Podcasts about eliminierung

Mit einer neuen Erklärung setzt US-Präsident Donald Trump seinen Kurs zur Neuausrichtung von Behörden fort. Diesmal geht es um die Eliminierung von Sozialleistungsbetrug, besonders durch illegale Einwanderer. „Steuerfinanzierte Leistungen sollten berechtigten Steuerzahlern vorbehalten sein“, erklärte die Pressesprecherin des Weißen Hauses dazu.

In diesem Podcast spreche ich mit Prof. Dr. Clemens Schmitt, Professor für Hämatologie und Onkologie und leitender Forscher an der Charité Universitätsmedizin. Prof. Schmitt ist leitender Forscher am Max-Planck Delbrück-Zentrum für molekulare Medizin, dazu Direktor an der Uniklinik Linz und überhaupt international anerkannter Experte auch und besonders in Sachen zelluläre Seneszenz. Professor Clemens Schmidt erforscht mit seinem Team, wie und welche Senolytika beim Kampf gegen seneszente Zellen wirken könnten.   In dieser Folge behandeln wir unter anderem folgende Fragen: Was sind seneszente Zellen, und welche Rolle spielen sie im Alterungsprozess? Inwiefern sind seneszente Zellen verantwortlich für Alterskrankheiten wie Osteoarthritis, Fibrosen, Diabetes und neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer? Wie beeinflusst der von seneszenten Zellen ausgeschüttete seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP) den Alterungsprozess und die Entstehung von altersbedingten Entzündungen? Wie führt eine Chemotherapie bei jungen Menschen zu einer vermehrten Bildung von seneszenten Zellen, und welche langfristigen Auswirkungen hat dies auf das Altern? Was sind Senolytika, und wie wirken Substanzen wie Dasatinib, Quercetin und Fisetin bei der Eliminierung seneszenter Zellen? Welche ersten klinischen Erfolge wurden bei der Anwendung von Senolytika erzielt, und bei welchen Alterskrankheiten zeigen sie bereits Wirkung?   Weitere Informationen zu Prof. Schmitt findest du hier: https://www.bsio-cancerschool.de/bsio-faculty Du interessierst dich für Gesunde Langlebigkeit (Longevity) und möchtest ein Leben lang gesund und fit bleiben, dann folge mir auch auf den sozialen Kanälen bei Instagram, TikTok, Facebook oder Youtube. https://www.instagram.com/nina.ruge.official https://www.tiktok.com/@nina.ruge.official https://www.facebook.com/NinaRugeOffiziell https://www.youtube.com/channel/UCOe2d1hLARB60z2hg039l9g   Disclaimer: Ich bin keine Ärztin und meine Inhalte ersetzen keine medizinische Beratung. Bei gesundheitlichen Fragen wende dich bitte an deinen Arzt/deine Ärztin.   STY-127

Viel Geschirr zerbrochen: Die Feuerwehr Thusis und mehrere Offiziere gehen getrennte Wege.Nationalpark über Abschusspläne für Wolfsrudel: Die Forschungskommission des Schweizerischen Nationalparks kritisiert die vom Kanton angestrebte Eliminierung des Nationalpark-Wolfsrudels.Umfahrung Näfels 2030: Nach den Sondierbohrungen im Tal lässt das Bundesamt für Strassen nun auch den Fels an der Oberseestrasse testen.Vollgas die Strasse runter: Auf der Churer Waisenhausstrasse fand das traditionelle Seifenkistenrennen des Therapiehauses Fürstenwald statt.Jubiläumskonzerte: Der Bündner Jugendchor feiert sein 20-jähriges Bestehen.Noch gesperrt - bald auf dem Eis: Porträt vom HC Davos Verteidiger Sven Jung.

Wusstest du, dass dein Darm viel mehr Einfluss auf deine Gesundheit hat, als du vielleicht denkst?

In dieser Episode besprechen wir, wie Unternehmen und Selbstständige einen Rahmen für den Einsatz von Künstlicher Intelligenz (KI) festlegen können. Zunächst erläutern wir die Wichtigkeit, einen klaren Grund für den Einsatz von KI zu haben, wie beispielsweise die Erweiterung begrenzten Wissens und die Eliminierung täglicher Zeitfresser. Anschließend geht es darum, für wen diese Maßnahmen relevant sind – sei es für interne Prozessoptimierungen oder externe Kunden. Wir besprechen die spezifischen Bereiche, in denen KI eingesetzt werden kann, wie Entwicklung, Vertrieb und Kundensupport, und warum es wichtig ist, sich zunächst auf evolutionäre Lösungen zu konzentrieren, die hohen Nutzen bei geringem Aufwand bieten. Zudem behandeln wir, wann erste Ergebnisse sichtbar werden sollten, und welche Erfolgskriterien definiert werden müssen, wie die Anzahl der generierten Leads oder die Reduktion von Supportfällen. Quick Links: Im KI-Café für Selbstständige & Unternehmer Jeden Mittwoch um 8:30 Uhr, reflektieren wir Neues aus der Welt der KI. Mit Fokus auf der Relevanz für Selbstständige und Unternehmer. Wir gehen live auf dein individuelles Problem ein und finden gemeinsam den optimalen KI-Ansatz für deine Herausforderung. Du erhältst maßgeschneiderte Prompts, die auf deine Bedürfnisse zugeschnitten sind, um mit KI erfolgreich deine Ziele zu erreichen. Melde dich kostenfrei an … https://www.die-koertings.com/ki-cafe/   chat GPT für Gen X Dieses Buch ist dein Schlüssel, um dein Unternehmen oder deine Selbstständigkeit auf ein neues Level zu bringen. Lerne mit chatGPT, einem kraftvollen Assistenten, wie du deine Produktivität erhöhst, Zeit sparst und bessere Ergebnisse erzielst. Profitiere von praxisnahen Beispielen und konkreten Anwendungen. Unabhängig von deinem Kenntnisstand bietet dieses Buch wertvolle Einblicke und wird ein unverzichtbarer Begleiter für deinen Erfolg sein. Entdecke chatGPT und bereite dich optimal auf die Zukunft vor! Buch … https://die-koertings.com/chatgpt-genx/   KI-Masterclass Steig ein in die KI Masterclass unser Programm, welches genau für dich konzipiert ist, wenn du maximal von KI in deinem Business profitieren möchtest … du die KI in deine täglichen Arbeitsabläufe integrieren möchtest … du qualitativ hochwertigere Ergebnisse kreieren willst … du um ein Vielfaches produktiver, effektiver und effizienter werden möchtest … und du deine deine Ziele (Reichweite, Umsatz, Kunden…) und die deiner Kunden schneller und besser Wirklichkeit werden lassen möchtest! Mehr Infos … https://die-koertings.com/ki-masterclass/   Du willst mit uns sprechen? Vereinbare jetzt einen persönlichen Umsetzungstermin mit uns ... in dem wir Deine Aktuelle Situation analysieren, betrachten wo Du oder Dein Team hinmöchtest, wir können aufzeigen, wie Du dahin kommst, was Dich aktuell davon abhält und was möglicherweise notwendig ist, um Dich einen Schritt weiterzubringen und damit Du Deine Ziele erreichst. Termin ... www.die-koertings.com/termin/   Wenn du auf der Suche nach weiteren spannenden Impulsen für deine Selbstständigkeit bist, dann gehe jetzt auf unsere Impulseseite und lass die zahlreichen spannenden Impulse auf dich wirken. Impulse im Netflix Flow ... www.die-koertings.com/impulse/   Wenn dir diese Podcastfolge gefallen hat, dann höre dir jetzt noch weitere informative und spannende Folgen… Weitere Podcastfolgen ... www.die-koertings.com/podcast/  Impressum: https://die-koertings.com/impressum/

In der neuen Folge vom Football Wohnzimmer (digital) besprechen wir die neuen Regeländerungen in der NFL. Ist die Eliminierung des Hip Drop Tackles angebracht oder öffnet die NFL damit die Büchse der Pandora? Des Weiteren schauen wir auch auf die Regeländerungen beim Kickoff. Wer profitiert von dieser Veränderung am meisten – werden sich neue Wege und Vorteile für Teams eröffnen? Abschließend schauen wir für Euch auf alle AFC Teams und Ihre bisherigen Moves – was bedeuten die bis dato passierten Offseason Moves und welche Empfehlung geben wir für den Draft Ende April? Intro-00:00:00 Hipdroptackle-00:13:21 Weitere Regeländerungen-00:36:45 Sneed zu den Titans-00:52:10 Teamsneeds AFC Post Free Agency-01:02:28

In der neuen Folge vom Football Wohnzimmer (digital) besprechen wir die neuen Regeländerungen in der NFL. Ist die Eliminierung des Hip Drop Tackles angebracht oder öffnet die NFL damit die Büchse der Pandora? Des Weiteren schauen wir auch auf die Regeländerungen beim Kickoff. Wer profitiert von dieser Veränderung am meisten – werden sich neue Wege und Vorteile für Teams eröffnen? Abschließend schauen wir für Euch auf alle AFC Teams und Ihre bisherigen Moves – was bedeuten die bis dato passierten Offseason Moves und welche Empfehlung geben wir für den Draft Ende April? Intro-00:00:00 Hipdroptackle-00:13:21 Weitere Regeländerungen-00:36:45 Sneed zu den Titans-00:52:10 Teamsneeds AFC Post Free Agency-01:02:28

Michelle und Dominik, Melissa und Yasin, Aurelia und Micha, Zoe und Juliano - sie alle sind im großen Finale von "Good Luck Guys". Oder doch nicht? Denn zuerst gibt es noch eine unerwartete Überraschung für alle: Vor dem letzten Spiel gibt es noch eine Eliminierung. Wer muss so kurz vor dem Ziel den Strand verlassen? Und wer kann sich am Ende gegen alle beweisen und gewinnt als bestes Adventure-Duo 20.000 Euro? #goodluckguys #joyn ►► Werbung: DIE GANZEN FOLGEN gibt es hier:https://t1p.de/Y T_GLG-Trashkurs Trashkurs-Merch gibt‘s hier: https://trashkurs.myspreadshop.de/ Unsere Folgen bei PODIMO: https://go.podimo.com/de/offer/trashkurs UNSER Whatsapp-Kanal: https://whatsapp.com/channel/0029Va8l... Mehr von uns gibt es hier: Instagram: https://instagram.com/trashkurs TikTok: https://www.tiktok.com/@trashkurs TAG24: https://TAG24.de/trashkurs #trashkurs ist eine Produktion von TAG24

Auch 100 Jahre nach Franz Kafkas Tod haben seine Texte nichts von ihrer Dringlichkeit und Aktualität eingebüßt. Der 1883 in Prag geborene Sohn jüdischer Eltern gilt zurecht als einer der bedeutendsten Schriftsteller der Moderne. Wer vergisst schon diesen einen ersten Satz seiner Erzählung „Die Verwandlung“, die er 29-jährig im Jahr 1912 zu Papier bringt: „Als Gregor Samsa eines Morgens aus unruhigen Träumen erwachte, fand er sich in seinem Bett zu einem ungeheuren Ungeziefer verwandelt.“ Hilflos muss der pflichtbewusste Handlungsreisende Gregor Samsa ertragen, wie seine Familie, verängstigt, irritiert und befremdet, sich immer weiter von ihm abwendet. Seine soziale Isolation, die Ausgrenzung und schließlich seine Eliminierung sind vorprogrammiert. Mit Martin Reinke (Gregor Samsa), Ernst-August Schepmann (Der Vater), Tessy Kuhls (Die Mutter), Christine Heiß (Die Schwester), Jürg Löw (Der Prokurist), Wolf-Dietrich Sprenger (Einer der drei Zimmerherren), Gert Haucke (Einer der drei Zimmerherren), Hermann Lause (Einer der drei Zimmerherren) und Eva Gilhofer (Die Bedienerin) Bearbeitung und Regie: Heinz von Cramer Redaktion: Michael Becker Produktion: NDR 2002

Pünktlich zum Start ins neue Jahr gibt es wieder die neusten Marketing & eCommerce News für euch. In der Vergangenheit hatten wir ja schon öfter über den möglichen Deal zwischen Richemont's YOOX/Net-A-Porter und Farfetch gesprochen, nun ist er geplatzt.  Auf der Bildfläche ist stattdessen nun der südkoreanische Retail Player Coupang aufgetaucht, welcher den Luxury Fashion Marktplatz übernehmen möchte und eine großzügige $500 Millionen Finanzspritze gibt. Außerdem gibt es Nachrichten aus der AI Ecke. Während das Verlagshaus Axel Springer erst kürzlich einen großen Deal mit OpenAI geschlossen hat, ist die New York Times dem Unternehmen weniger freundlich gesinnt.  Die New York Times verklagt OpenAI aufgrund von Urheberrechtsverletzungen und wirft der Firma vor, dass diese unerlaubterweise Inhalte der Zeitschrift für Trainingszwecke seiner Large Language Modelle (LLM) verwendet. Auch Elon Musk hat wiedermal rechtliche Probleme, die EU-Kommission hat wegen der möglichen Verbreitung von Falschinformationen ein formales Ermittlungsverfahren gegen seine Plattform X eingeleitet. Im Streit befinden sich außerdem Zalando und Inditex. Inditex, der Fashion Riese zu dem unter anderem Zara, Massimo Dutti und Bershka gehören, verlangt von Zalando die Eliminierung von Plastikverpackungen, was der Marktplatz jedoch ablehnt. Zu guter Letzt gibt es wie fast immer auch noch News aus dem Hause Amazon. Amazon hat angekündigt, weitere Investitionen in Live Sports auch in Europa zu tätigen, außerdem steht nun das Start Date für die geplanten Prime Video Ads fest. Viel Spaß beim Reinhören und einen guten Start in 2024! Shownotes & Quellen > ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠Quellenübersicht⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ Social Links > ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠Instagram⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ > ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠LinkedIn⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ > ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠Weitere Plattformen⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ Logo Design: Naim Solis Intro & Jingles: Kurt Woischytzky Fotos: Stefan Grau Intro-Video: Tim Solle

In der Mittagsfolge sprechen wir heute mit Jürgen Schmiezek, Chief Growth Officer von Tvarit, über die erfolgreich abgeschlossene Series-A-Finanzierungsrunde in Höhe von 6,5 Millionen Euro.Tvarit hat eine innovative Industrial AI Technologie (TiA) entwickelt, die einen besonderen Fokus auf die Fertigungsindustrie, insbesondere Gießereien und metallverarbeitende Unternehmen legt. Durch die patentierten Technologien wie "Hybrid AI" und "Transfer Learning" können die Kunden des Startups nach eigenen Angaben durchschnittlich 30 % weniger Ausschuss und 20 % weniger Energieverbrauch innerhalb von 2-3 Monaten erreichen, wodurch ein ROI unter 6 Monaten möglich ist. Durch den Einsatz von TiA können auch weniger erfahrene Bediener zu Digital Empowered Operators werden, die optimale Rezepturanpassungen in Echtzeit vornehmen, wodurch eine nahezu fehlerfreie und störungsfreie Produktion gewährleistet wird. Mit der Technologie bekämpft das Unternehmen auch den Wissensabfluss, indem das Expertenwissen konserviert und kontinuierlich erweitert wird, wodurch die Plattform mit einer längeren Nutzung intelligenter und genauer wird. Durch die Eliminierung von Energieverlusten und die Maximierung der Verfügbarkeit von Maschinen und Anlagen ermöglicht die Tvarit Industrial AI Technologie eine nachhaltige und nahezu abfallfreie Produktion. Das Deep-Tech-Unternehmen wurde im Jahr 2019 von Rahul Prajapat und Suhas Patel in Frankfurt am Main gegründet. Zu den Kunden zählen internationale Unternehmen wie Aditya Birla, Kamax, Schunk Group und Maxion Wheels.Nun hat das hessische KI-Startup 6,5 Millionen Euro in einer Series A unter der Führung von Momenta und Futury Capital eingesammelt. Zu den weiteren Kapitalgebern zählen 4impact Capital und der bereits bestehende Investor Matterwave Ventures. Mit dem frischen Kapital möchte das Deep-Tech seine innovative Lösung weiterentwickeln und das Produktportfolio erweitern. Mit Hilfe des auf Nachhaltigkeit ausgerichteten Fonds 4impact Capital soll außerdem die internationale Präsenz weiter ausgebaut werden.

