Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 07/19

The global burden of chronic kidney diseases remains an ongoing medical challenge. Therapies that can halt or reverse advanced renal injury are not yet available. Increasing numbers of patients progress to the end-stage renal failure and require renal replacement therapy, the latter being associated with significant mortality, a lower quality of life, and high costs for national health systems. Thus, new treatment strategies that slow down, halt or even revert progressive renal damage are requested. Chemokines and their receptors are involved in the pathogenesis of renal diseases. They mediate leukocytes and macrophages recruitment and activation during initiation as well as progression of renal inflammation. Infiltrating leukocytes are the major source for proinflammatory and profibrotic cytokines and are therefore critical for mediating fibroblast proliferation, differentiation into myofibroblasts, matrix production, and tubular atrophy. Recent advances in the understanding of the molecular mechanisms that regulate renal leukocyte recruitment suggest chemokines and chemokine receptors as novel targets for specific pharmacological intervention. The aim of the present thesis was to investigate the role of chemokine receptor CCR1 for the progression of chronic kidney diseases, e.g. Alport disease and diabetic nephropathy. Two different animal models were used: Col4A3-deficient mice and type 2 diabetic db/db mice with advanced diabetic nephropathy. We blocked CCR1 in Col4A3-deficient mice with BX417, a small molecule CCR1 antagonist, and BL5923, a novel orally available antagonist with a high specificity for human and murine CCR1 in uninephrectomized type 2 diabetic db/db mice, respectively. Treatment with BX471 (25mg/kg) from weeks 6 to 10 of life improved survival of COL4A3- deficient mice, characterized by glomerulosclerosis and subsequent progressive tubulointerstitial injury, leading to fatal end-stage renal disease (ESRD). Improvement was associated with less interstitial macrophages, apoptotic tubular epithelial cells, tubular atrophy, interstitial fibrosis, and less globally sclerotic glomeruli. BX471 reduced total renal Ccl5 mRNA expression by reducing the number of interstitial CCL5-positive cells in inflammatory cell infiltrates. Intravital microscopy of the cremaster muscle in male mice identified that BX471 or lack of CCR1 impaired leukocyte adhesion to activated vascular endothelium and transendothelial leukocyte migration, whereas leukocyte rolling and interstitial migration were not affected. Furthermore, in activated murine macrophages, BX471 completely blocked CCL3-induced CCL5 production. When CCR1 was blocked with BL5923 (60mg/kg, b.i.d), the interstitial recruitment of ex vivo labeled macrophages was markedly decreased in uninephrectomized male db/db mice with type 2 diabetes. Similarly, BL5923 orally administered from month 5 to 6 of life reduced the numbers of interstitial macrophages in uninephrectomized db/db mice. This was associated with reduced numbers of Ki-67 proliferating tubular epithelial and interstitial cells, tubular atrophy, and interstitial fibrosis in uninephrectomized db/db mice. Glomerular pathology and proteinuria were not affected by the CCR1 antagonist. BL5923 reduced renal mRNA expression of Ccl2, Ccr1, Ccr2, Ccr5, Tgf-β1, and collagen I-α1 when compared to untreated uninephrectomized male db/db mice of the same age. Thus, we identified a previously unrecognized role for CCR1-dependent recruitment of interstitial macrophages for the progression of chronic kidney disease in Alport disease and diabetic nephropathy. These data identify CCR1 as a potential therapeutic target for Alport disease and late stage diabetic nephropathy or other progressive nephropathies associated with interstitial macrophage infiltrates.

Mon, 14 Jan 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7992/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7992/1/Sausenthaler_Stefanie.pdf Sausenthaler, Stefanie

Thu, 10 Jan 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8224/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8224/1/Reinelt_Kerstin.pdf Reinelt, Kerstin ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 20 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7843/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7843/1/Hollerith_Tobias.pdf Hollerith, Tobias

Thu, 20 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7865/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7865/1/Beyer_Bianka.pdf Beyer, Bianka ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 20 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7867/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7867/1/Olszak_Torsten_M.pdf Olszak, Torsten Michael

Es werden die Aufgaben und Tätigkeitsbereiche der Ärztlichen Stellen beschrieben und die Arbeitsweise der Ärztlichen Stelle der Bundeswehr mit einer Auswertung der durchgeführten Prüfungen dargestellt.

