Podcasts about therapieversagen

In dieser hochinformativen Podcast-Folge nehmen wir das brisante Thema "Therapieversagen in der Asthma-Therapie" unter die Lupe. Erfahre, warum manche Asthmapatienten trotz einer laufenden Behandlung nicht die erwarteten Ergebnisse erzielen. Unsere Experten diskutieren die vielfältigen Ursachen für Therapieversagen, von unzureichender Medikation bis zu individuellen Faktoren.Du wirst wertvolle Einblicke erhalten, wie du Therapieversagen frühzeitig erkennst und was du unternehmen kannst, um deine Asthma-Therapie zu optimieren. Unser Ziel ist es, dir die Werkzeuge und das Wissen zu geben, um deine Atemgesundheit bestmöglich zu schützen.Abonniere unseren Podcast, um keine Episode zu verpassen, und teile diese wichtige Information mit anderen Asthmapatienten und Gesundheitsexperten. Gemeinsam können wir das Bewusstsein für Therapieversagen in der Asthma-Therapie stärken und bessere Wege zur Bewältigung dieser Herausforderung finden.

Prof. Heesen erklärt, wie die Stammzelltherapie abläuft, welche Chancen und Risiken damit einhergehen und wer an der Studie teilnehmen kann. In Folge 101 vom Podcast steht die Stammzelltherapie für MS-Patienten im Fokus. Prof. Christoph Heesen vom UKE Hamburg hat bereits einige Erfahrungen mit der Therapieform gesammelt und gibt uns einen umfassenden Einblick in Ablauf, Chancen und Risiken der Behandlung. Er erläutert die Rahmenbedingungen der Studie, die frisch angelaufen ist und für wen sie in Frage kommt. Ich habe versucht die Antworten von Prof. Heesen auf meine Fragen in Textform bestmöglich wiederzugeben. Vorstellung Prof. Dr. med. Christoph Heesen ist Oberarzt & Leiter der MS-Ambulanz am UKE Hamburg und ausgebildeter Facharzt für Neurologie.  Wichtigste Stationen bis zur jetzigen Position? Ich habe Medizin in Marburg und Kiel studiert. Anschließend war ich ein Jahr klinisch tätig in Bremen. Es folgte ein kurzer Ausflug nach London. In meiner Doktorarbeit ging es um Autoimmunerkrankungen. Zum Start in den Klinikalltag kamen gerade die ersten MS-Therapien auf den Markt. Seitdem beschäftige ich mich auch mit den kritischen Kommunikation um die Therapien herum und mit dem Therapieziel der Behandlung. Persönliche Motivation für Ihren Beruf? Faszination der Neurologie und Immunologie. Im Studium kam dann der Bereich der Psychoneuroimmunologie dazu. Bis heute ist das Interesse groß zu verstehen, wie psychischer Stress auf die Multiple Sklerose wirkt und wie man im Umkehrschluss Patienten dabei helfen kann, diesen negativen Einfluss auf die Erkrankung zu reduzieren. Stammzelltherapie Wann macht eine Stammzelltherapie bei MS-Patienten Sinn? Für wen kommt sie in Frage? Die Stammzelltherapie ist ein Verfahren, das für hoch-aggressive Verläufe geeignet ist. Also für eine hochaktive schubförmige MS mit vielen Schüben im Jahr, bleibenden Beeinträchtigungen, einem jungen Lebensalter und einer kurzen Krankheitsdauer der Patienten. Lebensalter idealerweise unter 40 Jahren. Krankheitsdauer unter zehn Jahren. Mit drei Schüben im Jahr. Mit einer Beeinträchtigung nach zwei bis drei Jahren, dass man nicht mehr unbegrenzt gehen kann. Auch progrediente Verläufe kommen in Fragen, falls sie noch nicht zu fortgeschritten sind. Wichtig: Die verabreichten Stammzellen sorgen für einen Neustart des Immunsystems. Sie können weder das Gehirn reparieren noch Nerven wieder aussprießen lassen. Man zerstört das komplette Immunsystem, um es anschließend wieder neu aufzubauen. Damit verschwindet auch das komplette immunologische Gedächtnis. Impfungen müssen neu gegeben werden. In späteren Stadien der Erkrankung, wo Entzündungen nicht mehr so wichtig sind, sondern es um Folgeschäden der zerstörten Nerven geht und Degeneration stellt diese Art der Behandlung nur noch ein Risiko dar und kann keinen Nutzen mehr bieten. Wie läuft eine