Podcasts about resektion

Thomas Rösch plaudert auf der DDW mit dem "Papst der Koloskopie", Douglas Rex aus Indianapolis, über den aktuellen Stand der endoskopischen Resektion großer flacher kolorektaler Polypen. Auf unnachahmliche Weise stellt Prof. Rex eine Verbindung her zwischen der realistischen Anwendbarkeit vorhandener Techniken unter verschiedenen ökonomischen und strukturellen Bedingungen und der medizinischen Evidenz, die auf der DDW erneut erweitert wurde. Übrigens: Die in Episode 51 des Podcasts von der UEGEW mit Ingo Steinbrück besprochene deutsche Studie „Colon-EMR kalt vs. heiß“ wurde kürzlich in der Zeitschrift „Gastroenterology“ akzeptiert.

In unserer neuen Folge ist Prof. Mantke zu Gast. Wir diskutieren die Ergebnisse der Synchronous und CCRe-IV Studie. Welchen Einfluss hat die Resektion des metastasierten kolorektalen Primärtumors auf das Langzeitüberlebens. Eine Seltenheit! Ergebnisse zweier sehr langsam rekrutierender Studienprojekte wurden kombiniert. Viel Spaß Rahbari NN, Biondo S, Frago R, Feißt M, Kreisler E, Rossion I, Serrano M, Jäger D, Lehmann M, Sommer F, Dignass A, Bolling C, Vogel I, Bork U, Büchler MW, Folprecht G, Kieser M, Lordick F, Weitz J; SYNCHRONOUS and CCRe-IV Trial Groups. Primary Tumor Resection Before Systemic Therapy in Patients With Colon Cancer and Unresectable Metastases: Combined Results of the SYNCHRONOUS and CCRe-IV Trials. J Clin Oncol. 2024 Feb 27:JCO2301540. doi: 10.1200/JCO.23.01540. Epub ahead of print. PMID: 38412408.

Der Pancoast-Tumor – ein seltener Tumor, der sich an der Lungenspitze entwickelt. Durch die anatomische Lage besteht das Risiko, dass der Tumor durch die Pleura bricht und Wirbelsäule, Rippen, Halsweichteile und Plexus brachialis infiltriert. Die Operation ist daher der wichtigste Baustein bei der Therapie. Die beiden Thoraxchirurgen Stephan Trainer und Dr. Stefan Sponholz, Klinik für Thoraxchirurgie am AGAPLESION MARKUS Krankenhaus, Frankfurt, erklären bei O-Ton Onkologie, wie Pancoast-Tumoren reseziert werden und wie es nach der OP therapeutisch weitergeht. Beitrag in Journal Onko 02/2021: Die Behandlung von Pancoast-Tumoren R. Serve, S. Sponholz, S. Trainer, Klinik für Thoraxchirurgie, Agaplesion Markus Krankenhaus Frankfurt. https://www.journalonko.de/artikel/lesen/behandlung_von_pancoast_tumoren Webseite AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUS - Klinik für Thoraxchirurgie https://www.markus-krankenhaus.de/leistungsspektrum/fachabteilungen/klinik-fuer-thoraxchirurgie Onkopedia Leitlinie „Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLS)“, Stand 11-2022 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html#ID0EKSBG S3-Leitlinie: „Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“ Version 2.1 – Dezember 2022, AWMF-Registernummer: 020/007OL https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Lungenkarzinom/Version_2/LL_Lungenkarzinom_Langversion_2.1.pdf https://www.journalonko.de/

Nach wie vor stellt die primäre Resektion die Standardtherapie des nichtmetastasierten Kolonkarzinoms dar. Analog zum weltweit anerkannten Konzept der TME (totalen mesorektalen Exzision) für das Rektumkarzinom wurde für das Kolonkarzinom das Konzept der CME (kompletten mesokolischen Exzision) vorgestellt. Dies beinhaltet die Entfernung des onkologisch relevanten Mesokolons und eine zentrale Ligatur der zu- und abführenden Gefäße mit radikaler Lymphknotendissektion. Die aktuelle Datenlage zur CME zeigt mit starker Evidenz, dass die Präparate nach CME-Resektionen bessere histopathologische Qualitätskriterien aufweisen als jene nach konventionellen Kolonresektionen. Wir wollen mit Prof. Stefan Benz aus Böblingen, einem der deutschen Protagonisten dieser neuen OP-Technik, über den Stellenwert eben dieser neuen OP-Technik sprechen.

Jochen wäre ein guter Operateur geworden und überlegt nun umzuschulen. Chris hingegen mochte diese OP nie so richtig. Hier erfahrt Ihr warum!

Thu, 1 Oct 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18797/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18797/1/Sterr_Veronika.pdf Sterr, Veronika

Thu, 9 Jan 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16490/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16490/1/Kalaitzis_Nikolaos.pdf Kalaitzis, Nikolaos ddc:610, ddc:6

Die Behandlung solider Tumoren beruht auf deren chirurgischen Resektion sowie häufig einer begleitenden Strahlentherapie und gegebenenfalls auch einer zusätzlichen systemischen Chemotherapie. Letztere wird eingesetzt, wenn bereits eine Fernmetastasierung vorliegt oder wenn von einem hohen Rezidivrisiko trotz Operation ausgegangen werden muss beziehungsweise der Tumor als nicht resektabel eingestuft wird (=neoadjuvante Chemotherapie). Limitierender Faktor der Chemotherapie ist die dosisabhängige Nebenwirkungsrate. Die Arbeitsgruppe Liposomen der KKG Hyperthermie (Leiter: PD Dr. med L.H. Lindner) beschäftigt sich mit dem Einschluss von Zytostatika in thermosensitive Liposomen. Es handelt sich dabei um Vesikel in einer Größe von 100 bis 200 nm mit einer Phospholipidaußenmembran, die ihren Inhalt durch Erwärmung auf Temperaturen von 40°C bis 42°C freisetzen. Bei einer selektiven Erwärmung des Tumors, z. B. im Rahmen einer Tiefenhyperthermiebehandlung (Issels et al. 2008) kommt es so zu einer hohen Wirkstofffreisetzung und Anreicherung in Tumoren (Lindner et al. 2004). Durch dieses Prinzip soll der Antitumoreffekt verbessert und gleichzeitig das Risiko systemischer Nebenwirkungen verringert werden. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einschluss des Pyrimidinanalogons Gemcitabin in thermosensitive Liposomen. Durch verschiedene Testverfahren soll untersucht werden, ob sich der Wirkstoff für die liposomale Applikation eignet. Es soll eine chemische Charakterisierung sowie die Etablierung einer geeigneten Zellkultur für die Folgeversuche erfolgen. Hauptaugenmerk wird hier vor allem auf die Pankreaskarzinomzelllinien gelegt.

Weichteilsarkome (STS) sind seltene maligne Neoplasien, die von bindegewebigen Strukturen wie Fett-, Muskel- oder Stützgewebe ausgehen und im gesamten Körper auftreten können. Goldstandard der Therapie ist die Resektion aller Manifestationen unter Mitnahme ausreichender Sicherheitsabstände. Da dies jedoch nicht in allen Patienten möglich ist, wird versucht, durch Verabreichung zytostatischer Substanzen eine Tumormassenreduktion zur erreichen. Dies gelingt mit den vorhandenen Chemotherapeutika mit erwiesener Wirksamkeit, insbesondere Doxorubicin, jedoch nur in etwa einem Drittel aller Patienten. Es konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer regionalen Hyperthermie (RHT) das Ansprechen der Patienten verbessert. Noch anspruchsvoller ist die Therapie von Patienten mit bereits metastasierter, rezidivierender oder Doxorubicin-refraktärer Erkrankung. Hier ist bislang keine Standardtherapie definiert. Die vorliegende Arbeit evaluiert eine in dieser Situation angewendete Polychemotherapie, bestehend aus Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE) und appliziert in Kombination mit RHT, hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit. Zudem wurde die Funktion natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) als an der Kontrolle von Neoplasien beteiligte Effektoren des Immunsystems bei Patienten mit STS untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass ICE + RHT eine wirksame Therapieoption für Patienten mit Anthrazyklin-refraktärem STS darstellt, und zwar sowohl für Patienten mit als auch ohne Fernmetastasen. Remissionen waren in 13% der Patienten nachweisbar, überwiegend konnte eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden. Die Therapie ist jedoch assoziiert mit einer höhergradigen hämatologischen Toxizität und febrilen Komplikationen in einem signifikanten Anteil der Patienten, so dass ICE + RHT nur ausgewählten Patienten in gutem Allgemeinzustand verabreicht werden sollte. Die lytische Funktion der NK-Zellen war noch vor Beginn einer Therapie bei Patienten mit Erstdiagnose eines STS sowie bei Patienten mit Anthrazyklin- refraktärem STS signifikant reduziert im Vergleich zu gesunden Probanden. Während der Therapie mit ICE + RHT zeigte sich keine Zunahme dieser Funktion. Durch Inkubation der Zellen mit Interleukin 2 und TKD, einem Hitzeschockprotein- Derivat mit NK-stimulierenden Eigenschaften, konnte die Funktion in vitro wiederhergestellt werden. Die Augmentation der NK-Zell-Funktion könnte in Zukunft von therapeutischem Nutzen für Patienten mit STS sein.

