Podcasts about b zellen

Erfahre mehr über B-Zell-Depletionen, wie Ocrevus, Kesimpta, Bonspri, Mabthera, Rituxan und Briumvi, für aktive RRMS & SPMS und frühe PPMS. Du kannst den vollständigen Beitrag auf meinem Blog nachlesen: https://ms-perspektive.de/274-b-zell-depletion B-Zell-Depletions-Therapien wie Ocrelizumab (Ocrevus), Ofatumumab (Kesimpta, Bonspri), Rituximab (Mabthera, Rituxan) und Ublituximab (Briumvi) sind zu wichtigen Instrumenten bei der Behandlung von Multipler Sklerose (MS) geworden. Diese Behandlungen zielen speziell auf B-Zellen ab, eine Art von Immunzellen, die am Entzündungsprozess von MS beteiligt sind, und reduzieren diese. B-Zell-Therapien gelten als einige der spezifischsten und wirksamsten verlaufsmodifizierenden Therapien, die heute verfügbar sind, und bieten einen maßgeschneiderten Ansatz zur Verringerung der Krankheitsaktivität und des Fortschreitens der MS. In diesem Beitrag geht es darum, wie diese Therapien innerhalb der MS-Behandlungsoptionen eingeordnet werden und was ihr Zulassungsstatus und ihre Wirksamkeit für verschiedene Patientengruppen bedeuten. Bitte beachte, dass ich hier nur einen Überblick geben kann. Deine Neurologin und MS-Schwester sollten dich ausführlich über die richtige Therapie für dich beraten. Sie kennen deinen allgemeinen Gesundheitszustand und du solltest auch über deine Ziele, Wünsche, Ängste und Vorlieben sprechen, damit diese berücksichtigt werden können. Inhaltsverzeichnis Allgemeine Informationen Wie werden B-Zell-Depletionen - Ocrelizumab (Ocrevus), Ofatumumab (Kesimpta, Bonspri), Rituximab (Mabthera, Rituxan), Ublituximab (Briumvi) in den Immuntherapien eingeordnet? Wofür sind B-Zell-Depletionen - Ocrelizumab (Ocrevus), Ofatumumab (Kesimpta, Bonspri), Rituximab (Mabthera, Rituxan), Ublituximab (Briumvi) zugelassen? Wie sieht die Situation für spezielle Patientengruppen aus? Wer sollte Ocrelizumab (Ocrevus), Ofatumumab (Kesimpta, Bonspri), Rituximab (Mabthera, Rituxan), Ublituximab (Briumvi) vermeiden? Wie wirken Ocrelizumab (Ocrevus), Ofatumumab (Kesimpta, Bonspri), Rituximab (Mabthera, Rituxan) und Ublituximab (Briumvi)? Wie wird es eingenommen? Wie wirksam sind Ocrelizumab (Ocrevus), Ofatumumab (Kesimpta, Bonspri), Rituximab (Mabthera, Rituxan), Ublituximab (Briumvi)? Risiken und Nebenwirkungen von Ocrelizumab (Ocrevus), Ofatumumab (Kesimpta, Bonspri), Rituximab (Mabthera, Rituxan), Ublituximab (Briumvi) Impfungen Quellen Schlussbemerkung Quellen Für die Erstellung des Inhalts habe ich folgende Quellen verwendet: Vorlesung über pädiatrische Multiple Sklerose von Prof. Dr. Jutta Gärtner im Rahmen des Masterstudiengangs Multiple-Sklerose-Management Vorlesung über B-Zell-depletierende Therapien von Prof. Dr. Xavier Montalban im Rahmen des Masterstudiengangs Multiple-Sklerose-Management Qualitätshandbuch der KKNMS zu Ocrelizumab (Ocrevus), Ofatumumab (Kesimpta, Bonspri), Ublituximab (Briumvi) MS-Selfie-Infokarten von Prof. Dr. Gavin Giovannoni Deutschsprachiges Multiple Sklerose und Kinderwunschregister (DMSKW) Deutsche DECIMS-Informationen zu Ocrelizumab --- Vielleicht möchtest du auch einen Blick auf die Beiträge zu den anderen Immuntherapien werfen: #256: Dimethylfumarat (Tecfidera) und Diroximelfumarat (Vumerity) #258: Glatirameracetat (Copaxone, Brabio) #261: Interferon-beta (Avonex, Betaferon, Extavia, Plegridy, Rebif) #264: Teriflunomid (Aubagio) #266: Natalizumab (Tysabri, Tyruko)  #268: S1P-Modulatoren – Fingolimod (Gilenya), Ozanimod (Zeposia), Ponesimod (Ponvory), Siponimod (Mayzent) #270: Alemtuzumab (Lemtrada, Campath) bei hochaktiver Multipler Sklerose #272: Cladribin (Mavenclad, Leustatin, Litak) bei hochaktiver MS Bis bald und mach das Beste aus Deinem Leben, Nele Mehr Informationen und positive Gedanken erhältst Du in meinem kostenlosen Newsletter. Hier findest Du eine Übersicht zu allen bisherigen Podcastfolgen.

Alemtuzumab (Lemtrada) ist eine Induktionstherapie für hochaktive MS, wirkt lange und kann schwere Nebenwirkungen haben. Du kannst den kompletten Beitrag auf meinem Blog nachlesen: https://ms-perspektive.de/270-alemtuzumab Diesmal liegt der Fokus auf Alemtuzumab (Lemtrada, Campath). Es ist eine der hochwirksamen Immuntherapien und ermöglicht bei einer Untergruppe von Patienten mit hochaktiver MS sogar einen Krankheitsstillstand von mehr als fünf Jahren. Aufgrund seiner lang anhaltenden Wirkung auf das Immunsystem und der teilweise schweren Nebenwirkungen wird es relativ sparsam eingesetzt. Es wird als verlaufsmodifizierende Therapie bei aktiver Multipler Sklerose eingesetzt, sowohl bei schubförmigen Formen als auch, nach FDA-Zulassung, bei aktiver SPMS. Alemtuzumab führt aufgrund seines Wirkmechanismus zu einer sofortigen Immunzelldepletion von CD52-positiven Immunzellen (hauptsächlich T-Zellen und B-Zellen). Es wird daher beispielsweise bei Patienten mit massiver Entzündungsaktivität eingesetzt, bei denen das Risiko einer raschen Zunahme der Behinderung besteht. Bitte bedenke, dass ich hier nur einen Überblick geben kann. Dein Neurologe und deine MS-Krankenschwester sollten dich ausführlich über die für dich geeignete Therapie beraten. Denn sie kennen deinen allgemeinen Gesundheitszustand und du solltest auch über deine Ziele, Wünsche, Ängste und Vorlieben sprechen, damit diese berücksichtigt werden können. Inhaltsverzeichnis Allgemeine Informationen Wie wird Alemtuzumab (Lemtrada, Campath) bei den Immuntherapien eingeordnet? Wofür ist Alemtuzumab (Lemtrada, Campath) zugelassen? Wie sieht die Situation für spezielle Patientengruppen aus? Wer sollte Alemtuzumab (Lemtrada, Campath) meiden? Wie wirkt Alemtuzumab (Lemtrada, Campath)? Wie wird es eingenommen? Wie wirksam ist Alemtuzumab (Lemtrada, Campath)? Risiken und Nebenwirkungen von Alemtuzumab (Lemtrada, Campath) Impfungen Quellen Schlussbemerkung Quellen Ich habe die folgenden Quellen verwendet, um den Inhalt zu erstellen: Qualitätshandbuch der deutschen KKNMS zu Alemtuzumab (Lemtrada) MS-Selfie-Infokarten von Prof. Dr. Gavin Giovannoni Deutschsprachiges Multiple Sklerose Kinderwunschregister (DMSKW) Deutsche DECIMS-Informationen zu Alemtuzumab Schlussbemerkung Bitte denke daran, dass es kein Medikament gibt, das allen hilft, sondern dass immer abgewogen werden muss, was für eine bestimmte Person am besten geeignet ist. Auch andere Krankheiten, persönliche Ziele und Vorlieben müssen berücksichtigt werden. Deine Neurologin oder dein Neurologe und die MS-Schwester sind die richtigen Ansprechpartner und können individuelle Empfehlungen aussprechen. Dieser Beitrag dient nur zu Informationszwecken und stellt keine Empfehlung dar. Was der einen Person hilft, muss der anderen nicht helfen. Ich hoffe, dass du gemeinsam mit deinem Neurologen und deiner MS-Schwester schnell die richtige Immuntherapie für dich findest. Und dass du mit MS ein erfülltes, glückliches und selbstbestimmtes Leben führen kannst, unterstützt durch einen gesunden Lebensstil und eine Portion Glück. --- Vielleicht möchtest du auch einen Blick auf die Beiträge zu den anderen Immuntherapien werfen: #256: Dimethylfumarat (Tecfidera) und Diroximelfumarat (Vumerity) #258: Glatirameracetat (Copaxone, Brabio) #261: Interferon-beta (Avonex, Betaferon, Extavia, Plegridy, Rebif) #264: Teriflunomid (Aubagio) #266: Natalizumab (Tysabri, Tyruko)  #268: S1P-Modulatoren – Fingolimod (Gilenya), Ozanimod (Zeposia), Ponesimod (Ponvory), Siponimod (Mayzent) Bis bald und mach das Beste aus Deinem Leben, Nele Mehr Informationen und positive Gedanken erhältst Du in meinem kostenlosen Newsletter. Hier findest Du eine Übersicht zu allen bisherigen Podcastfolgen.

Natalizumab (Tysabri, Tyruko) wird für aktive schubförmig remittierende MS eingesetzt als Infusion oder Spritze und wirkt sehr schnell. Den kompletten Beitrag zum Nachlesen findest Du auf meinem Blog: https://ms-perspektive.de/266-natalizumab Heute geht es um Natalizumab, das unter den Handelsnamen Tysabri und Tyruko bekannt ist. Die Immuntherapie wird bei aktiven, schweren Verläufen von schubförmiger MS eingesetzt. Natalizumab ist ein migrationshemmendes Medikament, das die Einwanderung von T- und B-Zellen in das zentrale Nervensystem verhindert. Bitte denke daran, dass ich hier nur einen Überblick geben kann. Dein Neurologe und deine MS-Schwester sollten dich bei der Wahl der richtigen Therapie ausführlich beraten. Denn sie kennen deinen allgemeinen Gesundheitszustand und du solltest auch über deine Ziele, Wünsche, Ängste und Vorlieben sprechen, damit diese berücksichtigt werden können. Inhaltsverzeichnis Allgemeine Informationen Wie wird Natalizumab (Tysabri, Tyruko) bei den Immuntherapien eingestuft? Wofür ist Natalizumab (Tysabri, Tyruko) zugelassen? Wie sieht die Situation für spezielle Patientengruppen aus? Wer sollte Natalizumab meiden? Wie wirkt Natalizumab? Wie wird es eingenommen? Wie wirksam ist Natalizumab (Tysabri, Tyruko)? Risiken und Nebenwirkungen von Natalizumab (Tysabri, Tyruko) Impfungen Quellen Schlussbemerkung Quellen Für die Erstellung der Inhalte habe ich die folgenden Quellen verwendet: Vorlesung zu Natalizumab von Prof. Dr. Thomas Berger im Rahmen des Masterstudiengangs Multiple Sklerose Management Qualitätshandbuch der deutschen KKNMS zu Natalizumab (Tysabri, Tyruko) MS-Selfie Infokarten von Prof. Dr. Gavin Giovannoni Deutsches Multiple Sklerose- und Kinderwunsch-Register (DMSKW) Informationen aus dem deutschen Interview mit Prof. Dr. Barbara Kornek über pädiatrische MS Deutsche DECIMS-Informationen zu Natalizumab --- Vielleicht möchtest du auch einen Blick auf die Beiträge zu den anderen Immuntherapien werfen: #256: Dimethylfumarat (Tecfidera) und Diroximelfumarat (Vumerity) #258: Glatirameracetat (Copaxone, Brabio) #261: Interferon-beta (Avonex, Betaferon, Extavia, Plegridy, Rebif) #264: Teriflunomid (Aubagio) Bis bald und mach das Beste aus Deinem Leben, Nele Mehr Informationen und positive Gedanken erhältst Du in meinem kostenlosen Newsletter. Hier findest Du eine Übersicht zu allen bisherigen Podcastfolgen.