Thu, 20 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7882/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7882/1/Maegerlein_Julia.pdf.pdf Maegerlein, Julia ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 20 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7899/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7899/1/Gottschalk_Oliver.pdf Gottschalk, Oliver

Hintergrund: Die diabetische Makroangiopathie ist die Hauptursache diabetischer Morbidität und Mortalität. Mit einer hoch innovativen MRT-Technik wurde in dieser Studie der vaskuläre Status (außer Koronararterien) von 65 langjährigen Typ 1 und Typ 2 Diabetiker erfasst, um das Screening-Potential der Methode zu untersuchen und Prädiktoren einer vaskulären Multimorbidität bei Diabetes zu identifizieren. Methodik: Das an einem 1,5 Tesla oder 3,0 Tesla eingesetzte Protokoll umfasste eine MRT-Bildgebung des Schädels, eine kardiale Funktions- und Vitalitätsbildgebung, eine kontrastverstärkte Ganzkörper-MR-Angiografie sowie Weichteiluntersuchungen der Unterschenkel und Füße. Die Prävalenz der gefundenen Komplikationen wurde erfasst und mit vorbekannten Befunden verglichen. Die in der Angiografie gefundene Atherosklerose wurde in jedem Gefäß in 6 Stufen kategorisiert und hieraus ein Gesamtscore errechnet. Die Assoziation dieses Scores mit einer KHK (klinisch) und anderen klinischen und biochemischen Parametern wurde untersucht (Generalized Linear Model, alters- und geschlechtsadjustiert, SAS 9.1). Ergebnisse: Im MRT zeigte sich eine sehr hohe Prävalenz vaskulärer Komplikationen. Zusätzlich waren je nach Untersuchungsgebiet 50-100% der entdeckten Läsionen Neudiagnosen, wobei fast alle vorbekannten Befunde im MRT gesehen wurden. In der Assoziation des Atherosklerosescores zeigte sich Alter (p=0,0008) und männliches Geschlecht (p=0,03) signifikant mit dem Score assoziiert (r²=0,23). Nach Alters- und Geschlechtskorrektur war der Score mit unabhängig festgestellter KHK (r²=0,32; p=0,005), Retinopathie (r²=0,31; p=0,007), Serumkreatinin (r²=0,34; p=0,007) sowie nur grenzwertig mit der Diabetesdauer (r²=0,26; p=0,07) assoziiert. Schlussfolgerung: Mit einer kardiovaskulären MRT-Ganzkörperuntersuchung ließen sich in unserem Kollektiv von langjährigen Diabetikern zuverlässig bekannte und zahlreiche unbekannte vaskuläre Läsionen nachweisen. Ein auf dem MRT-Befund basierender Atherosklerosescore war nach Korrektur für Alter und Geschlecht signifikant mit wichtigen, in einer Einmalmessung sinnvoll zu bestimmenden, kardiovaskulären Risikofaktoren und Prädiktoren sowie mit einer vorbekannten KHK assoziiert. Die Ganzkörper-MRT-Untersuchung ist eine viel versprechende Methode, um für wissenschaftliche und klinische Fragestellungen einen umfassenden vaskulären Status bei Diabetikern zu erheben.

Das Ziel dieser Arbeit ist der experimentelle Vergleich verschiedener Munitionsarten bezüglich ihrer wundballistischen Wirkung und Wirksamkeit nach Durchschuss von Verbundglasseitenscheiben eines Personenkraftfahrzeuges unter Schusswinkeln von 30, 45 und 90. Im Mittelpunkt der Untersuchungsreihe stand vor allem die Geschosswirkung unter den jeweiligen Schusswinkeln und in diesem Zusammenhang die Frage nach einer eventuellen Handlungsunfähigkeit einer nach Durchschuss der Glasscheibe getroffenen Person. Es wurden folgende 9 mm Luger Munitionen zur wundballistischen Untersuchung verwendet: die Deformationsmunitionen A1, A4, A5, ST, GS, GSb, P.E.P., SeCa, .45ACP HP,PTP/s und die Nicht – Deformationsmunitionen .45 ACP VM, MsVG, DM41, PTP und SX2.

Thu, 20 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8124/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8124/1/Pollhammer_Matthias.pdf Pollhammer, Matthias ddc:60

Thu, 20 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8230/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8230/1/Moser_Christian.pdf Moser, Christian

Thu, 20 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8234/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8234/1/Raziorrouh_Bijan.pdf Raziorrouh, Bijan

Thu, 20 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8560/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8560/1/Kaulich_Thomas.pdf Kaulich, Thomas

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7871/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7871/1/Bartl_Tonja.pdf Bartl, Tonja