Wed, 31 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15472/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15472/1/Haas_Florian.pdf Haas, Florian ddc:610, ddc:600, Medizinisch

Die Resektion von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome stellt eine sichere und effektive Therapieform dar. Die Morbiditätsrate in unserem Patientenkollektiv von 291 Patienten, die von 1990 bis 2002 in der Chirurgischen Klinik der LMU- München, Standort Großhadern, leberreseziert wurden, beträgt 15,1% und die Letalitätsrate 2,7%. Tumorfreie Resektionsränder sind entscheidend für ein günstiges Langzeitüberleben. Das 5-Jahresüberleben der R0-resezierten Patienten betrug 42,8% und lag signifikant höher als das 5-Jahresüberleben bei R1- und R2- Resektion (42,8% R0 vs. 16,4% R1 vs. 7,7% R2, p

Die einzige Möglichkeit, Patienten mit Pankreaskarzinom zu heilen, besteht in einer möglichst frühzeitigen Diagnose und Operation. Nach einer kurativen Resektion versterben dennoch über 95% aller Patienten innerhalb der folgenden fünf Jahre an einem Rezidiv, was belegt, dass nach der Operation disseminierte Tumorzellen (DTZ) im Körper des Patienten verbleiben und deren Progression zu einem Rezidiv der Krebserkrankung führt. Beim Pankreaskarzinom wurde gezeigt, dass der Nachweis von DTZ mit dem Antikörper A45-B/B3 gegen Zytokeratin im Knochenmark und mit dem Antikörper Ber-EP4 gegen EpCAM im Lymphknoten mit einer schlechteren Prognose korreliert. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war es, Einblicke in die Biologie von hämatogener und lymphogener Disseminierung beim Pankreaskarzinom zu erarbeiten. Zunächst wurde die Prävalenz von DTZ durch immunzytochemische Färbungen gegen die oben genannten epithelialen Marker bestimmt. Anschließend wurden die Zellen isoliert, ihre DNA amplifiziert und mit der komparativen genomischen Hybridisierung (CGH) auf numerische Aberrationen hin untersucht, welche mit den chromosomalen Veränderungen des Primärtumorkollektivs verglichen wurden. Diese Gegenüberstellung sollte ergründen, ob Ähnlichkeiten zwischen hämatogen disseminierten (H-DTZ), lymphogen disseminierten Tumorzellen (L-DTZ) sowie Primärtumoren (PT) bestehen und ob charakteristische Veränderungen für H-DTZ und L-DTZ existieren, welche möglicherweise im Rahmen der Disseminierung selektiert wurden. Die Prävalenz von DTZ bei Patienten mit nicht metastasiertem Pankreaskarzinom lag im Knochenmark bei 23,0% und im Lymphknoten bei 38,1%. Dieser Unterschied war nicht signifikant. Die genomische Analyse von DTZ und PT deckte auf, dass Primärtumore die höchste Anzahl an numerischen Aberrationen aufwiesen (Mittelwert: 12,8), gefolgt von den L-DTZ (Mittelwert: 9) und den H-DTZ (Mittelwert: 4,7). Zum anderen zeigten EpCAM-positive Zellen aus den Lymphknoten häufiger abnorme Karyotypen (78,3%) als Zytokeratin-positive Zellen aus dem Knochenmark (68,8%), während alle PT numerische Aberrationen aufwiesen. Die Häufigkeit von chromosomalen Gewinnen und Verlusten war unterschiedlich in den verschieden Gruppen und betrug bei H-DTZ 3,6 DNA-Gewinne und 1,1 DNA-Verluste, bei L-DTZ 4,5 DNA-Gewinne und 4,5 DNA-Verluste und bei PT 5,6 DNA-Gewinne und 7,2 DNA-Verluste pro analysierter Probe. Die Ähnlichkeitsanalyse numerischer Aberrationen der drei Kollektive zeigte, dass PT und insbesondere DTZ untereinander sehr heterogen sind. Charakteristische Veränderungen, die möglicherweise selektiert worden waren, wurden in erster Linie in PT gefunden, in geringerem Ausmaß auch in Tumorzellen aus Lymphknoten. Es handelte sich dabei in erster Linie um DNA-Verluste, wie zum Beispiel auf Chromosom 17 und 18, welche PT und L-DTZ gemeinsam waren und eine größere Ähnlichkeit zwischen diesen beiden Gruppen im Vergleich zu PT und H-DTZ nahelegen. Andererseits konnten auch Aberrationen identifiziert werden, die charakteristisch für die jeweilige Gruppe waren. Insbesondere handelte es sich dabei bei H-DTZ um DNA-Gewinne von 5p und 15q und bei L-DTZ um DNA-Gewinne von 4p oder 19 beziehungsweise DNA-Verluste von 11q oder 12p. Häufige DNA-Gewinne und -Verluste auf den Chromosomen 1, 3 oder 22 waren kennzeichnend für die Gruppe der Primärtumore. In der Analyse gepaarter Proben desselben Patienten waren gemeinsame Aberrationen zwischen PT und H-DTZ nur in der Hälfte (3/6), zwischen PT und L-DTZ dagegen in allen der untersuchten Fälle (2/2) anzutreffen. Auch die Anzahl dieser gemeinsamen Veränderungen war bei letzteren größer (Anteil gemeinsamer Veränderungen zwischen a) PT und H-DTZ: 5,9%, 5,9%, 4,8% und b) PT und L-DTZ: 16,3%, 8,9%). Der Vergleich solcher Aberrationen zwischen den verschiedenen Patienten mit gepaarten Proben dagegen führte nicht zur eindeutigen Identifikation typischer Veränderungen, welche im Zusammenhang mit einer hämatogenen oder lymphogenen Disseminierung gesehen werden können. Eine Zunahme numerischer Aberrationen mit fortschreitender Tumorprogression im Primärtumor wurde für die meisten soliden Tumoren nachgewiesen. Auch bei der Progression der pankreatischen intraepithelialen Neoplasie zum Pankreaskarzinom ist die Akkumulation von genetischen Veränderungen zu beobachten. Vor diesem Hintergrund deuten die vorliegenden Ergebnisse daraufhin, dass die Disseminierung ein frühes Ereignis im Rahmen der Progression des Pankreaskarzinoms ist. In sehr frühen Tumorstadien, welche möglicherweise von den Genomprofilen der DTZ im Knochenmark repräsentiert werden, sind in erster Linie DNA-Gewinne anzutreffen. Interessanterweise scheinen diese DTZ im Milieu des Knochenmarks keine Deletionen zu akkumulieren. Mit fortschreitender Tumorprogression kommt dagegen DNA-Verlusten eine zunehmend bedeutende Rolle zu, was in DTZ aus Lymphknoten sowie im Primärtumor zu beobachten ist. Diese Beobachtungen bilden die Grundlage für eine Vielzahl weiterführender Fragestellungen, wie zum Beispiel die Identifikation der genetischen Veränderungen, die am Anfang der genetischen Progression stehen. Gerade diese Veränderungen könnten von allen Tumorzellen geteilt werden und somit ideale Zielstrukturen für neue Therapieansätze darstellen.

Das Glioblastoma multiforme (GBM, WHO-Grad IV) ist ein äußerst aggressiver und stark vaskularisierter Tumor. Trotz multimodaler Therapiekonzepte mit chirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie haben die betroffenen Patienten eine schlechte Prognose von lediglich 9 bis 15 Monaten Überlebenszeit nach Diagnosestellung. Innovative Therapiekonzepte sind daher dringend erforderlich. Im Fokus dieser Arbeit stand das abnorme Gefäßsystem maligner Hirntumoren. Aufbauend auf einem besseren Verständnis der Gefäßbiologie dieser Tumoren wurden potenzielle Strategien für Diagnostik und Therapie entwickelt und evaluiert. Progenitorzellen aus dem Knochenmark sind in vielfacher Weise an der Neoangiogenese von Tumorgefäßen beteiligt. Immundefizienten Ratten wurden in dieser Arbeit primäre humane MSC systemisch appliziert, nachdem den Tieren zuvor ein humanes Gliom implantiert worden war. Die Rekrutierung der MSC in den Tumor wurde immunhistochemisch nachgewiesen. Die endotheliale Differenzierung der MSC konnte mit gentechnisch modifizierten MSC-Linien bestätigt werden. Diese Zellen enthielten einen Vektor mit dem Reportergen RFP (red fluorescent protein), dessen Expression unter der Kontrolle des endothelspezifischen Tie2-Promotor/Enhancer-Konstruktes steht. Darauf aufbauend wurde eine MSC-Linie etabliert, bei der statt des Reportergens RFP das Selbstmordgen HSV-TK unter der Kontrolle des Tie2-Promoters steht. Die Hypothese hierzu ist, dass nach systemischer Verabreichung dieser MSC durch Zugabe von Ganciclovir eine selektive Toxizität auf den Tumor bewirkt wird. Zur genaueren Charakterisierung der Gefäßstrukturen in Hirntumoren wurde die Expression Lymphgefäß-assoziierter Moleküle in Gewebe unterschiedlicher Gliome untersucht. Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C,-D und ihr Rezeptor VEGFR-3 zeigten im GBM hohe Expressionswerte. Die Expression von VEGFR-3 unterschied sich signifikant von der in niedriggradigen Astrozytomen (WHO-Grad II). Podoplanin war in allen Gewebeproben des GBM sehr hoch exprimiert, in einigen Zellen zeigte sich eine Co-Lokalisation mit Prox-1. Die Expression war allerdings nicht gefäßassoziiert, sondern ausschließlich auf den Tumorzellen zu finden. Eine streng endotheliale Lokalisation zeigte sich dagegen im anaplastischen Oligodendrogliom (WHO-Grad III), in dem Podoplanin mit VEGFR-3 co-exprimiert ist. Durchgehend negativ für Podoplanin waren alle untersuchten Astrozytome (WHO-Grad II). Für weiterführende Untersuchungen zur Funktion von Podoplanin wurden zwei GBM-Zelllinien etabliert, die einen Podoplanin-Überexpressionsvektor stabil exprimieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die zentrale Bedeutung des Gefäßsystems für das GBM. Es wurde gezeigt, dass MSC effektiv aus der Peripherie in den Hirntumor rekrutiert werden und dort aktiv an der Angiogenese beteiligt sind. MSC eignen sich somit, nach genetischer Modifikation, als Vehikel für therapeutisch wirksame Gene, mit denen das neu entstehende Gefäßsystem des GBM gezielt angegriffen werden kann. Für die entsprechenden in vivo-Versuche wurde bereits eine gentechnisch modifizierte MSC-Linie entwickelt und ein Therapieschema entworfen. Obwohl das Gehirn unter normalen Bedingungen kein Lymphgefäßsystem besitzt, wurden im Gewebe der malignen Hirntumoren in dieser Arbeit auch Lymphgefäß-assoziierte Moleküle nachgewiesen. Die Expression des Rezeptor-Liganden-Systems VEGFR-3/ VEGF-C,-D korreliert dabei mit dem Malignitätsgrad der Hirntumoren. Das gegensätzliche Expressionsmuster von Podoplanin könnte ein diagnostisches Kriterium darstellen, um Hirntumore mit unterschiedlichem Malignitätsgrad histopathologisch voneinander zu unterscheiden oder es könnte eine potenzielle Zielstruktur für neue Therapieansätze darstellen. Mit den etablierten GBM-Zelllinien steht ein Zellmodell zur weiteren Analyse der noch ungeklärten Funktion des Podoplanins im GBM zur Verfügung.