André Decher hat Ende 2020 in Mexiko eine Stammzelltransplantation durchgeführt, um seine progediente Multiple Sklerose zu stoppen.   Hier geht es zum Blogbeitrag mit dem transkribierten Text: https://ms-perspektive.de/190-hsct-andre   In Folge 190 vom Podcast habe ich André Decher zu Gast im Interview. Er ist MS-Patient, dessen Krankheitsverlauf von Anfang an von einer schnellen Behinderungszunahme ohne Schübe geprägt war, als eine progrediente Form der MS. Entgegen der wissenschaftlich fundierten Faktenlage entschied er sich dafür eine Stammzelltransplantation im Ausland durchzuführen. Ich habe eine ganze Weile überlegt, ob ich ihn als Gast einlade, eben weil bei den individuellen Eckdaten von André man weder in Deutschland, Österreich, der Schweiz oder Großbritannien eine Stammzelltransplantation durchführen würde. Nochmal kurz zusammengefasst, wer die besten Chancen hat von der Stammzelltransplantation zu profitieren: hohe entzündliche Aktivität in Form von Schüben und MRT-Aktivität kurze Krankheitsdauer, am besten weniger als 10 Jahre junges Lebensalter, möglichst unter 40 Jahre keine anderen Erkrankungenhttps://ms-perspektive.de/190-hsct-andre hochwirksame Medikamente zeigen keinen Erfolg (Voraussetzung in Deutschland) bisher nur wenige bleibende Behinderungen Warum ist das so? Weil die Stammzelltransplantation vor allem eine Auswirkung auf das erlernte Immunsystem hat, dass außerhalb des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark) aktiv ist, also die T- und B-Zellen, die aus dem Blutkreislauf ins zentrale Nervensystem (ZNS) einwandern. Bei den progedienten Verlaufsformen spielt dieser Teil aber kaum noch eine Rolle. Das zerstörerische Geschehen findet im ZNS statt. Allerdings ist die Chemotherapie, die für den Neustart des Immunsystems benötigt wird, neurotoxisch und kann daher im ZNS weitere Schäden anrichten. Damit scheinen die Nachteile bei einer starken bestehenden Beeinträchtigung, geringer oder keiner Entzündungsaktivität und längerer Krankheitsdauer eindeutig zu überwiegen. Warum habe ich André dennoch eingeladen und lasse ihn seine Geschichte erzählen? Weil er eine Perspektive der MS vertritt. Und auch wenn die Gruppe der primär progredienten Menschen mit MS kleiner ist, gewiss sehr viele hoffen, dass sie von der Stammzelltransplantation profitieren können. Solltest Du dazu gehören, dann denk bitte daran, dass wirksame Behandlungen in Deutschland bezahlt werden und für den Patienten quasi kostenlos zur Verfügung stehen, von minimalen Zuzahlungen abgesehen. Die Anbieter in Russland und Mexiko haben die Stammzelltransplantation als ein Geschäftsmodell entdeckt, und verdienen damit viel Geld. Natürlich gibt es gewiss Grenzfälle, die die Kriterien in Deutschland minimal nicht erfüllen und für die die Stammzelltransplantation eine gute Alternative sein kann. Wenn Du dazugehörst, dann hat André jede Menge gute Tipps für Dich. Trotz allem freue ich mich für André, dass ihm die Therapie Mut und Energie gegeben hat so hartnäckig an Physiotherapie und Sport dranzubleiben und sich kleine Erfolge zu erarbeiten. Und ich wünsche ihm dass er weiterhin kleine und gerne auch größere Erfolge erreicht. Inhaltsverzeichnis Vorstellung Weg zur Stammzelltransplantation Verabschiedung Einordnung Faktenlage Stammzelltransplantation Vorstellung Nele: Hallo André, schön, dass du heute mein Gast bist, und vielen Dank für die Einblicke, die du uns gewähren wirst. Doch bevor wir loslegen, wäre es ganz lieb, wenn du dich den Hörerinnen und Hörern erst einmal vorstellst, damit die wissen, wen ich heute hier als Gast habe. #00:01:51# André Decher: Mein Name ist André Decher. Ich bin 44 Jahre alt und habe die Erstdiagnose von Multiple Sklerose PPMS (Primär Progrediente MS) oder auch SPMS (Sekundär Progrediente MS); da sind sich die Ärzte nicht ganz so einig, vor ungefähr 15 Jahren bekommen. Im April 2007 war das ganz genau. Ich arbeite noch. Ich arbeite seit 20 Jahren bei einem großen Medizintechnik-Unternehmen in Hessen. Ich wohne auch in der Nähe von Fulda in Hessen. Ich bin mittlerweile getrennt, habe zwei Kinder; 10 Jahre alt und 7 Jahre alt. Vor etwa zwei Jahren habe ich eine Stammzelltransplantation bezüglich der Multiplen Sklerose gemacht. Das war im November, beziehungsweise Dezember 2020 in Mexiko, in Puebla. Seit der Zeit ist meine Krankheit stehengeblieben und ich habe sehr oft seit dieser Zeit Physiotherapie. Fünfmal, manchmal sogar sechsmal pro Woche. Heute Morgen schon ganz früh gehabt und da gelingt es mir zusammen mit meinem Physiotherapeuten in kleineren Schritten immer mal wieder neue Funktionalitäten, die mein Körper bereits vergessen hatte, wieder zurückzugewinnen und das sind echt tolle Erfahrungen. Ich sitze übrigens seit zehn Jahren im Rollstuhl, habe einen EDSS-Wert, also einen Behinderungsgrad von 7.5. Das ist ganz schön dolle viel. #00:04:03# Danke und alles Gute Nele: Danke für all die Tipps, die du gegeben hast. Ich wünsche dir persönlich ganz viel Kraft – emotional und körperlich, um weiter auf deiner Reise voranzukommen. Ganz viel Erfolge für deine kommende Reha, und dass du dir Stück für Stück wieder deine Selbstständigkeit mehr und mehr zurück erarbeiten kannst, und dass die MS wirklich dauerhaft gestoppt ist. Ich werde deinen Weg aus der Distanz auf jeden Fall weiterverfolgen und freue mich natürlich mit dir, wenn du kleine und größere Erfolge zu feiern hast. In diesem Sinne viel Glück, viel Erfolg, und mache es gut. Tschüss! #00:35:02# André Decher: An alle Zuhörer: haltet die Ohren steif und nicht unterkriegen lassen, um es mit Winston Churchill zu sagen, “If you have to go through hell, keep going.” Tschüss und euch toi, toi, toi! #00:35:22# Einordnung Faktenlage Stammzelltransplantation Je entzündlicher die MS, je früher im Verlauf, je geringer die bisherige Behinderung, je jünger, je gesünder, abgesehen von der MS, desto größer sind die Chancen von der Stammzelltransplantation zu profitieren. Je chronischer / progredienter, später im Verlauf, je mehr Behinderungen bereits bestehen, je mehr gesundheitliche Probleme zusätzlich zur MS vorliegen, je älter, desto geringer der voraussichtliche Nutzen und höher das Risiko für Komplikationen. Eine genaue Aussage kann niemand treffen. Es bleibt in der seriösen Wissenschaft am Ende eine Wahrscheinlichkeit und die bewertet jeder Mensch subjektiv anders. --- Danke an André für seine Erfahrung. Ich weiß, dass er schon vielen zur Seite stand und steht, deren Chancen von der Behandlung zu profitieren deutlich höher sind als bei sich selbst. Wenn Du Dich für das Thema Stammzelltransplantation bei MS interessierst, findest Du hier weitere Beiträge: Interview mit Prof. Christoph Heesen zur Stammzelltherapie Interview mit Johanna zu ihren Erfahrungen mit der Stammzelltherapie Wer profitiert wann von der Stammzelltherapie. Interview mit Prof. Sven Meuth AHSCT: who should have access? – von Prof. Gavin Giovannoni   Bis bald und mach das Beste aus Deinem Leben, Nele Mehr Informationen und positive Gedanken erhältst Du in meinem kostenlosen Newsletter. Hier findest Du eine Übersicht zu allen bisherigen Podcastfolgen.

In dieser Podcastfolge machen wir einen Abstecher zu unserem Immunsystem. Es ist unser Schutzschild, das Dich gegen gefährliche Substanzen und Krankheiten schützt. Wir haben das angeborene Immunsystem, das uns schon von Geburt an schützt, und wir haben das erworbene Immunsystem mit den T- und B-Zellen, die aus den überstandenen Krankheiten lernen, uns vor ähnlichen Krankheitserregern zu schützen. Doch was ist, wenn Dein Immunsystem schwächer ist, als es sein sollte? Dann gilt es, dasselbe wieder zu stärken! In dieser Podcastfolge gehen wir dem auf den Grund und sprechen über verschiedene Wege, wie Du Dein Immunsystem wieder auf Vordermann bringen kannst.Wenn Du mehr erfahren möchtest, abonniere den Podcast und schau Dich direkt flott auf unserer Website um: https://jsj-zentrum.online/
Oder nutze hier unser kostenloses Webinar, um weiter einzutauchen: https://jsj-zentrum.online/jin-shin-jyutsu-webinar/ bzw. trage Dich in unseren Newsletter ein: https://jsj-zentrum.online/newsletter/Facebook-Gruppe: https://www.facebook.com/groups/1122367684887547Instagram: https://www.instagram.com/jinshinjyutsuzentrum/Hier findest Du eine Übersicht über die Lage der Sicherheitsenergieschlösser: https://jsj-zentrum.online/downloadDisclaimer:Bettina Roschewitz ist in ihrem Podcast nicht als Heilpraktikerin tätig. Sie führt keine Behandlungen oder Beratungen von Patienten oder Teilnehmern durch. Sie veröffentlicht in ihrem Podcast ausschließlich ihre eigene Meinung und Erfahrung über die Heilkunst Jin Shin Jyutsu. Die in den Beiträgen enthaltenen Informationen können keine Beratung beim Arzt ersetzen und sind keine medizinischen Anweisungen. Die Informationen dienen der Vermittlung von Wissen. Die Umsetzung von Therapie- und Behandlungsplänen sollte mit einem qualifizierten Therapeuten erfolgen.

Diese Folge als Video schauen Aus der Preshow: Kein Ton, das Poti, B-Zellen, Hue Licht Danke an alle Unterstützer Fast immer dienstags, gerne mal um 18:00 Uhr: Happy Shooting Live. Täglich im Slack mitmachen – auch Audio-/Videokommentare werden gern angenommen. BUNQ-Link für direkte Spenden per Überweisung oder Kreditkarte. Happy Merching CM Magazin Foto Basics: Kreative … „#766 – Belichtungskurbel“ weiterlesen Der Beitrag #766 – Belichtungskurbel ist ursprünglich hier erschienen: Happy Shooting - Der Foto-Podcast.

Diese Folge als Video schauen Aus der Preshow: Kein Ton, das Poti, B-Zellen, Hue Licht Danke an alle Unterstützer Fast immer dienstags, gerne mal um 18:00 Uhr: Happy Shooting Live. Täglich im Slack mitmachen – auch Audio-/Videokommentare werden gern angenommen. BUNQ-Link für direkte Spenden per Überweisung oder Kreditkarte. Happy Merching CM Magazin Foto Basics: Kreative … „#766 – Belichtungskurbel“ weiterlesen Der Beitrag #766 – Belichtungskurbel ist ursprünglich hier erschienen: Happy Shooting - Der Foto-Podcast.

