effektoren der hyperosmotischen Stressantwort in D. discoideum wurden Veränderungen in Aufbau und Zusammensetzung von Membran und Cytoskelett beobachtet. Dabei konnten sieben Proteine identifiziert werden, die eine deutliche Translokation bei hyperosmotischem Stress erfahren. Eine Übersicht stellt die osmoregulatorischen Signalwege in D. discoideum dar und vergleicht die Rolle von 2-Komponenten-Systemen in der Osmoregulation bei Eukaryoten.