Bereits in vorausgegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass die Resektion von Lebermetastasen kolorektaler Primärtumoren das Überleben der Patienten in ausgesuchten Fällen signifikant verlängert, und ist somit in diesem Bereich seit Jahren etabliert. Aufgrund der Heterogenität der Primärtumoren gibt es bisher aber nur sehr wenige Studien, die auf das Überleben nach Resektion von Lebermetastasen nicht- kolorektalen Ursprungs eingehen. In einer retrospektiven Studie des Patientenkollektivs der chirurgischen Klinik Großhadern wurden die Kurz- und Langzeitergebnisse der Leberresektion nicht- kolorektaler Lebermetastasen an 85 Patienten im Zeitraum von 1990 bis 2002 untersucht. Patientendaten, Behandlungsmethoden und postoperative Ergebnisse im Bezug auf Komplikationen und Überleben wurden analysiert und prognoserelevante Faktoren untersucht. Es wurde eine Unterteilung in 2 Gruppen vorgenommen, zum einen das Gesamtkollektiv aller 85 Patienten und das Kollektiv der 57 R0- resezierten Patienten. Es wurde für das Gesamtkollektiv ein medianes Überleben von 21,9 Monaten nach Metastasenresektion mit einem 1 JÜ von 66 % und einem 5JÜ von 21,5% ermittelt. In den 57 Fällen, in denen eine R0- Resektion, also eine Entfernung im Gesunden erzielt werden konnte, wurde ein medianes Überleben von 24,8 Monaten, ein 1 JÜ von 72% und einer 5 JÜ von 19,3% festgestellt. Die perioperative Morbidität betrug 10,6%, die Mortalität 1,2%. Aufgrund der limitierten Fallzahlen konnten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Überlebenswahrscheinlichkeiten der einzelnen Primärtumorenentitäten festgelegt werden. Dennoch zeichnete sich ab, dass bestimmte Tumorarten, wie das Ovarial Carcinom ein beachtliches Überleben aufwiesen. Von den untersuchten Prognosefaktoren erwiesen sich neben der Radikalität des Eingriffs, auch ein tumorfreies Intervall von 12 bis 24 Monaten und die metachrone Metastasierung als günstige Prognosefaktoren für ein verlängertes Überleben. Die vorgelegte Studie zeigt, dass Patienten in ausgesuchten Fällen von einer Leberresektion aufgrund nicht- kolorektaler Metastasen durchaus profitieren können. Nach Ausschluss einer extrahepatischen Metastasierung und bei Ausblick auf Resektabilität der Lebermetastasen stellt daher die Metastasenresektion eine sinnvolle Therapieoption, insbesondere im Rahmen multimodaler Therapieregimes dar.

Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten ist die Prognose beim Fibrosarkom der Katze noch immer ungünstig. In der vorliegenden Arbeit sollte die Verträglichkeit eines neuen Therapieansatzes zur Behandlung des felinen Fibrosarkoms untersucht werden. Verwendet wurde ein nonviraler Gentransfer mittels Magnetofektion, um eine Transfektion mit dem felinen Zytokingen GM-CSF zu erreichen. Ziel der durchgeführten Phase-I-Studie war die Festlegung einer maximalen tolerierten Dosis. In die prospektive Dosis-Eskalations-Studie wurden Katzen, die definierte Einschlusskriterien erfüllten, aufgenommen. Die Steigerung der Dosis des Plasmids, das für feGM-CSF kodiert, erfolgte in vier festgelegten Schritten (50, 250, 750 und 1250 µg Plasmid). Jeweils vier Katzen wurden in eine Dosisgruppe aufgenommen. Die Plasmide wurden in wässriger Lösung in einem 1:1-Verhältnis mit magnetischen Nanopartikeln gemischt, die zur besseren Bindung an die DNA mit Polyethylenimin beschichtet waren. Die Plasmidlösung mit einem Volumen von 500 µl wurde intratumoral injiziert. Danach wurde durch Applikation eines Neodymium-Eisen-Bor-Magneten auf das Tumorgebiet ein Magnetfeld für die Dauer einer Stunde angelegt. Durch diese Magnetofektion wurde die Transfektion auf das Tumorgebiet beschränkt, sowie die Effektivität des Gentransfers verbessert. Das Behandlungsprotokoll umfasste zwei intratumorale Injektionen an den Tagen -14 und -7 sowie die großräumige en-bloc-Resektion des Fibrosarkoms an Tag 1. Eine Kontrollgruppe bestehend aus vier Katzen wurde ohne Zusatztherapie einer Operation unterzogen. Aus ethischen Gründen wurde dabei auf eine Verzögerung der chirurgischen Entfernung durch Placebo-Applikationen im Zeitraum von 14 Tagen verzichtet. Eine Untersuchung auf mögliche auftretende Toxizitäten erfolgte an den Tagen -7, 0, 14, 45, 90 und 180. Zwei weitere Untersuchungen an den Tagen 270 und 360 dienten zur Kontrolle auf Rezidiv- und Metastasenbildung. Aufgetretene klinische oder hämatologische Toxizitäten wurden anhand eines speziellen Nebenwirkungskatalogs (VCOG-CTCAE-Tabelle) erfasst und in Korrelation zur durchgeführten Therapie gestellt, um über eine Zuordnung als Nebenwirkung entscheiden zu können. Ein statistischer Vergleich erfolgte für die Parameter Körpergewicht, Leukozytenzahl und das Differentialblutbild zwischen Kontrollkatzen, behandelten Katzen und den Katzen der verschiedenen Dosisgruppen. Sieben weitere Katzen wurden mit derselben Gentherapie mit humanem GM-CSF behandelt, bei denen der Expressionsachweis von huGM-CSF mittels ELISA in den Zellkulturüberständen der angezüchteten Tumore gelang. In den ersten drei Dosisgruppen traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Da bei drei der vier Katzen der höchsten Dosis leichte Nebenwirkungen beobachtet wurden, wurden zwei weitere Katzen mit der höchsten Dosis behandelt. Dabei traten jedoch keine Toxizitäten auf, so dass die Dosis von 1250 µg für feGM-CSF kodierendes Plasmid als sichere, gut verträgliche Dosis für nachfolgende Phase-II-Studien festgelegt werden konnte. Auch die beobachteten Ergebnisse bezüglich Rezidivrate sind als sehr viel versprechend einzustufen.