Prof. Dr. Mathias Mäurer erklärt, wie die MS funktioniert, wie man sie am besten unter Kontrolle bekommt und wie Therapietreue schützt.   Hier geht es zum Blogbeitrag: https://ms-perspektive.de/therapietreue-bei-ms/ Willkommen zu Folge #132 vom MS-Perspektive-Podcast. Heute begrüße ich erneut Prof. Dr. Mathias Mäurer zu Gast im Interview. Wir sprechen über die Bedeutung der verlaufsmodifizierenden Therapie und wie wichtig es ist, seine Therapie auch langfristig so durchzuführen, wie es gedacht ist. Gerade im Social Media Bereich gibt es leider so einige Influencer, die zwar Patienten, aber eben keine Experten auf dem Gebiet der Behandlung von MS sind und Empfehlungen aussprechen, die wissenschaftlich betrachtet kompletter Unfug sind. Diese Folge soll helfen, wissenschaftlich basierte Fakten einfach verständlich zu erklären und Dir auf Deinem Weg mit der Erkrankung sinnvolle Tipps mitzugeben. Inhaltsverzeichnis Begrüßung Was passiert denn genau im Körper, wenn die MS aktiv ist? Wie viel von dieser Aktivität spürt man denn als Patient bewusst im schubförmigen Verlauf? Verkürzt die Kortison-Stoßtherapie vor allem die Dauer eines Schubes oder hat sie einen Einfluss auf die Langzeitprognose? Gibt es einen Unterschied was die Langzeitprognose angeht, bei der Blutwäsche? Können Sie bitte erklären, was man genau mit der verlaufsmodifizierenden Therapie erreichen will? Und wie sie wirkt? Was bedeutet denn genau Therapietreue? Welche medizinisch sinnvollen Gründe gibt es, eine verlaufsmodifizierende Therapie zu wechseln oder gar auszusetzen? Welche Therapieoptionen haben Frauen mit Kinderwunsch, die eine aktive MS haben? Was passiert denn, wenn ich eine aktive MS mit einer verlaufsmodifizierenden Therapie zum Stillstand gebracht habe und denke, jetzt ist alles gut und jetzt setze ich die Medikamente ab? Welche Risiken sind mit einem wiederholten Wechsel von Therapie und Therapieabbruch verbunden? Welcher Prognose sehen Menschen entgegen, die die MS mit, in Anführungsstrichen, nur einer gesunden Lebensweise eindämmen wollen? Wie sieht die Prognose von MS-Patienten aus, die eine wirksame Therapie nutzen, wo wirklich die Aktivität komplett unterdrückt wird, auch im subklinischen Bereich? Wie umkehrbar sind Spätfolgen, die sich im progredienten Verlauf der MS zeigen, nach aktuellem Stand der Forschung und Behandlungsoptionen? Sind Ihnen denn schon Patienten begegnet, die ihre frühere Entscheidung gegen verlaufsmodifizierende Medikamente bereut haben? Möchten Sie den Hörerinnen und Hörern noch was mit auf den Weg geben zum Schluss? Begrüßung Nele Handwerker: Hallo Herr Professor Mäurer, ich freue mich sehr, dass Sie da sind und heute den Hörerinnen und Hörern noch mal was zum Thema Therapietreue sagen. Muss ich nur Medikamente nehmen, wenn die MS aktiv ist? Danke, dass Sie sich so spontan Zeit genommen haben. Prof. Mathias Mäurer: Ja, sehr gerne, Frau Handwerker. Schön, dass ich mal wieder dabei sein darf. Und ich freue mich natürlich auf Ihre Fragen. Nele Handwerker: Wer Professor Mäurer nicht kennt, er hat einen Master of Health Business Administration, ist Chefarzt der Neurologie und neurologischen Frührehabilitation am Klinikum Würzburg Mitte, am Standort Juliusspital. Und ich hatte ihn schon mal zu Gast, In Folge 89 hat er sich ein kleines bisschen mehr vorgestellt. Hör gerne noch mal in die Folge rein. Aber kommen wir zu dem, worum es heute geht. Was passiert denn genau im Körper, wenn die MS aktiv ist? Prof. Mathias Mäurer: Ja, also letztlich ist der Schub ja an sich das, was die MS ausmacht. Den merkt der Patient und danach richtet sich natürlich so ein bisschen das, wie die MS bewertet wird. Aber im Endeffekt muss man natürlich sagen, was die MS wissenschaftlich ausmacht, ist die Attacke des Immunsystems auf das zentrale Nervensystem. Das kann nicht nur im Sinne von Schüben manchmal passieren, sondern wir haben generell eine entzündliche Aktivität, die wir teilweise nur im Kernspintomogramm sehen. Man kann ungefähr rechnen, dass auf einen klinischen Schub circa zehn Läsionen in der Kernspintomographie kommen. Das heißt, der Schub alleine ist jetzt kein unbedingt ausreichender Maßstab, um die Aktivitäten der MS zu bewerten, sondern meistens ist es die Kombination aus dem, was klinisch passiert, der Kernspintomographie und dem, wie sich der Patient fühlt. Da werden ja auch teilweise bei uns Screening Methoden gemacht wie die Gehstrecke, das Stäbchen stecken oder auch kognitive Tests, und Fatigue-Skalen, wo man insgesamt bewerten kann, wie aktiv die Erkrankung zum Zeitpunkt ist. Nele Handwerker: Hmm, okay. Genau dieses 1:10, das kannte ich auch. Das hatte mich damals auch ein bisschen schockiert, aber auch sofort davon überzeugt, dass ich besser was gegen die MS bei mir unternehmen sollte. Wie viel von dieser Aktivität spürt man denn als Patient bewusst im schubförmigen Verlauf? Nele Handwerker: Also Sie haben es jetzt schon im Prinzip gesagt und im verborgenen…. Prof. Mathias Mäurer: Ja, wobei ich, ich kann es gerne auch noch so ein bisschen spezifizieren. Es ist ja tatsächlich so, das zentrale Nervensystem ist groß. Gerade das Gehirn hat natürlich Regionen, wo es Stellen gibt, wo Sie Entzündungen haben können, ohne das jetzt direkt zu merken. Also Sie merken die Entzündung in der Regel meistens nur dann, wenn Sie einen Entzündungsherd in einer eloquenten Region haben. Unter eloquent verstehen wir Regionen, die wirklich klar einer Funktion zugeordnet sind. Also wenn Sie irgendwo in einer motorischen Bahn was haben, dann haben Sie eine Lähmung. Wenn Sie im Sehnerv was haben, sehen Sie nichts. Aber wenn das irgendwo im Parietallappen liegt oder irgendwo periventrikulär , dann müssen Sie nicht unbedingt von einer entzündlichen Aktivität was merken. Es gibt Theorien, dass man sagt, dass vielleicht die Fatigue sozusagen auch so eine Art, ja, Summenmarker für Entzündungsaktivität ist. Also wenn Patienten auch merken, sie fühlen sich irgendwie doch sehr leistungsgemindert, dass es unter Umständen auch ein Zeichen dafür sein kann, dass sich da irgendwas tut. Aber in der Regel können gerade Läsionen im Gehirn selber häufig stumm sein. Im Rückenmark merkt man sie eher, weil da viele wichtige Bahnen eng beieinander liegen. Aber im Gehirn selber ist es manchmal als Patient gar nicht wahrscheinlich, dass man merkt, was da passiert. Nele Handwerker: Passt genau zu dem, was ich erlebt habe, auch wenn mein einer Fall nicht statistisch relevant ist. Bevor ich mit einer Therapie begonnen habe, hatte ich mit der Fatigue total Probleme. Nachdem meine Therapie nach drei Monaten gegriffen hat, hat sich zum Glück alles zurückentwickelt. Da geht es auch so ein bisschen um die neurologische Reserve. Das Gehirn hat gewisse Kapazitäten zum Umbauen und wenn die aufgebraucht sind, rutscht man in den chronischen Verlauf. Prof. Mathias Mäurer: Genau, die Sache mit der neurologischen Reserve oder Brain Reserve, wie es auch genannt wird, in der Fachliteratur, das ist schon eine ganz, ganz wichtige Sache. Und das muss man sich eben auch vor Augen halten, dass man natürlich als junges Gehirn, und bei vielen MS-Patienten fängt die Erkrankung ja doch in sehr jungen Jahren an, eine extrem große Kompensationsreserve hat. Also man kann vieles was dann passiert, gerade in den jungen Jahren, einfach wegstecken. Und dadurch letztlich zwischen den Schüben überhaupt nichts merken. Man fühlt sich vielleicht bis auf die Fatigue relativ gesund. Es gibt aber sehr schöne Studien. Ich weiß nicht, ob ich die mal schildern darf. Das ist so funktionelle Kernspintomographie, wo man letztlich sehen kann, wie viel Hirn muss eigentlich jemand aktivieren, um eine bestimmte Aufgabe durchzuführen. Da gibt es sehr schöne Untersuchungen. Bei einem Gesunden, wenn der eine Bewegung macht, dass Finger so hin und her tappen, da wird im Prinzip nur der motorische Cortex und ein paar prämotorische Areale aktiviert. Wenn das gleiche ein MS-Patient macht und der muss überhaupt nicht irgendwie im Bereich der Handfunktion betroffen sein, das reicht, wenn es jemand war, der eine Sehnervenentzündung hatte und vielleicht ein paar entzündliche Flecken, dann sieht man, dass der für die selbe Motoraufgabe letztlich viel mehr Hirnsystem aktivieren muss. Das heißt, der nutzt schon viel mehr von seiner Reserve um das gleiche auszuführen. Ich vergleiche das immer mit so einem Motor, der letztlich viel, viel höher dreht als der Motor von einem Gesunden. Und genauso wie beim Auto, wenn Sie das lange machen, dann haben Sie irgendwann einen Motorschaden. Und das ist es, was bei der MS passieren kann. Wenn sie lange immer wieder ihre Kompensationsfähigkeit belasten, ist sie irgendwann aufgebraucht. Und in dem Moment merkt man die MS dauerhaft. Und das ist häufig, aber erst im mittleren Lebensalter der Fall. Sprich, derjenige, der die MS früh bekommt und seine Reserve aufbraucht, weil er halt sonst nichts machen möchte, der wird nach einer gewissen Zeit in Schwierigkeiten laufen. Jetzt ist mir auch ganz wichtig, ich möchte nicht mit Ketten rasseln, weil das immer ein bisschen doof ist, wenn man mit irgendwelchen Konsequenzen droht. Nicht jede MS ist gleich und das heißt nicht bei jedem, wenn er jetzt, sagen wir mal, therapeutisch komplett ablehnend ist, dass das gleich im Desaster landen muss. Aber es gibt halt, sagen wir mal, vielleicht so prozentual allenfalls 20 bis 30 %, die auch da Glück haben mit der Erkrankung. Bei der überwiegenden Mehrzahl läuft es halt doch so, wie ich es sage, ja, dass man eben unter Umständen in Probleme reinläuft, wenn man das System zu sehr stresst. Nele Handwerker: Und das ist dann schon arg, quasi Roulette spielen mit der eigenen Gesundheit. Jetzt kommen wir mal zur Kortison-Stoßtherapie. Ich habe oft genug von Leuten gehört, die denken, dass es ganz wichtig ist, super hilft, und auch die Langzeitprognose positiv beeinflusst. Verkürzt die Kortison-Stoßtherapie vor allem die Dauer eines Schubes oder hat sie einen Einfluss auf die Langzeitprognose? Prof. Mathias Mäurer: Es gibt keine verlässlichen Studien, die irgendwie zeigen, dass Kortison an der Langzeitprognose der Multiplen Sklerose was macht. Das hat sich nie in Studien wirklich beweisen lassen. Es ist noch nicht mal so, dass man jetzt unbedingt sagen kann, dass Kortison auch im Schub irgendwas macht. Es gibt sogar Arbeiten, also im Tiermodell, die zeigen, dass Kortison schädlich sein kann bei einer Opticus Novartis. Wir gehen davon aus, dass Kortison schon in der Lage ist, gerade hoch dosiert, bestimmte Entzündungszellen in den programmierten Zelltod zu schicken. Also dass die Entzündungszellen Selbstmord begehen, und dass dieser Selbstmord, relativ positiv ist für die Entwicklung des Schubes. Aber eben nur als Akutmaßnahme und sicherlich nicht als Langfrist-Maßnahme. Ich weiß, dass viele Patienten auf diese wiederholten Kortisonstöße schwören, gerade auch in späteren Krankheitsphasen. Das hat aber unter Umständen damit zu tun, dass Kortison auch ein bisschen euphorisierend wirkt, dass es anti-spastisch wirkt und dass es natürlich so einen doch kurzen Effekt hat, das man sich besser fühlt. Aber diese langfristigen Effekte, die manche auch propagieren, die sind wirklich nie bewiesen worden. Also man kann das Kortison, und das machen wir ja auch im akuten Schub, natürlich einsetzen und das ist auch eine wichtige therapeutische Maßnahme, aber für die Langzeitprognose der Erkrankung und für den Langzeitverlauf zählt eigentlich nur die immunmodulatorische Therapie und da zählt das Kortison gar nicht dazu. Weder als Hochdosis und schon gar nicht als orale Dauertherapie. Auch diese Meinung ist manchmal noch anzutreffen und da schlage ich immer die Hände über dem Kopf zusammen. Weil das, was wir bei der MS machen, das funktioniert ja auch nur bei diesen wirklich sehr, sehr hohen Dosen. Kortison niedrig dosiert, da nimmt man nur die Nebenwirkungen mit und hat eigentlich diesen Vorteil, dass man