Podcasts about cd8 t zellantworten

Es hat sich gezeigt, dass virusspezifische CD8+ T Zellenantworten eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der HIV-Infektion spielen. Aus bislang ungeklärten Gründen geht diese anfängliche Kontrolle durch HIV-spezifische CD8+ T Zellen jedoch mit der Zeit verloren und es kommt zu einem Fortschreiten der HIV Infektion, die letztlich eine medikamentöse Therapie notwendig macht. Eine chronische Immunaktivierung ist kennzeichnend für eine fortschreitende HIV Infektion. Daher wurde im ersten Teil der vorliegenden Arbeit zunächst die Expression von immunstimulierenden Signalen, anhand von CD38, und von inhibitorischen Signalen, anhand von PD-1, auf HIV-spezifischen CD8+ T Zellen von Patienten mit einer unbehandelten, chronischen HIV-Infektion untersucht. Es zeigte sich, dass CD38 und PD-1 auf HIV-spezifischen CD8+ T Zellen ko-exprimiert wurden und mit den klinisch wichtigen Parametern Viruslast und CD4+ T Helferzellzahl korrelierten. Die Ko Expression von CD38/PD-1 auf CD8+ T Zellen von Progressoren mit fortschreitender HIV-Infektion war hoch signifikant höher als bei Controllern, deren CD8+ T Zellen die HI-Virämie noch kontrollieren konnten (p

Salmonellen verfügen über ein sogenanntes Typ III-Sekretionssystem (T3SS), mit dessen Hilfe Effektormoleküle mit zellmodulatorischer Funktion durch die Wirtszellmembran direkt in das Zytosol von Makrophagen, dendritischen Zellen oder Epithelzellen transloziert werden. Das Salmonella-T3SS kann verwendet werden, um heterologe Proteine in den endogenen MHC Klasse I-Antigenpräsentationsweg von eukaryontischen Zellen einzuschleusen. Als T3SS-Trägerprotein hat sich das „Yersinia outer protein E“ (YopE) bewährt. Als Modellantigene dienten die immundominanten Proteine Listeriolysin O (LLO) und p60 des intrazellulären Bakteriums Listeria monocytogenes. Am Beispiel der murinen Listeriose konnte im Tiermodell demonstriert werden, dass die einmalige orale Immunisierung mit einem rekombinanten S. typhimurium-Impfstamm, der entweder chimäres YopE/LLO oder YopE/p60 exprimiert und transloziert, zu einer effektiven und protektiven CD8 T-Zellantwort führt. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals der Einfluss von Booster-Immunisierungen auf die Induktion antigenspezifischer CD8 T-Zellantworten im oralen Mausmodell untersucht. Es konnte zunächst gezeigt werden, dass der rekombinante S. typhimurium-Impfstamm nach homologen Booster-Immunisierungen zeitlich in seiner Fähigkeit beeinträchtigt war, Darm, mesenteriale Lymphknoten und die Milz geimpfter Mäuse zu kolonisieren. Die schnelle Eliminierung der Salmonellen nach wiederholter oraler Gabe beruhte dabei nicht auf p60217-225-spezifischen zytotoxischen CD8 T-Zellen, die durch die primäre Immunisierung induziert worden waren, sondern auf einer gegen den Impfstamm gerichteten Immunantwort, der sogenannten anti-Vektor-Immunität. Die herabgesetzte Kolonisierungsdauer nach Boost-Immunisierungen verhinderte dabei auch eine verstärkte antigenspezifische CD8 T-Zellantwort. In weiteren Experimenten konnte gezeigt werden, dass im Gegensatz zu einer Langzeit-Kolonisierung über einen Zeitraum von 21 Tagen, eine Kurzzeit-Kolonisierung oral immunisierter Mäuse über 6 Tage nicht ausreicht, um eine schützende p60-spezifische CD8 T-Zellantwort gegen Listeriose zu induzieren. Durch die Verwendung von zwei verschiedenen Salmonella-Serovaren (S. dublin und S. typhimurium) im Rahmen einer heterologen „prime-boost“-Immunisierung konnte die Salmonella-spezifische anti-Vektor-Immunität umgangen werden. Diese Strategie führte zu einer verlängerten Kolonisierungsdauer von über 14 Tagen und zu einer verstärkten antigenspezifischen CD8 T-Zellantwort nach Booster-Immunisierungen.

Dendritische Zellen (engl.: dendritic cells, DC) gelten seit ihrer Entdeckung als eine der wichtigsten Zelltypen des Immunsystems. Dies gilt sowohl für die Erzeugung von Immunität als auch von Toleranz, insbesondere in Bezug auf T-Zell-vermittelte Immunreaktionen (Banchereau et al. 1998). Im Zuge dessen wird in DC enorme Hoffnung bezüglich des Verständnisses von Autoimmunerkrankungen sowie Erkrankungen wie z.B. Krebs gesetzt, bei der DC schon seit einigen Jahren zur Immuntherapie verwendet werden (Banchereau et al. 2001). Die Analysen von DC beinhalteten jedoch bisher immer die Isolation von DC ex vivo oder deren Kultivierung in vitro. Diese experimentellen Versuchsschritte zeigten einen tiefgreifenden Einfluss auf den Phänotyp von DC und somit auch auf deren immunstimulatorischen Eigenschaften (Pierre et al. 1997; Gallucci et al. 1999). In der vorliegenden Arbeit wurde durch die Entwicklung eines transgenen Maussystems erstmals der generelle Einfluss von DC auf CD8-T-Zellen in vivo detailliert analysiert. Dies konnte direkt an der Qualität der CD8-T-Zellantworten auf bestimmte Immunstimuli abgelesen werden, ohne die DC isolieren oder anderweitig manipulieren zu müssen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Bedeutung von DC im Thymus bei der Selektion sich entwickelnder CD8-T-Zellen analysiert, da es in Bezug auf die Bedeutung von DC sowohl bei der positiven als auch bei der negativen Selektion widersprüchliche Meinungen gibt. Es konnte gezeigt werden, dass DC im Thymus nicht zur positiven Selektion von CD8-T-Zellen befähigt sind, sondern dass hierbei den Epithelzellen des Thymus eine entscheidende Bedeutung zukommt. Durch Zelltransferversuche konnte weiterhin gezeigt werden, dass DC zur Eliminierung autoreaktiver CD8-T-Zellen, und somit zur Induktion zentraler Toleranz, durch negative Selektion im Thymus ausreichten. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das Vermögen von DC sowie die Qualität der durch sie induzierten CD8-T-Zell-Immunantworten untersucht. Hierbei konnte nachgewiesen werden, dass DC ausreichend sind, um eine vollständige und funktionelle Immunantwort durch CD8-T-Effektorzellen in vivo zu induzieren. Bei der Aktivierung von CD8-T-Zellen nur durch DC, konnten beim Vergleich mit Wildtyp-Mäusen jedoch auch qualitative sowie quantitative Unterschiede festgestellt werden, die eine mögliche Bedeutung weiterer Zellen bei der „Feinregulation“ CD8-basierter T-Zellantworten wahrscheinlich machen. Im Gegensatz hierzu konnten keine Unterschiede bei CD8-TZellreaktion nach Induktion von Toleranz erkannt werden. DC konnten in diesem Fall eindeutig als der hauptverantwortliche Zelltyp zur Erzeugung peripherer Toleranz in vivo identifiziert werden.