Die kongenitalen myasthenen Syndrome (CMS) bilden klinisch und pathogenetisch eine heterogene Gruppe von relativ seltenen hereditären Erkrankungen des Kindesalters. Sie werden durch unterschiedliche genetische Defekte im Bereich der neuromuskulären Endplatte verursacht und manifestieren sich mit variabler Symptomatik, bei der eine ermüdbare Muskelschwäche das herausragende Kennzeichen ist. Bisher sind zehn verschiedene Gene bekannt, deren Defekte CMS verursachen können. Dazu gehören die Gene, die für Acetylchoilinrezeptor (AChR)-Untereinheiten kodieren, das CHAT-Gen, welches für die Cholin-Acetyltransferase kodiert, das RAPSN-Gen, das SCN4A-Gen, das DOK7-Gen, sowie das COLQ-Gen und das MUSK-Gen. Der Hauptschwerpunkt dieser Arbeit lag auf der molekulargenetischen Untersuchung des COLQ-Gens und des MUSK-Gens. Im COLQ-Gen konnten wir bei 8 Patienten aus 7 unanhängigen Familien 7 verschiedene Mutationen identifizieren, 4 davon waren noch nicht beschrieben worden. Eine Missens-Mutation des COLQ-Gens (T441A) fand sich homozygot in drei unabhängigen deutschen CMS-Familien mit insgesamt vier betroffenen Personen. Dabei führt ein homozygoter Austausch (1321 A>G) im Exon 17 dazu, dass die Aminosäure Threonin, die an dieser Position innerhalb der C-terminalen Region des ColQ-Proteins über viele Speziesgrenzen konserviert ist, durch Alanin ersetzt wird. Da diese Region für die Trimerisierung von ColQ und für die Insertion der AChE/ColQ-Komplexe in der Basallamina essentiell ist, führt der Aminosäurenaustausch zu einem vollständigen Fehlen von der im synaptischen Spalt verankerten Esterase. Die Abwesenheit von AChE im synaptischen Spalt bei den Patienten mit ColQ-CMS führt dazu, dass die klinischen Symptome bei allen Erkrankten auf eine Therapie mit AChE-Hemmern nicht ansprechen oder sich sogar dramatisch verschlechtern können. Deswegen ist die genaue molekulargenetische Charakterisierung bei diesen Patienten für die richtige Therapie sehr wichtig. Das MUSK-Gen spielt eine wichtige Rolle für die Ausbildung der postsynaptischen Strukturen. Die Phosphorylierung von MuSK ist essentiell für die Aggregation der AChR an der posysynaptischen Membran. Aus diesen Gründen kam MUSK als potentielles CMS-Kandidatengen in Betracht. Wir untersuchten 10 Patienten, bei denen die übrigen bekannten CMS-Gene zuvor ausgeschlossen worden waren und konnten bei 5 von ihnen insgesamt 6 Sequenzveränderungen feststellen. Diese erwiesen sich jedoch als Polymorphismen. Eine pathogene Mutation ließ sich nicht nachweisen. Erst im Jahr 2004 wurden von einer französischen Arbeitsgruppe die ersten zwei compound heterozygoten und bis jetzt einzigen MUSK-Mutationen beschrieben. Es scheint, dass Mutationen im MUSK-Gen sehr selten ein CMS verursachen, was sich durch die essentielle Rolle der Tyrosinkinase erklären lässt. Da CMS durch unterschiedliche strukturelle oder funktionelle Veränderungen an der neuromuskulären Endplatte bedingt sind, ist eine präzise klinische und genetische Charakterisierung des CMS wichtig für alle Patienten. Genetische Beratung und pränatale Diagnostik können nur durchgeführt werden, wenn eine exakte Diagnostik auf molekularer Ebene verfügbar ist. Außerdem hat die exakte molekulargenetische Charakterisierung kongenitaler myasthener Syndrome für die betroffenen Patienten große Bedeutung, da sich daraus unterschiedliche Konsequenzen hinsichtlich Prognose, Vererbbarkeit und Behandlungsmöglichkeiten ergeben. Zusätzlich bietet die molekulargenetische Analyse die Möglichkeit, das Verständnis der pathophysiologischen Zusammenhänge der neuromuskulären Übertragung zu erweitern.