Entzündungszellen in den programmierten Zelltod schickt überhaupt nicht. Da braucht man Hochdosis-Konzepte dafür und nicht diese niedrig dosierten oralen Konzepte. Also ich würde ganz klar propagieren Kortison bitte aus der Liste der Langzeitprophylaxen komplett streichen. Das ist eine Schubtherapie. Nele Handwerker: Ja. So hatte ich es auch verstanden. Aber Ihre Erläuterungen dazu sind nochmal sehr wertvoll. Gibt es einen Unterschied was die Langzeitprognose angeht, bei der Blutwäsche? Nele Handwerker: Wenn man die vornimmt, ist da schon irgendwas klar? So lange wird die Blutwäsche ja noch nicht eingesetzt. Prof. Mathias Mäurer: Ja, also das ist gar nicht so einfach zu beantworten die Frage. Es gibt natürlich bestimmte MS-Pathologien, wo auch Antikörper eine Rolle spielen. Das kann man aber im Moment jetzt noch nicht unbedingt von außen festlegen. Deswegen ist es so, die Blutwäsche spielt dann eine Rolle, wenn die Kortisontherapie in einem Schub keine deutliche Verbesserung bringt. Das Schema ist ja so, dass man erst mal einen Kortisonstoß geben soll. Wenn das nicht zu einer Verbesserung führt, dann kann man so nach ein zwei Wochen entweder den Steroidschuss wiederholen oder alternativ die Blutwäsche einsetzen. Und wenn man da sehr gute Erfolge dann hat, dann ist es unter Umständen auch bei den nächsten Schüben sinnvoll man fängt gleich mit der Blutwäsche an, weil dann scheinbar die Antikörperpathologie im akuten Schub eine größere Rolle spielt als die T-Zell-Pathologie. Wahrscheinlich ist es bei jedem irgendwo eine Mischung sein. Aber vermutlich gibt es individuell Unterschiede, wie viel Anteil pathologische Antikörper im Schub haben, um eine Funktionsstörung hervorzurufen und wie viele Anteile die zelluläre Immunität hat. Das ist dann leider ein bisschen Versuch und Irrtum. Man kann nicht von außen vorhersagen, wer auf was besser anspricht. Deswegen ist es zumindest bei den ersten schweren Schüben immer Versuch und Irrtum. Aber da die Blutwäsche ein bisschen invasiver ist als die Kortisongabe, man braucht ja in der Regel einen sehr großvolumigen Katheter in der Jugularvene, das ist nicht so angenehm, wird man das nicht bei milder Schubsymptomatik machen. Das sind Maßnahmen, die für schwere Schübe mit Erblindung, mit schwerer motorischer Störung, mit einer schweren Gleichgewichtsstörung vorbehalten sind. Wenn es nur kribbelt, verzichtet man auf Blutwäsche. Das wissen vielleicht auch viele Zuhörer, so ein sensibler Schub, der kann manchmal hartnäckig sein und länger dauern, bis er wirklich komplett weggeht. Kortison ist k eine Garantie dafür, dass das Kribbeln weggeht. Da muss man manchmal ein bisschen Geduld haben. Denn wir müssen immer Nutzen und Risiko gegeneinander abwägen, auch in der Schubtherapie. Deswegen die Blutwäsche hat eine wichtige Bedeutung, vor allen Dingen eben bei schweren Schüben, wenn das mit dem Kortison nicht so klappt, wie man es sich wünscht. Nele Handwerker: Ja, so war es bei mir auch. Ich hatte vor Therapiebeginn einen Sensibilitätsschub. Da wurde nichts gemacht, sondern einfach gesagt, okay, jetzt bitte die verlaufsmodifizierende Therapie beginnen, weil beim Abwägen von Nutzen und Risiko, entschwieden wurde auf Kortison zu verzichten. Und die Blutwäsche habe ich zum Glück bisher noch nicht benötigt. Meine Therapie wirkt. Prof. Mathias Mäurer: Ja, das ist tatsächlich eine Methode, die eher seltener angewandt wird auf die Gesamtzahl von Schüben. Wie gesagt, die meisten Schübe der MS sind ja so, dass man sie unter Kontrolle kriegt. Und häufig haben sie nicht so ein ganz extremes Ausmaß. Nele Handwerker: Ja, zum Glück. Jetzt haben Sie schon die verlaufsmodifizierende Therapie angesprochen. Können Sie bitte erklären, was man genau mit der verlaufsmodifizierenden Therapie erreichen will? Und wie sie wirkt? Prof. Mathias Mäurer: Na ja, alle verlaufsmodifizierenden Therapien, also die ganze Palette von, ich glaube, jetzt mehr als 17 Medikamenten, die wir haben, sind Medikamente, die versuchen das Immunsystem ein wenig zu unterdrücken. Also MS ist ja eine Erkrankung, wo kein Immundefekt vorliegt, im Gegenteil, MS-Patienten haben eher ein Immunsystem, was ein bisschen zu gut funktioniert. Und alle diese Medikamente versuchen dieses etwas zu gut funktionieren wegzunehmen, die Spitzen wegzunehmen, und dennoch die normale Immunfunktion zu erhalten. Das Prinzip ist letztlich bei allen das Gleiche, das Immunsystem auf irgendeine Art und Weise zu beruhigen. Und da gibt es verschiedene Strategien. Unterschiedliche Wirkstoffklassen haben unterschiedliche Ansätze. Grundsätzlich ist es so, dass man versucht, diese Überaktivität des Immunsystems langfristig runterzufahren. Und das ist genau das, was dabei hilft, dass es nicht zu Attacken auf das zentrale Nervensystem kommt und das auch die subklinische Krankheitsaktivität unterbunden wird, die man vielleicht als Patient gar nicht merkt. Letztlich geht es langfristig darum, Entzündungsaktivität, egal ob das jetzt Schübe sind oder neue MRT-Läsionen möglichst effizient zu unterdrücken. Nele Handwerker: Und damit auch die neurologische Reserve zu schonen, damit es dann bitte nie in den chronischen Verlauf übergeht. Prof. Mathias Mäurer: Genau, Sie können jetzt nämlich eigentlich fragen, ja, was bringt mir das, wenn ich jetzt selten Schübe habe und vielleicht auch gar nicht so viele MRT-Läsionen, ist das dann wirklich sinnvoll, so was auch zu machen? Das Problem ist, dass wir mittlerweile ganz gut wissen, dass diese Entzündungseinwirkungen auf das Gehirn auch am Hirngewebe selber wahrscheinlich irgendeine Art von, ich sage mal, Sollwertverstellung macht. Also irgendwie wissen wir, dass wohl die ortständigen Entzündungszellen im Gehirn anfangen überzureagieren. Und dass es dann sogar unabhängig von Schüben, die ja von außen, also im peripheren Immunsystem getriggert werden, auch im Hirn selber eben gewisse Veränderungen des ortständigen Immunsystems gibt. Wir haben vor allen Mikrogliazellen im Verdacht, dass sind so ortständige antigenpräsentierende Zellen, Unterstützungszellen für Entzündungszellen, dass die anfangen so ein bisschen durchzudrehen. Und die drehen umso mehr durch, je mehr man letztlich auch Entzündungsreaktionen hat einwirken lassen. Man hat im Moment schon die Ahnung, dass das wahrscheinlich bereits mit Beginn der Erkrankung losgeht, diese Gefahr, dass man so eine, ja, wir nennen das Entzündung im Hirnkompartement selber bekommt. Deswegen bin ich ein Freund davon, auch wenn das sich am Anfang vielleicht harmlos anlässt, so eine MS, von Anfang an wirklich sehr, sehr konsequent zu therapieren, weil die Konsequenzen wahrscheinlich noch umfangreicher sind, als wir bisher gedacht hatten. Und der Nutzen, den man gerade früh erreichen kann, der scheint noch größer zu sein, als wir bisher gedacht haben. Ich bin wirklich dafür, von Anfang an Therapien zu empfehlen. Und dieses ‚Watch and Wait‘ ist nicht mein Ding, ja, weil ich einfach die MS doch als ernsthafte Bedrohung für die langfristige Gesundheit sehe. Nele Handwerker: Ich auch. Und diese Aufklärung, wie sie es gerade machen, ist mit ein Grund, warum ich diesen Podcast mache. Prof. Mathias Mäurer: Wie gesagt, am Anfang wird das alles gut weggesteckt. Am Anfang ist das kein Problem. Da tut man die paar Schübe, die paar Entzündungsläsionen mit seiner Hirnreserve relativ gut kompensieren, also ungeschehen machen. Aber man verbraucht natürlich einen Kredit. Und das halte ich für sehr gefährlich. Deswegen ist mein Ansatz, bei allem, sagen wir mal Verständnis, dass man natürlich als junger Mensch nicht unbedingt dauerhaft Medikamente nehmen will oder dass man auch Angst hat, sich da irgendwie zu belasten oder unnötige Nebenwirkungen einzukaufen, dass man eben nicht vergessen soll, dass dagegen durchaus eine Bedrohung von einer Erkrankung steht, die einem im Laufe des Lebens einfach Ärger machen kann. Und man ist ja nicht immer 20. Also ich kann es jetzt sagen, man möchte auch mit Mitte 50 noch ein gutes Leben haben. Und nicht unbedingt an irgendwelchen Symptomen leiden, auch wenn es nur Kleinigkeiten sind. Auch eine Blasenstörung kann einem das Leben vermiesen zu dem Zeitpunkt. Und wenn eine Chance hat, das zu unterdrücken, dann würde ich die nehmen und würde mich nicht auf irgendein Achtsamkeitsgeschwurbel einlassen, dass man auf die Therapie auch verzichten kann und dass man selber entscheiden kann. Natürlich kann man selber entscheiden, was man macht, aber bitte auf einer Wissensbasis entscheiden und nicht auf irgendeinem Blödsinn, der verbreitet wird. Oder was, was man sich vielleicht selber ausdenkt oder sich von irgendwelchen Influencern im Internet abgeguckt hat. Bitte mal die Fachliteratur lesen. Ich bin total liberal, wenn ich merke, der Patient hat sich sorgfältig informiert und trifft die Entscheidung wirklich auf einer informierten Basis. Da gehe ich mit. Weil letztlich jeder für sich selber entscheiden muss. Aber wo ich echt aggressiv werde ist, wenn man mir irgend so einen Scheiß erzählt, der überhaupt keinerlei Entsprechung hat in dem, was wir wissenschaftlich im Moment wissen. Irgendein Mist, der so mit Allgemeinplätzen und, ja, ich sag mal, Wellness-Blabla bestückt ist. Also da kann ich überhaupt nicht mit. Nele Handwerker: Ja, das habe ich ja auch schon zum Teil angesprochen. Es ist eine Sache, wenn man wissend, sehenden Auges da reinläuft und sagt, ich kann damit leben, dass ich irgendwann mal chronisch belastet sein könnte. Prof. Mathias Mäurer: Oder auch sagt, ich gehe das Risiko ein. Das ist in Ordnung. Aber nicht praktisch mit so einer kompletten Beschränktheit. Also dann erwarte ich schon, wenn man sagt, ich stehe für mich selber ein, dass ich mich dann auch anständig informiert habe. Und anständig informieren heißt eben auch nicht irgendeinem, sagen wir mal, Laien auf den Leim gehen, sondern sich wirklich bei denen informieren, die auch ein bisschen Ahnung haben von dem Thema. Nele Handwerker: Ja, übrigens, was Sie angesprochen haben, ist ja diese ‚Hit Hard and Early‘-Strategie. Für dich da draußen, falls du es noch nicht kennst. Dazu hatte ich eine Folge mit Professor Schwab aufgenommen. Er erklärt darin sehr schön, warum man zeitig mit einer hochwirksamen Therapie einsteigen sollte und das ganze Drumherum. Und ich hatte jetzt neulich erst von einem guten amerikanischen Podcast gehört, dass die eine Studie in Schweden durchgeführt wurde, wo Daten mit Dänemark verglichen wurden. Ähnliche Gesundheitssysteme und Rahmenbedingungen, und wer zeitig und stark einsteigt… Prof. Mathias Mäurer: Ja das ist eine sehr, sehr, sehr spannende Geschichte der skandinavischen Register, die sind ja sehr, sehr gut. Da wird jeder Patient auch sehr sorgfältig eingeschlossen, also die Datenqualität ist super. Und es ist tatsächlich so, dass die Schweden wesentlich aggressiver therapieren als der Rest von Europa. Die haben halt Rituximab für sich entdeckt, also so eine B-Zellen depletierende Therapie, die wird da auch staatlich unterstützt, dass man sie gibt. Und da ist ein sehr, sehr hoher Prozentsatz der schwedischen MS-Patienten, die Rituximab kriegen. Ich glaube, um die 34 %, wohingegen in Dänemark mit so einer Therapie nur in knapp 7 % der Fälle begonnen wird. Und wenn man die Dänen und die Schweden einfach so nebeneinander laufen lässt ge-machted, dann haben die Schweden ein wesentlich niedrigeres Progressionsrisiko als die Dänen. Und das ist echt eine gut gemachte Studie. Die finde ich auch von der Anzahl her gut. Es wurde eine hohe Anzahl an Patienten eingeschlossen. Bei anderen Studien gab es immer die Kritik, das sind viel zu wenig Patienten, die ihr da aus den Registern rauszieht, aber bei diesen beiden Registern, das sind schon so knapp 2000 Datensätze, die man miteinander vergleichen kann, das ist schon ein Wort. Und dementsprechend verhärtet sich die Theorie, dass eine konsequente Therapie gleich am Anfang wirklich Sinn macht. Was bedeutet denn genau Therapietreue? Prof. Mathias