Stammzellentherapie bei MS-Patienten ab? Es gibt eine autologe und eine allogene Stammzelltherapie. Bei der autologen Stammzelltherapie erhält man seine eigenen Stammzellen zurück, bei der allogenen Spenderstammzellen. Bei MS-Patienten werden die eigenen Stammzellen wieder verabreicht. Dadurch besteht zwar das Risiko die MS wieder zurückzubekommen, aber die Risiken und Komplikationen sind viel geringer. Zuerst werden die Stammzellen gesammelt. Das erfolgt durch eine sogenannte Mobilisation. Dafür werden die Stammzellen aus dem Knochenmark ausgeschwemmt. Man gibt eine Chemotherapie, typischerweise Cyclophosphamid oder Endoxan. Beide wurden bereits vor 30 Jahren als Therapie bei Multipler Sklerose ausprobiert. In einer geringen Dosis aktivieren sie die Stammzellen, diese wandern dann vom Knochenmark ins Blut. Mit einer Abfilterungsanlage werden die Stammzellen in der Apharese gesammelt, die ähnlich der Plasmapherese oder Plasmaspende funktioniert. Anschließend werden die Stammzellen aufbereitet, geprüft ob alle funktionieren, eingefroren und wieder aufgetaut. Denn es muss sichergestellt werden, dass der MS-Patient funktionierende Stammzellen zurückerhält, alles andere wäre hochgradig gefährlich, da vorher ja das komplette Immunsystem platt gemacht wurde. Sehr gute Standards reduzieren dieses Risiko gegen Null. Danach ist der Patient wieder zuhause. Sprich erst Zellen mobilisieren, herausfiltern, aufbereiten und einfrieren. Danach kommt der Patient wieder zur eigentlichen Therapie. Diese beginnt mit der sogenannten Konditionierung. Das heißt, der Patient bekommt eine ganz massive Immunsuppression oder Chemotherapie, die das Immunsystem kaputtmacht. Das ist derzeit ebenfalls Cyclophosphamid oder Endoxan. Zusätzlich gibt man einen bestimmten Antikörper. Nun hat der Patient kein Immunsystem mehr. Würde man dem Patienten nun keine Stammzellen geben, würde dieser Patient innerhalb weniger Wochen oder Monate an einer Infektion versterben. Deshalb bekommt man seine aufbereiteten Stammzellen nach ein paar Tagen wieder, nach ca. einer Woche. Die Stammzellen wachsen dann an. Das dauert ca. eine Woche bis zehn Tage. Das Immunsystem erholt sich wieder. Bei optimalem Verlauf dauert dieser Teil der Therapie drei Wochen. In Hamburg lag der Durchschnitt bei drei bis fünf Wochen. Anschließend geht der Patient nach Hause. Das Immunsystems muss wieder aufgebaut werden. In den ersten drei Monaten muss man sehr vorsichtig sein und jede Woche zum Blutbildcheck. Man muss verschiedene Virus- und Pilzmittel nehmen, die den Körper vor Infektionen schützen. Ein Jahr braucht das Immunsystems ungefähr, um sich wieder aufzubauen. Welche Chancen und Gefahren stehen im Zusammenhang mit einer Stammzellentherapie? Aus den bisherigen Daten kann man sehen, dass die Entzündungsaktivität deutlich reduziert werden kann. Mehr als bei allen anderen hochwirksamen Therapien. Angestrebt wird eine nicht mehr nachweisbare Krankheitsaktivität, also keine Schübe, keine neuen Läsionen im MRT, keine Progression. Dieses ambitionierte Ziel bekommt man mit den Standardtherapien bei 40% der Patienten hin. Bei der Stammzelltransplantation schafft man es bei 60-80%, vielleicht sogar 90% der Patienten. Die Therapie hat ein hohes Potenzial, allerdings gibt es für die Stammzelltherapie bisher nur wenige Daten, eine viel kleinere Studienlage. Zusätzlich bietet die Therapie bisher für ein Drittel der Patienten die Chance, anschließend sogar besser zu werden. Die Patienten konnten sich erholen, weil das Immunsystem nun nicht mehr ständig neue Angriffe von der MS erlebte und Zeit hatte, seine körpereigenen Reparaturmechanismen zu fahren. Deshalb sind jüngere Menschen ideale Kandidaten, weil sie dieses Partizipationspotenzial noch haben. Demgegenüber stehen die Risiken, weshalb es viele Vorbehalte in Deutschland gegen