Die durchschnittliche Lesegeschwindigkeit liegt bei ca. 160–200 Wörtern pro Minute. Die Britin Anne Jones schafft über 4000 Wörter. Sprich: Sie las das Buch „Harry Potter und die Heiligtümer des Todes" in nur 47 Minuten – Weltrekord! Wie schaffen wir es, die Lesegeschwindigkeit zu erhöhen?  Nicht alle haben die Fähigkeit, innert kürzester Zeit einen Text sofort zu erfassen. Aber es gibt verschiedene Vorgehensweisen, wie wir unsere Lesegeschwindigkeit erhöhen können.  In der Sendung besprechen wir verschiedene Techniken mit der Speedreading-Expertin Madlaina Hartmann.  Speedreading ist eine Technik, bei der versucht wird, Texte in kürzerer Zeit mit hoher Verständnisrate zu lesen. Es geht nicht nur darum, einfach schneller über die Worte zu fliegen, sondern die Informationen auch effizient aufzunehmen und zu verarbeiten.  Einige Punkte, die die Lesegeschwindigkeit erhöhen:  * Eliminierung des inneren Mitsprechens (Subvokalisierung): Viele Menschen haben die Gewohnheit, Wörter beim Lesen innerlich auszusprechen. Speedreading-Techniken versuchen, diese Gewohnheit zu minimieren, um die Lesegeschwindigkeit zu erhöhen. * Erhöhung der Wortfixation: Anstatt jedes Wort einzeln zu fokussieren, werden Gruppen von Wörtern in einer einzigen Fixation erfasst. * Priorisierung und Skimming: Nicht jeder Textabschnitt ist gleichermassen wichtig. Schnellleser lernen, Texte zu überfliegen und relevante von irrelevanten Informationen zu unterscheiden. * Augenbewegungen: Durchschnittliche Leser machen viele kleine Augenbewegungen (Sakkaden) über den Text. Speedreader versuchen, die Anzahl dieser Sakkaden zu reduzieren, um grössere Textteile in einer Bewegung zu erfassen.

Das Gehirn im Fadenkreuz eines neuartigen Krieges: Während die Menschheit zunehmend verwirrt und ängstlich auf das Weltgeschehen blickt, ist ein verborgener Indoktrinationsmechanismus am Werk, der so subtil wie effektiv auf neurobiologischer Ebene wirkt. Ein Kommentar von Michael Nehls.

"Neuroathletiktraining setzt das Gehirn in den Fokus. Das Gehirn ist schließlich für die Bewegung verantwortlich." Lars Lienhard arbeitet mit Leuten wie Tennis-Star Alex Zverev oder der DFB-Nationalelf und wurde von Per Mertesacker geadelt "Vermutlich der beste 1 zu 1 Coach den ich je hatte". Doch was genau macht Lars eigentlich so gut wie kaum ein Zweiter, sodass ihm Weltklasseathleten auf der ganzen Welt vertrauen?! Neuroathletiktraining ist das Stichwort. Das gezielte Training bestimmter Hirnareale um eingefahrene Bewegungsmuster zu erweitern, eingeschränkte periphere Sichtfelder zu verbessern (Per Mertesacker ist ihm dafür sehr dankbar) oder wie im Fall von Kugelstoßweltmeister David Storl die Eliminierung von Schmerzen. All das sind mögliche Ziele des Neuroathletiktrainings die Lars, mitunter merkwürdig anmutenden Übungen, erreicht. Über seine Arbeit, die ihn schon zur Weltmeisterschaft 2014 und Olympia 2016 jeweils nach Brasilien geführt hat und seine damit gemachten Erfahrungen spricht der "Pferdeflüsterer der Profisportler*innen" mit Thorben. Interessant & informativ - also hört rein!

Immer mehr Frauen leiden an Autoimmunerkrankungen, Erschöpfung und leben einfach nicht in ihrer Kraft. Aber ist das denn auch ein Wunder? Wenn ein Mensch den zirkadianen Rhythmus ignoriert, wie den Schlaf, Essenszeiten, Eliminierung usw. ist es ganz klar, dass es negative Auswirkungen auf den Körper und Gesundheit hat. Leider denken aber nur wenige darüber nach, dass die Auswirkungen eines ignorierten Zyklus ebenfalls fatal sind und den weiblichen Körper in große Probleme stürzen können. Wie und warum sich das auswirkt und wie du damit umgehen kannst, lernst du in dieser Podcastfolge. Es ist Zeit deinen Zyklus zu verstehen! Shalom Zyklus Kurs (auf die Warteliste) Menstruationsguide (kostenlos herunterladen) Verisana (nutze den Code KATI für einen Rabatt!) Finde Links und Informationen auf meiner Website: https://www.katisiemens.de/blog/warum-frauen-krank-werden

Norbert Brockmeyer, Gründer des Walk-In-Ruhr-Zentrums für sexuelle Gesundheit und Medizin, blickt am Welt-Aids-Tag optimistisch in die Zukunft: "Ich glaube, dass wir es schaffen könnten, Aids in den westlichen Ländern bis 2030 nahezu auszurotten." Von WDR 5.

Folge 42 Go Woke - Go Broke? Verändert Diversität unsere (Film)Geschichten? Katrin, bitte melde Dich! Was es damit auf sich hat? Reinhören 

Glaubenssätze sind in jedem von uns verankert. Sie schaffen unsere aktuelle Realität. Wie wir die Welt, die Gesellschaft und uns selbst sehen. Einigen sind sie bewusst, anderen nicht. Doch was bewirken sie? Warum kann uns ein Bewusstsein über unsere Glaubenssätze helfen und uns dabei unterstützen, einige Handlungen in unserem Alltag oder psychologische Störungsbilder zu verstehen? Oder wie hindern sie uns? Mit Nesibe Özdemir spreche ich in dieser Folge über die Komplexität von Glaubenssätzen. Sie ist Psychologin, Psychologische Psychotherapeutin und Spiegel-Bestsellerautorin. Sie teilt nicht nur ihre Erfahrungen und Tipps mit uns, auch sprechen wir darüber, worin die Problematik bei der Eliminierung von Negativem liegt und welche Probleme sie in der aktuellen Coachingwelt und Social Media sieht. DOWNLOADS & LINKS __________________ Arbeitsblatt (für 0,00 €) aus dieser Folge: https://elopage.com/s/IsabelMorelli/folge-47-das-abc-modell/payment Basic Worksheet (für 0,00 €) mit Fragen zum Reflektieren und Notizen machen: https://elopage.com/s/IsabelMorelli/mind-blowing-basic-worksheet/payment _________________ **Mehr von Nesibe Özdemir** Website: https://www.psychologin-nesibe.de/ Podcast: https://anchor.fm/psychologinnesibe Instagram: https://www.instagram.com/psychologin_nesibe/?hl=de Nesibe's Buch “Was wir glauben, wer wir sind- Vom Mut sich neu zu entdecken”: https://www.amazon.de/dp/3407867565/ref=redir_mobile_desktop?_encoding=UTF8&qid=1650289203&ref_=tmm_pap_swatch_0&sr=8-1 Buch Empfehlung: Briefe an einen jungen Dichter - Rainer Maria Rilke : https://www.amazon.de/Briefe-einen-jungen-Dichter-Rainer/dp/3458084061

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Eines der Lieblingsthemen der Mitglieder des Alex Rusch Instituts ist die Eliminierung von »Friction-Faktoren«. In dieser Folge bringt Alex Rusch einige geschäftliche und private Beispiele von Friction-Faktoren und wie er diese gelöscht hat. Erwähnte Links: Kostenloser Einsteiger-Online-Lehrgang »Wie Sie mit Systemen Ihre Firma nahezu auf Autopilot bringen«: http://www.nahezu-auf-autopilot.com/online-lehrgang-1 »Friction-Free: Wie man eine lange Liste von grösseren und kleineren Friction-Faktoren eliminiert – geschäftlich und privat«: http://www.alexruschinstitut.com/friction-free

Balls, Balls für alle! In Folge 3 von RuPaul's Drag Race Staffel 14 erwarten uns gleich zwei Balls, das hatten wir auch noch nie. Zum Glück der Queens heißt das jedoch nicht sechs Outfits, sondern „nur“ 2x7x3 Runways. Queens aus der ersten Premiere müssen ihre besten Animal Prints beim „Hide & Chic“ Ball unter Beweis stellen, die sieben aus der zweiten Premiere ihre patriotische Seite beim „Red, White, and Blue Ball“. Neben so viel Mode bekommen wir auch ganz viel Werkroom Interactions, Trauma Hour Deluxe, das Wiedersehen mit zwei ausgeschiedenen Teilnehmerinnen, ein Lip Sync samt Eliminierung sowie das Ru-veal des großen Twists dieser Staffel. So viel an dieser Stelle: It's Chocolate.

Sie starb auf dem Rücksitz eines Taxis an einem Herzinfarkt. Wie passend, möchte man meinen, für eine Frau, die zeitlebens unterwegs war. Dabei warf ihr Tod sofort Fragen auf: War es womöglich eine "stalinistische Eliminierung" gewesen? War sie von kommunistischen Geheimagenten vergiftet worden, weil sie zu viel wusste? Autorin: Andrea Kath

In dieser Folge darf ich Kara Pientka und Frau Bataille begrüßen. Kara Pientka ist Senior-Coach, Senior-Lehr-Coach und Gründerin des INHESA®-Instituts und gehört zu Deutschlands etablierten Spitzencoachs mit über 25 Jahren Erfahrung im Business- und Life-Coaching. Darüber hinaus ist sie eine gefragte Vortragsrednerin u.a. zum Thema Mental Health. Frau Dr. Bataille ist praktizierende Fachärztin und coacht intensiv Menschen zu allen relevanten Fragestellungen von Krankheitsbegleitung, Kraft- und Vitalitätsthemen und Fragen von Karrierecoaching bis Lebensführung und -gestaltung. Im Health-Coaching gilt sie im deutschsprachigen Raum als erfolgreiche Pionierin und hält auch Vorträge zu den Themen “Mental Health” sowie „Gesundheit, Leistungsfähigkeit, Lebensgestaltung“. Freut euch auf ein sehr inspirierendes Gespräch, in dem ihr die Menschen Kara Pientka und Frauke Bataille näher kennenlernen werdet. Lasst euch anstecken von der Leidenschaft von Kara Pientka und Frauke Bataille für das Thema Mental Health Coaching und spürt ihre Erfahrung und auch ausgeprägte Fachkenntnis. Hört rein, genießt die wertvollen Impulse und erfahrt, was gute Führung ausmacht und wie großartig es sich anfühlt, diese zu leben. Lasst euch inspirieren und euch ein Lächeln ins Gesicht zaubern. Darum geht es in dieser Folge: - Lernt die Herausforderungen für Führungskräfte kennen und erfahrt wie man durch eine großzügige Haltung gegenüber sich selbst, aber auch durch die Fähigkeit für sich selbst und für sein Team zu sorgen, gut mit diesen Herausforderungen umgehen kann. - Hört rein und versteht, was sich hinter Mental Health verbirgt und wie ihr in einen guten Zustand und in eine mentale Gesundheit kommen könnt und wie wichtig dabei die beiden Aspekte Ressourcenstärkung und Eliminierung von Blockaden und Störungen sind. - Ihr werdet erfahren, was Kara Pientka und Frau Bataille unter guter Führung verstehen und welche Bedeutung Management by Sensorship hat. - Ihr werdet erfahren, was es mit INHESA, dem Institut für Health & Selfcare, auf sich hat und was es heißt, wenn Medizin auf Coaching trifft und Professionelles HealthCoaching empirisches medizinisches Wissen mit praxiserprobtem Coaching verbindet.

In den 80/90iger Jahren sprach man in Top-Unternehmen viel vom Lean Management und meinte damit die Eliminierung jeglicher Verschwendung. Damit man jedoch "lean" sein kann, müssen mehrere Prinzipien eingehalten werden, die alle auch für die Agilität gelten. In dieser Podcastfolge denke ich nun über die Prinzipien des klassischen Lean Managements 1.0, des agileren Lean Managements 2.0 sowie die erfolgreiche Lean Startup Methode nach. Ziel ist es, dass auch die in der klassischen Lehre ausgebildeten Unternehmensentscheider einen Bezug zu der Agilität und Ambidextrie finden, während die Vertreter der agilen Lehre ein wenig mehr über die Wurzeln ihres Managementmodells erfahren.  

In Afghanistan zeichnet sich eine Eliminierung der in 20 Jahren aufgebauten Demokratie ab. Maas droht, Deutschland werden dann keinen „Cent mehr nach Afghanistan geben“.