Mäurer: Ja, also sagen wir mal, man kann das wissenschaftlich als sogenannte Medikation Procession Rate ausdrücken. Praktisch bedeutet es, dass man einfach die eingenommene Medikation mit den Tagen abgleicht, wo sie hätte eingenommen werden sollen. Man sagt eine gute Therapietreue ist, wenn 80 % der Medikation genommen wurde. Mehr wäre wünschenswert, aber man weiß ja, wie das Leben so ist, dass man das nicht immer auf die Reihe kriegt ein Medikament regelmäßig zu nehmen. Und dementsprechend sind wir mit 80 % schon ganz zufrieden. Aber man weiß auch, wenn der Wert unter 80 % fällt, dann kriegt man nicht mehr die volle Wirkung des Medikamentes. Also Therapietreue ist schon ein ganz entscheidender Punkt, weil Medikamente, die nicht genommen werden können nicht wirken. Und natürlich ist es dann auch entscheidend, was habe ich für eine ‚Burden of Therapy‘, also eine Therapiebelastung habe. Die steht immer dagegen. Deswegen sind wir durchaus begeistert von Medikamenten, die nur relativ selten gegeben werden müssen. Wo man eventuell mit halbjährlichen Infusionen oder eben auch mit Tabletteneinnahmen zweimal im Jahr gute Ergebnisse erzielt. Denn da hat man meistens eine sehr hohe Adherenz. Ich bin mir manchmal nicht so sicher, ob Tysabri auch gerade deswegen so ein Knaller war als Medikament ist, weil es eben immer von Ärzten gegeben wurde. Schließlich hat man die Patienten somit immer voll unter Kontrolle. Und da war die Therapietreue natürlich wahnsinnig hoch. Wohingegen wir wissen, dass zum Beispiel Interferon, was ja auch unangenehm zu nehmen ist, manchmal nur so eine Medikation Possession Rate von um die 40 % hat. Und da können Sie natürlich die Wirkung vergessen. Also von daher Adhärenz, ist ganz wesentlich. Natürlich entdecke ich manchmal auch dieses Schema. Ich gehe immer davon aus, dass ein Patient sich bemüht, die Medikamenteneinnahme ganz gut zu machen. Dennoch frage ich auch immer nach, ob man es geschafft hat, das einzuhalten. Ich gehe gar nicht davon aus, dass das regelmäßig ist. Jemand, der mir sagt, ich habe es immer genommen, dem glaube ich sowieso nicht, weil das geht nicht. Geht mir auch selber so, ich versage schon bei Antibiotika, die regelmäßig einzunehmen, was ja wirklich wichtig ist und kurz. Von daher fragt man eher, wie viel haben Sie jetzt versäumt oder hat es ganz gut geklappt oder nicht? Und ja, das ist letztlich schon ein wesentlicher Punkt mit der Therapietreue, dass man verhindert, dass dann so Schemata aufkommen wie, ich nehme das nur, wenn es mir schlecht geht. Also wenn man so was entdeckt, dann muss man noch mal ernsthaft miteinander reden, dass das so nicht gedacht ist. Und man kann ja auch über alles reden. Wenn das Schema wirklich zu anstrengend ist für jemanden durchzusetzen, dann muss man schauen, was noch an Alternativen möglich ist. Es gibt ja durchaus die Möglichkeit zu einer individualisierten Therapie, eben weil wir so viele Präparate haben. Irgendwas wird man finden, was mit dem persönlichen Leben gut vereinbar ist. Aber dieses, ich mach das mal so zwischendurch, wenn es mir nicht so gut geht oder mal nach einem Schub, das geht am Ziel vorbei. Nele Handwerker: Ja, da bin ich doch froh, dass meine Eltern mir klare Linie beigebracht haben. Ich musste mein Medikament die ersten Jahre siebenmal die Woche spritzen, irgendwann wurde das Präparat angepasst und seitdem muss ich mir nur noch dreimal die Woche spritzen. Und ja, ich habe mir dann mal zum Geburtstag frei gegeben oder zu Weihnachten. Aber ansonsten, wenn es ging, nachgeholt. Prof. Mathias Mäurer: Da habe ich auch ganz hohen Respekt, wenn das jemand so durchzieht. Ich finde das schon bewundernswert und ich kann mir vorstellen, dass das schwierig ist. Deswegen, versuche ich meine Patienten immer zu ermuntern, dass sie klar sagen, was sie meinen zu schaffen und was eben nicht. Grundsätzlich ist das, wie wir eben besprochen haben, mit der Therapietreue eine ganz, ganz wesentliche Sache, um auch Therapieerfolge zu erzielen. Und ich finde, jeder Patient hat das Recht zu sagen, ja, das schaffe ich oder das schaffe ich nicht. Es macht ja keiner mir zuliebe. Davon sollte man sich lösen. Mir tut niemand einen Gefallen damit, wenn er seine Medikamente regelmäßig einnimmt. So erwachsen muss man sein, dass man sagt, das ist letztlich für mich. Ich bin nur dafür da, um zu helfen, wie man es möglichst optimal hinbekommt. Welche medizinisch sinnvollen Gründe gibt es, eine verlaufsmodifizierende Therapie zu wechseln oder gar auszusetzen? Nele Handwerker: Es gibt ja bestimmt welche, wo Sie sagen, das ist okay an der Stelle. Prof. Mathias Mäurer: Na ja, wir haben über den Convenience-Aspekt gesprochen. Da darf man natürlich wechseln. Man darf wechseln oder man soll sogar wechseln, wenn das Medikament nicht das macht, was es tun soll. Man darf natürlich auch wechseln, wenn irgendwie Nebenwirkungen nicht beherrschbar sind. Das sind alles Gründe. Und natürlich darf man auch das Absetzen mal ins Feld führen. Wir haben da auch von den Leitlinien schon eine klare Vorstellung, wo man sagen kann, hier kann ich auf ein Medikament verzichten. Also wenn tatsächlich jemand über Jahrzehnte mit einer Basistherapie komplett stabil war und auch nach den initialen Schüben nichts mehr gekommen ist, kann man selbstverständlich auch mit dem Patienten, wenn es dann schon ein höheres Lebensalter ist, über 45, besprechen, dass man es absetzt. Es gibt die Leitlinien die sagen, nach fünf Jahren mit einer moderat wirksamen Therapie kann man darüber sprechen. Ich habe viele gesehen, die dann doch wieder Schübe bekommen haben. Von daher, bin ich da etwas vorsichtiger, auch bei den moderat wirksamen und würde sagen, eigentlich sollte man vor dem 45. Lebensjahr die Diskussion nicht unbedingt beginnen. Aber wenn es in diese Altersklasse geht und die MS war lange stabil und es war jetzt auch keine allzu schwere Verlaufsform, dann kann man darüber reden. Ein bisschen anders ist es bei den hochaktiven Patienten, die von Anfang an eine sehr hohe Krankheitlast gehabt haben, die man nur mit sehr hochwirksamen Medikamenten still bekommt. Da wäre ich insgesamt sehr, sehr zurückhaltend überhaupt abzusetzen, weil das häufig in die Hose geht. Letztlich muss man sich ja auch vor Augen halten, wenn so eine MS stabil ist, die einen als chronische Erkrankung begleitet über zumindest das mittlere Lebensalter, dann hat man genau das erreicht, was man will. Und dann ist das Absetzen zwar ein verständlicher Wunsch, aber eigentlich hat man wahrscheinlich nur durch das Medikament diese Situation erreicht und dementsprechend sollte man es beibehalten. Also ich bin immer so ein bisschen zurückhaltend, aber klar, man kann auch Absetzen besprechen unter bestimmten Voraussetzungen. Nele Handwerker: Also ich kann dazu nur sagen, bei mir war die MS auch lange stabil und ich nutze quasi Medikamentenklasse 1, Basismedikation. In der Schwangerschaft habe ich anderthalb Jahre ausgesetzt und ich hatte nach der Geburt auch eine kleine sensitive Störung und habe meine Therapie dann wieder fortgesetzt. Nun habe ich noch nicht die 45 erreicht. Dreieinhalb Jahre habe ich noch bis dahin. Aber ich persönlich rechne im Moment auch damit, dass ich das bis an mein Lebensende nehme. Und hoffe dann darauf, dass ich dank funktionierender Therapie und gesunder Lebensweise mit 80 Jahren fitter bin als meine Klassenkameraden, die über die Stränge geschlagen haben. Das ist meine Hoffnung. Welche Therapieoptionen haben Frauen mit Kinderwunsch, die eine aktive MS haben? Nele Handwerker: Denn da kenne ich mich wirklich nicht aus. Gibt es da Möglichkeiten von den hochwirksamen Medikamenten oder macht es Sinn zumindest auf eine weniger wirksame Therapie zu wechseln? Wie verträgt sich das? Prof. Mathias Mäurer: Genau, man muss da ein bisschen unterscheiden. Also in der Regel ist es so, man sollte stabil in eine Schwangerschaft reingehen, weil man weiß, da ist eine ganz gute Korrelation zwischen der Schubhäufigkeit vor Beginn der Schwangerschaft und dem, was man nach Entbindung zu erwarten hat, wo ja manchmal die Schubhäufigkeit auch etwas steigt. Also wenn man stabil reingeht, ist die Chance, dass man auch stabil rauskommt aus der Schwangerschaft ziemlich gut. Und jetzt muss man unterscheiden, es gibt ja wie gesagt auch moderate MS-Formen, die jetzt gar nicht so eine hohe Entzündungsaktivität haben. Bei denen ist die Schwangerschaft meistens auch ausreichend, um die Medikation zu ersetzen, weil die Schwangerschaft per se ja auch ein bisschen immunsublimierend wirkt. Man muss ja das Kind tolerieren, was ja zur Hälfte vom Vater ist, deswegen reguliert sich das Immunsystem selber runter. Und das führt auch dazu, dass man eben mit zunehmender Schwangerschaft immer weniger Schübe bekommt. Man holt das dann zwar statistisch wieder auf in der Perinatalphase. Aber grundsätzlich, wenn man eine moderate MS hat, kann man eigentlich bis zum Eintritt der Schwangerschaft so ein Medikament nehmen und dann setzen es viele ab und das funktioniert mit der Schwangerschaft ganz gut. Ein bisschen anders ist es, wenn man eine sehr hoch aktive MS hat, die nur mit hoch aktiven Medikamenten stabil ist. Zum Beispiel die Frauen, die unter Tysabri sind, das sind ja meistens Frauen, die eine sehr hochaktive MS haben, denen empfehlen wir heutzutage, das Tysabri auch über die Schwangerschaft zu nehmen. Nur kurz vor Entbindung sollte es abgesetzt werden, um danach gleich wieder zu starten. Auch bei Therapien wie Ocrelizumab, die alle halbe Jahr gegeben werden, kann man eigentlich die Schwangerschaft ganz gut mit den Infusionen planen. Man kann letztlich die Schutzwirkung, die man durch diese zyklischen Infusionen hat, so ausnutzen, dass man auch in der Schwangerschaft noch ganz gut protegiert ist. Auch da haben wir mittlerweile ganz gute Konzepte. Nele Handwerker: Super. Schön. Prof. Mathias Mäurer: Deswegen einfach den Neurologen fragen, wie man da in der individuellen Phase mit Kinderwunsch verfahren kann. Aber unsere Maßgabe ist, wir wollen natürlich jeder Frau, auch mit MS, eine ganz normale Schwangerschaft ermöglichen und natürlich auch ihren Kinderwunsch absolut realisieren lassen. Das war ja früher furchtbar mit den ganzen Verboten, die es da gab. Und ich möchte nicht wissen, wie viele Schicksale da zerstört worden sind mit komplett falschen Empfehlungen. Wir versuchen heute alles möglich zu machen, aber man sollte halt vorher drüber sprechen, wie man das am besten realisiert. Nele Handwerker: Okay, super. Das heißt, es gibt Medikamente, die kann man nehmen. Das finde ich sehr schön. Was passiert denn, wenn ich eine aktive MS mit einer verlaufsmodifizierenden Therapie zum Stillstand gebracht habe und denke, jetzt ist alles gut und jetzt setze ich die Medikamente ab? Nele Handwerker: Das lese ich leider immer mal wieder, auch bei Social Media. So nach dem Motto, jetzt ist es super und jetzt kann ich endlich wieder auf diese, in Anführungsstrichen, bösen Medikamente verzichten. Prof. Mathias Mäurer: Na ja, die Krankheitsaktivität wird wiederkommen. Das kann, wie gesagt, bei einer moderaten MS auch klappen, dass man nicht unbedingt sofort irgendwas bekommt oder dass es lange dauert. Obwohl, wenn man so in Studien guckt, auch Absetzstudien mit Interferonen, merkt man schon, dass eben die Gruppe, die abgesetzt hat, schlechter läuft. Also zumindest im statistischen Mittel. Im Einzelfall kann es natürlich klappen, genauso wie es im Einzelfall auch ziemlich in die Hose gehen kann. mit Einzelfällen kann man sowieso nichts entscheiden. Es wird immer jemanden geben, der sagt, bei mir hat das ganz gut geklappt, aber das kann man eben nicht auf die Allgemeinheit ausrollen. Wenn man aber eine hochaktive Therapie oder eine hochwirksame Therapie stoppt, da kann man ziemlich auf die Nase fallen. An der Stelle sei gesagt, zum Beispiel Patientinnen, die auf Fingolimod sind oder auf den S1P-Modulatoren, wenn die absetzen, die machen halt