dieses Verfahren gibt. Früher starben 3-5% der Patienten, weil man noch toxischere Chemotherapien einsetzte und ältere Patienten einschloss, die noch andere Erkrankungen hatten. Heutzutage liegt das Risiko bei unter 1%. Aber wichtig bis zu 1% therapiebezogene Sterblichkeit bleibt als Risiko bestehen. Es ist eine risikoreiche Therapie. In Hamburg wurden bisher 20 Patienten behandelt, keiner ist gestorben. Eine neue englische Serie mit 120 Patienten hatte drei Todesfälle. Allerdings waren da auch Patienten Mitte 60 dabei und mit Vorerkrankungen. Alle drei verstorbenen Patienten hatten Vorerkrankungen. In Deutschland ist die Grenze bei 40 bis 50 Jahren. Man kann außerdem sekundäre Autoimmunerkrankungen bekommen (5-6%). Meistens sind diese aber gut beherrschbar. Zusätzlich können sekundäre Krebserkrankungen auftreten ca. 3-4%. Und es kann zu Unfruchtbarkeit kommen für Männer, wie Frauen. Man sollte Eizellen bzw. Spermazellen einfrieren, um sich den Kinderwunsch später dennoch erfüllen zu können. Wie ausführlich werden in Frage kommende MS-Patienten über die Behandlung informiert und wie lange dauert der Entscheidungsprozess üblicherweise? Die Patienten, die sich in Hamburg melden, sind in der Regel sehr gut informiert. Teilweise über die Facebook-Gruppe der MS-Transplantierten. Somit führen wir meist ein erstes Gespräch, geben dann Bedenkzeit. Und beim zweiten Gespräch, wenn die Patienten sich immer noch sicher sind. In der Regel ist es für die Patienten relevant, deren normales Leben nicht mehr funktioniert, die alles andere an MS-Therapien ausprobiert haben, mit nur geringem Erfolg. Dann stehen Risiko und Nutzen in einem sinnvollen Verhältnis. und es geht eher darum, wie man an das Verfahren kommt. Für diese Patienten ist es eine Befreiungsschlagchance mit einem gewissen Restrisiko. Wie lange dauert die eigentliche Behandlung? Ungefähr ein Jahr. Die Mobilisation dauert eine Woche. Die Stammzelltherapie selbst drei bis fünf Wochen stationär. Daran schließen sich drei Monate Nachbeobachtung an. Also vier Monate ernstere Behandlungsphase. Anschließend kann man in die Reha oder lieber erst ein Jahr später, um das Immunsystem noch ein bisschen zu schonen, da dort schließlich mehr Kontakt mit anderen Menschen stattfindet. Das ist eigener Ermessensspielraum. Welche Reha-Maßnahmen oder anderen regenerativen Behandlungen folgen im Anschluss an die Stammzellentherapie? Nichts Spezifisches. Viele Patienten sind dann erstmal richtig schlapp und fühlen sich schlechter. Schließlich ist die Behandlung sehr intensiv und anstrengend für den Körper. Andere erholen sich schneller und trainieren viel zuhause. Das hilft auf jeden Fall. Allgemeine MS-spezialisierte Reha macht Sinn. Wie ist es, wenn man kleinere Kinder hat? Zum Glück übertragen Kinder in der Regel keine massiv gefährlichen Krankheiten. Wenn man es schafft, in den ersten drei Monaten eine gewisse Distanz einzuhalten oder das Kind eventuell zuhause zu behalten, wird das Risiko reduziert. Allerdings sollte man die psychische Belastung der Trennung auch nicht unterschätzen. Also abklären, diskutieren und dann individuell entscheiden. Wer trägt die Kosten für eine Stammzelltherapie bei MS in Deutschland? Grundsätzlich übernehmen die Krankenkassen in Deutschland die Kosten nicht, weil es keine etablierte Therapie ist. Eventuell kann man seine Krankenkasse davon überzeugen, die Kosten zu übernehmen. Ansonsten gibt es die Möglichkeit der Selbstfinanzierung. Das sind mindestens 35.000 bis 40.000 Euro in Deutschland. Man kann auch in die Schweiz, nach London, Mexiko oder Moskau gehen. In Hamburg wird nur die Behandlung über Studie angeboten bzw. bei Übernahme der Kosten durch die Krankenkasse. Was ist der Unterschied für MS-Patienten, wenn sie an der Studie zur Stammzelltherapie teilnehmen? An der Studie können zunächst nur