Scanning Acoustic Microscopy (SAM) stellt ein nicht invasives Bildgenerierungs- und Bildanalysesystem dar mit einer Auflösung ähnlich der des Lichtmikroskops, die eine Darstellung von mikroskopischen Strukturen ohne Anwendung von Färbetechniken erlaubt. Aufgrund dieser Eigenschaften wird SAM ein großes Potential zur histomorphometrischen und biomechanischen Charakterisierung von Knochengewebe zugesprochen. In dieser Untersuchung sollten die Anwendungsmöglichkeiten von SAM zur Darstellung und Beurteilung von neu gebildetem Knochen bei osteologischen Fragestellungen erarbeitet werden. Des Weiteren wurde SAM bezüglich Bildgenerierung und Histomorphometrie mit der Mikroradiographie - einer Standardmethode zur histomorphometrischen Untersuchung von kalzifiziertem Knochengewebe - qualitativ und quantitativ verglichen, um die Validität von SAM zu prüfen. Der Forschungsschwerpunkt liegt derzeit auf der Möglichkeit zur Charakterisierung der elastomechanischen Eigenschaften von Knochengewebe. Deshalb wurde zudem ein Versuchansatz entwickelt, um durch eine Grauwertanalyse anhand bereits erstellter Bilder die elastomechanischen Eigenschaften des Knochengewebes zu untersuchen. Die 42 transversalen, unentkalkten Knochenschnitte stammten aus einem Segmentdefektmodell der Schafstibia, aufgefüllt mit Bone Morphogenetic Protein-7 und autogenem Knochenmark. Nach Einbettung in Methylmetacrylat wurden die Präparate mittels konventioneller Mikroradiographie und SAM dargestellt. Anschließend erfolgten die Beurteilung von 40 SAM-Bildern bezüglich der qualitativen Abbildung des neu gebildeten und kortikalen Knochens sowie der qualitative und quantitative Ver-gleich der durch SAM und MR gewonnenen Bilder. Dabei wurden die beiden Methoden durch Messung der neu gebildeten Knochenfläche histomorphometrisch analysiert. Zuletzt wurde die Möglichkeit zur Charakterisierung der elastomechanischen Eigenschaften von Knochengewebe durch eine Grauwertanalyse zweier Abbildungen eines identischen Knochenschnittes bei unterschiedlichen Scan-Parametern betrachtet. 83 SAM überzeugte als Bildgenerierungsverfahren, um Knochengewebe auf mikroskopischer Ebene darzustellen. Dabei konnte durch Anwendung geeigneter Scan-Parameter eine deutliche Abgrenzbarkeit von neu gebildetem zu kortikalem Knochen erreicht werden. Im qualitativen Vergleich von SAM und MR erlaubte die Ultraschallmikroskopie Bilder höherer Auflösung sowie eine differenzierte Grauwertdarstellung gemäß der akustischen Eigenschaften. Die durch SAM und MR erhobenen Werte korrelierten sehr gut miteinander, es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Methoden erhoben werden. Die Beurteilung der elastomechanischen Eigenschaften über eine Grauwertanalyse erbrachte uneinheitliche Ergebnisse, da identische Knochenstrukturen je nach verwendeten Scan-Parametern in unterschiedlichem Helligkeitsverhältnis abgebildet wurden. SAM stellt eine viel versprechende Methode dar, um Knochengewebe nicht invasiv zu visualisieren und zu charakterisieren. SAM ermöglicht eine neue Qualität der Bildgebung basierend auf den akustischen bzw. elastomechanischen Eigenschaften des untersuchten Gewebes. Dies qualifiziert SAM zu einer einzigartigen Methode, die eine hoch aufgelöste Abbildung von Knochen- und Weichteilgewebe erlaubt. Die vielfältige Darstellung eines identischen Präparates durch SAM erweitert das Beurteilungsspektrum deutlich. Im Vergleich zur Mikroradiographie stellt SAM eine äquivalente Methode für histomorphometrische Messungen dar und kann diese durchaus ersetzen, insbesondere auch aufgrund der qualitativen Vorteile der Abbildung. Allerdings ist SAM derzeit wegen der noch zeitintensiven Bilderzeugung nicht in dem Umfang anwendbar wie die MR. Eine zukünftige Anwendung von SAM zur Beurteilung elastomechanischer Eigenschaften von Knochengewebe scheint möglich, ist derzeit aber limitiert durch zahlreiche Faktoren wie fehlende Standardisierung der Messungen, der Größe des erfassbaren Knochengewebes sowie dessen Inhomogenität, aber auch uneinheitlicher Ergebnisse zur Validität der Messung und deren Aussagekraft sowie Relevanz. Diese Studie liefert bedeutsame Erkenntnisse für die Grundlagenforschung, um die Anwendbarkeit des SAM bei osteologischen Fragestellungen zu erweitern und zu optimieren.

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7808/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7808/1/Grams_Astrid.pdf Grams, Astrid

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7885/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7885/1/Arnoldi_Elisabeth.pdf Arnoldi, Elisabeth ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7892/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7892/1/Kuehnel_Stefanie-Peggy.pdf Kühnel, Stefanie-Peggy ddc:600, ddc:610, M

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7897/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7897/1/Kloepfer_Nicole.pdf Kloepfer, Nicole ddc:600, ddc:610,

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7898/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7898/1/Baumeister_Sarah_Kristina.pdf Baumeister, Sarah Kristina

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7926/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7926/1/Rohrer_Maria_Elisabeth.pdf Rohrer, Maria Elisabeth

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7929/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7929/1/Adolph_Daniela.pdf Adolph, Daniela ddc:600, ddc:610

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7932/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/793

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8240/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8240/1/Unterer_Nadine.pdf Unterer, Nadine

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8313/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8313/1/Roehrig_Jan.pdf Röhrig, Jan ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8402/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8402/1/Waldthausen_Ursula.pdf Waldthausen, Ursula ddc:600, ddc:61

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7839/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7839/2/Schweiger_Eva.pdf Schweiger, Eva

Tue, 11 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7888/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7888/1/Lech_Maciej.pdf Lech, Maciej ddc:600

Mon, 10 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7795/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7795/1/Scheuringer_Monika.pdf Scheuringer, Monika

Thu, 6 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7878/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7878/1/saeckl_jakob_f.pdf Säckl, Jakob ddc:600, ddc:610, Med