gerne mal einen Rebound, also das er dann so richtig zuschlägt der Schub. Auch bei Tysabri hat man häufig eine Wiederkehr der Krankheitsaktivität und Rebound-Phänomene. Das Absetzen sollte man in der Tat mit seinem Neurologen sehr gut besprechen und zusammen durchsprechen, wie das persönliche Risiko ist, zumindest statistisch, wenn ich jetzt das Medikament weglasse? Wie gesagt, ich habe teilweise auch diese Beiträge im Internet gesehen. Da gruselt es mir natürlich ein bisschen. Das sind einfach ziemlich dämliche Empfehlungen. Welche Risiken sind mit einem wiederholten Wechsel von Therapie und Therapieabbruch verbunden? Nele Handwerker: Also ich mache jetzt Therapie, weil ich einen Schub hatte und sobald die Aktivität gestoppt ist, höre ich wieder auf damit. Anstatt dankbar zu sein und das weiter zu nutzen, höre ich auf und spiele dieses Ping Pong Spiel. Prof. Mathias Mäurer: Na ja, zum einen gibt es tatsächlich Medikamente, dazu gehören die S1P-Modulatoren, so First Dose Effekte. Das heißt, man bringt sich dann natürlich mit so einem On/Off-Schema auch immer wieder in eine blöde Situation, weil man halt diese First Dose Effekte als Nebenwirkung mitnimmt. Das ist nicht besonders klug bei solchen Medikamenten. Dann ist es natürlich auch so, Medikamente müssen sich auf ein gewisses Steady State einpendeln. Die meisten Basismedikamente zum Beispiel, die brauchen eine gewisse Zeit, bis sie die volle Wirksamkeit entfalten. Also wenn man diese Medikamente drei Monate nimmt, dann absetzt, dann irgendwann mal wieder drei Monate nimmt, dann wird man nie den Effekt haben, den man eigentlich versprochen bekommt durch das Medikament. Deswegen sollte man es so nehmen, wie es auch im Beipackzettel drinsteht. Das haben wir ja am Anfang schon durchgegangen, es geht um eine Art Prophylaxe. Das ist nichts, was die akute Entzündung bremst. Sondern diese Medikamente sind dafür da, um für die Zukunft weniger Entzündungslast auf das Hirn einwirken zu lassen. Das heißt, diese Medikamente sind wie eine Versicherung. Ist ja auch nicht so, dass sie ständig Ihre Reiseversicherung kündigen, wenn sie mal gerade nicht im Urlaub sind. Das macht man ja auch nicht. Man lässt sie weiterlaufen. Und so muss man das auch bei den MS-Medikamenten betrachten. Das ist eine Art Versicherung, die lässt man einfach laufen und freut sich, wenn das gut funktioniert. Und wenn es nicht gut funktioniert, dann kann man nach Alternativen suchen. Und nicht funktionieren können eine mangelnde Wirksamkeit oder zu viele Nebenwirkungen sein. Aber eben keine, aus meiner Sicht, eigenen Ideen verwirklichen. Nele Handwerker: Ja, das bitte für den kreativen Bereich lassen, nicht für die medizinische Behandlung. Prof. Mathias Mäurer: Genau. Nicht kreativ werden mit den Medikamenten. Also, das sage ich auch ärztlichen Kollegen. Das ist auch manchmal so der Fall, dass man sich dann irgendwelche Schemata ausdenkt. Bitte nicht. Welcher Prognose sehen Menschen entgegen, die die MS mit, in Anführungsstrichen, nur einer gesunden Lebensweise eindämmen wollen? Prof. Mathias Mäurer: Ich glaube, das wird nicht funktionieren. Also ich habe überhaupt nichts gegen natürlich diese supportiven Konzepte, gesunde Lebensweise, Achtsamkeit, viel Sport, auch wegen mir, alles mögliche Komplementäre, wenn es guttut, geschenkt. Aber bitte immer als zusätzliches Konzept. Die Basistherapie für jede MS ist, dass man das Immunsystem in seiner Wirksamkeit bremst, in seiner Auswirkung. Und dem Immunsystem ist ziemlich egal, wie sie sich ernähren. Also das ist vielleicht jetzt ein bisschen vollmundig ausgedrückt. Es gibt natürlich schon so gewisse Ideen, was jetzt dem Immunsystem besser und schlechter gefällt, aber sie brauchen da keine speziellen Diäten. Es reicht einfach, wenn man gesunden Menschenverstand walten lässt und eigentlich den Gesundheitsempfehlungen folgt, die eigentlich für alles gelten, wenn man im Leben gut zurechtkommen will. Das ist auch als MS-Patient absolut ausreichend. Aber wie gesagt, wenn jemand Spaß an bestimmten Diäten hat, Spaß an bestimmten Nahrungsergänzungsmitteln, solange es nicht gefährlich ist, ist das von meiner Seite aus kein Problem. Aber wie gesagt, bitte mit einer vernünftigen Immuntherapie, angepasst an den Schweregrad der Erkrankung. Nele Handwerker: Und eine gegensätzliche Frage: Wie sieht die Prognose von MS-Patienten aus, die eine wirksame Therapie nutzen, wo wirklich die Aktivität komplett unterdrückt wird, auch im subklinischen Bereich? Nele Handwerker: Wo auch die MRTs, keine Aktivität zeigen, möglichst noch ergänzt durch einen gesunden Lebenswandel. Prof. Mathias Mäurer: Ich glaube, dass es denen langfristig wahrscheinlich besser gehen wird. Ich meine auch das kann man jetzt individuell nicht für jeden sagen, weil es gibt in der Tat auch wirklich schon sehr, sehr aggressive Verläufe, wo man auch manchmal der Erkrankung bei bestem Willen auch als Arzt so ein bisschen hinterherläuft. Aber ich sage mal, mit einer normalen MS, die vernünftig behandelt ist, erzielen wir schon heute doch ganz gute Verläufe. Wenn ich mir zum Beispiel jetzt Daten angucke, was die Transition in diese sekundär chronisch progrediente Erkrankungsphase angeht, da gibt es ja noch diese alten Daten, die auch noch in den alten Lehrbüchern drinstehen und meistens auch in irgendwelchen Ratgebern, dass so nach zehn Jahren doch 50 % eben eine sekundäre, chronisch progrediente Verlaufsform auch in Kauf nehmen müssen. Also die letzten Daten, die ich gesehen habe, die das systematisch ausgewertet haben, also nach der Ära der Immunmodulatoren, die ist mittlerweile schon weit unter 20 %. Und wenn man hochwirksame Therapien anguckt, kann man sogar das noch weiter drücken, sogar in den einstelligen Bereich. Und die Studie, die Sie eben angesprochen haben, Dänemark/Schweden, die zeigt ja auch, dass man letztlich Progression durch eine frühe, konsequente Therapie ganz gut verhindern kann. Und dann gibt es auch noch einige Registerauswertungen, die zeigen, dass es von Vorteil ist, je früher man anfängt mit der Therapie, desto weniger wahrscheinlich eben den Übergang auch in so progressive Phasen zu erleben. Es gibt schon einige, wirklich gut gemachte Daten, die zeigen, dass das vernünftig ist da auch was zu machen. Noch mal, im Endeffekt ist es natürlich immer die eigene Entscheidung. Und wenn die eigene Entscheidung auf der Basis von Wissen und Evidenz getroffen ist, ist das alles in Ordnung. Ich würde dann zwar auch versuchen, dagegen zu argumentieren. Aber da kann ich gut mit umgehen, wenn ich jemanden gegenüber habe, der mir letztlich evidenzbasiert versichert, dass er das verstanden hat, wie MS funktioniert. Wo ich aber, wie gesagt, gar nicht mit kann, das ist mit irgend so einem Geschwurbel, wo ich merke, da hat sich eigentlich niemand die Mühe gemacht, sich mal damit auseinanderzusetzen, was das eigentlich bedeutet und dass das eben doch eine chronische Erkrankung ist, die auch nicht zwischen den Schüben weg ist. Sondern die ist da und die ist auch bei den meisten aktiv da und es lohnt sich, diese Aktivität auch langfristig gesehen zu unterdrücken. Wie umkehrbar sind Spätfolgen, die sich im progredienten Verlauf der MS zeigen, nach aktuellem Stand der Forschung und Behandlungsoptionen? Nele Handwerker: Vielleicht gibt es ja irgendwelche Leute, die denken, ach und dann erfindet die Forschung was in zehn Jahren und dann kann das alles wieder rückgängig gemacht werden, mein Gehirn wird wieder größer, alles wird wieder toller. Und ich kann hüpfen wie ein Kind. Prof. Mathias Mäurer: Da wird natürlich dran gearbeitet und das ist auch eine große Hoffnung. Das wünschen sich ja viele, dass man die Sache wieder reparieren kann. Irgendwelche Remyelinisierungsstrategien oder auch Neuroprotection oder vielleicht sogar auch ein Wiederaufbau mit Stammzellen oder so. Klar, da wird dran geforscht. Nur da muss man ganz klar sagen, das ist noch so weit weg von einer klinischen Realität, dass ich da nicht drauf warten würde. Da geht nämlich viel Zeit ins Land. Also natürlich ist das mal ein Ziel, dass man eben auch denjenigen helfen kann, die durch die Erkrankung ernst zu nehmende Symptome bekommen haben. Aber im Moment können wir das nicht zurückdrehen. Was passiert ist, ist häufig dann auch fixiert. Man kann das zwar durch Reha auch kompensieren, das Gehirn ist ja wirklich sehr leistungsfähig, auch sogar in späteren Phasen der Erkrankung kann man da noch viel durch Kompensation erledigen. Aber man wird bestimmte Dinge nicht zurückdrehen können oder hat auch noch keine Möglichkeiten in der Hand, das zurückzudrehen. Das erfolgreichste Konzept ist in der Tat eben die frühe entzündungshemmende Therapie. Das ist das, wo wir eigentlich doch in den letzten Jahren gesehen haben, das hat eine ganze Menge Fortschritt gebracht bei der Erkrankung. Nele Handwerker: Jetzt sind Sie schon eine Weile MS-Spezialist. Sind Ihnen denn schon Patienten begegnet, die ihre frühere Entscheidung gegen verlaufsmodifizierende Medikamente bereut haben? Prof. Mathias Mäurer: Ich mache das jetzt seit fast 25 Jahren, dass ich in der MS-Ambulanz arbeite und ich habe wahrscheinlich schon mehrere 1000 Patienten gesehen. Ich bin niemand, der zurück guckt. Natürlich denkt man sich manchmal, Mensch, das hätten wir besser machen können oder hätten wir irgendwie ein bisschen früher begonnen. Aber das interessiert mich eigentlich in so einer Situation nicht mehr. Ich nehme jeden so, wie er kommt und versuche das Beste rauszuholen. Dieser Blick zurück, der ist sowohl von Arztseite Schwachsinn als auch von Patientenseite. Sie können es ja nicht mehr ändern. Der Blick muss immer nach vorne gehen und da muss man die Situation so nehmen, wie sie zu dem Zeitpunkt ist. Ich bin auch der Meinung, man kann, egal zu welchem Zeitpunkt und in welcher Phase immer irgendwas rausholen. Sei es durch Reha, sei es durch symptomatische Therapie und natürlich auch wenn in frühen Phasen vielleicht dieser Sinneswandel passiert dann auch noch durch eine gut gewählte Immunmodulation. Ich sage mal so, ich habe noch keinen MS-Patienten erlebt, der, wenn er sich auf das eingelassen hat und nicht so ein Grundmisstrauen gegen uns als Mediziner mitbringt, der nicht verstanden hat, was wir ihm damit sagen wollen und der dann auch selber sagt, ja, das sehe ich irgendwo ein, das überzeugt mich. Häufig ist es tatsächlich diese Situation, wenn man sich überhaupt nicht auf unsere Sichtweise der Dinge einlässt, sondern nur stur auf auf seinem Modell beharrt, das man dann wahrscheinlich falsche Berater hat, denen man eben mehr vertraut als den Profis. Nele Handwerker: Vielen Dank, war ein tolles Interview. Möchten Sie den Hörerinnen und Hörern noch was mit auf den Weg geben zum Schluss? Prof. Mathias Mäurer: Ich sage mal so: Bleiben Sie in dem, was Sie tun entspannt, aber nicht so entspannt, dass Sie den Kopf in den Sand stecken und denjenigen hinterherlaufen, die Ihnen das Blaue vom Himmel herunter versprechen. Die Erkrankung ist saublöd und letztlich erfordert das auch, dass man sich damit auseinandersetzt und teilweise in manche saure Äpfel beißt oder manche Kröten schlucken muss. Aber irgendwelchen falschen Propheten hinterherzulaufen mit Heilversprechen, das ist auf lange Sicht nicht gut. Nele Handwerker: Ein sehr gutes Schlusswort. Prof. Mathias Mäurer: Ja, das würde ich mitgeben. Nele Handwerker: Vielen, vielen Dank, Herr Professor Mäurer, das war ein tolles Interview. Ich freue mich und ich hoffe, ich darf Sie noch mal irgendwann zu einem schönen Thema einladen. Nochmals danke. Prof. Mathias Mäurer: Immer gerne. Hat mich auch gefreut. Und auch an alle Hörer und Leser noch einen schönen Tag. Nele Handwerker: Tschüss. Prof. Mathias Mäurer: Tschüss. ++++++++++++++++++++ Ich wünsche Dir bestmögliche Gesundheit, Nele Mehr Informationen rund um das Thema MS erhältst du in meinem kostenlosen MS-Letter. Hier findest Du eine Übersicht über alle bisherigen Podcastfolgen.