Patienten im schubförmigen Verlauf teilnehmen, die eine Therapieversagen mit den Standardtherapien haben, unter 50 Jahre sind und die MS nicht länger als 10 Jahre haben. In der Studie wird die Stammzelltherapie mit Lemtrada oder Ocrevus verglichen, um aufzuzeigen, dass die Kosten der Stammzelltransplantation geringer sind, als mit den Standard hochwirksamen Medikamenten, um letztendlich hoffentlich eine Kostenübernahme für alle Patienten zu bewirken nach erfolgreich abgeschlossener Studie. Das heißt, man hat 50% Chancen die Stammzelltherapie zu erhalten, man kann aber auch in der anderen Gruppe landen und entscheidet dann gemeinsam mit seinem Arzt, ob man Lemtrada oder Ocrevus nimmt. Es wäre sehr ungünstig, wenn zu viele Patienten abspringen, bloß weil sich nicht die Stammzelltransplantation erhalten haben. Wenn die Patienten allerdings unter Lemtrada oder Ocrevus schlechter werden würden und der Behandlungserfolg ausbleibt, würden sie ebenfalls transplantiert werden. Bei einer ähnlichen Studie aus den USA wurden ungefähr die Hälfte der Patienten letztendlich doch transplantiert, weil die anderen Therapien nicht ausgereicht haben. Generell muss man zu vielen Kontrolluntersuchungen kommen. Anfangs alle drei Monate, später zweimal jährlich bis einmal jährlich inklusive MRT und Gehirnleistungstest, um die Langzeiterfolge zu messen. 50 Patienten werden für die Studie benötigt, das ist in 5 Jahren möglich. Realistischerweise könnte es in fünf bis zehn Jahren zur Kassenleistung werden, wenn es so gut läuft, wie erwartet. Gibt es weitere MS-Zentren in Deutschland, wo eine Studienteilnahme möglich ist? Die Uniklinik Mannheim ist dabei, das MS-Zentrum Dresden ist frisch dazugekommen und Düsseldorf könnte mit hinzukommen. Patienten sollen auch aus einem größeren Radius zu den vier teilnehmenden Kliniken kommen. Was sollten interessierte MS-Patienten machen, um abzuklären, ob sie geeignete Kandidaten für die Studie sind? Sinnvollerweise sollten sich interessierte Patienten momentan in Hamburg melden unter . Gerne auch telefonisch. Zunächst würden wir die Kerninformationen klären, ob der Kandidat passt und alle wichtigen Informationen zur Aufklärung hat. Von den Patienten, die sich melden, sind 20-30% geeignet. Sobald, die ersten zwei drei Patienten in Hamburg in Behandlung sind, können bestimmt auch die anderen Zentren aktiv loslegen. Und falls es viele Anfragen zur generellen Therapie gibt, die dann aber größtenteils nicht in Hamburg durchgeführt werden, können hoffentlich auch die anderen Zentren mit bei der Aufklärung und Information der Patienten mithelfen. Blitzlicht-Runde Vervollständigen Sie den Satz: „Für mich ist die Multiple Sklerose… eine sehr unterschiedlich verlaufende Krankheit, die eine hochindustrialisierte Therapie braucht.“ Welche Internet-Seite können Sie zum Thema MS empfehlen? DMSG Hamburg und unsere MS-Ambulanz Seite am UKE Hamburg. Welchen Durchbruch in der Forschung und Behandlung zur MS wünschen Sie sich in den kommenden 5 Jahren? Die Etablierung der Stammzelltherapie. Das Sport- und Ausdauertraining mehr ins Bewusstsein rückt und sich für die Regeneration und Prävention etabliert. Möchten Sie den Hörerinnen und Hörern noch etwas mit auf dem Weg geben? Finden sie ihren eigenen Weg mit der MS. Und suchen sie sich Ärzte, die sie dabei unterstützen. Wie erreicht man die MS-Ambulanz am UKE in Hamburg? Am besten per E-Mail: multiplesklerose[at]uke.de oder telefonisch 040-7410-54076. +++++++++ Vielen Dank an Prof. Christoph Heesen für das geführte Interview und den umfassenden Ein- und Überblick zur Stammzelltransplantation bei Multipler Sklerose. Bestmögliche Gesundheit wünscht dir, Nele Mehr Informationen rund um das Thema MS erhältst du in meinem kostenlosen Newsletter. Hier findest du eine Übersicht zu allen bisher veröffentlichten Podcastfolgen.