Unsere Untersuchungen zeigen erstmalig eine Vierfach-Immunfluoreszenz auf humanen mesenchymalen Stammzellen. Dieses Verfahren ermöglicht es, die Zellen auf Einzelzellebene zu analysieren und die Lokalisation der nachgewiesenen Antigene zu untersuchen. Die markierten Proteine Fibronectin, Kollagen I, Kollagen IV und CD 44 gehören dabei zum typischen Expressionsmuster von mesenchymalen Stammzellen. Durch die Kombination von Filtersets und dem Einsatz des spektralen Bildanalyseprogramms SpectraView (ASI, Israel) gelang es selbst Wellenlängen, die näher als 20nm beieinander lagen, voneinander zu unterscheiden. Bei der Auswertung bestätigte sich, dass hMSC aus einem heterogenen Zellpool bestehen. Dies zeigte sich unter anderem in der unterschiedlichen Expression des Markers Kollagen IV. Erweitert man nun das Färbeprofil um zusätzlichen Marker, so können diese Zellen auf Einzelzellebene eingehender untersucht und von anderen Zellarten und Vorläuferstufen abgegrenzt werden. Die in dieser Arbeit neu für diese Applikation etablierte Methode stellt einen erfolgsversprechenden Ansatz zur Identifikation und Charakterisierung von humanen mesenchymalen Stammzellen dar.

Thu, 6 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7785/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7785/1/Levin_Johannes.pdf Levin, Johannes ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät 0

Thu, 6 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7832/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7832/1/Sinzker_Hedwig-Johanna.pdf Sinzker, Hedwig-Johanna

Thu, 6 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7877/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7877/1/Olga_Temrueck.pdf Temrueck, Olga

TF gilt heute als entscheidendes Starterprotein der Blutgerinnung. Da TF in hohen Konzentrationen innerhalb des Lipidkerns atherosklerotischer Plaques gefunden werden konnte, wurde die Hypothese aufgestellt, dass es nach Plaqueruptur zu einem Kontakt des plaqueassoziierten TF mit dem fließenden Blut kommt, wodurch die ausgeprägte Fibrinbildung im Rahmen der pathologischen Thrombogenese induziert wird. Jedoch konnte eine Reihe von Untersuchungen der letzten Jahre zeigen, dass TF im Blut vorhanden ist. Neben Monozyten können auch aktivierte Thrombozyten TF auf ihrer Zelloberfläche präsentieren. Innerhalb der Plasmafraktion ist intravaskulärer TF zum größten Teil an zirkulierende MP gebunden. In der vorliegenden Arbeit zeigte sich, dass die Kernregionen atherosklerotischer Plaques Plättchen-TF aktivieren. Es stellte sich dabei heraus, dass die aktivierenden Plaquebestandteile innerhalb der Lipidphase und der wässrigen Phase vorhanden sind. Wir konnten GPVI und GPIIb-IIIa als Plättchenrezeptoren identifizieren, die an der raschen Präsentation des TF auf der Thrombozytenoberfläche nach Interaktion mit Kernregionen atherosklerotischer Plaques beteiligt sind. Essentiell für die katalytische Aktivität des TF-Faktor VIIa Komplexes war hierbei die Präsenz von Phosphatidylserin auf der äußeren Schicht der Thrombozytenzellmembran. Eine weitere Steigerung der plaqueinduzierten Fibrinbildung wurde in Anwesenheit von Blutplättchen durch den MP assoziierten TF erreicht. Mit Hilfe von Gerinnungsassays und der Vollblutkoagulometrie konnten wir zeigen, dass der intravaskuläre TF funktionell aktiv war und somit zur Fibrinbildung führte. Die initiale Fibrinbildung nach Plaqueruptur kann somit durch den TF innerhalb des Lipidkerns erfolgen. Für die weitere Stabilisierung und den oft lebensgefährlichen vollständigen Verschluss des arteriellen Gefäßes nach Plaqueruptur ist jedoch auch der intravaskuläre TF von erheblicher Bedeutung.

Thu, 6 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7944/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7944/1/Feicht_Monica.pdf Feicht, Monica ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Die Behandlung der atrophen Pseudarthrose stellt in der Orthopädie und Unfallchirurgie eine große Herausforderung dar. Die Pseudarthrose sowie deren gegenwärtig angewandte Therapiestrategien haben weitreichende interdisziplinäre Auswirkungen. In diesem Zusammenhang seien lange Immobilisation, Krankenhausaufenthalte und hohe Kosten für das Gesundheitswesen genannt. Deshalb ist es dringend geboten effiziente Behandlungskonzepte zu finden. Die extrakorporale Stosswellentherapie (ESWT) könnte als Therapiealternative geeignet sein, wobei jedoch trotz intensiver orthopädisch-interdisziplinärer Forschung bisher wenig über deren Wirkmechanismen bekannt ist. Hinzu kommt, dass die Inhomogenität der bisher durchgeführten Untersuchungen zur ESWT die fachgerechte Wertigkeitseinschätzung dieser Behandlungsmethode erschwert. In der vorliegenden Studie wurde die Wirkweise extrakorporaler Stosswellen am pathologisch veränderten Knochen, speziell am etablierten Kaninchenmodell nach In-duktion einer atrophen Pseudarthrose, geprüft. Zu diesem Zweck wurden 14 New Zealand White Rabbits (Behandlungsgruppe n = 6, Kontrollgruppe n = 8) an der Tibia mit einem Fixateur externe versehen sowie osteotomiert und devastiert. Acht Wochen postoperativ wurden die Tiere der Behandlungsgruppe mit fokussierter ESWT behandelt. Die Energieflussdichte betrug 0,5 mJ/mm² bei 1500 Impulsen (zweimal 750 Impulse, die jeweils distal und proximal zum Knochenspalt fokussiert wurden) und einer Frequenz von 1 Hz. Die Kaninchen der Kontrollgruppe wurden einer Scheinbehandlung unterzogen. Die Ergebnisse resultierten aus klinischen und radiologischen Betrachtungen sowie histomorphologischen und histomorphometrischen Analysen. Die histopathologischen Untersuchungen unterteilten sich in mikroradiografische Bilder der Knochenpräparate und in paragongefärbte Dünnschnittpräparate. Die Resultate zeigten in den Variablen „Klinische Evaluation“, „Bindegewebsbildung“, „Reaktionstyp der Kallusbildung“, „Mittleres relatives Ausmaß der Kallusbildung – periostal“, „Bruchspalt-durchbauung“ und „Quantitative Erfassung der Knochenneubildung“ signifikante bis zum Teil hochsignifikante Unterschiede zwischen den behandelten und unbehandelten Tiergruppen. Zusammenfassend ergibt sich, dass beim pathologisch veränderten Knochen eine beschleunigte knöcherne Ausheilung durch extrakorporale Stosswellen zu erzielen ist.