Surreale Erzählung von Franz Kafka als Hörspiel. "Was ist mit mir geschehen? Wenn ich den Kopf ein wenig hebe, sehe ich meinen gewölbten, braunen, von bogenförmigen Versteifungen geteilten Bauch, auf dem sich die Bettdecke kaum noch halten kann, und viele klägliche dünne Beinchen lugen darunter hervor, geradezu hilflos flimmern sie einem vor den Augen, auch scheint es, dass ich auf einem panzerartig harten Rücken liege, alles in allem könnte man meinen, dass ich mich in ein ungeheures Ungeziefer verwandelt hätte." Es ist ein Albtraum, der mit dem Erwachen beginnt: Im Mittelpunkt von Franz Kafkas grotesker und beklemmender Erzählung "Die Verwandlung" steht Gregor Samsa, dessen freudloses Leben endgültig zur Qual wird, als er sich eines Morgens in einen monströsen Käfer verwandelt. Während Gregor an seiner neuen Situation als Insekt zunächst Gefallen findet – befreit sie ihn doch von verhassten Verpflichtungen –, ist er für die Familie nur noch ein ekelerregender Käfer. Seine soziale Isolation, die Ausgrenzung und schließlich seine Eliminierung sind vorprogrammiert. Heinz von Cramer hat Franz Kafkas weltberühmte Erzählung von 1912 über die grausig-fantastische Metamorphose eines Menschen mit allen Konsequenzen für das Hörspiel eindringlich und konzentriert umgesetzt. Mit Martin Reinke (Gregor Samsa), Ernst-August Schepmann (Der Vater), Tessy Kuhls (Die Mutter), Christine Heiß (Die Schwester), Jürg Löw (Der Prokurist), Wolf-Dietrich Sprenger (Einer der drei Zimmerherren), Gert Haucke (Einer der drei Zimmerherren), Hermann Lause (Einer der drei Zimmerherren) und Eva Gilhofer (Die Bedienerin). Bearbeitung und Regie: Heinz von Cramer. Redaktion: Michael Becker. Produktion: NDR 2002 l 73 min. Verfügbar bis 01.03.2022. https://ndr.de/radiokunst

Das Coronavirus prägt seit einem Jahr unser Leben. Alle wünschen sich ein Ende herbei. Doch ist in den nächsten Monaten überhaupt wieder an «Normalität» zu denken? «Puls» fragt Experten nach ihren Prognosen und beleuchtet, was Impfungen und bessere Spitalbehandlungen ausmachen könnten. Australien – «Normalität» zu welchem Preis? Seit Beginn der Pandemie hat Australien auf die Eliminierung von Covid gesetzt. Das Resultat: Kaum mehr Fälle im Land und ein fast normales Leben. Doch der Preis für diese Strategie ist hoch. Ein Schweizer in Sydney erzählt über seinen Alltag. Immunität gegen das Virus – Bringt uns die Impfung dorthin? Israel ist weltweit Spitzenreiter in Sachen Impfung. Erste Daten deuten auf eine Reduktion der Virenlast durch die mRNA-Impfstoffe hin. Was für eine Art von Immunität ist durch eine Impfung zu erwarten? «Puls» erklärt die verschiedenen Formen von Immunität. Fokus Spital – Spitzenmedizin als Ausweg aus der Pandemie? Dank Medikamenten und viel Forschung erzielen Spitäler bessere Behandlungsresultate auf den Covid-19-Stationen. Die Bedrohung der mysteriösen Lungenkrankheit aus der ersten Welle hat sich verändert. Man weiss unterdessen, wie therapiert werden muss. Doch können wir damit wirklich das Ende der Pandemie beeinflussen? Ein Blick in die Kristallkugel – Wie lange dauert das noch? «Puls» fragt Expertinnen und Experten, wie sich dieses Jahr der Pandemie entwickeln wird. Werden wir überhaupt wieder zurück zur Normalität finden? Studio-Gast: Martin Ackermann Als Science Task Force Präsident ist er am Puls der wissenschaftlichen Forschung.

Das Coronavirus prägt seit einem Jahr unser Leben. Alle wünschen sich ein Ende herbei. Doch ist in den nächsten Monaten überhaupt wieder an «Normalität» zu denken? «Puls» fragt Experten nach ihren Prognosen und beleuchtet, was Impfungen und bessere Spitalbehandlungen ausmachen könnten. Australien – «Normalität» zu welchem Preis? Seit Beginn der Pandemie hat Australien auf die Eliminierung von Covid gesetzt. Das Resultat: Kaum mehr Fälle im Land und ein fast normales Leben. Doch der Preis für diese Strategie ist hoch. Ein Schweizer in Sydney erzählt über seinen Alltag. Immunität gegen das Virus – Bringt uns die Impfung dorthin? Israel ist weltweit Spitzenreiter in Sachen Impfung. Erste Daten deuten auf eine Reduktion der Virenlast durch die mRNA-Impfstoffe hin. Was für eine Art von Immunität ist durch eine Impfung zu erwarten? «Puls» erklärt die verschiedenen Formen von Immunität. Fokus Spital – Spitzenmedizin als Ausweg aus der Pandemie? Dank Medikamenten und viel Forschung erzielen Spitäler bessere Behandlungsresultate auf den Covid-19-Stationen. Die Bedrohung der mysteriösen Lungenkrankheit aus der ersten Welle hat sich verändert. Man weiss unterdessen, wie therapiert werden muss. Doch können wir damit wirklich das Ende der Pandemie beeinflussen? Ein Blick in die Kristallkugel – Wie lange dauert das noch? «Puls» fragt Expertinnen und Experten, wie sich dieses Jahr der Pandemie entwickeln wird. Werden wir überhaupt wieder zurück zur Normalität finden? Studio-Gast: Martin Ackermann Als Science Task Force Präsident ist er am Puls der wissenschaftlichen Forschung.

Eliminierung Ein Kurzvortrag zu der Eliminierung von Sukadev Bretz, dem Gründer von Yoga Vidya. Hier findest du: Seminare mit Sukadev Seminarübersicht Yoga Vidya YouTube Live Kanal Online Seminare Video Seminare Yoga Vidya kostenlose App Yoga Vidya Newsletter Kochrezepte Ayurvedische Ernährung Forum Onlineshop Schon ein kleiner Beitrag kann viel bewegen... Spende an Yoga Vidya e.V.! »

Eliminierung Ein Kurzvortrag zu der Eliminierung von Sukadev Bretz, dem Gründer von Yoga Vidya. Hier findest du: Seminare mit Sukadev Seminarübersicht Yoga Vidya YouTube Live Kanal Online Seminare Video Seminare Yoga Vidya kostenlose App Yoga Vidya Newsletter Kochrezepte Ayurvedische Ernährung Forum Onlineshop Schon ein kleiner Beitrag kann viel bewegen... Spende an Yoga Vidya e.V.! »

Eliminierung von Unruhe; Sprecher: Samuel Wolf; 29.11.2020

Eliminierung von Unruhe; Sprecher: Samuel Wolf

Was ist das Geheimnis des Erfolges so verschiedener Menschen wie Bill Gates, Tim Ferriss, Michael Jordan und Ellen DeGeneres? Meditation! Dafür muss man nicht ins Kloster: Achtsamkeit und wirksame Morgenroutinen kann jeder in seinen Alltag integrieren. Steve Jobs gab Apple-Mitarbeitern täglich 30 Minuten frei, um zu meditieren. Warum? Weil er überzeugt war, dass das Unternehmen dein Einsatz vielfach zurückbekommen würde. Damit ist Apple nicht allein: Chade-Meng Tan entwarf 2007 einen Achtsamkeitskurs für Google-Mitarbeiter. Seine Position nannte sich „jolly good fellow“: Sehr guter Kumpel. Kompliziert und peinlich? Dass Meditation funktioniert, lässt sich wissenschaftlich belegen. Sie kann die Aktivität in Gehirnbereichen verändern, die Emotionen, Konzentrationsfähigkeit und das körperliche Empfinden regulieren. Warum nicht jeder meditiert, ist leicht erklärt. Stundenlang im Lotussitz einer Klangschale zu lauschen, klingt schwierig, zeitaufwendig und vielleicht auch etwas peinlich. Spoiler: Das ist alles Quatsch. Der Einstieg ist leicht Der Einstieg ins Thema ist mit simplen, kurzen Übungen möglich. Man kann sich dabei auch von Apps wie Calm oder Headspace helfen lassen. Es muss nicht mal Meditation sein. Viele Achtsamkeitsübungen bestehen einfach daraus, sich bei einer Tätigkeit wie dem Zähneputzen auf die Wahrnehmung der eigenen Sinne zu konzentrieren. Im besten Fall finden sich Meditation, Achtsamkeitsübungen und ein bisschen Sport in deiner Morgenroutine. Wie du dieses Ziel unkompliziert erreichst, erfährst du in der aktuellen Folge Lrnings mit Phillip Böndel und Tobias Kargoll. Lrnings: 1. Nutze Achtsamkeit als Heilmittel gegen deine Denk-Krankheit. 2. Versuche, die Dinge mit dem „Anfänger Geist“ zu betrachten. 3. Der einzige Weg zu neuen, großartigen Dingen der Zukunft führt über die gnadenlose Eliminierung der guten alten Dinge der Vergangenheit. 4. Unzufriedenheit ist kein nachhaltiger Antrieb. Aus Negativität kann nichts Positives entstehen. 5. Ausgeglichenheit erreichst du nicht durch Nachdenken. Implementier praktische Übungen in deinen Alltag. 6. Wenn du den Tag ohne Smartphone startest, fällt es dir leichter, über den Tag verteilt nicht 85 Mal drauf zu gucken. 7. Mit Meditation zu beginnen, ist einfach. Such dir eine simple Methode aus, nimm dir täglich ein paar Minuten, Leg einfach los! Quellen: Quellen Steve Jobs: https://www.businessinsider.de/karriere/arbeitsleben/wenige-minuten-am-tag-waren-das-geheimnis-von-steve-jobs-erfolg-2016-11/ https://www.theatlantic.com/business/archive/2015/03/corporations-newest-productivity-hack-meditation/387286/ https://www.inc.com/geoffrey-james/how-steve-jobs-trained-his-own-brain.html https://www.tagesspiegel.de/kultur/totalitarismus-der-selbstoptimierung-die-gefaehrlichen-folgen-der-achtsamkeitslehre/24915166.html https://karrierebibel.de/mindfulness/ https://alfazentauri.com/10-erfolgskonzepte-fuer-deinen-weg-von-zen-buddhist-steve-jobs Quellen Kapat-Zinn: https://www.geo.de/wissen/gesundheit/22764-rtkl-achtsamkeitstraining-mit-achtsamkeit-den-stress-bewaeltigen-so https://www.bildderfrau.de/gesundheit/gluecklich-leben/article228560939/MBSR-achtsamkeitsbasierte-Stressreduktion.html https://www.annabelle.ch/leben/gesundheit/grosse-gesch%C3%A4ft-dem-seelenheil-49913 https://www.7mind.de/magazin/jon-kabat-zinn Quellen Curse: Michael Curse Kurth – „Die OOOO+X-Methode für mehr Präsenz & Klarheit im Leben“ Curse: Kool Savas & Samy Deluxe, Buddhismus, Podcast & "Die Farbe von Wasser" – Toxik (Interview) https://hiphop.de/video/curse-kool-savas-samy-deluxe-thema1-thema2-thema3-farbe-von-wasser-toxik-interview http://normalguy.de/2018/vorbereitung-fuer-30-tage-oooox https://penca.co/morgenroutine Epiktet – Handbüchlein der Moral Mehr: • Chögyam Trungpa: Der Mythos Freiheit und der Weg der Meditation – Eine Einführung in den tibetischen Buddhismus • Tarthang Tulku – Kum Nye – Selbstheilung durch Entspannung • Tarthang Tulku – Tibetische Entspannung – Kum Nye – M

Die EU-Länder wollen sich gegenseitig bei der Rückführung abgelehnter Asylanten helfen. Dieses “Sponsorship” ist jedoch eher die Eliminierung eines Themas, das Rechtspopulisten hilft. *** Unseren neuen Podcast finden Sie auf unserer Website https://www.handelsblatt.com/audio/today/ und überall da wo es Podcasts gibt. Weitere Informationen zu unserem Sponsor finden Sie hier: https://www.hypovereinsbank.de/hvb/private-banking/vermoegen-anlegen/anders-investieren/esg-kriterien

Die Weltgesundheitsorganisation WHO schwächte 2009 die Pandemie-Definition entscheidend ab — und öffnete der Manipulation mit dem Pandemie-Begriff Tür und Tor. Auszug aus dem Buch „Virus-Wahn“. Ein Kommentar von Torsten Engelbrecht. Noch bis Anfang Mai 2009 hieß es auf der WHO-Website zu der Frage „Was ist eine Pandemie?“, diese ginge „mit einer enormen Zahl an Toten und Erkrankungen einher“ (1). Doch urplötzlich löschte die WHO diese Textpassage — und nur wenige Wochen danach, am 11. Juni, rief die Organisation für die „Schweinegrippe“ die höchste Pandemie-Alarmstufe (Phase 6) aus. Dabei gab es selbst zu diesem Zeitpunkt offiziellen Angaben zufolge kaum „Schweinegrippe“-Opfer zu beklagen. Die WHO hat die Öffentlichkeit damit hinters Licht geführt, wie selbst aus einem intern verfassten Bericht herauszulesen ist (2). Denn mit der Eliminierung besagter Textpassage hatte sie endgültig die Vorstellung aus ihren Dokumenten getilgt, die man logischerweise mit einer „Pandemie“ verbindet: dass unzählige Menschen durch sie sterben. Damit wurde es auch zum Kinderspiel, COVID-19 zur weltumspannenden Todesseuche zu erklären, obgleich die wissenschaftliche Basis hierfür überhaupt nicht gegeben ist und obgleich Corona sogar den Behörden zufolge nur ein Bruchteil dessen an Todesopfern fordert, die auf das Konto von Krebs, Herzleiden, Hunger oder auch Feinstaub gehen. ... hier weiterlesen: https://kenfm.de/pandemie-ohne-pandemie-von-torsten-engelbrecht/ Jetzt KenFM unterstützen: https://www.patreon.com/KenFMdehttps://de.tipeee.com/kenfm https://flattr.com/@KenFM Dir gefällt unser Programm? Informationen zu weiteren Unterstützungsmöglichkeiten hier: https://kenfm.de/support/kenfm-unterstuetzen/ Du kannst uns auch mit Bitcoins unterstützen. BitCoin-Adresse: 18FpEnH1Dh83GXXGpRNqSoW5TL1z1PZgZK Abonniere jetzt den KenFM-Newsletter: https://kenfm.de/newsletter/ KenFM ist auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommst Du zu den Stores von Apple und Google. Hier der Link: https://kenfm.de/kenfm-app/ https://www.kenfm.de https://t.me/KenFM https://www.twitter.com/TeamKenFM https://www.instagram.com/kenfm.de/ https://www.youtube.com/KenFM https://soundcloud.com/ken-fm See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