Welche Rolle spielt Vitamin C in demGefüge aus Leukozyten, Lymphozyten, T- und B- Zellen, dendritischen Zellen, Immunglobulinen und anderen. Erste Anwendungen von Vitamin C als antivirale Therapie gehen auf den Arzt Frederick R. Klenner zurück, der in den frühen 1940 iger Jahren bereits Vitamin C dafür einsetze. Heute wissen wir, dass immunkompetente Zellen (Lymphozyten, Neutrophile und Monozyten) mit 1 bis 4 mMol eine Vitamin-C-Konzentration aufweisen, die etwa 10- bis 100-fach über den Vitamin-C-Plasmaspiegeln im Blut liegt. Dies allein weist schon auf die immunologische Funktion von Vitamin C hin, wie es auch in der DAZ von 08/2011 zu lesen war. Der Arzt Harald Krebs zeigt in seinen Werk „Vitamin-C-Hochdosistherapie: Leitfaden für die therapeutische Praxis“, wie die einzelnen Komponenten des Immunsystems von Vitamin C profitieren. Der günstige Einfluss von Vitamin C auf die Immunmodulation des menschlichen Organismus ist vielfach nachgewiesen. Zusammenfassend kann man bemerken, dass Vitamin C, also Ascorbinsäure, eine Steigerung der Abwehrmechanismen durch Einflussnahme auf die Phagozytosefähigkeit der Leukozyten und durch Anregung der körpereigenen Interferonsynthese bewirkt.

Willkommen zu Folge 110 vom MS-Perspektive-Podcast. Ich habe heute Dr. Katja Akgün zu Gast und wir unterhalten uns über die Neuroimmunologie und ihre Bedeutung für die Behandlung von Menschen mit Multipler Sklerose. Vorstellung Dr. Akgün ist Fachärztin für Neurologie, Leiterin des Infusionszentrums am Zentrum für klinische Neurowissenschaften und Leiterin des neuroimmunologischen Labors am Universitätsklinikum Dresden. Sie arbeitet eng mit dem MS-Zentrum Dresden zusammen, da das Infusionszentrum ein Teil davon ist. Einmal hat sie bei mir vertretungsweise das Arztgespräch gemacht. Dabei habe ich sie gleich angesprochen, ob sie als Interviewgast vorbeikommen will und sie hat direkt zugestimmt. Heute gibt uns Dr. Akgün einen kleinen Einblick in das Thema Neuroimmunologie. Denn die Neuroimmunologie spielt eine wesentliche Rolle bei Multipler Sklerose. Zur Neuroimmunologie hatte ich auch schon Professor Harms zu Gast, der erklärt hat, welche Forschungsfelder die Berliner Charité genauer untersucht. Höre gerne in die Folge rein, wenn es dich interessiert. Worum geht es in der Folge? Mit Dr. Akgün spreche ich  darüber: Woran in Dresden geforscht wird? Was das für MS-Patienten bedeutet? Welche Studien im Gange sind? Und welche Verbesserungen sich daraus für Menschen mit MS ergeben? Es wird eine ganz spannende Folge, bei der ich dir viel Spaß wünsche. Transkript des Interviews mit Dr. med. Katja Akgün Nele: Hallo Frau Dr. Akgün, schön, dass Sie da sind, ich freue mich riesig. Erstmal ein ganz liebes „hallo“ nach Dresden. Dr. med. Katja Akgün (Dr. Akgün): Ja, hallo, vielen Dank, liebe Grüße zurück. Schön, dass das heute klappt. Nele: Sie sind viel beschäftigt, insofern ganz großes Dankeschön, das sie sich die Zeit genommen haben. Bevor wir beginnen, sagen sie bitte nochmal ganz kurz etwas was zu sich, wer sie sind, damit die Hörerinnen und Hörer eine gkleine Idee haben, wen ich heute interviewe. Vorstellung und berufliche Stationen Dr. Akgün: Ich bin Katja Akgün, gehöre zum Dresdner Team von Professor Tjalf Ziemssen. Wir arbeiten beide eng zusammen. Ich bin groß geworden in dem Team und habe dort den Bereich kennengelernt und die Liebe zum wissenschaftlichen Aspekt bezüglich der Multiplen Sklerose gefunden. Ich habe hier in Dresden studiert, komme zwar nicht direkt hier aus der Region, sondern ein bisschen mehr nördlich aus der Oberlausitz. Aber ich bin sozusagen gar nicht weit weggezogen, sondern in Dresden gelandet. Habe hier studiert und damals meine Doktorarbeit bei Professor Tjalf Ziemssen gemacht. So bin ich in das Team gekommen. Initial , wollte ich gar nicht Neurologie machen, es hat mich aber so gefangen und bis heute nicht mehr losgelassen. Deshalb habe ich recht schnell meinen Schwerpunkt in der MS und in der Neuroimmunologie gefunden. Ich lebe hier mit meinem Mann und meiner Tochter. Mein Mann kommt eigentlich aus Gießen, das ist eine „Ost-West-Liebe“ bei uns, aber sind hier fest verankert und das passt alles ganz gut. Persönliche Motivation für den Beruf Nele: War das spannende Thema bei Professor Ziemssen der ausschlaggebende Punkt oder was war Ihre Motivation, dass sie letztendlich doch in die Neurologie reingerutscht sind? Gab es einen ganz speziellen Auslöser? Dr. Akgün: Naja, es war initial so, ich hatte damals im Studium immer ganz kurze Berührungspunkte mit den Fächern. Die Neurologie kommt im Medizinstudium relativ spät dran. Ich wollte damals eine Doktorarbeit machen und wissenschaftlich arbeiten, also richtig im Labor. Das wusste ich. Ich habe gesagt „wenn ich schon eine Doktorarbeit mache, dann richtig. Da will ich eine Pipette in der Hand halten und mit Zellkultur arbeiten und alles, was das Herz begehrt in der experimentellen Wissenschaft“. Einstieg ins Team vom MS-Zentrum Dresden Dann habe ich erstmal querbeet geschaut und Herr Ziemssen war damals noch ein junger Assistenzarzt, der gerade nach Dresden gekommen war und sein Labor aufgebaut hat. Er hat Leute gesucht, die das mit ihm machen wollen und so bin ich in das Team gerutscht und habe auch erstmal primär immunologisch gearbeitet und das ging dann letztendlich immer weiter. Das waren interessante Projekte. Begonnen hat es mit meiner Doktorarbeit, dabei habe ich bereits gemerkt „mit einer Doktorarbeit ist das Feld bei Weitem nicht abgedeckt“ und dann führte letztlich eins zum anderen. Ich habe mich zwar schon immer sehr für die Immunologie interessiert, also auch andere Autoimmunerkrankungen wie Rheumatologie, Dermatologie. Solche Fächer kamen prinzipiell auch in Frage, aber mir hat mal jemand gesagt „mach das, wo dein Herz hängt und wo du glaubst, dass dich das dein Leben lang begeistern kann. Immerhin musst du es dein Leben lang machen als Job“, und da habe ich gesagt „wenn ich ehrlich bin, ist es die Neurologie mit der Neuroimmunologie“. Herr Ziemssen hat mir zudem eine super Option in seinem Team angeboten. Da wäre ich schön dumm gewesen, wenn ich eine Kehrtwende gemacht hätte. Nele: Sehr gut, begeisterte Leute, das brauchen wir. Dann macht das Forschen ihnen mehr Spaß und sie finden auch mehr heraus. Womit beschäftigt sich die Neuroimmunologie im Allgemeinen und spezifisch auf die MS bezogen? Dr. Akgün: Neuroimmunologie ist ja eigentlich ein sehr großes Thema. Letztendlich geht es ja um autoimmune Phänomene bei neurologischen Erkrankungen. Die Multiple Sklerose ist da einfach so sehr im Fokus, weil sie die Erkrankung ist, wo wir den größten Patientenstamm haben. Es gibt aber viele neuroimmunologische Erkrankungen, beispielsweise das Guillain-Barré-Syndrom. Auch die Myasthenie ist letztendlich eine autoimmun vermittelte neurologische Erkrankung. Wir bei uns im Zentrum im Dresden fokussieren uns viel auf die chronisch-entzündlich Erkrankungen des zentralen Nervensystems und da ist die Multiple Sklerose eine der größten Vertreter. Die Neuroimmunologie beschäftigt sich dann natürlich mit ganz unterschiedlichen Facetten dieser Krankheitsbilder, hinterfragt also „was ist die Pathogenese? Wie entsteht diese Erkrankung? Wie wirken Medikamente? Wie müssen vielleicht Medikamente wirken, um gezielter diese Erkrankungen therapieren zu können?“. Aber eben auch Thema Biomarker-Monitoring, das in den letzten Jahren sehr in den Fokus geraten ist. Das sind Felder, die vom neuroimmunologischen Bereich abgedeckt werden und eigentlich das klinische Setting unterstützen sollen. Was haben sie in den letzten Jahren Neues über die Entstehung der Multiplen Sklerose herausgefunden? Dr. Akgün: Man muss klar sagen, dass wir das nicht alleine machen. Das ist Teamarbeit und da geht der Trend in den letzten Jahren deutlich hin. Ich bin jetzt ungefähr zehn Jahre in der Klinik. In der Zeit gab es schon einen immensen Wandel, dass man nicht mehr alleine in seinem Labor steht, sondern ein Team vor Ort hat, aber auch kooperiert mit anderen Laboren, weil jeder seine Expertise hat und wir heute schon feststellen, dass das so komplex ist und es auf so viele neue Messtechniken ankommt, dass wir zusammenarbeiten müssen. Den Wirkmechanismen der MS auf der Spur Es ist ja bekannt und oft diskutiert, dass die MS eine T-Zellen-mediierte Erkrankung ist, also die T-Zellen eine ganz wichtige Rolle spielen. Auch die B-Zellen sind gerade in den letzten Jahren sehr in den Fokus gerückt. Man hat das früher hinten angestellt und diese Erkenntnis, dass die T- und B-Zellen da sehr viel mehr interagieren miteinander und beide Funktionen und Schlüsselfunktionen haben, das sind Erkenntnisse aus den letzten Jahren. Andere Faktoren aber auch und das ist ein Schwerpunkt gewesen, den wir bei uns im Labor maßgeblich mit begleitet haben, ist der Aspekt, dass gerade T- und B-Zellen erstmal einen Auftrag kriegen müssen, bevor sie überhaupt aktiv werden und z. B. eine autoimmune Reaktion generieren können, also eine Reaktion gegen den eigenen Körper. Das machen nämlich sogenannte antigenpräsentierende Zellen oder dendritische Zellen und man weiß heute, dass wenn man die z. B. gezielt programmiert oder auch programmieren kann, man folglich eine T-Zell-Antwort verändert. Man vermutet zum einen, dass diese antigenpräsentierenden Zellen eine maßgebliche Rolle in der Entstehung der MS spielen und das