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Es hat sich gezeigt, dass virusspezifische CD8+ T Zellenantworten eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der HIV-Infektion spielen. Aus bislang ungeklärten Gründen geht diese anfängliche Kontrolle durch HIV-spezifische CD8+ T Zellen jedoch mit der Zeit verloren und es kommt zu einem Fortschreiten der HIV Infektion, die letztlich eine medikamentöse Therapie notwendig macht. Eine chronische Immunaktivierung ist kennzeichnend für eine fortschreitende HIV Infektion. Daher wurde im ersten Teil der vorliegenden Arbeit zunächst die Expression von immunstimulierenden Signalen, anhand von CD38, und von inhibitorischen Signalen, anhand von PD-1, auf HIV-spezifischen CD8+ T Zellen von Patienten mit einer unbehandelten, chronischen HIV-Infektion untersucht. Es zeigte sich, dass CD38 und PD-1 auf HIV-spezifischen CD8+ T Zellen ko-exprimiert wurden und mit den klinisch wichtigen Parametern Viruslast und CD4+ T Helferzellzahl korrelierten. Die Ko Expression von CD38/PD-1 auf CD8+ T Zellen von Progressoren mit fortschreitender HIV-Infektion war hoch signifikant höher als bei Controllern, deren CD8+ T Zellen die HI-Virämie noch kontrollieren konnten (p

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue HIV-Replikationsinhibitoren in vitro auf Virusreplikationshemmung und eventuell vorhandene Toxizität zu testen. Die hier untersuchten Protease- und REV-Inhibitoren sind eine neue Generation von HIV-Replikationsinhibitoren. Sie sind teilweise durch das SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment) -Verfahren hergestellte Moleküle, die vorher selektierte Aptamere von den definierten Bindungsstellen verdrängen konnten. Der Rest der neuen Inhibitoren sind anderweitig ins Visier geratene Verbindungen wie Nandrolon und Uvaol, bei denen ebenfalls sogenannte “small molecules“ eine Rolle spielen. Diese beiden Inhibitoren fungieren hier als Nicht-Substratanaloge Protease-Inhibitoren. Eine eindeutige Wirksamkeit auf die Senkung der Viruslast unter den neuen HIV-Replikationsinhibitoren zeigte Nandrolon, ein Protease-Inhibitor, bei HIV-1/O und minimal besser bei HIV-1/M. Bei den REV-Inhibitoren ließ sich fast bei allen Konzentrationen Toxizität nachweisen und somit auch keine eindeutig belegbare Wirkung auf die Senkung der RT-Aktivität. Von den bekannten Nukleosidischen und Nicht-Nukleosidischen RT-Inhibitoren wirkten AZT (Azidothymidin), DDI (Dideoxyinosin) und NVP (Nevirapin) eher im frühen Anteil des HIV-Replikationszyklus. Obwohl der Versuchsaufbau bei chronisch infizierten Zellen den fortgeschrittenen Teil des Replikationszyklus darstellte, zeigte sich bei DDC eine statistisch eindeutige Viruslastsenkung und eine Dosis-Wirkungsbeziehung. Bei den anderen bekannten RT-Inhibitoren zeigte sich wie erwartet keine Wirkung auf die Viruslast bei chronisch infizierten HUT-78 Zellen. Bei frisch infizierten Zellen, die den frühen Anteil des HIV-Replikationszyklus darstellen, zeigten alle in diesem Ansatz untersuchten RT-Inhibitoren (AZT, DDI und NVP) eine Wirkung. Den langsamsten Viruslastanstieg und somit die beste Wirksamkeit zeigte AZT im Gegensatz zu DDI und NVP. Zusammenfassend konnte die Wirksamkeit eines neuen Protease-Inhibitors (Nandrolon) sowohl bei HIV-1/M als auch bei HIV-1/O und ein unerwarteter Wirkungszeitpunkt von DDC bei chronisch infizierten Zellen gezeigt werden. Problematisch stellte sich die Toxizität der Rev-Inhibitoren bei höheren Konzentrationen dar. Allerdings könnten feinere Abstufungen der Konzentrationen einer besseren und exakteren Eingrenzung der Toxizität dienen. Weitere Untersuchungen für Nandrolon oder die entsprechenden, neuen Inhibitorenklassen konnten infolge einer Neuausrichtung des Forschungsschwerpunktes der Firma NASCACELL im Rahmen dieser Arbeit nicht weiter verfolgt werden. Auch in Zukunft ist die Erforschung neuer Substanzen und Substanzklassen wichtig, da mit Resistenzen der HI-Viren nach absehbarer Zeit und somit konsekutivem Therapieversagen gerechnet werden muss.