Facebook-Gruppen für Whisky-Fans, Mackmyra und herausragende deutsche Whisky-Destillerien. In dieser Episode unterhalte mich mit Marc Fiederer über die Vorteile, die Facebook-Gruppen Whisky-Fans liefern. Er erklärt, warum vor einigen Monaten zahlreiche namhafte Whisky-Gruppen von Facebook gelöscht wurden und warum seine Gruppe dieser Eliminierung entgangen ist. Neben seiner Arbeit als FB-Moderator ist Marc zudem tätig als Markenbotschafter der schwedischen Whisky-Marke Mackmyra. Warum Guerilla-Whisky und ein paar kluge Ideen die Destillerie vor der Insolvenz retteten, erklärt er ebenfalls in dieser Episode. Mehr über Eye for Spirits: - Whisky High Volume: https://spoti.fi/3eZs16v - www.eyeforspirits.com/whisky - www.eyeforspirits.com/whiskyclub

Im neuen Wochenkommentar geht es heute um unseren immer währenden Kampf gegen rechts: von der Konferenz des saudi-arabischen „König-Abdullah-Zentrums“ über „Hass im Netz“, über die neue, steirische Liederbuch-Affäre bis zur Eliminierung des rassistischen Kinderbuchs „Hatschi-Bratschis Luftballon“

Im neuen Wochenkommentar geht es heute um unseren immer währenden Kampf gegen rechts: von der Konferenz des saudi-arabischen „König-Abdullah-Zentrums“ über „Hass im Netz“, über die neue, steirische Liederbuch-Affäre bis zur Eliminierung des rassistischen Kinderbuchs „Hatschi-Bratschis Luftballon“

www.servicearchitekt.com/35 - Meine Digitalisierungslösungen: Notizen- Notability - https://www.gingerlabs.com Ablage - Pocket - https://getpocket.com Buchhaltung - SevDesk - https://sevdesk.de Email - Cleverreach - https://www.cleverreach.com/de/ Podcast - Podcaster - https://www.podcaster.de ​​Das papierlose Büro​Im Rahmen einer Veranstaltung zum Thema Digitalisierung wurde ich von Teilnehmern gefragt, welche ganz konkreten praktischen Mittel ich denn einsetzen würde, um meinen Arbeitsalltag zu digitalisieren. Nun geht es mir so, wie vielen Einzelunternehmern und Kleinunternehmen, viel Zeit habe ich nicht, mich damit zu beschäftigen, dennoch habe ich eine ganze Reihe guter Lösungen gefunden und im Einsatz. Darüber möchte ich in diesem heutigen Podcast berichten. Die wichtigste Neuerung in meinem Geschäft ist die Digitalisierung meines Notizblockes samt Stift. Früher habe ich Dutzende Blätter beschrieben und meinen Notizblock und mein Ringbuch waren meine ständigen Begleiter. Heute habe ich dies auf ein iPad delegiert und nutze die App Notability. Damit ist es nicht mehr notwendig, eine umfangreiche Zettelwirtschaft zu managen und auch zu organisieren. Notability bietet natürlich die Möglichkeit, dass ich die geschriebenen Dokumente auch in einer guten Ordnerstruktur ablegen und wiederfinden kann. Dadurch habe ich nicht nur Stift und Zettel, sondern auch jede Menge Ordner mit abgelegten Notizen rationalisiert. Die Notizerstellung ist mindestens so komfortabel, wie früher, wenn nicht besser. Die Ablage ist Welten effektiver als sie es in Papier jemals sein kann. Bei dieser Gelegenheit habe ich nicht nur eine Menge Zeit und Geld gespart, sondern sogar noch etwas für die Umwelt getan. Nach weit über einem Jahr digitalem Büro kann ich feststellen, dass ich jede Art von schriftlicher Notiz aus meinem Leben entfernt habe. Das hat also funktioniert. Ein weiterer Punkt, bei dem ich zu 2/3 erfolgreich war, ist die Eliminierung von Flipcharts, die ich für meine Arbeit benötige. Ich beschreibe Flipcharts für Kundenprojekte, aber auch für die Sortierung meiner eigenen Gedanken. 2/3 dieser Flipcharts zeichne ich nun auch im iPad und in der App Notability. Auch hier konnte ich wieder rationalisieren, sparen und was für die Umwelt tun. Kennen Sie auch diese „Schütten“, in denen Sie Dokumente und Unterlagen stapeln, die Sie vielleicht irgendwann einmal lesen wollen? Dafür habe ich die App Pocket. In Pocket kann ich alle möglichen Dokumente schnell hineinziehen, um sie dann später in Ruhe zu lesen oder nachzuarbeiten. Pocket ist meine digitale Schütte, die damit meine analoge physische Ablage vollständig eliminiert hat. Das Papier, das sich auf meinem Schreibtisch stapelte, gibt es nicht mehr. Mein Schreibtisch ist dadurch fast leer...Es ist aufgeräumter, ordentlicher und schafft mir Platz für Kreativität und Freiraum. Aber auch eine andere technische Innovation nutze ich intensiv: Die Cloud. Aufgrund dessen, dass ich ausschließlich Apple Geräte verwende, nutze ich die iCloud. Natürlich gibt es auch alternative Techniken von Google, Microsoft, IBM oder anderen Unternehmen. Durch die iCloud sind alle meine Notizen, Ablagen und Dokumente stets synchronisiert. Egal auf welchem Device ich eine Information erstelle oder speichere, auf einem anderen kann ich sie sofort wieder finden. Das Vergessen von Unterlagen bei Kundenterminen oder das Vergessen eines Dokumentes, das ich von zu Hause aus weiter bearbeiten möchte, gehört damit der Vergangenheit an. Mit dieser Effizienz kann ich ganz anders agieren als früher. Meine Arbeit wird leichter, schneller und effizienter. Ein großes Ärgernis von Kleinunternehmern ist die Buchhaltung. Das muss meistens neben den üblichen Arbeiten auch noch erledigt werden. Dafür nutze ich die Software SevDesk, eine SaaS Anwendung (Software as a Service). Dieses Buchhaltungsprogramm läuft komplett in der Cloud, es digitalisiert meine Buchhaltung. In Sevdesk schreibe ich Angebote, Auftragsbestätigungen und Rechnungen, das Übliche eben. Zusätzlich digitalisiere ich aber auch alle meine Belege, sodass das Verlieren von Tankbelegen, was mich früher immer wieder einmal bares Geld gekostet hat, nun der Vergangenheit angehört. Wenn ich den Beleg bekomme, fotografiere ich ihn mit einer App auf dem Handy, sofort wird das Ergebnis in Sevdesk importiert und kann dort bearbeitet werden. Meistens ist schon über die Hälfte des Textes vom Beleg erkannt. Lese ich pdf-Rechnungen direkt in die App Sevdesk ein, ist die Erkennungsquote fast 100 %. Ich muss kaum was tippen, um den Beleg zu erfassen und zu verbuchen. Das allerbeste ist aber die Umsatzsteuervoranmeldung. Durch die die ständige und schnelle Erfassung der Belege habe ich natürlich am Monatsende auch alle meine Daten in der Kiste. Dann ist tatsächlich nur noch ein einziger Knopf zu drücken, um die Umsatzsteuervoranmeldung ans Finanzamt zu senden. Ein grüner Haken zeigt mir, dass es erfolgreich war. Fertig. Nach meiner Erfahrung kann ich Ihnen nur wärmstens empfehlen, Ihr Büro papierlos zu gestalten. Bei mir hat es tatsächlich Kosten reduziert, Ärger reduziert, die Lust am digitalen Arbeiten erhöht, Zeit gespart und letztendlich auch die Umwelt entlastet. Ein Nachteil fällt mir nicht ein. Viel Erfolg auf Ihrem Weg zum papierlosen Büro wünsche ich Ihnen. Unternehmen Sie was. Ihr Heiko Rössel ​

Viele Unternehmen halten zu hohe Lagerbestände für einzelne Artikel vor. Dazu gehören beispielsweise Waren, die nicht oder nicht ausreichend verkauft wurden, nur saisonal verkaufte Produkte und Artikel bei denen ein zu großer Sicherheitsbestand vorgehalten wird. Viele Firmen haben Angst nicht lieferfähig zu sein. Das führt allerdings dazu, dass zu viel Kapital im Lager gebunden wird, die Lagerkosten zu hoch sind und die Liquidität des Unternehmens sinkt. Verschlanken Sie Ihr Sortiment und Lager durch Segmentieren und Eliminierung von Ladenhütern, verbesserte Lieferantenkonditionen, Anpassen des Bestellverhaltens und durch die Einführung von Mindestmengen. Erfahren Sie mehr im folgenden Podcast.    https://www.bito.com/de-de/ratgeber/

Audiovortrag mit einigen Betrachtungen und Reflektionen zu Eliminierung. Einige Informationen zum Thema Eliminierung in dieser Kurzabhandlung. Eine Ausgabe des Naturheilkunde Podcasts von und mit Sukadev Bretz, Yogalehrer bei Yoga Vidya. Anmerkung: Gesundheitliche Informationen in diesem Podcast sind nicht gedacht für Selbstdiagnose und Selbstbehandlung, sondern Gedankenanstöße aus dem Gebiet der Naturheilkunde. Bei eigener Erkrankung brauchst du … „Eliminierung“ weiterlesen

Audiovortrag mit einigen Betrachtungen und Reflektionen zu Eliminierung. Einige Informationen zum Thema Eliminierung in dieser Kurzabhandlung. Eine Ausgabe des Naturheilkunde Podcasts von und mit Sukadev Bretz, Yogalehrer bei Yoga Vidya. Anmerkung: Gesundheitliche Informationen in diesem Podcast sind nicht gedacht für Selbstdiagnose und Selbstbehandlung, sondern Gedankenanstöße aus dem Gebiet der Naturheilkunde. Bei eigener Erkrankung brauchst du … „Eliminierung“ weiterlesen

Audiovortrag mit einigen Betrachtungen und Reflektionen zu Eliminierung. Einige Informationen zum Thema Eliminierung in dieser Kurzabhandlung. Eine Ausgabe des Naturheilkunde Podcasts von und mit Sukadev Bretz, Yogalehrer bei Yoga Vidya. Anmerkung: Gesundheitliche Informationen in diesem Podcast sind nicht gedacht für Selbstdiagnose und Selbstbehandlung, sondern Gedankenanstöße aus dem Gebiet der Naturheilkunde. Bei eigener Erkrankung brauchst du … „Eliminierung“ weiterlesen

Gibt es in Deinem Arbeitsalltag Aufgaben, an denen Du keine Freude findest? Oder passieren sogar Dinge, die Dir regelmäßig Stress bereiten? Denkst Du manchmal "Das würde ich gerne loswerden"? In dieser Folge spreche ich darüber, wie du wichtige von unwichtigen Aufgaben trennst und diejenigen Tätigkeiten komplett aus deinem Arbeitsalltag entfernst, die den Raum für die wesentlichen Dinge blockieren. + + + Ich helfe Unternehmern und Selbständigen dabei, nur noch an den Aufgaben zu arbeiten, die Freude bereiten oder Sinn vermitteln und alles andere zu eliminieren. Wenn du mit voller Energie nur noch Aufgaben bearbeitest, die dir Spaß machen, wirst du bessere Arbeitsergebnisse erzielen und dadurch schneller mehr Erfolg haben - den du dann in Gelassenheit genießen kannst. Gratis Webinar: Als Selbständiger nur noch an den Aufgaben arbeiten, die Freude bereiten: https://www.gewinner.team/webinar

Wie gelingt es mir fokussiert zu bleiben und nun auch Dir. Was brauchst Du? Was hilft?  Aus den Inhalten: * Sägezahn-Effekt * Wie gelangst Du wieder auf den Konzentrationshöhepunkt? * Konzentration und Fokussierung * Was kannst Du von erfolgreichen Menschen lernen? * Interne und externe Ablenkungen / Störungen * Welche Arten von Ablenkungen / Störungen gibt es? * Wie gehst Du damit um * Käseglocke Quick Wins: * Bleib dran! * Lässt Du eine Störung / Ablenkung zu?  * Eliminierung im Vorfeld * Störungen / Ablenkungen bewusst zulassen, zu wenden und danach weitermachen * Glaube an Dich, dass Du fokussiert bist! * Was hat in Deiner Vergangenheit funktioniert? Links, Downloads und mehr Informationen findest Du im Lerncoaching-Blog auf meiner Webseite https://www.lerncoaching-podcast.de Wenn es Dir gefallen hat, dann schreib mir bitte eine kurze 5★ Bewertung bei iTunes, abonniere meinen Newsletter und erzähle anderen davon. Ich freue mich immer über Feedback. Schreib mir Deine Meinung auf Facebook, Instagram, YouTube oder schreib mir an lang@lerncoaching-podcast.de eine Mail! Bis zum nächsten Mal in Deinem Ohr. Deine Mareike Shownotes: * Sandra Mareike Lang Instagram: https://www.instagram.com/lerncoachingpodcast/ * Sandra Mareike Lang Facebook: https://de-de.facebook.com/LerncoachingPodcast/ * Sandra Mareike Lang YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCBc1ZPu4Mqnzo_wZ4fF9Exg

——————————————— MP3-DOWNLOAD (00:30 h) ——————————————— Einmal unten, immer unten. Über die Aufstiegsillusion im Bildungssystem. „Von unten bis ganz nach oben funk­tioniert das Schulsystem, als bestünde seine Funktion nicht darin auszu­bilden, sondern zu eliminieren. Besser: in dem Maß, wie es eliminiert, gelingt es ihm, die Verlierer davon zu überzeugen, dass sie selbst für ihre Eliminierung verantwortlich sind.“ (Pierre&ellipsis;Read the full post »