Ziel dieser Arbeit war es, die prognostische Bedeutung unterschiedlicher iktaler EEG-Muster für die postoperative Anfallskontrolle bei Patienten mit mesialer Temporallappenepilepsie (MTLE) zu untersuchen. Hierbei erfolgte eine Aufteilung der Patienten in zwei Gruppen, einerseits mit uni-, andererseits mit bitemporalen interiktalen epileptiformen Potenzialen, um die Frage zu klären, ob bestimmte Kombinationen interiktaler und iktaler EEG-Befunde Aufschlüsse bezüglich der postoperativen Prognose geben können. Es wurden 183 präoperative iktale Oberflächen-EEG-Ableitungen von insgesamt 47 Patienten untersucht, die sich aufgrund einer medikamentös-therapierefraktären MTLE einem epilepsiechirurgischen Eingriff unterzogen. Die iktalen EEG-Befunde wurden im Hinblick auf ihre Muster, Lokalisation und zeitliche Evolution analysiert. Bezüglich des interiktalen EEG-Befundes wurden Patienten, bei denen mehr als 90% der interiktalen epileptiformen Potenziale über dem später resezierten Temporallappen lokalisiert waren als unitemporal (UT) klassifiziert und Patienten, bei denen weniger als 90% der interiktalen Spikes über dem später resezierten Temporallappen abgeleitet werden konnten, als bitemporal (BT) bezeichnet. In der UT-Gruppe waren 32 von 38 Patienten (= 84,2%) postoperativ anfallsfrei (Klasse I nach der Klassifikation von Engel 1993), in der BT-Gruppe lediglich 3 von 9 Patienten (= 33%). Ein regionales temporales rhythmisches Anfallsmuster mit einer Frequenz von 5 Hz (RFA) war das häufigste Anfallsmuster. Dieses Muster war in der UT-Gruppe sowohl bei Patienten mit einem Outcome der Klasse I (62,7%) als auch bei Patienten mit einem Outcome der Klassen II-IV (61,1%) am häufigsten zu beobachten. In der BT-Gruppe war ein derartiges Muster signifikant mit postoperativer Anfallsfreiheit assoziiert. 92,3% aller Anfälle der postoperativ anfallsfreien Patienten aus der BT-Gruppe waren durch dieses Muster charakterisiert, wo hingegen bei Patienten der BT-Gruppe mit einem unbefriedigenden postoperativen Ergebnis lediglich 9,5% dieses Muster aufwiesen. Zudem zeigte sich in der BT-Gruppe eine Korrelation zwischen einer lokalisierten langsamen, 2-5 Hz-Anfallsaktivität und einer unbefriedigenden postoperativen Anfallskontrolle (bei 81% der untersuchten EEG dieser Patienten lag eine 2-5 Hz-Anfallsaktivität vor). Es konnte somit gezeigt werden, dass bei Patienten mit MTLE und bitemporalen interiktalen Spikes bestimmte iktale EEG-Anfallsmuster existieren, die mit einer besseren postoperativen Prognose einhergehen und somit die Entscheidungsfindung für oder gegen die Operation beeinflussen könnten.