Es hat sich gezeigt, dass virusspezifische CD8+ T Zellenantworten eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der HIV-Infektion spielen. Aus bislang ungeklärten Gründen geht diese anfängliche Kontrolle durch HIV-spezifische CD8+ T Zellen jedoch mit der Zeit verloren und es kommt zu einem Fortschreiten der HIV Infektion, die letztlich eine medikamentöse Therapie notwendig macht. Eine chronische Immunaktivierung ist kennzeichnend für eine fortschreitende HIV Infektion. Daher wurde im ersten Teil der vorliegenden Arbeit zunächst die Expression von immunstimulierenden Signalen, anhand von CD38, und von inhibitorischen Signalen, anhand von PD-1, auf HIV-spezifischen CD8+ T Zellen von Patienten mit einer unbehandelten, chronischen HIV-Infektion untersucht. Es zeigte sich, dass CD38 und PD-1 auf HIV-spezifischen CD8+ T Zellen ko-exprimiert wurden und mit den klinisch wichtigen Parametern Viruslast und CD4+ T Helferzellzahl korrelierten. Die Ko Expression von CD38/PD-1 auf CD8+ T Zellen von Progressoren mit fortschreitender HIV-Infektion war hoch signifikant höher als bei Controllern, deren CD8+ T Zellen die HI-Virämie noch kontrollieren konnten (p

Helicobacter pylori, ein gramnegatives Stäbchenbakterium, kann durch eine Invasion der Magenschleimhaut Erkrankungen wie die Typ B-Gastritis, die gastroduodenale Ulkuserkrankung, das Magenkarzinom sowie das MALT-Lymphom hervorrufen. Etwa die Hälfte der Weltbevölkerung ist von einer Infektion betroffen und damit potentiell einem erhöhten Risiko für diese Erkrankungen ausgesetzt. Die Behandlung einer Helicobacter pylori-Infektion erfolgt durch eine Kombinationstherapie, bestehend aus zwei Antibiotika – Clarithromycin plus Metronidazol oder Clarithromycin plus Amoxicillin – und einem Protonenpumpen-Inhibitor. Therapeutische Probleme bereiten zunehmende Antibiotika-Resistenzen von Helicobacter pylori – insbesondere Resistenzen gegen Clarithromycin, die fast immer mit einem Therapieversagen assoziiert sind. Die derzeitige Goldstandard-Diagnostik mittels Ösophagogastroduodenoskopie beinhaltet deshalb neben dem Keimnachweis immer auch eine Antibiotika-Sensitivitätstestung. Ziel dieser Arbeit war es, zwei nicht-invasive Tests – einen Enzymimmunoassay (Amplified IDEIA Hp StAR; DakoCytomation) und eine Real-Time PCR (Helicobacter pylori ClariRes assay; Ingenetix) – an Stuhlmaterial von 100 symptomatischen, therapie-naiven Kindern zu testen und mit den gängigen Methoden der Helicobacter pylori-Diagnostik zu vergleichen. Der Infektionsstatus der Kinder wurde durch die Methoden Histologie, Kultur und 13C-Harnstoff-Atemtest festgelegt. Die Standard-Methoden zeigten für 54 Kinder einen negativen Helicobacter pylori-Infektionsstatus. Dieses Ergebnis wurde durch beide Stuhltests bestätigt (Spezifität jeweils 100%). Für die restlichen 46 Kinder wurde durch die Standard-Methoden ein positiver Infektionsstatus festgestellt. Der Stuhl-EIA bestätigte bei 44 dieser Kinder das positive Ergebnis und zeigte nur zwei falsch-negative Tests (Sensitivität 95,7%). Die Real-Time PCR lieferte bei 29 dieser Kinder ein positives Ergebnis (Sensitivität 69%). Für diese 29 Kinder konnte die Clarithromycin-Sensitivitätstestung des Helicobacter pylori ClariRes assay in allen Fällen das Ergebnis des E-Tests bestätigen. Es stellte sich heraus, dass der Stuhl-EIA durch seine exzellente Sensitivität und Spezifität über alle Altersgruppen ein guter Test ist, der günstig und leicht durchzuführen ist. Gerade bei Kindern unter sechs Jahren sollte er statt des ebenfalls nicht-invasiven 13C-Harnstoff-Atemtests angewendet werden. Nachteil des Stuhl-EIA bleibt jedoch eine fehlende Clarithromycin-Sensitivitätstestung. Der Helicobacter pylori ClariRes assay stellte sich zwar ebenfalls als schnelle und einfache diagnostische Methode dar, lieferte aber einige falsch-negative Ergebnisse (14 Kinder) und ist, verglichen mit den anderen nicht-invasiven Tests, relativ teuer. Daher kann dieser Test keine Alternative zur bisherigen Diagnostik darstellen und sollte lediglich als Zusatzuntersuchung für spezielle Fragestellungen eingesetzt werden. So könnte er z.B. als Bestätigungstest nach positivem Stuhl-EIA hilfreich sein, um zusätzliche Informationen über eine möglicherweise vorhandene Clarithromycin-Resistenz zu liefern. In dieser Studie wurden nur therapie-naive Kinder in die Untersuchung einbezogen. Ob diese Tests bei Kindern nach erfolgter Eradikationstherapie ähnliche Ergebnisse liefern, bedarf einer Bestätigung durch weitere Studien.