In den letzten Jahren hat ein durch psychrophile und psychrotolerante Clostridium spp. ausgelöstes Verderbsgeschehen bei vakuumverpacktem Rindfleisch, bei dem es zum Aufgasen der Vakuumverpackungen kommt, immer mehr an Bedeutung gewonnen. Neben C. estertheticum und C. gasigenes wurden eine Reihe verschiedener psychrophiler Clostridien beschrieben, die die Fähigkeit für dieses Verderbsgeschehen besitzen. Da divergente Beschreibungen dieser verderbsverursachenden Bakterien vorliegen, wurden sechs psychrotolerante Clostridien-Referenzstämme phänotypisch untersucht und die Ergebnisse mit bereits bestehenden Studien verglichen. Dabei wurden insbesondere hinsichtlich des Hämolyseverhaltens auf Blutagarplatten sowie der Größe der vegetativen Zellen abweichende Ergebnisse ermittelt. Bei der Untersuchung von C. gasigenes wurden obendrein im letzten Drittel der Stäbchen deutliche Querfortsätze beobachtet, die nach derzeitigem Kenntnisstand bisher in der Literatur nicht beschrieben wurden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mehr Erkenntnisse über das Vorkommen und die Verbreitung von psychrotoleranten Clostridien in fleischverarbeitenden Betrieben zu erlangen. Im Vorfeld dazu wurde die Nachweisbarkeit von C. estertheticum-Sporen von unterschiedlichen, häufig in fleischverarbeitenden Betrieben vorkommenden Oberflächen mittels Wattetupfern überprüft. Dabei konnten Sporen auf Kunststoff- und Edelstahloberflächen nachgewiesen werden, wobei die Nachweisintensität bei glatten Kunststoff- und Edelstahloberflächen annähernd gleich ausfiel, während die Nachweisintensität bei eingekerbten Kunststoffoberflächen deutlich abnahm. Da bislang kein PCR-System zum Nachweis von C. bowmanii und C. frigoris vorhanden war, wurde zur Beantwortung der Fragestellung ein neues PCR- System entwickelt sowie das von Broda et al. (2003a) entwickelte System zum Nachweis von C. gasigenes modifiziert. Bei Anwendung der konventionellen Gelelektrophorese lag die Nachweisgrenze von vegetativen Zellen im Bereich von 10 bis 10³ Organismen/ml Fleischtropfsaft. Bei Anwendung des Experion Automated Electrophoresis System mit vorangehender Aufreinigung der PCR-Produkte lag die Nachweisgrenze zwischen 10³ und 10^4 Organismen/ml Fleischtropfsaft. Die Nachweisgrenze für Sporen von C. frigoris und C. gasigenes war sowohl bei Anwendung der konventionellen Gelelektrophorese als auch bei Anwendung des Experion Automated Electrophoresis Systems für den jeweiligen Keim identisch. Sie lag bei C. frigoris bei 10^5 Organismen/ml Fleischtropfsaft, bei C. gasigenes bei 10² Organismen/ml Fleischtropfsaft. Die Nachweisgrenze für Sporen von C. bowmanii konnte aus technischen Gründen nicht ermittelt werden. Beim Vergleich des konventionellen sowie des automatisierten Elektrophorese-Systems zeigte sich, dass es bei einer Aufreinigung der PCR-Produkte zu DNA-Verlusten kommen kann, die sich in der Ermittlung der Nachweisgrenze widerspiegeln. Wird auf eine Aufreinigung verzichtet, führen beide Elektrophorese-Methoden zu gleich guten Ergebnissen. Abschließend wurden drei fleischverarbeitende Betriebe auf das Vorkommen von C. estertheticum, C. gasigenes, C. frigoris und C. bowmanii unter Anwendung der entwickelten Methoden untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass in jedem Betrieb C. estertheticum und C. estertheticum-like Organismen vorhanden waren. C. frigoris wurde ebenfalls in allen Betrieben detektiert, jedoch mit deutlich geringerer Häufigkeit, wohingegen C. bowmanii nur in einer Probe in Betrieb C nachweisbar war. C. gasigenes wurde ebenfalls nur in Betrieb C an zwölf verschiedenen Beprobungsstellen nachgewiesen. In den drei Betrieben wurden unterschiedliche Maßnahmen zur Eliminierung der psychrotoleranten Clostridien ergriffen und der Erfolg der Maßnahmen durch erneute Untersuchungen kontrolliert. Dabei wurde deutlich, dass durch die Verbesserung der allgemeinen Betriebshygiene und durch die Anwendung von peressigsäurehaltigen Desinfektionsmitteln die Nachweisbarkeit von psychrotoleranten Clostridien erheblich gesenkt werden konnte. Durch die Grundsanierung eines ursprünglich stark kontaminierten Betriebes wurde erreicht, dass keine der im Anschluss daran genommenen Tupferproben zu einem positiven Ergebnis auf psychrotolerante Clostridien führte.

Audiovortrag zum Thema Eliminierung Simple und komplexe Fakten und Meinungen rund um dieses Thema aus dem Yoga Blickwinkel von Sukadev, dem Gründer des gemeinnützigen Vereines Yoga Vidya e.V. Dieser Audiovortrag ist eine Ausgabe des Naturheilkunde Podcast. Er ist ursprünglich aufgenommen als Diktat für einen Lexikonbeitrag im Yoga Wiki Bewusst Leben Lexikon. Zum ganzheitlichen Yoga kann man auch die Theorie von Karma und Reinkarnation dazu zählen. In Ayurveda Ausbildungen erfährst du mehr zum Thema Gesundheit und Prävention. Vielleicht magst du ja deine Gedanken dazu in die Kommentare schreiben. Anmerkung: Gesundheitliche Informationen in diesem Podcast sind nicht gedacht für Selbstdiagnose und Selbstbehandlung, sondern Gedankenanstöße. Bei eigener Erkrankung brauchst du einen Arzt oder Heilpraktiker. Hier findest du: Seminare mit Sukadev Seminarübersicht Yoga Vidya YouTube Live Kanal Online Seminare Video Seminare Yoga Vidya kostenlose App Yoga Vidya Newsletter Unseren Online Shop Schon ein kleiner Beitrag kann viel bewegen... Spende an Yoga Vidya e.V.!

Drohnen sind ein schickes Spielzeug, dass man sich für zu Hause kaufen und mit dem Smartphone steuern kann. Drohnen sind auch Militärgerat, dass zur relativ stressfreien Eliminierung unliebsamer Elemente eingesetzt werden kann. Und Drohnen bergen ein Potential, dass sich erst noch entfalten könnte: Das einer selbstständig “denkenden” Waffe, die nicht zu ihrem Befehlshaber zurückverfolgbar ist. […] 0 0 0

In Anbetracht der nach wie vor verheerenden Prognose, der Patienten mit diagnostiziertem Pankreaskarzinom gegenüberstehen (Jemal, Siegel et al. 2008), ist die Entwicklung neuer Behandlungsansätze dringend erforderlich. Studien konnten zeigen, dass Pankreaskarzinome eine kleine Population undifferenzierter Zellen enthalten, die anhand der Expression von CD133 oder CD44/CD24 charakterisiert werden können (Hermann, Huber et al. 2007; Li, Heidt et al. 2007), die ausschließlich tumorigen sind und zudem hoch resistent gegenüber Chemotherapeutika (Hermann, Huber et al. 2007; Jimeno, Feldmann et al. 2009). Die Behandlung mit Gemcitabin führt demnach nicht zu einer Eliminierung der Tumorstammzellen, sondern vielmehr zu ihrer relativen Anreicherung, was zeigt, dass aktuelle Standardtherapeutika primär auf die differenzierteren und schnell proliferierenden Tumorzellen wirken. Daher wird, obwohl die differenzierteren Zellen Hauptbestandteil des Tumors sind, deren Auslöschung nicht zu einer Verminderung des tumorigenen Potenzials führen, welches von den Tumorstammzellen ausgeht. Die vorliegende Studie zeigt, dass eine alleinige Inhibition des Shh oder des mTOR Signalweges nicht ausreicht, den Tumorstammzell-Pool signifikant zu vermindern, eine Blockade beider Signalwege aber in Kombination mit Gemcitabin (CRG) durchaus. In der Tat führte eine Kombinationsbehandlung in vitro zu einem vollständigen Verlust des tumorigenen Potenzials, wie durch die anschließenden in vivo Transplantationsversuche bewiesen werden konnte. In Mäusen mit etablierten Pankreastumoren von kultivierten Zellen oder humanem Primärgewebe führte die Dreifach-Behandlung (CRG) in vivo zu einer Regression der Tumoren, einer Eliminierung der Tumorstammzellen und in der Folge zu einem deutlich verbesserten Langzeitüberleben.

Thu, 20 May 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12257/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12257/1/Kirak_Oktay.pdf Kirak, Oktay

Wurminfektionen und allergische Reaktionen sind mit einer starken Zunahme von Interleukin-4 (IL-4)-produzierenden Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems assoziiert. In dieser Arbeit wurden einige grundlegende Eigenschaften IL-4-produzierender Zellen des angeborenen Immunsystems untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Zunahme eosinophiler und basophiler Granulozyten nach Infektion mit dem gastrointestinalen Nematoden Nippostrongylus brasiliensis auf unterschiedliche Art reguliert wird: Basophile Granulozyten nehmen durch eine erhöhte de novo Bildungsrate im Knochenmark zu, während die Anzahl eosinophiler Granulozyten durch eine erniedrigte Apoptoserate in peripheren Organen erhöht wird. Durch Immunfluoreszenzfärbungen N. brasiliensis-infizierter Mäuse konnte hier erstmals gezeigt werden, dass sich beide Zelltypen in der roten Pulpa der Milz nahe der Marginalzone ansammeln, während Mastzellen im Marginalsinus lokalisiert sind. Ferner wurde eine Zunahme eosinophiler und basophiler Granulozyten in der Lamina propria des Dünndarms und in der Lunge festgestellt, wobei basophile Granulozyten gleichmäßig verteilt im Parenchym der Lunge vorliegen, während eosinophile Granulozyten hauptsächlich in perivaskulären und peribronchialen Bereichen lokalisiert sind. Die funktionelle Charakterisierung von basophilen Granulozyten zeigte, dass diese durch sekretorische Produkte von N. brasiliensis-Larven aktiviert werden können, wenn sie zuvor mit Serum infizierter Mäuse sensibilisiert worden waren. Zudem können basophile Granulozyten die alternative Aktivierung von Makrophagen veranlassen und die Zunahme eosinophiler Granulozyten in vivo verstärken. Die Depletion von basophilen Granulozyten zeigte, dass sie an der Eliminierung einer primären und sekundären N. brasiliensis-Infektion entscheidend beteiligt sind. Des Weiteren konnte die Bedeutung von dendritischen Zellen (DC) durch Verwendung von genetisch DC-defizienten Mäusen für die Initiierung einer effizienten Immunantwort gegen N. brasiliensis bewiesen werden. Die hier vorgestellten Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle von Zellen des angeborenen Immunsystems bei einer Th2-Immunantwort und könnten somit auch zum besseren Verständnis von Th2-assoziierten Krankheitsbildern beitragen.

Aspergillus fumigatus ist ein opportunistischer Krankheitserreger, der ubiquitär in der Umwelt vorhanden ist. Die schwerwiegende Krankheit, die er verursacht, ist die invasive Aspergillose, welche nur bei immungeschwächten Patienten auftritt und bis heute nur sehr schwierig zu diagnostizieren und zu heilen ist. Die Sporen von A. fumigatus können aufgrund ihrer geringen Größe bis in die Alveolen der Lunge gelangen. Dort bilden Makrophagen die erste Verteidigungslinie, indem sie die Sporen phagozytieren. Die Phagozytose ist Bestandteil der angeborenen Immunantwort und ein initialer Schritt bei der Bekämpfung von A. fumigatus-Sporen durch Makrophagen. Das Verstehen dieses Prozesses gewinnt durch die stetige Zunahme der Patienten mit invasiver Aspergillose immer größere Bedeutung und ist Gegenstand intensivster Forschung. Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Interaktionen von murinen und humanen Makrophagen mit A. fumigatus-Sporen untersucht. Die Fragestellung wurde aus zwei unterschiedlichen Perspektiven betrachtet. Zum einen wurde die Oberfläche der A. fumigatus-Sporen analysiert; zum anderen wurden die Interaktionen von A. fumigatus mit phagozytierenden Zellen erforscht. Um die Phagozytose von A. fumigatus-Sporen in murinen und humanen Zellen genauer charakterisieren zu können, wurde in dieser Arbeit der so genannte „Biotin-Calcofluor Staining Assay“ (BCS-Assay) entwickelt. Mit Hilfe dieser Methode war es möglich, zwischen extra- und intrazellulären Sporen zu unterscheiden, ohne auf die Anwesenheit von Antikörpern angewiesen zu sein. Mit Hilfe von diversen Inhibitoren konnte der Mechanismus der Phagozytose genauer untersucht werden. So konnte gezeigt werden, dass die Aufnahme von A. fumigatus-Sporen ein Aktin-abhängiger Prozess ist und dass Makrophagen für die Phagozytose die Aktivierung der Phosphoinositid 3 Phosphat-Kinasen und von Tyrosin-Kinasen benötigen, insbesondere diejenigen der scr Familie. Butanedion Monoxim, ein Inhibitor der Myosinmotor-Aktivität, blockierte ebenfalls effizient die Sporenaufnahme. Die weiteren Untersuchungen der Phagozytoseprozesse von A. fumigatus-Sporen erfolgten u.a. mit Hilfe von Fluoreszenz- und elektronenmikroskopischer Aufnahmen. In der Immunfluoreszenz ließen sich Tyrosin-phosphorylierte Proteine in den Aufnahmestrukturen detektieren, und elektronenmikroskopische Aufnahmen infizierter Makrophagen zeigten so gennante „Ruffle“-Strukturen. Diese Tatsache deutet darauf hin, dass A. fumigatus-Sporen durch einen „Trigger“-ähnlichen Mechanismus aufgenommen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurden die Rezeptoren der Phagozytose von A. fumigatus-Sporen charakterisiert. Die Ergebnisse von Meier und ihren Kollegen zeigten bereits, dass die Erkennung von A. fumigatus durch Makrophagen mittels Toll-like Rezeptor 2 und TLR4 erfolgt. In der vorliegenden Arbeit wurde nun auch der Frage nachgegangen, welche Rolle TLR2 und TLR4 bei der Phagozytose von A. fumigatus-Sporen spielen. Hierzu wurden aus den Mausstämmen C3H/HeN (WT), C3H/HeJ (TLR4-), C3H/HeN TLR2-/- (TLR2-) und C3H/HeJ TLR2-/- (TLR2-/4-) murine Peritonealmakrophagen mittels Peritoneallavage entnommen, mit A. fumigatus-Sporen infiziert und mit Hilfe des BCS-Assays ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass Toll-like Rezeptor 2 und nicht Toll-like Rezeptor 4 für eine effiziente Phagozytose benötigt wird. Dieses Ergebnis ließ sich wiederum mit Hilfe eines anti TLR2-Antikörpers bestätigen, da dieser auch die Phagozytose von A. fumigatus-Sporen, aber nicht von Kontrollbeads blockieren konnte. Des Weiteren wurde untersucht, ob der von Brown und seinen Mitarbeitern entdeckte Dectin-1 Rezeptor ein potentieller Phagozytoserezeptor von A. fumigatus-Sporen ist (Brown et al., 2001). Es konnte gezeigt werden, dass Laminarin, ein lösliches ß 1-3 Glucan, die Phagozytose von A. fumigatus-Sporen durch Makrophagen blockierte. Außerdem ließ sich mit einem anti-Dectin-1 Antikörper die Phagozytose von A. fumigatus-Sporen in Makrophagen hemmen. Zudem ließ sich Dectin-1 mit diesem Antikörper in infizierten Makrophagen in der Immunfluoreszenz detektieren. Mit einem weiteren Antikörper konnte beta-1-3 Glucan, ein wichtiger Bestandteil der pilzlichen Zellwand, auf ruhenden Sporen detektiert werden. Es zeigte sich, dass die Menge an  1-3 Glucan eine wichtige Rolle bei der Eliminierung von A. fumigatus-Sporen spielt. Vergleiche zwischen ruhenden und angeschwollenen Sporen zeigten, dass angeschwollene Sporen, welche größere Mengen an ß 1-3 Glucan auf ihrer Oberfläche besitzen, effizienter phagozytiert werden können. Auch die A. fumigatus pksP-Mutante, welche mehr  1-3 Glucan auf ihrer Oberfläche besaß, wurde effizienter phagozytiert. Betrachtet man die intrazelluläre Signaltransduktionskaskade, so deuten die Daten darauf hin, dass die Dectin-1-gesteuerte Phagozytose von A. fumigatus-Sporen abhängig von der Syk-Kinase verläuft. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Dectin-1 und TLR2 für eine effiziente Phagozytose von A. fumigatus-Sporen benötigt werden. Die Ergebnisse legen allerdings nahe, dass außer Dectin-1 und TLR 2 noch weitere Rezeptoren bei der Phagozytose von A. fumigatus-Sporen beteiligt sind. Ein genaues Verständnis der bei der Phagozytose ablaufenden Erkennungsprozesse und der nachgeschalteten Signaltransduktionskaskaden könnte in Zukunft ausgenutzt werden, um die Effiziens der Phagozytose auch in immungeschwächten Patienten zu erhöhen und sie so zu schützen.