Seit der Entdeckung der zwei Typen des Human Immunodeficiency Virus (HIV) in den Jahren 1983 und 1986 gibt es zahlreiche kontroverse Diskussionen über deren Ursprung. Erst die Erforschung des zweiten Primate Immunodeficiency Virus (PIV), des Simian Immuno-deficiency Virus (SIV), ergab neue Erkenntnisse, die die Abstammung des HIV aus SIV weitgehend belegen konnten, obwohl noch heute diesbezügliche Zweifel bestehen. Aufgrund der großen genetischen Variabilität dieser Viren, wurden sie in verschiedene Stämme, Gruppen, Subtypen und Subsubtypen eingeteilt. Ihre Klassifikation und Nomenklatur wurde aufgrund der – vor allem in den 1990er-Jahren gemachten – neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse über das HIV-Genom häufig geändert, bis im April 2000 ein Overview of subtypes in the primate immunodeficiency viruses publiziert wurde. Er dient seither als Grundlage für die Nomenklatur von HIV und SIV, wie sie auch in dieser Dissertation Verwendung findet. Die Forschung mit HIV-Subtypen machte es möglich, die epidemiologischen Ausbreitungs-wege von HIV zu eruieren und neue Erkenntnisse zur HIV-Infektion, zu ihren Übertragungs-wegen, zur Prävention und schließlich zu geeigneten Public-Health-Maßnahmen zu erlangen. Die bis noch vor wenigen Jahren diskutierte Frage, ob HIV-Superinfektionen und -Mehrfach-infektionen überhaupt möglich sind und wie die Rekombinanten entstehen, konnte ebenfalls durch die Subtypenforschung beantwortet werden. Diesbezügliche Studien werden seit einigen Jahren auch in Mbeya Region im Südwesten Tansanias durchgeführt. Die Daten dieser Dissertation basieren zum Teil auf jenen der fünfjährigen HIV Superinfection Study (HISIS), die im August 2000 in Mbeya Region begonnen wurde. HISIS befasst sich vor allem mit der Erforschung von HIV-Superinfektionen und deren Mehrfachinfektionen und Intersubtyp-Rekombinationen. Hierzu bedarf es eines Studienortes, in dem unterschiedliche HIV-Subtypen prävalent sind. Dies ist in Mbeya Region mit den Subtypen A, C und D der Fall. Die zweite Voraussetzung ist eine Studienpopulation, die eine hohe Prävalenz dieser Subtypen aufweist. Hierfür wurde eine offene Kohorte von über 700 weiblichen Prostituierten gebildet, aus der ich von September 2000 bis Mai 2001 bei 626 Studienteilnehmerinnen Daten für die vorliegende Arbeit gewinnen konnte. Um diese Populationsgruppe (so genannte High-Risk-Group, HRG) mit einem sehr hohen Risiko hinsichtlich des sexuellen Verhaltens studieren zu können, habe ich für meine Dissertation eine Vergleichspopulation untersucht, die sich in dieser Variable (sexuelles Risikoverhalten) von der HRG unterscheidet (so genannte Non-High-Risk-Group, NRG). Dafür konnte ich Blutproben und soziologische Daten von 757 Blutspendern (Oktober 2000 bis August 2001) und von 351 antenatal clinic attendees (Februar bis August 2001) gewinnen. Um diese HIV-Subtypisierung mit hoher Qualität und relativ geringen Kosten durchführen zu können, wurde von M. Hölscher, dem Mitbetreuer dieser Dissertation, der Multi-Region Hybridisation Assay (MHA) entwickelt. Dieses molekularbiologische Verfahren