Für die Therapie der HIV-Infektion stehen verschiedene Substanzklassen zur Verfügung. T-20 (Handelsname Fuzeon®) ist ein Fusionsinhibitor, der in seinem Aufbau einem Teil des Hüllproteins von HIV-1 entspricht. Die Hülle von HIV-1 wird von mehreren gp120-gp41-Komplexen durchsetzt, welche Trimere bilden und durch nicht-kovalente Bindungen assoziiert sind. Die Ektodomäne von gp41 besteht aus vier wichtigen Strukturen: einem hydrophoben, glycinreichen Fusionspeptid, einer N-terminalen stabartigen α-Helix (Heptad repeat 1), einem Verbindungsstück mit cysteinreichem Loop (zwischen HR1 und HR 2) und einer zweiten C-terminalen α-Helix (Heptad repeat 2). Die Fusion wird u. a. durch Konformationsänderungen im gp120-gp41-Komplex und innerhalb eines gp41 ermöglicht. Als Inhibitor der räumlichen Umstrukturierung von HIV-1-gp41 agiert T-20 durch spezifische extra-zelluläre Bindung an gp41. Dadurch wird die Fusion zwischen viraler Zellmembran und Zielzelle blockiert und das Eindringen der viralen RNA in die Zielzelle verhindert. Die T-20-Resistenz wurde zunächst dem GIV-Motiv im N-terminalen Teil von gp41 zugeschrieben. Auch C-terminale Mutationen betreffend wurden resistenzsteigernde Effekte beschrieben. Ziel dieser Arbeit war die Erforschung C-terminaler Mutationen als Antwort auf N-terminale Aminosäureänderungen und ihre Darstellung in einem Proteinmodell. Entgegen den Erwartungen lagen die beobachteten Mutationen in HR2 oftmals den HR1-Mutationen nicht gegenüber, sondern waren häufig sogar an der Außenseite der Helix lokalisiert. Neben Mutationen, die auf intra-gp41-Ebene eine Rolle spielen, spricht dies für das Vorhandensein von inter-gp41-Beziehungen.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue HIV-Replikationsinhibitoren in vitro auf Virusreplikationshemmung und eventuell vorhandene Toxizität zu testen. Die hier untersuchten Protease- und REV-Inhibitoren sind eine neue Generation von HIV-Replikationsinhibitoren. Sie sind teilweise durch das SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment) -Verfahren hergestellte Moleküle, die vorher selektierte Aptamere von den definierten Bindungsstellen verdrängen konnten. Der Rest der neuen Inhibitoren sind anderweitig ins Visier geratene Verbindungen wie Nandrolon und Uvaol, bei denen ebenfalls sogenannte “small molecules“ eine Rolle spielen. Diese beiden Inhibitoren fungieren hier als Nicht-Substratanaloge Protease-Inhibitoren. Eine eindeutige Wirksamkeit auf die Senkung der Viruslast unter den neuen HIV-Replikationsinhibitoren zeigte Nandrolon, ein Protease-Inhibitor, bei HIV-1/O und minimal besser bei HIV-1/M. Bei den REV-Inhibitoren ließ sich fast bei allen Konzentrationen Toxizität nachweisen und somit auch keine eindeutig belegbare Wirkung auf die Senkung der RT-Aktivität. Von den bekannten Nukleosidischen und Nicht-Nukleosidischen RT-Inhibitoren wirkten AZT (Azidothymidin), DDI (Dideoxyinosin) und NVP (Nevirapin) eher im frühen Anteil des HIV-Replikationszyklus. Obwohl der Versuchsaufbau bei chronisch infizierten Zellen den fortgeschrittenen Teil des Replikationszyklus darstellte, zeigte sich bei DDC eine statistisch eindeutige Viruslastsenkung und eine Dosis-Wirkungsbeziehung. Bei den anderen bekannten RT-Inhibitoren zeigte sich wie erwartet keine Wirkung auf die Viruslast bei