Thu, 6 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7793/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7793/1/Lang_Christiane.pdf Lang, Christiane

Thu, 6 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7805/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7805/1/Hoelzel_Peter.pdf Hoelzel, Peter ddc:600, ddc:610, M

Thu, 6 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7807/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7807/1/Sonnberger_Tobias.pdf Sonnberger, Tobias

Thu, 6 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7812/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7812/1/Dogan_Selin.pdf.pdf Dogan, Selin ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 29 Nov 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8091/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8091/1/Erhard_Lena.pdf Erhard, Lena ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät 0

Die Transplantatvaskulopathie stellt die häufigste Todesursache im langfristigen Verlauf bei Patienten nach Herztransplantation dar. Das morphologische Erscheinungsbild ist gekennzeichnet durch immunologisch bedingte Veränderungen von Arterien und Venen unterschiedlichen Kalibers und mündet zumeist in eine progrediente koronare Herzerkrankung. Durch die Denervierung des Herzens bei der Transplantation fehlen zumeist die klassischen Symptome einer myokardialen Ischämie, so dass ventrikuläre Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder der plötzliche Herztod oft die ersten und einzigen Manifestationen der Erkrankung sind. Im Rahmen der routinemäßigen Nachsorgeuntersuchungen nach Herztransplantation ist es daher von Bedeutung, den Beginn der Erkrankung möglichst frühzeitig zu erkennen – am besten eben noch bevor sich erste klinische Anzeichen manifestieren. Unsere Arbeitsgruppe evaluierte die Rolle der Echokardiographie unter medikamentöser Herzbelastung, besonders im Hinblick auf den zusätzlichen diagnostischen Wert durch die Applikation von Ultraschall¬kontrastmitteln. Bei 30 Patienten (durchschnittlich 7,5 Jahre nach Herztransplantation) wurden im Rahmen der Dobutamin-Stressechokardiographie durch die zusätzliche Applikation von Ultraschallkontrastmittel Daten zur myokardialen Perfusion erhoben. Dazu wurden die Echokardiographie in drei Stufen ausgewertet und mit einem kombiniert morphologisch-funktionellen Goldstandard bestehend aus Koronarangiographie, IVUS und Myokard-Perfusions-Szintigraphie verglichen um dem heterogenen Erscheinungsbild der Transplantatvaskulopathie gerecht zu werden. Die ersten zwei Stufen beinhalteten die konventionelle Analyse von Wandbewegung und Wanddickenveränderung sowie die visuelle Beurteilung der Kontrastmittelverteilung im Myokard. Darüber hinaus wurden erstmalig an einem Kollektiv herztransplantierter Patienten Anflutungsgeschwindigkeit des Kontrastmittels und absolutes Perfusionsniveau quantitativ für die einzelnen Myokardabschnitte erfasst. Kurz zum physikalischen Hintergrund: Ultraschallkontrastmittel bestehen aus kleinen Gasgefüllten Mikorbläschen mit einer Phospholipid-Monolayer welche intravenös appliziert werden und mit dem Blutsrom ins Herzen gelangen. Moderne Sonogeräte ermöglichen es, diese Bläschen in vivo in Schwingung zu bringen und sie so sichtbar zu machen. Nach der Abgabe eines hochenergetischen Schallimpulses durch den Schallkopf werden sämtliche Gasbläschen im Myokard zerstört und in den darauf folgenden Herzzyklen kann die Geschwindigkeit der Wiederanflutung sowie die absolute Gasbläschenmenge quantitativ gemessen werden. Da sich das KM homogen im Blut verteilt können somit Rückschlüsse auf Anflutungsgeschwindigkeit und Perfusionsniveau gezogen werden. Bereits durch die visuelle Auswertung der Myokardkontrastechokardiographie ergab sich ein Zugewinn an Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur herkömmlichen Dobutamin-Stressechokardiographie in der Diagnostik der hämodynamisch relevanten Transplantatvaskulopathie. Eine weitere Steigerung der Treffsicherheit wurde durch die zusätzlichen quantitativen Myokardanalysen erreicht. Für alle Auswertungen wurde das Myokard in den Standarschnittebenen untersucht und in insgesamt 18 Segmente unterteilt. Oben genannte Wiederanflutungskurven wurden für jedes Segment in Ruhe und bei Belastung gemessen und anschließend voneinander subtrahiert. Diese Delta Werte für den Anstieg der Kurve sowie das Absolute Perfusionsniveau ermöglichen quantitative Aussagen über eine etwaige Perfusionsverschlechterung von Stress im Vergleich zur Ruhe. In der Arbeit konnte gezeigt werden, dass ein präselektioniertes Patientengut von der hohen Sensitivität und Spezifität der Methode profitiert und die Anzahl der routinemäßig durchgeführten Koronarangiographien vermindert werden könnte.