konnte ich in der vorliegenden Studie zum ersten Mal bei einem größeren Stichprobenumfang einsetzen: 341 Proben aus Mbeya Region. Diese Dissertation konnte nachweisen, dass der MHA eine ausreichende Sensitivität besitzt, um ihn zur HIV-1-Subtypen-Bestimmung bei transversalen Studien einzusetzen, wobei die Sensitivität von der Anzahl der pro Blutprobe gewonnen mononukleären Zellen abhängig ist. In meiner Arbeit hat sich bestätigt, dass in Mbeya Region HIV-1-Mehrfachinfektionen – mit einer Prävalenz von 14 % innerhalb der Studienpopulation – als auch Einfachinfektionen mit rekombinanten Subtypen – mit einer Prävalenz von 32 % innerhalb der Studienpopulation –vorkommen. Dies bedeutet, dass es sich nur bei etwas mehr als die Hälfte aller in Mbeya Region zirkulierenden HI-Viren um reine Subtypen handelt. Die Prävalenz der HIV-1-Subtypen war wie folgt: Subtyp C: 63 %, Subtyp A: 24 %, Subtyp D: 13 %. Konsekutiv sind dadurch C-Rekombinanten (AC und CD) häufiger präsent als die anderen. Auffällig ist die Tatsache, dass unter den Rekombinanten der Subtyp C seltener und die Subtypen A und D häufiger vorkommen als unter den reinen Subtypen. Ich konnte mit dieser Arbeit beweisen, dass mit einem erhöhten Risiko hinsichtlich des sexuellen Verhaltens die Gefahr von Mehrfachinfektionen steigt (p = 0,0196). Aufgrund der Datenlage darf vermutet werden, dass für die Entstehung von Rekombinationen HIV-1-Mehrfachinfektionen Voraussetzung sind. Ein Einfluss des Geschlechts auf die Prävalenz von Mehrfachinfektionen und Rekombinanten konnte – unter Berücksichtigung des geringen Stichprobenumfangs bei den weiblichen und männlichen Blutspendern – in dieser Arbeit nicht festgestellt werden. Ein Einfluss des Alters auf die Prävalenz von Mehrfachinfektionen und Rekombinanten zeigte sich nur in der Risikogruppe der Prostituierten und nicht in den Populationsgruppen antenatal clinic attendees und Blutspender. Die Dissertation basiert auf den Daten meiner Querschnittsstudie, die ich vom August 2000 bis zum August 2001 in Mbeya Region durchgeführt habe. Sie soll den Einfluss der Variablen sexuelles Risikoverhalten auf die Verteilung der HIV-1-Subtypen und deren Rekombinationen und Mehrfachinfektionen eruieren. Obwohl einige signifikante Assoziationen festzustellen waren, kann keine Aussage über deren kausaler Zusammenhang erfolgen, da es sich hierbei ausschließlich um eine transversale Studie handelt. Zur Eruierung der kausalen Inferenz sind longitudinale Kohortenstudien geeignet, die mit Verlaufsdaten von Individuen arbeiten. Des Weiteren können diese Studien mittels Interventionen (Aufklärung, Kondombenutzung, medizinische Betreuung und Versorgung u.a.) eine Verminderung des Risikos hinsichtlich des sexuellen Verhaltens herbeiführen, was die Inzidenz für Neu- und Superinfektionen erfolgreich senken würde. Eine entsprechende Studie wurde in Mbeya Region von der Abteilung für Infektions- und Tropenmedizin der Ludwig-Maximilians-Universität München in Kooperation mit der Muhimbili University of Dar es Salaam an über 700 Prostituierten von August 2000 bis Juni 2005 durchgeführt.