Trotz erfolgreicher Resektion des Primärtumors sterben bis heute ca. 40% aller Brustkrebspatientinnen an den Folgen der Metastasierung. Inzwischen ist zunehmend anerkannt, dass wenige selektierte Tumorzellen für die Progression der Erkrankung und eine Therapie-Resistenz verantwortlich sind. Es ist deshalb fraglich, ob genomische Veränderungen, die zur Disseminierung führen, entdeckt werden können, wenn die Masse der Zellen eines heterogenen Primärtumors untersucht wird. Einzelne Tumorzellen disseminieren in ektope Organe, wie das Knochenmark, und gelten als die Vorläufer der metachronen Metastasen. Eine genetische Analyse dieser Zellen könnte zur Entdeckung neuer Zielstrukturen für adjuvante Therapien führen. Um genomweit und hochauflösend genomische Aberrationen identifizieren zu können, wurde im Rahmen der vorliegenden Dissertation ein Protokoll entwickelt, das Array-CGH-Analysen von einzelnen Zellen ermöglicht. Hierfür war es notwendig ein Verfahren zur Aufreinigung und Amplifikation von BAC-DNA zu entwickeln, die Bedingungen zur Array-Herstellung zu optimieren und ein Hybridisierungsprotokoll zu etablieren. Der daraufhin hergestellte, 3000 BAC-Klone umfassende 3K BAC-Array mit einer mittleren Auflösung von 1 Mb war bei der Analyse amplifizierter DNA aus Einzelzellen konventionellen BAC- und Oligonukleotid-Arrays überlegen. Bei Hybridisierungen von Einzelzell-DNA mit bekanntem Karyotyp wurde bei normalen Zellen ein balanciertes Profil, bei Einzelzell-DNA eines Patienten mit Trisomie 21 die zusätzliche Kopie des Chromosoms 21 und bei Einzelzell-DNA von T47D-Zellen der komplexe Karyotyp in Übereinstimmung mit der Literatur dargestellt. Zusätzlich wurden Kriterien zur Auswahl zuverlässig hybridisierender BAC-Klone identifiziert und ein Assay zur Vorhersage einer erfolgreichen Array-CGH Analyse von Einzelzell-Amplifikaten entwickelt. Bei der Untersuchung einzelner disseminierter Tumorzellen aus dem Knochenmark von Brustkrebspatientinnen wurden sowohl große Alterationen, die durch Metaphasen-CGH detektiert worden waren, als auch kleine zusätzliche Aberrationen zwischen 3,5 und 4,7 Mb Größe detektiert. Ausgewählte chromosomale Gewinne konnten durch eine qPCR unabhängig verifiziert werden. Der 3K BAC-Array erhöht die Auflösung der Metaphasen-CGH um den Faktor 10-30 und ist außerdem publizierten Verfahren zur Array-CGH mit Einzelzellen überlegen. Mit seiner Hilfe war eine hochauflösende Untersuchung gestreuter Methaphasen-CGH-negativer Tumorzellen möglich, was zur Identifizierung bislang unerkannter Veränderungen führte. Die Einzelzell-Array-CGH-Technologie ermöglicht nun die Charakterisierung mikrometastatischer Vorläuferzellen und damit neue Erkenntnisse über frühe Stadien der Krebserkrankung.

Der Prozess der Metastasierung, gerade in der frühen Phase, ist beim malignen Melanom noch unzureichend verstanden. In der vorliegenden Studie wurden einzelne disseminierte Melanomzellen aus Wächterlymphknoten mit der komparativen genomischen Hybridisierung auf genomische Veränderungen untersucht. Für ein Teil dieser disseminierten Tumorzellen standen die entsprechenden dazugehörigen Primärtumore zur Verfügung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, chromosomale Aberrationen disseminierter Melanomzellen aus Wächterlymphknoten mit den chromosomalen Aberrationen der dazugehörigen Primärtumore zu vergleichen. Die untersuchten einzelnen disseminierten Tumorzellen wiesen bezüglich chromosomaler Aberrationen zu ihren dazugehörigen Primärtumoren große Abweichungen auf. Dieses Ergebnis spricht für eine frühe Disseminierung von Tumorzellen, die sich anschliessend unabhängig vom Primärtumor entwickeln. Die oft nach einer vollständigen Resektion des Primärtumors beobachtete zeitlich verzögerte Entstehung von Fernmetastasen beim malignen Melanom, kann durch die frühe Disseminierung der Tumorzellen erklärt werden. Es gab Unterschiede in den genomischen Aberrationen zwischen disseminierten Melanomzellen aus Wächterlymphknoten, die histopathologisch als tumorfrei klassifiziert waren, und Tumorzellen, die bereits erfolgreich eine Lymphknotenmetastase gegründet hatten. Mit der Progression zum histopathologisch nachweisbaren Befall in den Wächterlymphknoten werden bestimmte genomische Veränderungen in den Tumorzellen beim malignen Melanom selektiert, die eine Expansion in manifeste Metastasen fördern. Diese Ergebnisse können nur als Ausgangspunkt für weiterführende Arbeiten zur Identifizierung von Tumorgenen sein, da die Auflösung der komparativen genomischen Hybridisierung (CGH) lediglich zehn Megabasen beträgt.

Die Beschäftigung mit dem cerebralen Venensystem hat in der Neurochirurgie erst in den vergangenen Jahren eine gewisse Aufmerksamkeit erfahren. Durch die klinische Herausforderung bei Patienten mit extramesiotemporaler Epilepsie und in häufigen Fällen erforderlicher Kraniotomie zur Implantation von Gitterelektroden hat sich die Arbeitsgruppe um Priv. Doz. Dr. P.A. Winkler (Arbeitsgruppe für Epilepsiechirurgie und Labor für Neurochirurgische Mikroanatomie der Neurochirurgischen Klinik) in den vergangenen fünf Jahren mit der systematischen Beschreibung und später mit der Visualisierung der dominanten anastomosierenden cerebralen Venen beschäftigt. Bei akribischer Durchsicht der existierender Literatur fiel auf, dass eine systematische Beschreibung sowie numerische Verteilung von V. anastomotica superior (V. Trolard) und V. anastomotica inferior (V. Labbé) nicht vorlagen. Aus diesem Grunde hatte es sich die vorliegende Studie zur Aufgabe gemacht, die bestehende Lücke in der gängigen Literatur zu füllen und dem Neurochirurgen Daten in die Hand zu geben, die er für die praktische Planung von Zugängen sinnvoll anwenden kann. Eine erste Beschreibung von vier verschiedenen Typen der hauptsächlichen anastomosierenden Großhirnvenen wurde von Oka 1985 aus der Arbeitsgruppe von Rhoton geliefert, wobei in dieser Arbeit Häufigkeiten der einzelnen venösen Drainagetypen nicht angegeben wurden. Es wurden an 21 Gehirnen (42 Hemisphären) das Vorhandensein, Lage und Verlauf sowie die Distanzen von V. Trolard und V. Labbé zu wichtigen cerebralen Landmarken bestimmt. Neben interessanten anatomischen Varianten konnten fünf Typen der venösen Großhirndrainage bezogen auf die Kaliberstärke von V. Trolard und Labbé und ihre jeweilige Beziehung zum oberflächlichen sylvischen Venensystem klassifiziert werden. Typ I V. Trolard ist die dominante Vene. Die V. Labbé wurde nicht nachgewiesen oder zeigte weder zu den Sylvischen Venen noch der V. Trolard eine Verbindung. Typ II V. Labbé ist die dominante Vene. Die V. Trolard wurde nicht nachgewiesen oder zeigte weder zu den Sylvischen Venen noch der V. Labbé eine Verbindung. Typ III Die Sylvische Venengruppe ist dominierend. Sowohl V. Labbé als auch V. Trolard waren nicht vorhanden oder ohne Kontakt zur Sylvischen Venengruppe nur rudimentär angelegt. Typ IV Alle drei anastomosierenden Venen sind vorhanden, V. Trolard und V. Labbé sind dominierend. Die Sylvische Venengruppe ist bei diesem Typ sehr schwach ausgeprägt, V. Trolard und V. Labbé sind eindeutig vorhanden und kommunizieren indirekt über die Sylvischen Venen. Typ V Direkt Verbindung von V. Trolard und V. Labbé unter Umgehung der Sylvischen Venengruppe. Sowohl V. Trolard als auch V. Labbé sind vorhanden, jedoch findet sich keine Verbindung zwischen diesen Venen und der ebenfalls vorhandenen Sylvischen Venengruppe. Es besteht dagegen eine direkte Verbindung zwischen ihnen. Diese Klassifikation der Typen I - V könnte fortan klinische Anwendung finden, wobei sowohl bei angiographischen Untersuchungen durch das dabei erstellte Phlebogramm als auch bei der offenen Inspektion des Situs auf Verteilung und Dominanz fokussiert werden sollte. Die Kenntnis des im individuellen Fall vorliegenden Drainagetypus soll in die Überlegungen bei der Operationsplanung Eingang finden. Für den Bereich der Epilepsiechirurgie wurde nach umfangreichen, von unserer Arbeitsgruppe gelieferten mikroanatomischen und computer-technischen Vorarbeiten die dreidimensionale Visualisierung der wichtigsten Komponenten des cerebralen Venensystems bereits realisiert und in den Behandlungsalgorithmus implementiert. Neben der optimalen mentalen Vorbereitung des Neurochirurgen auf die geplante Resektion hat die exakte Visualisierung des Venensystems sehr hohen didaktischen Wert und hat die Möglichkeiten einer differenzierten Betrachtungsweise im Hinblick auf die Planung von ausgedehnten Focusresektionen sowie von multilobären Topektomien in der Epilepsiechirurgie verbessert.