Die Prävalenz allergischer Erkrankungen hat in den vergangenen Jahren weltweit zugenommen. Studien haben gezeigt, dass Kinder, die auf einem Bauernhof aufwachsen, seltener an Allergien leiden als Kinder ohne Stallkontakt. Ebenfalls als allergieprotektiv haben sich in der Vergangenheit orofäkale Infektionen und die körpereigene Bildung des IgG4 erwiesen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zu untersuchen, ob eine erhöhte Prävalenz orofäkaler Infektionen und ein damit verbundener Anstieg des IgG4-Titers ursächlich sein könnte für die verminderte Prävalenz allergischer Erkrankungen bei Personen mit Bauernhofkontakt. Die Studie wurde eingebettet in die Niedersächsische Lungenstudie NiLS und als Fall-Kontroll-Studie (n=321) angelegt. Probanden der Studie waren 18-44-jährigen Bewohner einer Region in Niedersachsen, die landwirtschaftlich besonders geprägt ist. Die Teilnehmer der Studie wurden gebeten, einen Fragebogen auszufüllen. Zusätzlich wurde eine Zufallsstichprobe zu einer körperlichen Untersuchung und Blutentnahme eingeladen. Aus den Blutproben der Teilnehmer der eingebetteten Fall-Kontroll-Studie wurden spezifisches IgE gegen ubiquitäre und landwirtschaftliche Allergene, IgG-Antiköper gegen T. gondii und H. pylori sowie IgG4 bestimmt. In der vorliegenden Studie wurden Probanden mit spezifischen IgE im Serum als Fälle, solche mit niedrigen Werten als Kontrollen bezeichnet. Spezifische Faktoren wurden darüber hinaus in Telefoninterviews erhoben. Bei 31% der Probanden wurden Antikörper gegen T. gondii festgestellt. Aufenthalt im Stall im Säuglingsalter war der wichtigste Prädiktor für eine Infektion mit T. gondii. 31% der Bevölkerung wiesen Antikörper gegen H. pylori auf. Mit zunehmendem Alter stieg die Seroprävalenz signifikant an, als stärkster Risikofaktor erwies sich Rohmilchkonsum. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Zusammenhänge zwischen orofäkalen Infektionen und IgG4. Drüber hinaus zeigte sich, dass orofäkale Infektionen, regelmäßiger Stallkontakt und Rohmilchkonsum vor dem 6. Lebensjahr unabhängig voneinander additiv mit einer verminderten Prävalenz allergischer Erkrankungen assoziiert waren. In der Zukunft werden prospektive Geburtskohorten benötigt, um die Bedeutung orofäkaler Infektionen für die Entstehung von Allergien genauer zu untersuchen.

Der TFCC (triangular fibrocartilage complex) überträgt Lasten vom Karpus auf die Ulna und stabilisiert das distale Radioulnargelenk. Läsionen dieser Struktur führen häufig zu Schmerzen im Handgelenk. Trotz der klinischen Bedeutung ist nur wenig über die molekulare Zusammensetzung des TFCC bekannt. Wir haben mittels immunhistochemischer Nachweismethoden die molekulare Zusammensetzung der extrazellulären Matrix des Discus articularis ulnae und des Meniscus ulnocarpalis untersucht. Dabei wurden monoklonale Antikörper gegen Kollagene, Glykosaminoglykane, Proteoglykane und Glykoproteine verwendet. Bei einer Vielzahl von Molekülen (Kollagen I, III, VI, Chondroitin-4-Sulfat, Dermatan- und Keratansulfat, Versican und COMP) zeigt sich ein weitgehend homogenes Verteilungsmuster in allen untersuchten Regionen. Der Nachweis von Kollagen II, Aggrecan und Link Protein hingegen beschränkt sich auf den radialen und zentralen Teil des Discus articularis ulnae, im Meniscus ulnocarpalis sind diese Moleküle nicht nachweisbar. Diese Veränderung des Phänotyps innerhalb des TFCC, von einem radial stark faserknorpeligem Discus articularis ulnae zu einem bindegewebigen Meniscus ulnocarpalis, korreliert mit biomechanischen Untersuchungen, die radial deutlich höhere Druckbeanspruchungen als ulnar beschreiben. Klinische Bedeutung gewinnt die Arbeit durch den Nachweis von Antigenen, die im Rahmen von rheumatischen Erkrankungen eine Autoimmunantwort hervorrufen können. In diesem Zusammenhang werden Kollagen II, Aggrecan, Link Protein und COMP (Cartilage oligomeric matrix protein) diskutiert.

Thu, 29 Nov 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7851/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7851/1/Klose_Alexander.pdf.pdf

Jedes Jahr sterben in Deutschland zirka 80 - 100.000 Menschen an einem plötzlichen Herztod. Das sind ca. 10 % aller Todesfälle. Bei zirka 10 % der Betroffenen können keine ursächlichen strukturellen Herzerkrankungen erfasst werden. Zu dieser Gruppe gehören genetisch bedingte Arrhythmiesyndrome, wie das Long-QT-Syndrom und das Brugada-Syndrom. Obwohl bisher eine Vielzahl von Mutationen beim LQTS und Brugada-Syndrom identifiziert wurden, sind nur wenige funktionell charakterisiert worden. Große Studien zur Genotyp-Phänotyp Korrelation dieser beiden Erkrankungen basierten bisher auf retrospektiven klinischen Untersuchungen und der Lokalisation nachgewiesener Mutationen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Strategie zur systematischen Untersuchung der Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei LQTS und Brugada-Syndrom an vier Patienten mit überlebtem plötzlichen Herztod dargestellt. Durch die funktionelle Expression und elektrophysiologische Untersuchung der identifizierten Mutationen lassen sich individuelle Aussagen über die funktionellen Auswirkungen der Mutation treffen.