Podcasts about pankreastumoren

Kontakt & Infos: http://bit.ly/1qSCsi6 Die Krebserkrankung der Bauchspeicheldrüse betrifft typischerweise Männer und Frauen zwischen dem 60. bis 80. Lebensjahr. Die Erkrankung verläuft oft lange ohne jegliche Symptome. Das ist auch der Grund dafür, dass der Pankreaskrebs häufig erst zu spät entdeckt wird. Die Mehrheit der Pankreastumoren ist bösartig, sie wachsen aggressiv und bilden früh Tochtergeschwulste. Wie bei anderen Krebserkrankungen auch, ist eine Behandlung in interdisziplinären Zentren, deren Qualität zertifiziert sind, für die Patienten von entscheidendem Vorteil.

Die Cyberknife Radiochirurgie ist eine lokal ablative Behandlungsmethode für maligne Tumoren in verschiedensten anatomischen Lokalisationen. Die Implantation von Goldmarkern ist in den Fällen mit atemverschieblichen Tumoren für die Planung und Durchführung der Cyberknife Therapie mittels des Synchrony Tracking Systems notwendig. Wesentliche Endpunkte unserer Studie waren das technische Outcome, Komplikationen und die klinischen Ergebnisse der CT-Fluoroskopie gesteuerten, perkutanen Markerimplantation vor Cyberknife Radiochirurgie. Die retrospektive Analyse schloss 201 konsekutive Patienten mit 264 Tumormanifestationen ein, die sich der Markerimplantation an unserem Institut zwischen März 2006 und Februar 2012 unterzogen. Die prospektive Patientenbefragung umfasste 50 konsekutive Patienten, die sich zwischen September 2011 und Januar 2013 zur Behandlung vorstellten. Die retrospektive Auswertung umfasste die Markerimplantation in 111 Lungentumoren (42,1%), 105 Lebertumoren (39,8%), 22 Knochentumoren (8,3%), 18 Lymphknoten (6,8%), 6 Pankreastumoren (2,3%), und jeweils eine Metastase in der Milz und der Nebenniere (jeweils 0,4%). Die CT-Fluoroskopie gesteuerte Markerimplantation konnte mit einer hohen technischen Erfolgsrate (100%) durchgeführt werden, wobei in 55 Fällen (20,8%) selbstlimitierende Minor Komplikationen (geringer Pneumothorax, Hämorrhagie, Hämoptysen) und in 16 Fällen (6,1%) Major Komplikationen (Pneumothorax, systemische Reaktion auf das Lokalanästhetikum) mit prolongiertem Krankenhausaufenthalt auftraten. Die prospektiv begleitend durchgeführte Patientenbefragung zeigte durchschnittlich ein leichtes Schmerzempfinden der Patienten während der Intervention (entsprechend einem VAS-Score von 2,4), das innerhalb zwei Stunden nach Intervention deutlich abnahm (auf einen VAS-Score von 0,9). Zusammenfassend konnte festgestellt werden, dass die CT-Fluoroskopie gesteuerte, perkutane Markerimplantation unter Lokalanästhesie in verschiedensten anatomischen Lokalisationen mit einer sehr hohen technischen Erfolgsrate und einer geringen Komplikationsrate durchgeführt werden konnte. Bei Lungentumoren kam es gelegentlich zu Pneumothoraces, die in den meisten Fällen selbstlimitierend waren und nur in wenigen Fällen mittels Thoraxdrainage therapiert werden mussten.

In Anbetracht der nach wie vor verheerenden Prognose, der Patienten mit diagnostiziertem Pankreaskarzinom gegenüberstehen (Jemal, Siegel et al. 2008), ist die Entwicklung neuer Behandlungsansätze dringend erforderlich. Studien konnten zeigen, dass Pankreaskarzinome eine kleine Population undifferenzierter Zellen enthalten, die anhand der Expression von CD133 oder CD44/CD24 charakterisiert werden können (Hermann, Huber et al. 2007; Li, Heidt et al. 2007), die ausschließlich tumorigen sind und zudem hoch resistent gegenüber Chemotherapeutika (Hermann, Huber et al. 2007; Jimeno, Feldmann et al. 2009). Die Behandlung mit Gemcitabin führt demnach nicht zu einer Eliminierung der Tumorstammzellen, sondern vielmehr zu ihrer relativen Anreicherung, was zeigt, dass aktuelle Standardtherapeutika primär auf die differenzierteren und schnell proliferierenden Tumorzellen wirken. Daher wird, obwohl die differenzierteren Zellen Hauptbestandteil des Tumors sind, deren Auslöschung nicht zu einer Verminderung des tumorigenen Potenzials führen, welches von den Tumorstammzellen ausgeht. Die vorliegende Studie zeigt, dass eine alleinige Inhibition des Shh oder des mTOR Signalweges nicht ausreicht, den Tumorstammzell-Pool signifikant zu vermindern, eine Blockade beider Signalwege aber in Kombination mit Gemcitabin (CRG) durchaus. In der Tat führte eine Kombinationsbehandlung in vitro zu einem vollständigen Verlust des tumorigenen Potenzials, wie durch die anschließenden in vivo Transplantationsversuche bewiesen werden konnte. In Mäusen mit etablierten Pankreastumoren von kultivierten Zellen oder humanem Primärgewebe führte die Dreifach-Behandlung (CRG) in vivo zu einer Regression der Tumoren, einer Eliminierung der Tumorstammzellen und in der Folge zu einem deutlich verbesserten Langzeitüberleben.