Die Einschätzung der Prognose ist für die Therapie des Mammakarzinoms von großer Bedeutung und basiert heutzutage noch auf empirischen Daten. Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark gelten als Ursprungsort für die Fernmetastasierung. Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko können zum Zeitpunkt der Primärdiagnose durch den Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark individuell identifiziert werden. Mit konventionellen Screening- Methoden können persistierende isolierte Tumorzellen im Knochenmark nicht entdeckt und nicht im Verlauf beobachtet werden. Die immunzytochemische Untersuchung des Knochenmarks könnte eine Möglichkeit sein, um auch nach Resektion des Primärtumors bei krankheitsfreien Patientinnen noch eine Einschätzung der weiteren Prognose vorzunehmen. Daher wurde diese Studie initiiert, um den prognostischen Einfluss von persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom zu untersuchen. Bei 228 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom (pT1-2 pN0-3 M0 R0) wurden Nachpunktionen vorgenommen und der klinische Verlauf dokumentiert. Der Nachweis isolierter Tumorzellen im Knochenmarkaspirat erfolgte durch immunzytochemische Färbung mit dem Pan-Zytokeratin-Antikörper A45-B/B3 (Micromet, München). Das mediane Zeitintervall zwischen Erstdiagnose und Nachpunktion betrug 21,3 Monate. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 49,8 Monate. Insgesamt persistierten isolierte disseminierte Tumorzellen bei 29 (12,7%) der 228 Patientinnen. Das krankheitsfreie Überleben war signifikant mit dem Knochenmarkstatus bei Nachpunktion assoziiert. Das mittlere krankheitsfreie Überleben von Patientinnen mit einem negativen Knochenmarkstatus betrug 149,7 Monate. Bei Patientinnen mit persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark betrug das mittlere krankheitsfreie Überleben 86,5 Monate und Prognostischer Einfluss von persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark von Mammakarzinom- Patientinnen war signifikant verkürzt (p=0,0003; Log- Rank- Test). Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Knochenmarkbefund und Zeitraum bis zum Auftreten von Fernmetastasen zeigte sich, dass ein Auftreten von Fernmetastasen bei Patientinnen mit persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark signifikant (p=0,00001; Chi2- Test) häufiger war. Im Vergleich traten bei Patientinnen mit einem positiven Nachpunktionsergebnis im Mittel nach 89,8 Monate Fernmetastasen auf. Es zeigte sich, dass isolierte persistierende disseminierte Tumorzellen im Knochenmark einen unabhängigen signifikanten (p< 0,0001; Log- Rank- Test) prognostischen Faktor für einen verkürzten Zeitraum bis zum Auftreten eines Krankheitsrückfalls darstellen. Der prognostische Wert persistierender Tumorzellen war bei einem Nachpunktionszeitraum von 25 bis 42 Monaten nach Primärdiagnose signifikant (p=0,013; Log- Rank- Test). Die multivariate Analyse bestätigte den Knochenmarkstatus bei Nachpunktion als signifikanten unabhängigen Prognosefaktor für das Gesamtüberleben (p=0,002). Schlussfolgernd ist die Knochenmarkpunktion im rezidivfreien Intervall von prognostischer Bedeutung für das rezidivfreie und Gesamtüberleben von Mammakarzinom-Patientinnen. Da Patientinnen mit isolierten persistierenden Tumorzellen im Knochenmark eine ungünstige Prognose haben, könnte der Knochenmarknachpunktions- Status zukünftig eine Indikation zur sekundären adjuvanten Therapie darstellen. Der therapeutische Benefit einer solchen sekundäradjuvanten Therapieintervention muss in prospektiven Studien untersucht werden.

In einer retrospektiven Studie wurde bei 65 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, die sich 1998 in den Asklepios Fachkliniken München-Gauting einer operativen Therapie unterzogen, die Kosten für den stationären Aufenthalt ermittelt. Ziel der Arbeit war es, die tatsächlichen Kosten der chirurgischen Behandlung und deren Verteilung auf die verschiedenen Abteilungen so genau wie möglich zu ermitteln. Dabei sollte die postoperative Lebensqualität Berücksichtigung finden. Die Behandlung dieser Patienten verursachte im klinischen Bereich Kosten von 7169,93 € mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 23,11 Tagen. Mit 38 % der Gesamtkosten verbrauchte die Operationsabteilung die meisten Ressourcen, gefolgt von der Normalstation präoperativ mit 32 %, der Intensivstation mit 19 % und der Normalstation postoperativ mit 11 %. Personalkosten (47,17 %), Materialkosten (12,76 %) und Untersuchungen der Pathologie (12,27 %) wurden als größte Einzelposten identifiziert. Medikamente (1,34 %), Blutprodukte (0,23 %) und Antibiotika (0,21 %) spielten mit einem Anteil von unter 2 % der Gesamtkosten eine geringfügige Rolle. Im Vergleich zwischen Patienten der verschiedenen Tumorstadien der UICC 1997 sowie Patienten verschiedener Altersgruppen zeigten sich bezüglich der Kosten keine signifikanten Unterschiede. Bei der Analyse verschiedener Resektionsverfahren zeigten sich erweiterte Resektionen (N = 22) mit mittleren Gesamtkosten von 8366,64 € am kostenintensivsten. Dies lag an einer prolongierten Verweildauer von durchschnittlich 28,18 Tagen, kostenintensiverer Diagnostik, sowie längeren Operationszeiten (212,50 Minuten) mit erhöhten Materialkosten von 819,52 €. Die erbrachten Dienstleistungen wurden ohne Berücksichtigung der „Overheadkosten“ von den Versicherungsträgern vergütet. Unter näherungsweiser Berücksichtigung der „Overheadkosten“ wäre der Klinik ein durchschnittlicher Verlust von 1261,92 € entstanden. Gleiches hätte sich bei Patienten, die sich einem „einfachen“ Resektionsverfahren oder einem Resektionsverfahren nach Sonderentgeltklassifikation (SE) 8.03 unterzogen, bei derzeitig geltendem Vergütungssystem nach DRGs gezeigt. Die Verluste wären jedoch mit 368,40 € deutlich geringer ausgefallen. Bei Patienten, die sich anderen „erweiterten“ Resektionsverfahren (SE 8.04, 8.05 und 8.07) unterzogen, hätte die Klinik im Mittel Gewinne von 2420,44 € erwirtschaftet. Es ist jedoch hervorzuheben, dass es sich hierbei um einen Vergleich zwischen Kosten des Jahres 1998 und Erlösen des Jahres 2005 handelt, der nur beschränkt interpretierbar sein dürfte. Die ein Jahr postoperativ ermittelte Lebensqualität war im Vergleich zur altersentsprechenden Normalpopulation oder zu Patienten mit chronischen Erkrankungen deutlich schlechter. Hierbei wurde von den meisten Patienten die physische Subskala des SF-36 schlechter beurteilt, was auf eine stärkere Beeinträchtigung des köperlichen Befindens schließen läßt. Im Durchschnitt lag die postoperative Lebenserwartung bei 7,18 Jahren. Patienten in höheren Tumorstadien hatten mit 3,4 Jahren (Stadium III a) oder 1,67 Jahren (Stadium III b) jedoch eine deutlich kürzere Lebenserwartung. Der SF-36-Single-Index lag mit einem Wert von 0,64 zwischen den Indizes von Patienten mit schwerer Angina pectoris (0,5) und Herzinsuffizienz NYHA Grad III/IV (0,7), was die Schwere der Erkrankung verdeutlicht. Im Mittel wurden mit der Behandlung 4,62 qualitätsadjustierte Lebensjahre (QALYs) erzielt. Die Mittel, die zum Erreichen eines QALYs aufgewendet werden mussten („cost per QALY“), lagen durchschnittlich bei 1970,33 €. Bei den erweiterten Resektionen oder Patienten höherer Tumorstadien lagen die „costs per QALY“ mit 3192,99 € (erweiterte Resektion) und 7075,89 € (Stadium III b) wegen der kürzeren Lebenserwartung und bei den erweiterten Resektionen zusätzlich auch signifikant höheren Kosten deutlich höher. Im Vergleich mit anderen gängigen operativen Therapien (wie z. B. Hüftendoprothese mit 1813,55 - 4360,30 €/QALY) jedoch liegen die durchschnittlichen „costs per QALY“ im mittleren Bereich, sodass die operative Therapie des Bronchialkarzinoms als kosteneffektiv zu beurteilen ist. Zwischen den verschiedenen Stadien der UICC zeigten sich sowohl bezüglich der Kosten als auch bezüglich der postoperativen Lebensqualität keine signifikanten Unterschiede, was aus medizinischer und ökonomischer Sicht die operative Therapie bis in hohe Tumorstadien unter kurativer Zielsetzung rechtfertigt.