Salmonellen verfügen über ein sogenanntes Typ III-Sekretionssystem (T3SS), mit dessen Hilfe Effektormoleküle mit zellmodulatorischer Funktion durch die Wirtszellmembran direkt in das Zytosol von Makrophagen, dendritischen Zellen oder Epithelzellen transloziert werden. Das Salmonella-T3SS kann verwendet werden, um heterologe Proteine in den endogenen MHC Klasse I-Antigenpräsentationsweg von eukaryontischen Zellen einzuschleusen. Als T3SS-Trägerprotein hat sich das „Yersinia outer protein E“ (YopE) bewährt. Als Modellantigene dienten die immundominanten Proteine Listeriolysin O (LLO) und p60 des intrazellulären Bakteriums Listeria monocytogenes. Am Beispiel der murinen Listeriose konnte im Tiermodell demonstriert werden, dass die einmalige orale Immunisierung mit einem rekombinanten S. typhimurium-Impfstamm, der entweder chimäres YopE/LLO oder YopE/p60 exprimiert und transloziert, zu einer effektiven und protektiven CD8 T-Zellantwort führt. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals der Einfluss von Booster-Immunisierungen auf die Induktion antigenspezifischer CD8 T-Zellantworten im oralen Mausmodell untersucht. Es konnte zunächst gezeigt werden, dass der rekombinante S. typhimurium-Impfstamm nach homologen Booster-Immunisierungen zeitlich in seiner Fähigkeit beeinträchtigt war, Darm, mesenteriale Lymphknoten und die Milz geimpfter Mäuse zu kolonisieren. Die schnelle Eliminierung der Salmonellen nach wiederholter oraler Gabe beruhte dabei nicht auf p60217-225-spezifischen zytotoxischen CD8 T-Zellen, die durch die primäre Immunisierung induziert worden waren, sondern auf einer gegen den Impfstamm gerichteten Immunantwort, der sogenannten anti-Vektor-Immunität. Die herabgesetzte Kolonisierungsdauer nach Boost-Immunisierungen verhinderte dabei auch eine verstärkte antigenspezifische CD8 T-Zellantwort. In weiteren Experimenten konnte gezeigt werden, dass im Gegensatz zu einer Langzeit-Kolonisierung über einen Zeitraum von 21 Tagen, eine Kurzzeit-Kolonisierung oral immunisierter Mäuse über 6 Tage nicht ausreicht, um eine schützende p60-spezifische CD8 T-Zellantwort gegen Listeriose zu induzieren. Durch die Verwendung von zwei verschiedenen Salmonella-Serovaren (S. dublin und S. typhimurium) im Rahmen einer heterologen „prime-boost“-Immunisierung konnte die Salmonella-spezifische anti-Vektor-Immunität umgangen werden. Diese Strategie führte zu einer verlängerten Kolonisierungsdauer von über 14 Tagen und zu einer verstärkten antigenspezifischen CD8 T-Zellantwort nach Booster-Immunisierungen.

Die natürliche Immunität spielt bei der Erkennung und Eliminierung von A. fumigatus eine entscheidende Rolle. Dieser Prozeß findet ständig in uns statt, und funktioniert so gut, dass jeder gesunde Mensch eine invasive Aspergillose nicht zu fürchten braucht. Mit welchen Werkzeugen und Mechanismen unser Immunsystem den Schimmelpilz A. fumigatus wahrzunehmen und zu eliminieren vermag, ist bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Auch konnte bisher nicht geklärt werden, warum ausgerechnet A. fumigatus invasive Aspergillosen verursacht, obwohl seine Sporen nur einen kleinen Prozentsatz der in der Luft vorhandenen Aspergillus Sporen ausmachen. Bisher konnten keine Virulenzfaktoren identifiziert werden, deren Abwesenheit die Invasivität und Tödlichkeit dieses Pilzes vollständig supprimiert (Latge, 2001; Stynen et al., 1995; Rementeria et al., 2005). Ob ein Unterschied in der immunologischen Antwort zwischen pathogenen und apathogenen Pilzen der Gattung Aspergillus besteht ist ebenfalls bis heute nicht bekannt. Um betroffenen Patienten in Zukunft besser helfen und um Risikopatienten besser schüzten zu können, ist es unerlässlich, den Prozeß der Eliminierung durch das Immunsystem besser zu verstehen. Dies war das Ziel dieser Arbeit Toll-like Rezeptoren sind wichtige Werkzeuge der natürlichen Immunität. Ob sie bei der Erkennung von A. fumigatus eine Bedeutung haben und ob der Verlust bestimmter Toll-like Rezeptoren zu einem Ausbleiben der Immunantwort im Maussystem, oder zu einer Veränderung derselben führt, sollte mit dieser Arbeit untersucht werden. Zu Beginn dieser Arbeit gab es dazu bereits erste Hinweise: Wang et al. beschreiben 2001 die Notwendigkeit der Anwesenheit eines funktionellen TLR4 für die adäquate Zytokinproduktion von humanen Blut-Monozyten als Antwort auf die Stimulation mit Hyphenmaterial von A. fumigatus in vitro (Wang et al., 2001). Jedoch konnten bis zu diesem Zeitpunkt die Beteiligung anderer TLRs nicht getestet werden und daher war nicht bekannt, ob nicht auch andere TLRs an der Erkennung von A. fumigatus beteiligt sind. Durch Transfektion von humanen HEK293 Zellen wurden mit dieser Arbeit diejenigen TLRs identifiziert, die das Erkennungs-Signal von A. fumigatus in das Zellinnere weiterleiten. Die so für das humane System identifizierten Rezeptoren wurden mit Hilfe von Knock-out-Mäusen genauer auf ihrer Bedeutung für die Antwort auf A. fumigatus im Mausmodell untersucht. Ob eine Rekrutierung von TLRs, wie sie bereits von Underhill et al. für Zymosan von Saccharomyces cerevisiae gezeigt werden konnte, auch im Zuge der Erkennung von A. fumigatus stattfindet, sollte ebenfalls beschrieben werden. Ob diese Effekte ausschließlich für die Situation in vitro eine Bedeutung haben oder ob sich die Ergebnisse auch auf die Situation in vivo übertragen lassen, wurde schließlich mit Hilfe eines Infektions-Modells in der Maus untersucht.

In der vorliegenden in-vitro Studie wurden die physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften eines experimentellen Calciumperoxidhaltigen Sealermaterials und die von drei verschiedenen konventionellen Sealermaterialien (Apexit, Ivoclar Vivadent; AH Plus, Dentsply DeTrey; Sealapex, Kerr Sealapex) untersucht. Die statistische Auswertung der physikalischen und biologischen Eigenschaften ergab: 1. Abbindezeit. Der experimentelle calciumperoxidhaltige Sealer besitzt eine ausreichende Abbindezeit von 137,5 Minuten unter standardisierten Testbedingungen (ISO 6876). 2. Fließverhalten. Die Ergebnisse nach der ISO Methode (ISO 6876) zeigen, dass der experimentelle calciumperoxidhaltige Sealer (53,09 mm) und AH Plus (49,39 mm) eine höheres Fließverhalten haben als Sealapex (38,89 mm) und Apexit (45,45 mm). 3. Löslichkeit. Der empfohlene Löslichkeitswert für Sealer beträgt 3% (Britisches Standart BS 6934 1988). Der Löslichkeitswert des experimentellen calciumperoxidhaltigen Sealers (2,75%) entsprach dieser Vorgabe. 4. Wasseraufnahme. Zur Vermeidung einer Reinfektion des Wurzelkanals sollten Wurzelkanalsealer formstabil und porenfrei sein. Die Wasseraufnahme während eines 4 wöchigen Zeitraumes nahm in folgender Reihenfolge zu: AH Plus 0,37% (Gruppe B) < experimenteller (CaO2)-haltigen Sealer 2,13% (Gruppe D) < Sealapex 2,46% (Gruppe A) < Apexit 9,47% (Gruppe C). 5. pH-Wert. Ziel dieser Studie war es, pH-Werte des experimentellen calciumperoxidhaltigen Sealers mit denen der drei anderen konventionellen Sealer (Sealapex, Apexit und AH Plus) über einen Zeitraum von 6 Monaten zu vergleichen. Der pH-Wert des experimentellen calciumperoxidhaltigen Sealers war im Gegensatz zu den calciumhaltigen Sealer in allen Testgruppen niedriger und blieb konstant. Dies könnte einen positiven Effekt auf den biologischen Knochenanbau am Foramen apicale haben. 6. Dimensionsstabilität. Eine erfolgreiche endodontische Therapie sollte eine komplette Obturation des Wurzelkanalsystems voraussetzen. Aus diesem Grund sollten Sealer eine volumetrische Stabilität oder nur eine geringe Volumenzunahme zeigen. Der experimentelle calciumperoxidhaltige Sealer zeigte eine Expansion von 3,9% und blieb nach 2 Wochen konstant. 7. Farbstoffpenetrationstest. Die Dichte des experimentellen calciumperoxidhaltigen Sealers (1,1 mm) war mit der von AH Plus (0,97 mm) nahezu identisch. Beide Sealer zeigten erheblich bessere Ergebnisse als Sealapex (1,3 mm) und Apexit (2,35 mm). 8. Die antimikrobielle Wirkung der 7 untersuchten Sealers und temporalen Einlagen zeigte sowohl im Agardiffusionstest als auch im Keimträgerversuch an humanen Zahnpräparaten deutliche Unterschiede. 9. Agardiffusionstest. Calciumhydroxid- und calciumoxideinlagen waren gegen alle Mikroorganismen wirkungsvoll. Calciumperoxidhaltige Einlagen und calciumperoxidhaltige Sealer zeigten einen geringfügig kleineren antimikrobiellen Effekt. Der Hemmhof bei Enterococcus faecalis war am größten. Sealapex hatte ebenfalls gute antimikrobielle Wirkungen. AH Plus zeigte wenig antibiotische Effekte und war gegen Enterococcus faecalis wirkungslos. Apexit hatte auf Escherichia coli und Candida albicans keine antimikrobielle Wirkung. 10. Keimträgerversuch an humanen Zahnpräparaten. An humanen Zahnpräparaten applizierte calciumperoxidhaltige Sealer und calciumperoxidhaltige Einlagen waren gegen alle verwendete Mikroorganismen wirkungsvoll. Calciumoxid- und calciumhydroxidhaltige Einlagen und Sealapex führten zu einer Beseitigung von Escherichia coli, hatten aber auf Candida albicans, Enterococcus faecalis, Streptococcus sanguinis und Staphylococcus lentus keinen Effekt. AH Plus zeigte bei Escherichia coli und Streptococcus sanguinis antimikrobielle Eigenschaften. Apexit hatte keinen antibakteriellen Effekt. 11. Zusammenfassend waren calciumperoxidhaltige Sealer und Einlagen gegen alle geprüften Mikroorganismen wirkungsvoll. Die Materialien führten zu einer Eliminierung aller Mikroorganismen in den Dentintubuli und zeigten eine effiziente Wachstumshemmung im Agardiffusionstest. 12. Die antibakteriellen Experimente zeigen, dass der calciumperoxidhaltige Sealer und Einlage für eine Behandlung von infizierten Wurzelkanälen geeignet ist. 13. Die Verwendung von Calciumperoxid als Wurzelkanalfüllung, verglichen mit Calciumoxid und Calciumhydroxid, hatte auf die untersuchten Mikroorganismen ein größeres Wirkungsspektrum. Dabei konnten vor allem antibiotische Effekte gegen Enterococcus faecalis und Candida albicans nachgewiesen werden. 14. Vor einem möglichen klinischen Einsatz von Calciumperoxid als neue Wurzelkanalsealer und temporale Einlage müssen die toxikologischen Eigenschaften und die Bioverfügbarkeit untersucht werden. 15. Diese Studie stützt sich allein auf in-vitro-Untersuchungen. Für die Anwendung von Calciumperoxid in vivo sollten klinische Studien folgen.

