Podcasts about plasmazellen

Der SLE ist eine Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen, in deren Verlauf es durch einen Toleranzverlust zu einer fälschlichen Antwort des Immunsystems auf körpereigene Strukturen kommt. Das lange Pentraxin PTX3 ist ein inflammatorisches Akut-Phase-Protein und hat zahlreiche Funktionen im angeborenen Immunsystem. Um den Einfluss von PTX3 auf den SLE zu untersuchen, wurden B6lpr Mäuse verwendet, welche unter einem mit dem SLE vergleichbaren milden Autoimmunsyndrom leiden. In diese Mäuse wurde eine Ptx3-Defizienz eingekreuzt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass PTX3 die systemische Autoimmunität entscheidend beeinflusst: Entweder führt PTX3 zu einer Aggravation der Klinik durch seine proinflammatorische Wirkung oder PTX3 hemmt die Krankheitsintensität über seine Steigerung der Phagozytose sowie die Hemmung der Selectin-P vermittelten Leukozyteninfiltration. Überraschenderweise beeinflusste das Fehlen von PTX3 die systemische Autoimmunität in B6lpr Mäusen kaum. So waren die Autoantikörper-produzierenden Plasmazellen sowie die Autoantikörper zwischen beiden Genotypen kaum verändert. Lediglich die Anzahl an „autoreaktiven“ CD4 und CD8 doppelnegativen T-Lymphozyten war in den Ptx3-defizienten B6lpr Mäusen signifikant erhöht. Es konnte gezeigt werden, dass PTX3 eine rasche Clearance apoptotischer T-Zellen intraperitoneal fördert und dass dies einen entscheidenden Beitrag für den Verlust der Immuntoleranz darstellen könnte. Umgekehrt könnte der Anstieg der „autoreaktiven“ T-Zellen durch die verschlechterte Clearance apoptotischer Zellen bedingt sein. Der Mangel an PTX3 zeigte auf Organ-spezifischer Ebene eine entscheidende Rolle bei der Ausprägung des SLE. Während die Lupusnephritis in den Mäusen unverändert blieb zeigte sich eine signifikant verstärkte Lungenschädigung in den Ptx3 knockout-Tieren. Ursächlich hierfür könnte die Anbindung von PTX3 an Selectin-P sein, durch die eine über dieses Adhäsionsmolekül vermittelte Leukozyteninfiltration an den Ort der Entzündung limitiert wird. Somit stellt PTX3 ein negativer Rückkopplungsmechanismus bei Entzündungen dar, da PTX3 vermehrt bei Inflammation gebildet wird, gleichzeitig aber die Leukozytenrekrutierung limitiert und somit das Ausmaß der entzündlich infiltrativ bedingten Lungenschädigung eindämmt. Defekte des Ptx3-Gens könnten ein genetischer Risikofaktor für die SLE bedingte Ausprägung von Lungenschädigungen des Menschen darstellen und so eine Behandlung mit rekombinanten PTX3 oder anderen PTX3-Agonisten eine mögliche spezifische Behandlungsstrategie darstellen.

Die Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung der neuromuskulären Endplatte. Pathogenetisch im Mittelpunkt steht der Thymus, der das Autoantigen der Erkrankung sowie die komplette immunologische Maschinerie enthält, eine Autoimmunreaktion zu initiieren und zu unterhalten. In dieser Arbeit wurde mittels CDR3-Spektratyping erstmals systematisch das Immunglobulinschwerketten-Repertoire von CD19+ B-Zellen und CD138+ Plasmazellen untersucht. Es zeigte sich eine ausgesprochene Heterogenität der untersuchten Zellpopulationen als möglicher Hinweis für eine ausgeprägte somatische Hypermutation von B-Zellen und Plasmazellen im Thymus, im Gegensatz zum peripheren Blut.

Das multiple Myelom ist eine Erkrankung, bei der terminal differenzierte Plasmazellen das Knochenmark infiltrieren, wodurch das typische klinische Bild eines Myelompatienten zustande kommt. In den letzten Jahren haben sich die Hinweise gehäuft, dass die Bindung der Myelomzellen im Knochenmark an Stromazellen die Chemosensitivität der Myelomzellen vermindert und somit zur „de-novo drug resistance" beiträgt. Das primäre Ziel dieser Arbeit war es, ein Zellmodell zu entwerfen, mit welchem die Untersuchung der Interaktionen von Stromazelle und Myelomzelle und damit der zelladhäsionsabhängigen Zytostatikaresistenz (CAM-DR) möglich ist. Darüber hinaus sollte diese Zytostatikaresistenz charakterisiert und mögliche molekulare Therapietargets identifiziert werden, welche eine Verhinderung von CAM-DR ermöglichen. Da das etablierte Kokulturmodell auf einer Kultur mit der Stromazelllinie HS-5 beruhte, wurde diese zuerst bezüglich der Oberflächenmarker und des Apoptoseverhaltens charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass sich primäre Stromazellen aus Knochenmarksspiraten und die Stromazelllinie HS-5 zwar in ihrer Chemosensibilität unterscheiden, sie prinzipiell jedoch gleich reagieren. Beide lösen bei einer direkten Kokultur mit Myelomzellen im selben Maße CAMDR in den Myelomzellen aus. Die anschließende Charakterisierung von CAM-DR bewies, dass CAM-DR nicht zelllinienspezifisch und nicht zytostatikaspezifisch ist. HS-5-Zellen verhinderten nicht nur die Entstehung von später sondern auch von früher Apoptose. Es zeigte sich, dass das Ausmaß von CAM-DR maßgeblich von der Dauer der Kokultivierung abhängt. Des Weiteren stellte sich heraus, dass in diesem Zellmodell die von den HS-5-Zellen sezernierten Zytokine keinen Einfluss auf die Apoptoseinduktion hatten. Konsequenterweise wurden die Oberflächenantigene auf den Myelomzellen und den Stromazellen quantifiziert und teilweise deren Alteration nach einer Inkubation mit Zytostatika festgestellt. Sowohl eine Blockade der wichtigsten Integrine VLA-4 und LFA-1 als die Modulation der wichtigsten Signalwege konnte CAM-DR zwar teilweise, aber nicht vollkommen verhindern. Allein Vertreter der Statine, Simvastatin und Lovastatin, konnten CAM-DR drastisch reduzieren. Wie weiterhin gezeigt werden konnte, lag dies nicht an einer verminderten Expression von Oberflächenintegrinen, einer verminderten Zytokinsekretion der Stromazellen oder einer verstärkten Deadhäsion der Myelomzellen von den Stromazellen, sondern an der Hemmung der Geranylgeraniolpyrophosphatsynthese. Wir wiesen nach, daß Statine in der Kokultur über die Hemmung des HMG-CoA-Reduktase/GG-PP/Rho/Rho-kinase-Signalwegs wirken. Dies wurde in weiteren Experimenten, in denen selektiv die Geranylgeranioltransferase mittels GGTI-298 und die Rho-Kinase mit Y-27632 gehemmt wurden, bestätigt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können als Grundlage für einen potentiellen Einsatz von Statinen in der Therapie des multiplen Myeloms dienen, denn bezüglich des dargestellten Signalwegs wirken die Statine bereits im subtoxischen Bereich. Die weitere Erforschung von CAM-DR und deren assoziierte Signalwege bei anderen Tumorentitäten sowie die Evaluation der klinischen Relevanz der Gabe von Statinen zur Blockade von CAM-DR ergeben sich als wichtige nächste Schritte als Konsequenz der vorliegenden Arbeit.