Das feline Fibrosarkom hat mit einer Rezidivneigung von bis zu 70 % nach alleiniger chirurgischer Entfernung eine ungünstige Heilungsprognose. Auch adjuvante Chemo- oder Strahlentherapien führen nur in 42 % der Patienten zu einer rezidivfreien Zeit von über einem Jahr. In der vorliegenden Arbeit soll ein nonvirales Gentransfersystem etabliert werden, bei dem erstmalig eine Kombination aus drei felinen Zytokin-Genen zur adjuvanten Immunstimulation nach Tumorexstirpation beim Fibrosarkom der Katze eingesetzt wird. Ziel dieser Studie ist die Festlegung einer maximal tolerierten Dosis. Mit Hilfe eines Nebenwirkungskataloges, der auf der Common-Toxicity-Criteria-Tabelle des National Cancer Instiute basiert, werden klinische wie auch labordiagnostische Parameter objektiv erfasst und in Relation zur Therapie gestellt. Nach definierten Aufnahmekriterien werden Katzen mit Fibrosarkomen von prak-tischen Tierärzten an die Medizinische Kleintierklinik überwiesen. Es werden nur Tiere in die Studie aufgenommen, deren Tumoren (Primärtumor oder Rezidiv) am Rumpf lokalisiert sind. Die Tumorexstirpation muss in einer Sitzung möglich sein und darf dabei weder zu einer Gliedmaßenamputation noch zur Eröffnung einer Körperhöhle führen. Katzen, bei denen Hinweise auf Metastasen oder eine andere schwere Krankheit vorliegen, sowie Tiere, die bereits zuvor mit einer Chemo-, Strahlen- oder Gentherapie behandelt wurden, können nicht in die Studie aufge-nommen werden. Nach Tumorexstirpation wird den Tieren ein Kollagenschwamm in das Tumorbett implantiert. Dieser Kollagenschwamm trägt Plasmide, die jeweils für feIL-2, feIFNγ und feGM-CSF kodieren. Die Plasmid-DNA ist zusätzlich an Polyethylenimin (PEI) assoziiert und mit einem Hüllpolymer (P6YE5C) ummantelt. Insgesamt werden 15 Tiere in vier verschiedenen Dosisgruppen therapiert. Gruppe I (n=3) mit 75 μg je Plasmid, Gruppe II (n=3) mit 150 μg je Plasmid, Gruppe III (n=6) mit 300 μg je Plasmid und in Dosisgruppe IV (n=3) mit 600 μg je Plasmid. Als Ver-gleichsgruppe gelten vier Katzen, die unter gleichen Bedingungen nur mit einer en bloc Resektion behandelt werden. In die Studie werden 15 Katzen (mk=9, wk=6) im Alter zwischen drei und 15 Jahren aufgenommen. Die Fibrosarkome sind häufiger im Interscapularbereich lokalisiert. Bei keinem Patienten kommt es zu therapiebedingten Beeinträchtigungen des Allgemeinbefindens. Drei Katzen entwickeln postoperativ ein Serom, das ohne thera-peutisches Eingreifen resorbiert wird. Systemische Veränderungen, die auf die Therapie zurückgeführt werden, manifestieren sich erst in Dosisgruppe IV mit einem Abfall der Lymphozytenpopulation. Dabei fallen in einem Zeitraum bis 45 Tage nach Implantation des Kollagenschwammes die Lymphozyten bis zu 70 % des Ausgangs-wertes ab. Bei dieser Phase I-Studie handelt es sich um eine Dosisfindungsstudie. Diese wird durch das Auftreten erster Nebenwirkungen, die auf das Transgen oder auf dessen Expressionsprodukt zurückgeführt werden können, beendet. Die maximal tolerierte Dosis wird somit in vorliegender Studie auf 600 μg je Zytokin-Plasmid festgesetzt.

Der Begriff Thoracic-Outlet-Syndrom (T.O.S.) faßt alle Kompressionssyndrome des neurovaskulären Bündels im Bereich der oberen Thoraxapertur zusammen. Den unterschiedlichen Kompressionsmechanismen entsprechend ist das klinische Bild des T.O.S. vielfältig bunt, schwer erkennbar und kaum objektivierbar. Wichtig sind die Früherkennung von vaskulären Kompressionen und therapieresistenten, neurogenen Beschwerden, die eine absolute Indikation für eine operative Therapie darstellen. Ziel dieser Untersuchung war die differenzierte Erfassung der spezifischen Symptome, die ausführliche Darstellung der Indikation zur operativen Therapie sowie der daraus resultierenden Ergebnisse vor allem unter Berücksichtigung der vaskulären Komplikationen. Anhand eines standardisierten Untersuchungsbogens wurden neben demographischen Daten die OP-Techniken, die anatomischen, klinischen und radiologischen Befunde, sowie Komplikationen und der postoperative Verlauf erfaßt. Eingang in den Fragebogen fand dabei jeweils auch die subjektive Einschätzung der Patienten zu ihren Beschwerden sowie zum Behandlungsergebnis. In die vorliegende Arbeit gingen 56 Patienten (36 Frauen und 20 Männer) mit 64 Operationen ein, die im Zeitraum zwischen 1983 und 1999 in der Gefäßchirurgie der Chirurgischen Klinik und Poliklinik, Klinikum Innenstadt LMU-München wegen eines T.O.S. behandelt wurden. Eine vaskuläre Komplikation aufgrund eines T.O.S. wurde in 22 Fällen diagnostiziert, dabei hatten 9 Patienten arterielle Embolisationen und 13 Patienten eine Thrombose der V. axillaris und subclavia erlitten. Bei 24 Patienten wurden Halsrippen nachgewiesen, davon bei 7 Patienten beidseits und bei 14 rechtsseitig. In 43 Fällen wurde nur die 1. Rippe und in 13 Fällen die 1. Rippe und eine Halsrippe entfernt. In drei Fällen war lediglich die Entfernung einer Halsrippe und in fünf anderen Fällen nur eine Scalenotomie durchgeführt worden. Insgesamt wurden 56 mal der transaxilläre und fünf mal der supraklaviculäre Zugang gewählt. Bei zwei Patienten erfolgte die transaxilläre Resektion der 1. Rippe und die supraklaviculäre Resektion der Halsrippe kombiniert und in einem weiteren Fall wurde supra- und infraklavikulär vorgegangen. Bei 3 Patienten wurden die Aneurysmen der A. subclavia durch Gefäßprothesen und bei einem weiteren durch eine Stent-Implantation erfolgreich ausgeschaltet. Bei 94 % der untersuchten Patienten wurde ein kompletter Rückgang oder eine deutliche Besserung der Symptomatik durch die Operation erreicht. 6 % der Patienten haben unveränderte neurologische Beschwerden. Die standardisiert erhobene subjektive Einschätzung der Patienten über die Veränderung von Beschwerden durch die Behandlung steht in guter Übereinstimmung mit den klinischen und apparativen Untersuchungsbefunden. 88 Die transaxilläre Resektion der 1. Rippe (gegebenenfalls mit der Halsrippe) bei Patienten mit T.O.S. ist die Behandlung der Wahl. In besonderen Fällen ist der supraklaviculäre Zugang als alternative Technik zu erwägen. Vor allem, wenn die vaskuläre Symptomatik im Vordergrund steht, ist durch die Anwendung einer multimodalen Therapie bestehend aus Embolektomie, Lyse und anschließender Dekompressionsoperation und gegebenenfalls eine Gefäßrekonstruktion eine komplette Heilung zu erreichen.

Thu, 28 Oct 2004 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/2755/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/2755/1/Frisch_Andreas_W.pdf Frisch, Andreas