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste neoplastische Erkrankung der Niere und stellt das siebthäufigste Malignom beim Mann dar, an der in Deutschland jedes Jahr mehr als 11 000 Menschen erkranken. Bei Erstdiagnose sind etwa 13 % der Karzinome bereits metastasiert. Die 1-Jahres-Überlebensrate dieser Patienten beträgt bei rein operativer Behandlung lediglich 15 %. Da das Nierenzellkarzinom keine Strahlensensitivität zeigt und gegenüber gängigen Chemotherapeutika refraktär ist, wird seit langem nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten gesucht. Hierbei wird berücksichtigt, dass das Karzinom zu der relativ kleinen Gruppe immunogener Tumoren gezählt wird, da es möglich ist in vitro eine Immunantwort gegen den Tumor zu induzieren. Zudem zeigen einige Patienten Remissionen von Primärtumoren oder Metastasen nach systemischer Gabe von IL-2, so dass scheinbar auch in vivo eine Immunantwort gegen den Tumor ausgelöst werden kann. Die Tumorgewebe weisen in den meisten Fällen außerdem eine sehr starke Infiltration von Lymphozyten auf, unter denen beispielsweise bereits Tumor-spezifische T-Zellen identifiziert werden konnten. Die Lymphozyten scheinen im Tumorgewebe allerdings inaktiv zu sein, da sie das Wachstum des Tumors in vivo nicht verhindern können. Die Erkennung und Bekämpfung der Ursachen für diese funktionelle Inaktivität der Lymphozyten könnte zu einer Entwicklung neuer immuntherapeutischer Ansätze führen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die NK-Zellen innerhalb der infiltrierenden Lymphozyten tatsächlich in einem funktionell inaktivierten Zustand vorliegen. Sie sind nicht in der Lage Zellen zu lysieren, selbst wenn diese keine MHC-Klasse-I-Moleküle exprimieren und deshalb von allen NK-Zellen erkannt werden sollten. Durch die direkte ex vivo-Isolierung der Lymphozyten konnte allerdings gezeigt werden, dass die infiltrierenden NK-Zellen durchaus eine maßgebliche Effektorpopulation bei der Eliminierung der Tumorzellen darstellen können. Ihre Zytotoxizität gegen Tumorzellen konnte bereits über eine Kurzzeitkultivierung der Zellen mit IL-2 induziert werden. Die infiltrierenden NK-Zellen waren in der Vergangenheit wenig untersucht worden, da viele Eigenschaften dieser Zellpopulation erst in den letzten Jahren charakterisiert wurden und sowohl Techniken als auch Reagenzien für ihre Beschreibung fehlten. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine NK-Zell-Subpopulation, die durch die Expression des inhibitorischen Rezeptorkomplexes CD94/NKG2A charakterisiert ist, verglichen mit autologen peripheren Lymphozyten im Tumorgewebe überrepräsentiert ist. Die Charakterisierung weiterer phänotypischer und funktioneller Merkmale der infiltrierenden NK-Zellen ließ vermuten, dass sie sowohl durch das Expressionsmuster der inhibitorischen Rezeptoren, als auch durch die Expression bestimmter Zytokine wie IL-10 sowie durch ihre geringe zytotoxische Aktivität in situ eine Herabregulierung der Immunantwort im Tumorgewebe verursachen. Dass die NK-Zellen jedoch bereits über eine Kurzzeitstimulierung mit IL-2 aktivierbar waren, könnte erklären, warum die Immuntherapie an Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom über IL-2 auch in vivo Wirkung gegen die Tumoren zeigen kann. Die Aktivität der NK-Zellen nach dieser Stimulierung konnte allerdings nur dann festgestellt werden, wenn der Anteil der NK-Zellen innerhalb der TIL hoch lag. Somit konnte ein Zusammenhang zwischen der zytotoxischen Aktivität der NK-Zellen und ihrer Anzahl im Tumor festgestellt werden. Allerdings lag keine Korrelation mit der Größe und Ausbreitung des Primärtumors vor. Dies scheint nicht verwunderlich, da die NK-Zellen im Tumor funktionell inaktiv sind und den primären Tumor somit nicht bekämpfen können. Es wäre allerdings möglich, dass die Anzahl der NK-Zellen nicht nur mit ihrer Aktivierbarkeit im Tumor selbst in Zusammenhang steht, sondern bei diesen Patienten gleichzeitig eine generell bessere Aktivierbarkeit des Immunsystems gegen den Tumor wiederspiegelt. Bei verschiedenen anderen Tumortypen konnte bereits gezeigt werden, dass sowohl die Anzahl als auch die Aktivität der NK-Zellen für die klinische Prognose der Patienten entscheidend sein kann. Somit wäre möglich, dass ein hoher Anteil an NK-Zellen im Tumor einen prognostischen Faktor für das Ansprechen der Patienten auf die systemische Immuntherapie mit IL-2 darstellt und könnte helfen solche Patienten zu selektieren, die somit für diese Therapie mit den zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen in Frage kommen. Eine Untersuchung dieses Zusammenhangs ist nun retrospektiv auf einfache Weise möglich, da in dieser Arbeit eine Methode dargestellt werden konnte, die es erlaubt die NK-Zellen erstmals über eine einfarbige immunhistochemische Färbung in asservierten Gewebeproben bereits vor längerer Zeit operierter Patienten spezifisch zu identifizieren und die Korrelation mit deren klinischem Krankheitsverlauf zu untersuchen. Bisher ist nicht geklärt, warum verschiedene Tumoren unterschiedliche Anteile infiltrierender NK-Zellen aufweisen. Neben einer verstärkten Einwanderung von NK-Zellen wäre es möglich, dass NK-Zellen in verschiedenen Tumoren unterschiedlich stark proliferieren können. Diese Tumoren weisen dann möglicherweise eine verminderte Fähigkeit auf, das Immunsystem zu unterdrücken und könnten auch aus diesem Grund eine bessere klinische Prognose für die Patienten darstellen. Die Ursachen für die unterschiedliche Aktivierbarkeit der NK-Zellpopulationen konnten bisher ebenso nicht geklärt werden. Hierfür würde sich anbieten, Unterschiede in der Genexpression zwischen verschiedenen NK-Zellpopulationen zu suchen, was beispielsweise mithilfe der Array-Technolgie bewerkstelligt werden könnte. Ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der NK-Zellen im Tumor und der Prognose für die Tumorpatienten könnte bestätigen, dass die Population der NK-Zellen in vivo eine ausschlaggebende Effektorpopulation bei der Bekämpfung der Tumoren darstellen. Weiterhin wurden in der vorliegenden Arbeit Untersuchungen an infiltrierenden T-Zellen durchgeführt, die vermuten lassen, dass sowohl aktivierte T-Zell-Populationen als auch regulatorische T-Zellen im Tumorgewebe vorhanden sind. Dies konnte durch die Expression verschiedener Oberflächenmarker und Proteine wie beispielsweise Foxp3, das spezifisch von regulatorischen T-Zellen exprimiert wird, gezeigt werden. Die Anwesenheit verschiedener regulatorischer Zellen könnte einen entscheidenden Beitrag zu einer funktionellen Inaktivierung der Lymphozyten im Tumor und der damit verbundenen Toleranz gegenüber Tumorzellen leisten, da bereits gezeigt wurde, dass regulatorische Zellen beispielsweise die Immunantwort gegen Selbst-Antigene, die auch von Tumorzellen exprimiert werden, unterdrücken können. Erkenntnisse über die Eigenschaften infiltrierender Lymphozyten tragen entscheidend zu einem besseren Verständnis der immunologischen Vorgänge im Nierenzellkarzinom bei. Die in dieser Arbeit aufgezeigten Charakteristika der TIL und die Etablierung einer Methode für die spezifische Identifizierung der NK-Zellen im Gewebe könnten in Zukunft eine Grundlage für die Entwicklung neuer Immuntherapien darstellen, die eine gezielte Aktivierung des Immunsystems gegen den Tumor bewirken könnten.

Das humanpathogene Bakterium H. pylori persistiert im Gastroduodenaltrakt für Jahre oder sogar Jahrzehnte und löst durch die Kolonisation der Magenmukosa eine chronische Entzündungsreaktion aus. In den meisten Fällen bleibt diese symptomlos, es können jedoch auch schwerwiegende Erkrankungen wie ein Magen- oder Zwölffingerdarm-Geschwür oder Magenkrebs daraus hervorgehen. Obwohl die Infektion eine starke zelluläre und humorale Immunantwort hervorruft, kann H. pylori durch das Immunsystem nicht eliminiert werden. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von H. pylori auf die Proliferation und Aktivierung von CD4+ T-Zellen untersucht. Dabei zeigte sich, dass H. pylori zwei Faktoren besitzt, um die Expansion der T-Zellen zu hemmen. Der eine, nicht näher charakterisierte Faktor scheint mit der Oberfläche der Bakterien assoziiert zu sein und inhibiert die Proliferation der T-Zellen bei direktem Kontakt der Bakterien mit den Zellen. Der zweite Faktor wurde als vakuolisierendes Zytotoxin VacA identifiziert, das, wie bisher bekannt war, in Epithelzellen die Bildung saurer Vakuolen auslöst. T-Zellen produzieren, wenn sie aktiviert werden, den Wachstumsfaktor IL- 2, beginnen sich zu vermehren und setzen eine Immunreaktion gegen das Pathogen in Gang. Das VacA-Toxin hemmt jedoch die Bildung von IL-2 und bewirkt eine Hemmung des Zellzyklus bei T-Zellen, indem es die Expression der Cycline D3 und E reprimiert. Diese sind essentiell für die Aktivierung des Retinoblastom-Proteins, das den Übergang des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase vermittelt. Durch die Hemmung der IL-2-Produktion und die Erniedrigung der Oberflächenlokalisation von CD25, der -Kette des IL-2-Rezeptors, unterbricht VacA die Signaltransduktion, die normalerweise über den IL-2-Rezeptor zur Expression der Cycline führt. Die Hemmung der IL-2-Produktion durch VacA erfolgt auf transkriptioneller Ebene, indem die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) verhindert wird. Die anderen für die Transkription des IL-2-Gens essentiellen Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-B werden durch VacA nicht beeinflusst. Die Stimulation der T-Zellen aktiviert zwei Haupt-Signalwege: einer führt über den MAPKinase / ERK-Kinase Weg zur Aktivierung von AP-1 und NF-B, der andere löst eine Erhöhung der Calcium-Konzentration im Zytoplasma aus, was die Ca2+-abhängige Phosphatase Calcineurin aktiviert. Calcineurin dephosphoryliert daraufhin den Transkriptionsfaktor NFAT und NFAT wird in den Zellkern transportiert, wo es zusammen mit AP-1 und NF-B die Transkription des IL-2-Gens initiiert. Es konnte gezeigt werden, dass VacA die Translokation von NFAT in den Kern durch Hemmung der Phosphatase-Aktivität von Calcineurin verhindert. Dies hat zur Folge, dass NFAT-abhängige Gene, wie das IL-2- Gen oder das für CD25 codierende Gen, nicht abgelesen werden können. Dass Calcineurin ein geeignetes Zielmolekül ist, um eine Immunantwort zu unterdrücken, zeigen auch die medizinisch bedeutsamen Substanzen FK506 (Tacrolimus) und Cyclosporin A. Beide V Zusammenfassung 91 Substanzen verursachen durch Hemmung von Calcineurin eine starke Immunsuppression. In DNA-Microarray-Analysen wurde untersucht, ob VacA einen ähnlich drastischen Effekt auf die Funktion der T-Zellen hat wie FK506. Dabei zeigte der Vergleich der Genexpression von VacA- und FK506-behandelten T-Zellen, dass VacA eine Untergruppe der Gene, die auch von FK506 reprimiert werden, herunterreguliert, wie z.B. die Gene für die Zytokine Macrophage Inflammatory Protein (MIP)-1, MIP-1, Single C Motif-1 (SCM-1) und SCM- 1. VacA scheint also die Genaktivität von T-Zellen ähnlich wie FK506 zu modulieren, was auf einen ähnlichen Mechanismus, nämlich die Calcineurin-Hemmung schließen lässt. Da das VacA-Toxin ein sekretiertes Protein ist, das auch in den tieferen Schichten des Magengewebes nachgewiesen werden kann, erreicht H. pylori nicht nur die vereinzelt im Magenepithel vorkommenden T-Zellen, sondern auch die T-Zellen, die bei der Infektion in die Lamina propria, eine tiefere Schicht der Magenmukosa, einwandern. Durch die Unterdrückung der T-Zell-Aktivierung und die Repression von Zytokin-Genen, die wichtig sind für die Modulation der Immunantwort, induziert H. pylori so vermutlich eine lokale Immunsuppression, die seine Eliminierung durch das Immunsystem verhindert und eine chronische Infektion des Magens ermöglicht. In einem zweiten Projekt wurde die Spaltung von CagA in ein 100 kD- und ein Tyrosinphosphoryliertes 40 kD- Fragment nach dessen Translokation in diverse Zelltypen untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Prozessierung nicht nur in Makrophagen, sondern auch in dendritischen Zellen und in T-Zellen auftritt. Die Spaltung scheint von der Tyrosin-Phosphorylierung des CagA-Proteins und von Calcium abhängig zu sein. Dabei wurde die Ca2+-abhängige Protease Calpain in einem in vitro-Ansatz als ein CagAprozessierendes Enzym identifiziert. Auch in Makrophagen kann die Spaltung von CagA in P100 und P40P-Tyr durch den Calpain-Inhibitor Calpeptin verhindert werden. Die Tatsache, dass transloziertes CagA in allen getesteten eukaryontischen Zelltypen außer der Magenepithelzellinie AGS prozessiert wird, deutet darauf hin, dass diese Prozessierung eine biologische Bedeutung hat.