Trotz ständiger Verbesserung der konventionellen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung des humanen Pankreaskarzinoms rangiert diese relativ seltene Erkrankung auf Platz vier der Krebs verursachtenTodesfälle. Bisherige Behandlungsmöglichkeiten sind die Resektion, die allerdings nur bei ca 10 % der Patienten möglich ist, eine Strahlen- oder Chemotherapie. Bei einer konventionellen Chemotherapie mit Ifosfamid wird dieses Cytostatikum fast ausschließlich in der Leber aktiviert und muß damit über den Blutkreislauf an den Wirkort (Tumor) gelangen. Während dieses Transports reagiert ein Teil des kurzlebigen aktivierten IFOs mit gesundem Gewebe, wodurch die antitumorigene Wirkung verringert wird und Nebenwirkungen auftreten können. Daher wäre es sinnvoll eine direkte Aktivierung von IFO im Tumorgewebe zu bewirken um damit die antitumorigen Wirkung zu steigern bzw. die Nebenwirkungen zu reduzieren. Die zellvermittelte IFO-Aktivierung durch das hepatische Enzym Cytochrom P450 2B1 (CYP2B1) wurde in Klone verschiedener Zelllinien, die stabil die CYP2B1-cDNA von einem nicht-viralen Vektor exprimieren, untersucht. Die Präsenz und Funktion des CYP2B1-Proteins konnte mittels Western-Blot und eines enzymatischen Nachweissystems demonstriert werden. Durch Zugabe von IFO konnte eine Population CYP2B1-exprimierender Zellen in ihrem Wachstum in vitro stark gehemmt werden. Diese cytotoxische Wirkung betraf auch umgebenden nicht CYP2B1-exprimierende Zellen (bystander effect). Unter Vermeidung eines direkten Zell- Zell-Kontakts konnten als Ursache für die toxische Wirkung frei diffundierbare Metaboliten nachgewiesen werden. Ein Teil der Zellen, die von der toxischen Wirkung betroffen waren, zeigten im späteren Verlauf morphologische Veränderungen, die sich deutlich von denen apoptotischer Zellen unterschieden und damit der Nekrose zuzuordnen sind. In Zusammenarbeit mit der Universität Rostock wurden CYP2B1-exprimierende Zellen, die zuvor in Zellulosesulfatkapseln verpackt wurden, in humane Pankreastumoren von Nacktmäusen implantiert und dadurch eine deutliche Verstärkung eines antitumoralen Effekts nach systemischer Chemotherapie mit IFO im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie nachgewiesen. Zusammen mit der Universität Rostock und dem Allgemeinen Krankenhaus Wien wurde eine Methode zur mikroinvasiven intraarteriellen Instillation verkapselter Zellen in das humane Pankreas an einem porcinen Modell etabliert. Diese Ergebnisse waren Basis für eine klinische Studie der Phase I, in der verkapselte CYP2B1-exprimierende Zellen in das humane Pankreas implantiert wurden und anschließend die Patienten systemisch mit IFO behandelt wurden. Dabei konnte die mittlere Überlebensrate im Vergleich zu retrospektiven Daten einer vergleichbaren Kontrollgruppe fast verdoppelt werden. Gleichzeitig wurde die Einjahresüberlebensrate im Vergleich mit unbehandelten Patienten verdreifacht bzw. gegenüber Patienten, die das derzeit wirkungsvollste Chemotherapeutikum für pankreatische Karzinome - Gemzar - erhielten, verdoppelt. Zur Verbesserung der intratumoralen IFO-Aktivierung wurden CYP2B1-transduzierende retrovirale Vektoren basierend auf dem murinen Leukämievirus (MLV), hergestellt. Pankreatische Tumorzellen zeigten nach Infektion mit diesen Viren im Vergleich zu leicht infizierbaren Mausfibroblasten eine geringere Infektionseffizienz und eine niedrigere Aktivität des MLV-Promotors. Denoch konnte für CYP2B1-transduzierte pankreatische Tumorzellpopulationen, eine CYP2B1-vermittelte erhöhte Sensitivität gegenüber IFO nachgewiesen werden. Um die Wirkung dieser schwachen intrazellulären IFO-Aktivierung in Tumorzellen in vivo untersuchen zu können, wurden mehrere murine Pankreastumormodelle etabliert. In einem syngenem Tumormodell wurden schließlich parentale oder CYP2B1- transduzierte pankreatische Tumorzellen in immunkompetente Mäuse injiziert und daraus subkutane Tumoren etabliert. Bei der anschließenden IFO-Behandlung wuchsen CYP2B1- transduzierte Tumoren langsamer als Tumoren, die aus nicht-CYP2B1-exprimierenden Zellen entstanden. Es wurde somit ein System für eine zellvermittelte Gentherapie für pankreatische Tumoren etabliert und in vitro, in vivo und in einer klinischen Studie in Zusammenarbeit mit anderen Gruppen untersucht. Um die Wirksamkeit weiter zu verbessern wurde die Möglichkeit einer Gentherapie mittels einer zusätzlichen Übertragung des Suizidgens durch retrovirale Vektoren getestet. Obwohl dieser Ansatz durch eine bessere Suizidgenexpression in pankreatischen Tumoren mittels geeigneter Promotoren noch weiter optimiert werden muss, konnte das ?proof of concept” mit dieser Arbeit etabliert werden.