Durch den Einsatz neuer MR-Bildgebungsverfahren und durch die Realisierung von störungsfreien elektrophysiologischen Ableitungen in der MRT konnten neue Methoden und Ergebnisse im Bereich der schnellen MR-Bildgebung erarbeitet werden. Die Ergebnisse waren vor allem die Entwicklung von Methoden der digitalen Signalverarbeitung zur Entstörung von EEG-Ableitungen in der MRT, die praktische Umsetzung dieser Methoden in einer klinischen Studie zur nicht invasiven Lokalisation epileptischer Herde durch EEG-geführte funktionelle MR-Bildgebung, weiter der experimentelle Nachweis der Stimulation peripherer Nerven bei schnellen MR-Bildgebungsverfahren mittels EMG-Ableitung in der MRT und schließlich die Programmierung eines umfassenden Modells zur Abschätzung einer Stimulation peripherer Nerven und des Myokards während schneller MR-Bildgebung. Bei medikamentös nicht einstellbarer fokaler Epilepsie verbleibt als einzige Therapieform eine Resektion des anfallauslösenden Cortexareals. Eine exakte Lokalisation des zu resezierenden Areals ist von entscheidender Bedeutung für den therapeutischen Erfolg. Das EEG ist der Goldstandard zur Diagnose von Epilepsien. Eine genaue dreidimensionale Lokalisation des Ursprungs epilepsietypischer Ereignisse ist mit nicht invasiven EEG-Ableitungen jedoch unmöglich. Mit der funktionellen Magnetresonanztomographie hingegen lassen sich aktive Cortexareale unübertroffen genau lokalisieren. Ziel der Arbeit war es, ein EEG in diagnostischer Qualität in der MRT abzuleiten, epilepsietypische Ereignisse im EEG zu detektieren, nach diesen Ereignissen die funktionelle MRT zu starten und somit Cortexareale mit epilepsietypischer Aktivität dreidimensional zu lokalisieren. Das EEG ist für elektromagnetische Störungen extrem anfällig. In der Umgebung der MRT mit Hochmagnetfeldern, Radiofrequenzen und niederfrequenten Magnetfeldern war ein EEG bisher nicht auswertbar. In dieser Arbeit wurden verschiedene Störeinflüsse der MRT auf das EEG untersucht. EKG-synchrone minimale Bewegungen des Kopfes der Patienten im Hochmagnetfeld induzieren Signale im EEG, die eine Erkennung epilepsietypischer Ereignisse im EEG verhindern. Algorithmen wurden entwickelt, die Störungen im EEG durch eine Korrelation zum EKG ermitteln und dann vom EEG subtrahieren. Mit diesen Algorithmen ließ sich ein EEG in diagnostischer Qualität im Hochmagnetfeld des MR-Tomographen realisieren. Während der Bildgebung ist das EEG durch elektromagnetische Induktion und durch Vibrationen bei den Schaltvorgängen der magnetischen Gradientenfelder gestört. Es konnte gezeigt werden, dass die im EEG induzierten Störfrequenzen aus diskreten harmonischen Frequenzen bestehen, die den Programmstrukturen der Bildgebungssequenzen entsprechen. Ein digitales Signalverarbeitungsverfahren wurde entwickelt, das die Fourier-Transformationen von gestörtem und ungestörtem EEG vergleicht, Störfrequenzen automatisch erkennt und schließlich aus dem EEG entfernt. Eine kontinuierliche Korrelation funktioneller MR-Daten mit der elektrischen Aktivität des Cortex wurde mit diesem Verfahren erstmals möglich. In einer Studie mit Patienten, die an fokaler Epilepsie leiden, wurde das EEG in der MRT abgeleitet und die entwickelten Algorithmen zur Entstörung des EEG wurden angewendet. Dabei wurde die funktionelle Bildgebung unmittelbar nach dem Auftreten epilepsietypischer interiktaler Spikes im EEG gestartet. Mehrere Datensätze wurden nach einem interiktalen Spike erfasst. Durch eine Korrelation der MR-Daten mit dem entstörten EEG konnten eindeutige MR-Datensätze einer statistischen funktionellen Auswertung zur Verfügung gestellt werden. Bei Patienten, die eine angemessene Zahl interiktaler Spikes während der Untersuchungszeit aufwiesen, ließ sich das interiktal aktive Cortexareal in hoher dreidimensionaler Auflösung darstellen. Die Signalintensitätsänderungen in den MR-Datensätzen durch den BOLD-Kontrast nach interiktalen Spikes betrug durchschnittlich 15 % und übertraf damit alle Signalintensitätsänderungen, die mit anderen funktionellen MR-Studien bei gleicher Feldstärke bisher erreicht werden konnten. Dem Einsatz neuer schneller MR-Bildgebungsverfahren mit deren erweiterten diagnostischen Möglichkeiten stehen Stimulationen peripherer Nerven, ausgelöst durch schnelles Schalten magnetischer Gradientenfelder, entgegen. Schaltet man magnetische Gradientenfelder von großer Amplitude in sehr kurzer Zeit, werden dadurch Ströme im Körper des Patienten induziert, die wiederum periphere Nerven stimulieren können. Die Regulierungsbehörden mehrerer Länder, wie auch das Bundesamt für Strahlenschutz, reagierten auf diese Umstände und empfahlen Grenzwerte für geschaltete magnetische Gradientenfelder in der MRT. Schädigende Wirkungen der Stimulation peripherer Nerven waren nicht bekannt, es wurde jedoch eine mögliche Erregung des Myokard befürchtet. In einer Projektarbeit für das Bundesamt für Strahlenschutz wurden mehrere Studien durchgeführt, um die Problematik der Stimulation peripherer Nerven durch schnell geschaltete magnetische Gradientenfelder in der MRT näher zu untersuchen. Die physiologischen Vorgänge bei der Stimulation peripherer Nerven durch geschaltete magnetische Felder wurden erläutert. Die Schwelle zur Erregung peripherer Nerven durch geschaltete magnetische Felder ist für motorische Nerven am geringsten. Wird ein motorischer Nerv erregt, führt dies zu einer Kontraktion des entsprechenden Muskels. In früheren Studien wurden Stimulationsschwellen durch das Befragen der Probanden bestimmt. Dabei wurde eine weite Streuung der Stimulationsschwellen unter den Probanden beobachtet und das subjektive Empfinden der Probanden als Ursache der weiten Streuung der Stimulationsschwellen konnte nicht ausgeschlossen werden. Mittels Elektromyographie (EMG) in der MRT konnte die Stimulation peripherer Nerven erstmals messtechnisch nachgewiesen werden. Durch einen Vergleich der Stimulationsschwellen, bestimmt durch die Aussagen der Probanden, mit den Stimulationsschwellen, die durch EMG-Ableitung bestimmt wurden, ließ sich zeigen, dass die Aussagen der Probanden gut mit dem EMG übereinstimmen und dass die Streuung der Stimulationsschwellen auf unterschiedlichen konstitutionellen Parametern der Probanden beruhen muss. Die Erregung peripherer Nerven mit elektrischen Strömen wurde in zahlreichen anderen Studien bereits ausführlich untersucht und ein breites Wissen ist in internationalen Veröffentlichungen zugänglich. Das Grundgesetz der Elektrostimulation, das Weiss-Gesetz, beschreibt die Stimulationswirkung eines Strompulses mit den neurophysiologischen Konstanten Rheobase und Chronaxie. Stimulationsexperimente wurden im Magnetresonanztomographen durchgeführt, mit denen sich die Werte von Chronaxie und Rheobase der einzelnen Probanden bestimmen ließen. Die Werte stimmen mit den Werten aus Studien der Elektrostimulation überein. Ein anderes Modell aus der Elektrostimulation, das SENN-Modell, beschreibt die Stimulation von oszillierenden Strömen in Abhängigkeit von deren Frequenz. In Stimulationsexperimenten konnte gezeigt werden, dass sich auch dieses Gesetz zur Beurteilung der Stimulationswirkung oszillierender magnetischer Felder in der MRT eignet. Ergebnisse aus der Elektrostimulation lassen sich also auf die Beschreibung der Stimulation peripherer Nerven durch magnetische Felder in der MRT übertragen. Die Literatur der Elektrostimulation bietet jedoch kein umfassendes Modell an, das die Stimulation einer beliebigen Schaltung von magnetischen Feldern beschreiben kann. Auf den Kenntnissen der Elektrostimulation aufbauend wurde ein umfassendes Modell programmiert, das einer Verallgemeinerung des Weiss-Gesetzes von konstanten zu zeitlich veränderlichen Strömen entspricht und das die Stimulation einer beliebigen Gradientenschaltung vorhersagen soll. Dem Modell liegt zugrunde, dass Ströme, die durch geschaltete Magnetfelder induziert werden, eine Ladung auf der Nervenmembran aufbauen. Überschreitet diese Ladung einen bestimmten Wert, wird die Erregung des Nerven ausgelöst. Das Modell wurde in entsprechenden Algorithmen umgesetzt, die aus der Gradientenschaltung ein Stimulationspotential berechnen. In mehreren Stimulationsexperimenten, in denen verschiedene Parameter der Gradientenschaltungen variiert wurden, wurde das Modell getestet. Die Simulationen des Modells konnten stets die Ergebnisse der Experimente reproduzieren. Da in das Modell die neurophysiologischen Parameter Chronaxie und Rheobase eingehen, konnte das Modell darüber hinaus auch das Stimulationsverhalten individueller Probanden vorhersagen. Eine optimale Ausnutzung der technischen Möglichkeiten zur schnellen MR-Bildgebung bei uneingeschränktem Komfort für den Patienten wird durch den Einsatz dieses sogenannten GSF-Modells möglich. Die Parameter Chronaxie und Rheobase sind auch für das Myokard bekannt. Durch einen Austausch der Parameter für periphere Nerven mit den Parametern des Myokards im GSF-Modell konnten Stimulationsschwellen des Herzens reproduziert werden, wie sie von einer anderen Forschungsgruppe an Hunden experimentell bestimmt wurden. Mit dem GSF-Modell für das Herz ließ sich zeigen, dass selbst mit den zur Zeit leistungsfähigsten Gradientensystemen keine Gefahr der Erregung des Myokards besteht. Aus der Kombination von zwei etablierten diagnostischen Verfahren, der schnellen MR-Bildgebung und der Aufzeichung elektrophysiologischer Signale, und durch die Lösung der in der Kombination auftretenden methodischen Schwierigkeiten, ließen sich in den vorgestellten Studien aktuelle wissenschaftliche Ergebnisse im Bereich der Magnetresonanztomographie erarbeiten, die von klinischer und sicherheitstechnischer Relevanz sind.

In den Jahren 1996 und 1997 wurden am Klinikum Ingolstadt 302 Personen an benignen Erkrankungen der Schilddrüse operiert. 257 Eingriffe wurden beidseitig durchgeführt, 45 einseitig, das häufigste Operationsverfahren war mit 60,3 % der Fälle die subtotale Resektion nach Enderlen-Hotz. Der N. laryngeus recurrens war insgesamt 544 mal "at risk", eine Nervendarstellung war in 97 Fällen erfolgt. Die passagere Pareserate betrug 2,02% bezogen auf die Anzahl der gefährdeten Nerven und 3,75% bezogen auf die Anzahl der Operationen, die permanente Pareserate lag bei 0 %. Unterschiede zwischen Nervendarstellung und Nichtdarstellung ließen sich nicht ausmachen. An Komplikationen traten Parästhesien in 15,9 %, Heiserkeit in 9,2 %, Nachblutungen in 2,3 %, Wundheilungsstörungen in 1,7 %, Atemnot in 1,3 % und Tetanie in 1 % der Fälle auf. In einem drei Jahre nach dem Eingriff versandten Fragebogen äußerten 59,1 % der Behandelten große Zufriedenheit, 36,4 % waren zufrieden und 4,5 % unzufrieden. Eine Beschwerdebesserung war bei insgesamt 80 % der Operierten eingetreten. Eine anhaltende postoperative Heiserkeit bei intakter Stimmbandfunktion läßt das Vorliegen einer N. laryngeus superior - Schädigung bei mindestens 3 Patienten vermuten.