Die Pyrrol-Imidazol-Alkaloide bilden eine Familie von etwa 90 Naturstoffen, die ausschliesslich aus Meeresschwämmen isoliert worden sind. Eine wichtige Untergruppe bilden die cyclischen Monomeren des Oroidins (14). Zu diesen gehört das in Phakellia mauritiana gefundene, cytotoxische Dibromphakellstatin (20), welches eine grosse Herausforderung an den Synthetiker repräsentiert. Die Struktur weist ein gespanntes tetracyclisches System mit benachbarten tertiären und quaternären stereogenen Zentren auf, an die jeweils zwei Stickstoff-Atome gebunden sind. Besondere Bedeutung gewinnt das ABCD-System als Teilstruktur des immunsuppressiven Naturstoffs Palau'amin (29), dessen absolute Stereochemie vor den Resultaten dieser Dissertation noch immer unbekannt war und dessen Synthese z. B. von Overman et al. erforscht wird. · Stufenarmer Zugang zum Grundgerüst von Dibromphakellstatin (20) Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neuartiger, unabhängiger Zugang zu an einem Stickstoffatom noch geschütztem Dibromphakellstatin (20) entwickelt. Ausgehend von L-Prolinol (63) wurde als einziges Diastereomer das dibromierte N,O-Halbacetal 87, welches das tricyclische Grundgerüst von Dibromphakellstatin (20) aufweist, in zwei Stufen synthetisiert. Nach Eliminierung von Wasser wurde das unsymmetrische Dipyrrolopyrazinon 62 erhalten, dessen Reaktivität gegenüber Elektrophilen systematisch erforscht wurde. Als Schlüsselschritt der Synthese erwies sich die neuartige Umsetzung des Dipyrrolopyrazinons 62 mit N-Tosyloxyethylcarbamat (189) in Gegenwart von heterogener Base zum tetracyclischen Grundgerüst von Dibromphakellstatin (20). Reduktion mit Red-Al lieferte das N-monogeschützte Monobromphakellstatin 224. Das N,O-Halbacetal 87 lieferte das bisher erste Beispiel diastereomerer MTPA-("Mosher")-Ester, deren Konformation im Kristall für beide Fälle erfaßt werden konnte. Nur der (R)-MTPA-Ester 92 nimmt die allgemein angenommene Vorzugskonformation ein, die in vielen Fällen der Aufklärung der absoluten Stereochemie sekundärer Alkohole zugrunde liegt. · Umsetzungen des Dipyrrolopyrazinons 62 mit Stickstoff-Elektrophilen In mehreren der gefundenen Reaktionen der Acyl-Enamid-Teilstruktur wird zunächst deren Nukleophile der b-Position (C-10) und nachfolgend die resultierende Elektrophilie eines Acyliminiumions (C-10a) genutzt. Es wurde z. B. beobachtet, dass direkt das Vinylcarbamat 190 erhalten werden kann, welches sich im Mikrowellen-Reaktor leicht in den chiralen Vinylharnstoff 210 überführen ließ. Aufgrund der viel größeren Spannung des ABCD-Ringsystems ließ sich 210 allerdings unter keinerlei Bedingungen cyclisieren. Ähnlich reagierte das Atkinson-Reagenz 159, wobei allerdings der Eintritt eines externen Nukleophils in die Position C-10a folgte. Interessanterweise konnte ausgehend vom Hydrazin 165 unter basischen Bedingungen und Eliminierung von Essigsäure eine Ringverengung zum Dipyrroloimidazolinon 176 erreicht werden, welches einem bisher nicht beobachteten Modus der Cyclisierung von "Prä-Oroidin" (18), einer mutmaßlichen Biosynthese-Vorstufe von Oroidin, entspräche. Die Strukturaufklärung von 176 gelang mit Hilfe von 1H,15N-HMBC-Experimenten. · Oxygenierte Synthese-Intermediate Es lag nahe, auch die Oxygenierung des Dipyrrolopyrazinons 62 zu untersuchen. Reaktion mit m-CPBA lieferte, abhängig von der Anwesenheit von Wasser, das Diol 137 oder aber das a,b-ungesättigte Diketopiperazin 140. Die relative Stereochemie von 137 stimmt wahrscheinlich mit der der durch Röntgenstrukturanalyse bestimmten, 10a-O-methylierten Verbindung 138 überein. Austin et al. schlugen 2003 ein ähnliches Diol im Rahmen ihrer Retrosynthese von Palau'amin (29) vor, für welches 137 die erste Präzedenz liefert. Analoge, oxybromierte Produkte wurden durch Behandlung mit NBS in Anwesenheit von Alkoholen erhalten, erwiesen sich aber als nicht stabil. Das Allyltrifluoracetat entstand bei Behandlung von 170 mit Trifluoressigsäure. Als Vorstufen Ring-C-oxygenierter Dipyrrolopyrazinone wurden auch die von 4-Hydroxyprolinol zugänglichen AC-Systeme erhalten. · Chiroptische Eigenschaften bi- und tricyclischer Pyrrolopyrazinone Der Zugang zu in verschiedener Weise funktionalisierten, partiell hydrierten Dipyrrolopyrazinonen eröffnete erstmals die Möglichkeit, CD-Spektren dieses Verbindungstyps systematisch zu analysieren. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Erforschung der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide vom Phakellin-Typ, zu denen auch das immunsuppressive Palau'amin (29) mit unbekannter absoluter Stereochemie gehört. Modellbetrachtungen zeigten zunächst, dass die Helizität der Pyrrolopyrazinon-Teilstruktur nur durch die Konfiguration an C-5a bestimmt ist. Es gelang, den überlagernden Einfluß der Konfiguration am benachbarten, in Benzylstellung zum Pyrrolring befindlichen stereogenen Zentrums C-5 auf das experimentelle CD-Spektrum vorherzusagen. Stehen die Substituenten des tricyclischen Ringsystems auf derselben Seite von Ring B, so ergibt sich ein Maximum bei 252 nm (dibromierte Verbindungen, abgeleitet von L-Prolin (35)) mit einer benachbarten Schulter bei 285 nm. Bei Anordnung auf entgegengesetzten Seiten ist der Cotton-Effekt bei 285 nm am intensivsten. Wie genau die Vorhersage des CD-Spektrums des Naturstoffs (-)-Dibromphakellin (20) auf Basis der Modellverbindungen oberhalb von etwa 240 nm ist, zeigt Abbildung 67. Debromierung des Pyrrolrings führt lediglich zu einer hypsochromen Verschiebung der CD-Banden. Das CD-Spektrum ist oberhalb von 240 nm nahezu unabhängig von der Natur der Heterosubstituenten an C-5, selbst wenn mit chiralen Mosher-Acylresten funktionalisiert wird. · Absolute Stereochemie von (-)-Palau'amin (29). Das hexacyclische Pyrrol-Imidazol-Alkaloid Palau'amin (29) weist im Unterschied zur verwandten Struktur von (-)- Dibromphakellin (20) einen zusätzlichen, an Ring C annelierten Fünfring auf. Dadurch verschwindet die Helizität des Pyrrolopyrazinon-Systems nahezu vollständig. Da beide diastereomeren, nicht bromierten ABC-Tricyclen 228 und 227 synthetisch zugänglich waren, konnte durch Substraktion der CD-Spektren der Anteil der Helizität rechnerisch eliminiert werden. Man erhielt ein CD-Spektrum welches nur noch den Anteil des stereogenen Zentrums in der zum Pyrrol benzylischen Position wiedergeben sollte und, oberhalb von 240 nm, sehr genau mit dem experimentellen CD-Spektrum des Naturstoffs (-)-Palau'amin (29) übereinstimmt. Es kann der Schluß gezogen werden, dass das Aminal-Kohlenstoffatom von Palau'amin (29) (R)-Konfiguration besitzt. Damit wurde ein seit 1993 bestehendes Problem gelöst. Zu Beginn dieser Dissertation existierte lediglich die biomimetische Synthese von rac-Dibromphakellin (19) von Foley und Büchi. Der im Rahmen dieser Arbeit gefundene, kurze Zugang zum Tetracyclus von Dibromphakellstatin (20) erweitert das methodische Repertoire auf dem Gebiet der Synthese der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide. Die Annelierung des Imidazolidinon-Systems an den ABC-Tricyclus ist mit einer deutlichen Verstärkung der Spannung des Ringsystems verbunden, war nicht zu erwarten und wurde erstmals gefunden. Sollte es gelingen, eine enantioselektive Variante dieser Reaktion auszuarbeiten, wäre die Synthese deutlich kürzer als die 2003 von Romo et al. publizierte, 19-stufige Sequenz zum bisher nicht als Naturstoff gefundenen (+)-Dibromphakellstatin (20).

Schalllokalisation ist eine der wichtigsten Aufgaben unseres Hörsystems. Die Position von tieffrequenten Schallquellen wird vor allem auf der Basis von interauralen Zeitdifferenzen (ITD) bestimmt. Die Verarbeitung solcher ITDs findet in der medialen oberen Olive (MSO), einer Struktur des auditorischen Hirnstamms statt (Goldberg and Brown, 1969; Yin and Chan, 1990; Spitzer and Semple, 1995), die zum ersten Mal in der aufsteigenden Hörbahn binaurale akustische Information verarbeitet. Die Zellen in der MSO bekommen von beiden Ohren erregende und hemmende Eingänge. Ein zeitlich präzise abgestimmtes Zusammenspiel dieser vier Eingänge sorgt für die richtige Einstellung der ITD-Empfindlichkeit in der Wüstenrennmaus (Brand et al., 2002). Die Koinzidenz der erregenden Eingängen alleine erzeugt eine ITD-Sensitivität, die bei ca. 0 ITD ihre maximale Antwort hat. Dadurch liegt die maximale Steigung der ITD-Funktion außerhalb des physiologisch relevanten Bereiches. Die Inhibition sorgt dafür, dass die maximale Antwort in den contralateralen Bereich verschoben und somit die maximale Steigung der ITD-Funktion auf den Bereich der physiologisch relevanten ITDs abgestimmt wird. Die glyzinergen inhibitorischen Projektionen zur MSO der Wüstenrennmaus sind vor Hörbeginn noch diffus verteilt und innervieren Somata und Dendriten gleichermaßen. Weniger als zwei Wochen nach Hörbeginn sind diese hemmenden Eingange jedoch auf die Somata der MSO-Neurone beschränkt (Seidl, 1999). Diese Beschränkung ist abhängig von binauraler Aktivität (Kapfer, 1999). In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass diese Eliminierung der dendritischen inhibitorischen Eingänge in der Wüstenrennmaus durch die Aufzucht in omnidirektionalem weißem Rauschen während einer kritischen Periode nach Hörbeginn unterdrückt werden kann. Für die normale Entwicklung der räumlichen Verteilung der glyzinergen Synapsen in der MSO ist also normale akustische Erfahrung notwendig. Bei Tieren, die ITDs nicht zur Schalllokalisation verwenden, kommt es zu keiner solchen Entwicklung. Vor Hörbeginn und auch im Erwachsenenstadium sind die inhibitorischen Eingänge auf den Zellen der MSO gleichmäßig über Soma und Dendriten verteilt. Als weiteres Ergebnis wird beschrieben, dass es eine Veränderung der ITD-Empfindlichkeit nach Hörbeginn gibt. Die Abstimmung der maximalen Steigungen der ITD-Funktionen auf den physiologischen Bereich nach Hörbeginn unterbleibt, wenn die räumlichen akustischen Signale durch weißes Rauschen während der kritischen Periode maskiert werden. Diese Entwicklung korreliert mit der Verteilung der glyzinergen Synapsen an MSO-Neuronen. Werden erwachsene Tiere weißem Rauschen ausgesetzt, so kommt es zu einer Änderung der ITD-Empfindlichkeit, die reversibel ist, aber nicht mit der unterdrückten Entwicklung nach Hörbeginn vergleichbar ist. Diese Arbeit zeigt, dass die korrekte strukturelle Entwicklung inhibitorischer Synapsen notwendig ist um die biophysikalische Grundlage für Schalllokalisationsmechanismen zu schaffen. Diese Entwicklung ist abhängig von der Erfahrung räumlicher akustischer Signale. Somit ist sie ein Beispiel für ein System, das sich direkt durch die Information die es später verarbeitet, selbst abstimmt und optimiert.

Aufgrund der Zunahme an Organ- und Knochenmarkstransplantationen und der damit verbundenen Immunsuppression bzw. immunsuppressiven Therapie sowie der zunehmenden Zahl an AIDS-Patienten ist das Zytomegalovirus (CMV) als Pathogen in den letzten zwanzig Jahren trotz der Einführung wirksamer antiviraler Medikamente bis heute von großer klinischer Bedeutung. Während bei immunkompetenten Personen eine primäre CMV-Infektion durch das Immunsystem kontrolliert werden kann, führt eine Primärinfektion oder eine Reaktivierung einer latenten CMV-Infektion in immunsupprimierten Patienten zu lebensbedrohlichen Komplikationen. Die Pathogenese einer CMV-Infektion wird entscheidend von der Qualität der antiviralen Immunantwort des Wirtes beeinflusst und Kenntnisse über die Interaktion von CMV mit dem Immunsystem sind für die Prophylaxe und Behandlung einer CMV-Infektion von großer Bedeutung. Dendritische Zellen (DCs) sind die wichtigsten Antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems und spielen bei der Initiierung einer antiviralen Immunantwort eine zentrale Rolle. Die Stimulation von naiven T-Zellen durch DCs und die Auslösung einer zytotoxischen T-Lymphozyten-Antwort trägt entscheidend zur Eliminierung von viral-infizierten Zellen bei. Die Interaktion des Zytomegalovirus mit dendritischen Zellen gibt dem Virus eine Möglichkeit, seine Eliminierung durch das Immunsystem des Wirtes entscheidend zu beeinflussen. Zur Identifikation von Zielzellen für latente und lytische Infektionen durch MCMV und zur Untersuchung der Auswirkungen einer MCMV-Infektion auf den Phänotyp und die Funktion der Zellen wurde die murine hämatopoetische Stammzelllinie FDCP-Mix als Modellsystem verwendet. Definierte Differenzierungsstadien der Zellen entlang der dendritischen Reihe wurden hierzu mit einer GFP-exprimierenden MCMV-Mutante infiziert. Während undifferenzierte FDCP-Mix-Zellen und von FDCP-Mix-Zellen abgeleitete reife DCs nicht produktiv infizierbar waren, setzten unreife DCs infektiöse Virusnachkommen frei. In reifen DCs wurden nur virale Proteine der sehr frühen und frühen Phase der viralen Genexpression synthetisiert, während späte Genprodukte nicht nachgewiesen werden konnten. Die Infektion unreifer und reifer DCs resultierte anfänglich in deren Aktivierung, erkennbar an der vorübergehend verstärkten Expression der Oberflächenmoleküle CD80, CD86, CD40, MHC-Klasse-I und Klasse-II. Die verstärkte Expression der MHC- und ko-stimulatorischen Moleküle auf reifen DCs einige Stunden nach Infektion spiegelte sich in einer gesteigerten Stimulation naiver autologer T-Zellen durch infizierte DCs wider. In der späten Phase der Infektion war die Aktivierung von autologen T-Zellen beeinträchtigt. Dies korrelierte mit der reduzierten Oberflächenexpression der MHC- und ko-stimulatorischen Moleküle auf infizierten reifen DCs. Allogene T-Zellen konnten durch MCMV-infizierte DCs weder in der frühen noch in der späten Phase der Infektion stimuliert werden. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass DCs im Laufe einer MCMV-Infektion mehrere Rollen spielen: (1) unreife DCs produzieren MCMV-Nachkommen und können so zur Verbreitung des Virus im Wirt beitragen; (2) in einem frühen Stadium der Infektion aktivieren DCs naive T-Zellen und initiieren damit eine antivirale Immunantwort, die einer Ausbreitung der viralen Infektion entgegenwirkt. (3) Zu einem späteren Zeitpunkt der Infektion ist die Stimulation der T-Zell-Proliferation durch MCMV-infizierte DCs beeinträchtigt. Dies ist einer der Mechanismen, welche die Persistenz des Virus in seinem Wirt ermöglichen. Unabhängig vom Zeitpunkt der Infektion ist bei der allogenen Transplantation die Induktion der T-Zell-Antwort immer beeinträchtigt. Die Unfähigkeit der CMV-infizierten DCs, naive allogene T-Zellen zu stimulieren, trägt so zu einer reduzierten antiviralen Kontrolle bei, was CMV-verbundene Krankheiten nach allogenen Knochenmarkstransplantationen begünstigt und gravierende gesundheitliche Probleme zur Folge hat.