chronisch infizierten HUT-78 Zellen. Bei frisch infizierten Zellen, die den frühen Anteil des HIV-Replikationszyklus darstellen, zeigten alle in diesem Ansatz untersuchten RT-Inhibitoren (AZT, DDI und NVP) eine Wirkung. Den langsamsten Viruslastanstieg und somit die beste Wirksamkeit zeigte AZT im Gegensatz zu DDI und NVP. Zusammenfassend konnte die Wirksamkeit eines neuen Protease-Inhibitors (Nandrolon) sowohl bei HIV-1/M als auch bei HIV-1/O und ein unerwarteter Wirkungszeitpunkt von DDC bei chronisch infizierten Zellen gezeigt werden. Problematisch stellte sich die Toxizität der Rev-Inhibitoren bei höheren Konzentrationen dar. Allerdings könnten feinere Abstufungen der Konzentrationen einer besseren und exakteren Eingrenzung der Toxizität dienen. Weitere Untersuchungen für Nandrolon oder die entsprechenden, neuen Inhibitorenklassen konnten infolge einer Neuausrichtung des Forschungsschwerpunktes der Firma NASCACELL im Rahmen dieser Arbeit nicht weiter verfolgt werden. Auch in Zukunft ist die Erforschung neuer Substanzen und Substanzklassen wichtig, da mit Resistenzen der HI-Viren nach absehbarer Zeit und somit konsekutivem Therapieversagen gerechnet werden muss.

Diese Doktorarbeit entstand im Rahmen eines HIV-Projekt des Tropeninstitutes München in Tansania. Dabei wurden die serologischen Daten bei einer Infektion mit Syphilis innerhalb einer Gruppe von 600 Prostituierten ausgewertet. Das Problem des serologischen Nachweises von Syphilis ist, dass die verschiedenen Testverfahren nur jeweilig begrenzte Aussagekraft bezüglich Stadium und Aktivität der Krankheit haben. Das Ziel meiner Arbeit war daher, herauszufinden, ob mit den Informationen von IgM-AK-Testverfahren zusätzliche Rückschlüsse über die Aktivität und den Verlauf der Infektion mit Treponema pallidum gezogen werden können. Im Mittelpunkt standen dabei Fragestellungen wie Neuinfektion, fragliche Neuinfektion mit dem Verdacht auf biologisch falsch positive Reaktionen, Reinfektion, Heilung und Therapieversagen. Hierzu wurden aus 105 der mit Syphilis infizierten Frauen 56 ausgewählt. Zusätzlich zu den Standardtestverfahren RPR und TPPA – der Rapid Plasma Reagin Test ist ein unspezifischer Kardiolipintest, während der Treponema pallidum Agglutinationstest spezifische AK nachweist – wurden deren Blutproben mit zwei IgM-AK-Tests (dem Fluoreszenz Treponema Absorptionstest und einem neuen Banden-Immuno-Assay, das im Tropeninstitut Antwerpen evaluiert wird) untersucht. Dabei zeigte sich, dass die IgM-Tests die Neuinfektion nur in knapp der Hälfte der Fälle zeitlich früher nachweisen und nur in einem einzigen Fall eine Reinfektion diagnostizieren konnten. Ihre Stärke lag vor allem im Ausschluss von falsch positiven RPR-Ergebnissen bei fraglichen Neuinfektionen. Bei der Beurteilung ob und wann eine Heilung eintrat, konnten sie keinen Vorteil erlangen. Therapieversagen wurde durch die Tests als stabile seropositive Heilung (IgM negativ) gewertet. Insgesamt kann gesagt werden, dass die IgM-AK-Verfahren mit einer Sensitivität von 75% (FTA-ABS) respektive 85% (INNO-LIA) keinen entscheidenden Vorteil über die Standardtests erlangen konnten. Die Hoffnung mit Hilfe von neuen IgM-Tests einen Goldstandard in der Serodiagnostik der Syphilis zu etablieren, konnte anhand dieser Arbeit nicht erfüllt werden.