Bei diffusen Magenkarzinomen treten in 50% aller Fälle Mutationen im Gen für das Adhäsionsmolekül E-Cadherin auf. Bei einem Fünftel dieser Mutationen ist Exon 9 deletiert, was die Expression einer mutationsspezifischen Proteinstruktur zur Folge hat (d9-E-Cad). Gegen diese tumorspezifische Bindungsstelle wurde ein monoklonaler Antikörper entwickelt(d9MAk). Dieser Antikörper wurde mit Wismut-213 (Bi-213) gekoppelt, einem hochenergetischen alpha-Emitter mit einer Reichweite von 80 µm im Gewebe, einem hohen linearen Energietransfer von 100 keV/µm und einer Halbwertszeit von 45,6 min. Um das therapeutische Potential des lokoregional applizierten Bi-213-Immuinkonjugats bei disseminierter Tumorzellaussaat gegen die Nebenwirkungen auf den Organismus beurteilen zu können, wurde ein Modell der Peritonealkarzinose bei Nacktmäusen durch intraperitoneale Inokulation von humanen Magenkarzinomzellen mit d9-Cad-Expression entwickelt. Sonographie und Kernspintomographie zeigten für die Visualisierung abdominaler Tumormanifestation und posttherapeutischer Tumorregression eine unzureichende Auflösung, während die In-vivo-Fluoreszenzanalyse "Optical Imaging" für diese Anwendungen erste, viel versprechende Ergebnisse lieferte. Diese Darstellungsmethode könnte in weiteren Studien für die Peritonealkarzinose optimiert werden. Mittels Biodistributionsstudien wurde die spezifische Bindung des Bi-213-d9MAk an den Tumor sowie die Verteilung im Organismus im Vegleich zu einem unspezifischen Kontrollantikörper untersucht. Die Bioverteilung zeigte neben einer hochspezifischen Bindung des Bi-213-d9MAk in Tumoren mit d9-E-Cad-Expression niedrige Konzentrationen des Radioimmunkonjugates im Blut und in den Organen. Bei vorliegendem Aszites blieb ein Großteil des Bi-213-d9MAk abdominal retiniert. Die Überlebenszeiten der Tiere nach Inokulation von 1x10E7 Tumorzellen wurden in Abhängigkeit von der applizierten Aktivität des Bi-213-d9MAk in verschiedenen Peritonealkarzinosestadien erfasst. Die mittlere Überlebenszeit von Tieren, die intraperitoneal mit 7,4 MBq Bi-213MAk am Tag 1 nach Tumorzellinokulation therapiert wurden, war mit 232 Tagen etwa zehnmal länger als jene von untherapierten Kontrolltieren, die bereits 24 Tage nach Tumorzellinokulation Aszites, große Tumormassen oder Tumokachexie zeigten. Bei spezifischer Therapie am Tag 8 nach Tumorzellinokulation, also bei fortgeschrittenem Karzinosestadium, verlängerte sich das Überleben der Mäuse auf 187 Tage. Der Unterschied im mittleren Überleben der Tiere nach Applikation von spezifischem Bi-213-d9MAk bzw. von unspezifischem Radioimmunkonjugat war nur bei Therapie am Tag 8 nach Tumorzellinokulation signifikant, da auch unspezifische Radioimmunkonjugate injiziert am Tag 1 nach Tumorzellinokulation deutliche Therapieerfolge bewirkten. Eine i.p. applizierte Aktivität von 22,2 MBq (600 µCi) führte etwa 180 Tage p.i. zu chronischem Nierenversagen. Ohne Nierenprotektion durch kationische Aminosäuren stellt die Niere somit das dosislimitierende Organ bei der Therapie mit Bi-213-d9MAk dar. Die Bewertung von Veränderungen der Tiergewichte ergab keinen toxischen Einfluss von 7,4 MBq (200 µCi) Bi-213-d9MAk auf den Säugetierorganismus. Die Leukozytenzahlen zeigten eine Abnahme in Abhängigkeit von der applizierten Aktivität, erholten sich aber innerhalb von 30 Tagen. Die Häufigkeit chromosomaler Aberrationen erhöhte sich mit zunehmender Aktivität bis 24 h nach Injektion des Bi-213-d9MAk. Zu späteren Zeitpunkten waren keine chromosomalen Aberrationen mehr nachweisbar. Das Radioimmunkonjugat Bi-213-d9MAk eignet sich nach den Resultaten dieser Studie hervorragend für die lokoregionale Anwendung bei disseminierter Tumorzellaussaat im Abdominalraum als Folge primären Magenkarzinoms mit Expression der d9-Mutante des E-Cadherins. Hohe therapeutische Effizienz, insbesondere bei Vorliegen von kleinen Tumorzellaggregaten und Einzelzellen, und niedrige Toxizität zeichnen das neue Radiopharmakon aus. Der therapeutische Einsatz des Bi-213-d9MAk empfiehlt sich besonders perioperativ bei Resektion eines soliden Magenkarzinoms zur Prophylaxe der Peritonealkarzinose aufgrund traumatischer Tumorzelldissemination.

Thu, 26 Jun 2003 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1182/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/1182/1/Siakavara_Eleni.pdf Siakavara, Eleni ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakul

Trotz ständiger Verbesserung der konventionellen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung des humanen Pankreaskarzinoms rangiert diese relativ seltene Erkrankung auf Platz vier der Krebs verursachtenTodesfälle. Bisherige Behandlungsmöglichkeiten sind die Resektion, die allerdings nur bei ca 10 % der Patienten möglich ist, eine Strahlen- oder Chemotherapie. Bei einer konventionellen Chemotherapie mit Ifosfamid wird dieses Cytostatikum fast ausschließlich in der Leber aktiviert und muß damit über den Blutkreislauf an den Wirkort (Tumor) gelangen. Während dieses Transports reagiert ein Teil des kurzlebigen aktivierten IFOs mit gesundem Gewebe, wodurch die antitumorigene Wirkung verringert wird und Nebenwirkungen auftreten können. Daher wäre es sinnvoll eine direkte Aktivierung von IFO im Tumorgewebe zu bewirken um damit die antitumorigen Wirkung zu steigern bzw. die Nebenwirkungen zu reduzieren. Die zellvermittelte IFO-Aktivierung durch das hepatische Enzym Cytochrom P450 2B1 (CYP2B1) wurde in Klone verschiedener Zelllinien, die stabil die CYP2B1-cDNA von einem nicht-viralen Vektor exprimieren, untersucht. Die Präsenz und Funktion des CYP2B1-Proteins konnte mittels Western-Blot und eines enzymatischen Nachweissystems demonstriert werden. Durch Zugabe von IFO konnte eine Population CYP2B1-exprimierender Zellen in ihrem Wachstum in vitro stark gehemmt werden. Diese cytotoxische Wirkung betraf auch umgebenden nicht CYP2B1-exprimierende Zellen (bystander effect). Unter Vermeidung eines direkten Zell- Zell-Kontakts konnten als Ursache für die toxische Wirkung frei diffundierbare Metaboliten nachgewiesen werden. Ein Teil der Zellen, die von der toxischen Wirkung betroffen waren, zeigten im späteren Verlauf morphologische Veränderungen, die sich deutlich von denen apoptotischer Zellen unterschieden und damit der Nekrose zuzuordnen sind. In Zusammenarbeit mit der Universität Rostock wurden CYP2B1-exprimierende Zellen, die zuvor in Zellulosesulfatkapseln verpackt wurden, in humane Pankreastumoren von Nacktmäusen implantiert und dadurch eine deutliche Verstärkung eines antitumoralen Effekts nach systemischer Chemotherapie mit IFO im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie nachgewiesen. Zusammen mit der Universität Rostock und dem Allgemeinen Krankenhaus Wien wurde eine Methode zur mikroinvasiven intraarteriellen Instillation verkapselter Zellen in das humane Pankreas an einem porcinen Modell etabliert. Diese Ergebnisse waren Basis für eine klinische Studie der Phase I, in der verkapselte CYP2B1-exprimierende Zellen in das humane Pankreas implantiert wurden und anschließend die Patienten systemisch mit IFO behandelt wurden. Dabei konnte die mittlere Überlebensrate im Vergleich zu retrospektiven Daten einer vergleichbaren Kontrollgruppe fast verdoppelt werden. Gleichzeitig wurde die Einjahresüberlebensrate im Vergleich mit unbehandelten Patienten verdreifacht bzw. gegenüber Patienten, die das derzeit wirkungsvollste Chemotherapeutikum für pankreatische Karzinome - Gemzar - erhielten, verdoppelt. Zur Verbesserung der intratumoralen IFO-Aktivierung wurden CYP2B1-transduzierende retrovirale Vektoren basierend auf dem murinen Leukämievirus (MLV), hergestellt. Pankreatische Tumorzellen zeigten nach Infektion mit diesen Viren im Vergleich zu leicht infizierbaren Mausfibroblasten eine geringere Infektionseffizienz und eine niedrigere Aktivität des MLV-Promotors. Denoch konnte für CYP2B1-transduzierte pankreatische Tumorzellpopulationen, eine CYP2B1-vermittelte erhöhte Sensitivität gegenüber IFO nachgewiesen werden. Um die Wirkung dieser schwachen intrazellulären IFO-Aktivierung in Tumorzellen in vivo untersuchen zu können, wurden mehrere murine Pankreastumormodelle etabliert. In einem syngenem Tumormodell wurden schließlich parentale oder CYP2B1- transduzierte pankreatische Tumorzellen in immunkompetente Mäuse injiziert und daraus subkutane Tumoren etabliert. Bei der anschließenden IFO-Behandlung wuchsen CYP2B1- transduzierte Tumoren langsamer als Tumoren, die aus nicht-CYP2B1-exprimierenden Zellen entstanden. Es wurde somit ein System für eine zellvermittelte Gentherapie für pankreatische Tumoren etabliert und in vitro, in vivo und in einer klinischen Studie in Zusammenarbeit mit anderen Gruppen untersucht. Um die Wirksamkeit weiter zu verbessern wurde die Möglichkeit einer Gentherapie mittels einer zusätzlichen Übertragung des Suizidgens durch retrovirale Vektoren getestet. Obwohl dieser Ansatz durch eine bessere Suizidgenexpression in pankreatischen Tumoren mittels geeigneter Promotoren noch weiter optimiert werden muss, konnte das ?proof of concept” mit dieser Arbeit etabliert werden.