In der vorliegenden Arbeit wurden therapeutische und immunmodulatorische Effekte einer TNF-Blockade bei Patienten mit aktiver Spondylitis ankylosans untersucht. Hierzu wurde an 10 Patienten während einer 60wöchigen Infliximabtherapie eine Evaluation von Therapiewirksamkeit und -sicherheit, sowie eine durchflusszytometrische Analyse der HLA-Oberflächenexpression auf Lymphozyten vorgenommen. Von 8 Patienten wurde die Therapie ohne ernste Nebenwirkungen gut vertragen und führte zur raschen und dauerhaften Verbesserung der klinischen, laborchemischen und radiologischen Verlaufsparameter. Ein Patient entwickelte nach initialer Wirksamkeit ein sekundäres Therapieversagen, bei einem weiteren Patienten wurde die Therapie unter dem Verdacht eines medikamentös induzierten Lupus-Syndroms abgebrochen. Gegen Mitte des Behandlungszeitraumes konnte ein am deutlichsten auf den B-Lymphozyten ausgeprägter Anstieg der HLA-B27- und MHC-Klasse-I-Expression beobachtet werden. Die Expressionszunahme ist möglicherweise Ausdruck immunmodulatorischer Effekte, die mit der langfristigen Therapiewirksamkeit assoziiert sind. Für die Zunahme der Oberflächenexpression kommen folgende Mechanismen in Frage: 1. eine vermehrte intravasale Kompartimentierung primär hoch exprimierender Zellen oder 2. eine durch die TNF-Suppression induzierte Hochregulation einer zuvor niedrigeren HLA-B27-Oberflächenexpression. Angesichts unserer Ergebnisse und der aktuell in der Literatur verfügbaren Daten halten wir letzteren Mechanismus für wahrscheinlicher. Innerhalb dieses Erklärungsmodells ist die bei Therapiebeginn niedrigere HLA-B27-Expression bedingt durch die Expression einer verminderten Anzahl von HLA-B27-Molekülen oder aberranter β2m-freier Varianten, die durch die von uns verwendeten konformationsabhängigen Antikörpern nicht detektierbar sind. Unter Hemmung des TNF-Einflusses kommt es schließlich zur schrittweisen Wiederherstellung der physiologischen Prozessierung trimolekularer HLA-B27-Oberflächenantigene mit konsekutiv vermehrter AK-Bindung. Eine verminderte oder aberrante HLA-B27-Expression ist möglicherweise mit immunmodulatorischen Effekten im Sinne einer erhöhten Zelldepletion assoziiert. Durch die Reexpression trimolekularer HLA-B27-Moleküle wird die Interaktion zwischen immunkompetenten Zellen und HLA-B27-positiven Zellen beeinflusst, wodurch das Zellüberleben begünstigt wird. Dieser Erklärungsansatz ist vereinbar mit dem gegenwärtig favorisierten pathogenetischen Modell der fehlerhaften HLA-B27-Prozessierung und der derzeit diskutierten Beteiligung von TNF bei der Manifestation der AS.

In der Therapiestudie wurden 72 Patienten, nach vorherigem Therapieversagen und kulturell nachgewiesenem gegen Metronidazol und Clarithromycin doppeltresistentem Helicobacter pylori, mit der Rifabutin-Tripel-Terapie ( ERA – 2 x 20 mg Esomeprazol, 2 x 150 mg Rifabutin und 2 x 1000 mg Amoxicillin über 7 Tage) oder der modifizierten Hochdosis-Dualtherapie (mOA – Omeprazol 3 x 40 mg und 3 x 1000 mg Amoxicillin über 14 Tage) behandelt. Die ERA-Therapie wurde von allen Patienten ohne nennenswerte unerwünschte Wirkungen absolviert und sie führte in 30 von 36 Patienten (83.3 %) zur Heilung der chronischen Helicobacter pylori Infektion. In der mOA-Gruppe wurden 24 von 30 Patienten (80.0 %) erfolgreich therapiert. Vier Patienten der mOA-Gruppe brachen die Therapie wegen einer mäßig ausgeprägten Diarrhoe ab. Ansonsten konnten auch hier keine nennenswerten unerwünschten Wirkungen beobachtet werden. Insgesamt 17% der therapierten Patienten wurden bei der endoskopischen Kontrolle 4 – 6 Wochen nach Ende des ersten Therapieschemas dieser Studie als Therapieversager identifiziert. Von Ihnen erhielten 83,3% die vorgesehene Cross-over-Therapie. Bei der nächsten Kontrolluntersuchung konnte in 80% der Gruppe 1 (mOA Cross-over-Therapie) sowie 80% der Gruppe 2 (ERA- Cross-over-Therapie) ein negativer Nachweis von Helicobacter pylori gezeigt werden.