konnten wir in unserem Labor mit verschiedenen Projekten und Messungen und Gewebeuntersuchungen nachweisen. Neue Behandlungsansätze Und es gibt jetzt – diese Ansätze kommen primär aus der Onkologie – schon die Idee, dass man die vorgeschalteten Zellen gezielt programmiert und verändert, um dann T- und B-Zellen – man sagt auch antigenspezifisch – also wirklich ganz selektiv positiv beeinflussen zu können. Der Vorteil dabei ist, dass man andere Funktionen des Immunsystems unbeeinflusst lässt und damit komplett erhält. Somit bleibt die Immunkompetenz weiterhin erhalten, was bisher manchmal ein Problem von immunsupprimierenden Therapien ist. Nele: Und sicherlich dadurch auch weniger Nebenwirkungen erzeugt, oder? Je spezifischer man wird, desto weniger Nebenwirkungen treten auf. Dr. Akgün: Exakt. Genau das ist das Ziel. Nele: Okay und da schauen sie, wie sie die Zellen sozusagen umprogrammieren. Die sind falsch programmiert und sie schauen, wie sie denen charmant vermitteln können, sich für die Person mit MS günstiger zu verhalten. Dr. Akgün: Sie haben es ganz schön gesagt, dieses charmante Vermitteln ist ja das, was bedeutet, dass es weniger Kollateralschäden gibt im Organismus und das wiederum bedeutet weniger Nebenwirkungen. Daher ist der charmante Weg das, was wir uns wünschen. Nele: Sehr gut. Jetzt haben sie auch gesagt, sie führen z. B. Studien zur Wirksamkeit von Therapien bei MS durch und dass sie dafür Biomarker nutzen. Ich glaube nicht jeder weiß genau, was Biomarker sind. Könnten sie das bitte einmal kurz und simpel erklären. Was sind Biomarker? Dr. Akgün: Auch das ist wieder ein sehr großer Begriff. Ich glaube was viele sich nicht immer so vor Augen führen, ist, dass ja alles, was sie als Patient an Untersuchungen erfahren in der Routinevorstellung beim Neurologen, Biomarker sind, die erhoben werden. Ein Biomarker ist eigentlich nur ein Messwert, der uns einen Zustand gibt über eine Erkrankung. Im besten Fall ist dieser Messwert sehr spezifisch, also selektiv für die Erkrankung und ich kann ihn bei wiederholten Messungen immer wieder gleich detektieren. Biomarker können ein Abbild sein für Reaktion, ein Ansprechen z. B. auf eine Therapie oder ein Indiz für eine Verschlechterung oder Verbesserung einer Erkrankung und somit ist es ein sehr großes Feld. Es gibt viele klinische Biomarker, da wären z. B. die neurologische Untersuchung –  der EDSS. Dann haben wir das MRT, auch das ist ein Biomarker, wenn man es so will, aber das Feld wird aktuell in den Studien sehr erweitert, weil diese Laborbiomarker, also die kleinste Funktion in dem großen Ganzen in den Fokus rücken und diese klinischen Marker immens unterstützen können. Wie viele interessante Biomarker aus dem Bereich der Neuroimmunologie haben Sie gefunden und wie gut geben diese Aufschluss darüber, ob eine Therapie wirkt oder vielleicht sogar in welcher Sensitivität? Dr. Akgün: Man muss sagen, wenn man sich traut in die Literatur der Neuroimmunologie und Biomarker zu gehen, wird man immens viele Sachen finden. Die Grundlagenwissenschaft spuckt immer wieder total spannende Parameter aus und das ist totaler Wahnsinn, was man da messen kann. Das ist auch ein bisschen die Intention, die wir haben mit unseren Studien. Sinnvoll ist es immer dann, wenn es am Ende beim Patienten landet. Wenn es hochrangig in einem Journal publiziert ist und dann steht es da auf weißem Papier, ist dem Patienten noch nicht geholfen. Deshalb wollen wir die Parameter heraus selektieren und die Techniken so gut zu verfeinern, dass es einfach messbar wird, effizient und kostengünstig ist und einen direkten Bezug zur Erkrankung hat. Wenn man das mal herunterbricht, bleibt aktuell gar nicht mehr so viel übrig. Etablierte Biomarker der Neuroimmunologie bei MS Was wir schon relativ regelmäßig nutzen, wenn MS-Patienten eine Immuntherapie bekommen, ist der Immunstatus. Man kann z. B. ein Blutbild machen, auch das wäre schon ein Biomarker. Aber man kann an dem Punkt noch sehr viel weiter in die kleinen Gruppen der Immunzellen gehen und diese Differenzierung zeigt uns bei verschiedenen Erkrankungen sehr gut auf, ob eine Therapie genommen wird oder nicht und auch wie intensiv der Effekt letztendlich in dem Immunsystem ist. Das funktioniert zum Beispiel für Natalizumab oder beim Fingolimod. Diese Typen von Biomarkern, setzen sich relativ gut durch und gehen in die Routine über. An der Schwelle zur Routine Demgegenüber gibt es aber andere Parameter wie bspw. Zytokinmessungen oder besonders aktuell die Neurofilamente, die an der Schwelle stehen zur Routine. Da wissen wir, das macht sehr viel Sinn. Die Krankenkassen interessieren sich dafür noch nicht wirklich, weil es natürlich immer Geld kostet, aber viele Patienten sind in immunologischen Studien oder man kann es auch auf Igelleistungen oder individuelle Abstimmungen machen und da wird es auch schon herangezogen. Nele: Jetzt muss ich nochmal ganz kurz rückfragen. Das klang gerade so, als ob sie bei manchen Medikamenten sehen können, ob der Patient, der die Therapie nehmen soll, diese überhaupt nimmt, oder? Denn „Therapietreue“ ist ja ein wichtiger Punkt. Ich habe das Thema zwar noch nicht individuell im Podcast angesprochen, will aber noch eine Folge dazu machen. Denn natürlich ist es hilfreich, zu wissen, ob der Patient sein Medikament nimmt oder nicht. Ansonsten denkt man „der Wirkstoff wirkt nicht, aber es liegt nicht am Wirkstoff, sondern daran, dass der Patient das Medikament nicht nimmt“. Ist das korrekt zusammengefasst? Dr. Akgün: Genau. Es gibt solche Möglichkeiten das zu monitoren. Nicht für alle Therapien so einfach, aber für bestimmte Präparate schon. Nele: Das ist ja gut für die allgemeine Aussage zur Wirksamkeit von Medikamenten. Dr. Akgün: Genau, was sie gerade angesprochen haben. Gerade wenn eben doch eine Krankheitsaktivität da ist. Da sollte im Arzt-Patienten-Vertrauen, unter vier Augen, ehrlich zugegeben werden, ob man das Medikament nimmt oder nicht, weil am Ende macht der Patient die Therapie nicht für mich als Arzt, sondern für sich und da muss man die Karten auf den Tisch legen. Aber prinzipiell kann man so etwas durch solche Biomarker differenzieren. Wie bestimmen sie die Biomarker und was verraten ihnen die Ergebnisse? Dr. Akgün: Das ist sehr vielfältig. Der Klassiker ist das Blut, obwohl man sagen muss, das ist eine relativ einfach zu erhebende Substanz. Sie ist in gewissen Mengen verfügbar und es macht keine zusätzlichen Umstände „ein Röhrchen mehr abzunehmen“, wenn die Patienten ein Routinemonitoring kriegen wo Leberwerte, Nierenwerte, etc. überprüft werden. Das gehört ja häufig zum Standardsetting mit dazu. Und die neuen Biomarker ergänzen dabei die Diagnostik. Es ist einfach ein sehr gutes Spiel, denn im Blut ist es ein Kompartment, was auch ein Immunkompartment ist, insofern dort zirkulierende Immunzellen abgebildet werden, die ja auf Wanderschaft sind und im besten Fall schon zeigen, was im restlichen Organismus ist, also ein Spiegel ist. Alternativen zum Liquor? Was natürlich trotzdem noch intensiv verwendet wird, ist der Liquor, also das Nervenwasser. Gerade bei der Multiplen Sklerose spielt das in der Erstdiagnostik eine sehr, sehr wichtige Rolle und man würde sicherlich noch häufiger Liquor entnehmen. Es ist eine exzellente Substanz, um eine sehr gute Aussage zu treffen, was zerebral, also im Zentralnervensystem, vor sich geht. Aber das ist natürlich eine Maßnahme, die man sich jetzt nicht alle drei Monate gönnen möchte und daher muss man andere Möglichkeiten finden und diskutieren, wie man möglicherweise schon eine Aussage treffen kann, wie die Konstellation im Nervenwasser ist, aber weniger invasiv und weniger kompliziert zu entnehmen ist. Das Potenzial von Bioproben wie Urin und Stuhl Andere Parameter sind momentan auch viel in Diskussion oder andere Substanzen oder Bioproben. Urin ist relativ einfach zu gewinnen und hat viele Analyten, die eine gute Aussagekraft haben. Das ist auch sehr im Fokus im Moment, wie man das weiter nutzen und verwenden kann. Stuhlproben, das klingt jetzt etwas eigenartig, aber das ist ja auch hier schon im Podcast in Diskussion gewesen. Da Ernährung und Immunsystem eng zusammenhängen, wird sich vielleicht auch in Zukunft einiges tun, und man wird herausfinden, ob man darüber eine Aussage treffen kann hinsichtlich Biomarkern in solchen Proben. Das sind ein bisschen die Klassiker. Alles andere ist schon sehr speziell. Man kann natürlich auch Hirnbiopsien machen und solche Aspekte. Das ist aber sehr individuell. Da muss man sehr komplizierte Fragestellungen haben. Das gehört nicht zu unserem Routinegeschäft. Nele: Ja, das klingt auch nicht so schön. Ich gebe, glaube ich lieber Urin und Blut ab. Und Lumbalpunktion ist etwas, worum sich die meisten MS-Patienten nicht so reißen. Dr. Akgün: Richtig. Nele: Jetzt haben sie bereits angesprochen, dass es verschiedene experimentelle Verfahren und Methoden gibt, die sie nutzen. Wenn es dich, liebe Lesering, lieber Leser interessiert, schau gern auf der Webseite nach, dort sind alle gelistet. Man findet dort unter anderem Zellkultur, verschiedene Analysen und Zellsortierung. Wie komplex sind die Untersuchungsverfahren und -methoden? Braucht man spezielle Geräte dafür? Eine hohe Rechenleistung? Gut ausgebildete Fachkräfte? Viel Zeit oder alles in Kombination? Dr. Akgün: Alles in Kombination trifft es ganz gut. Wir haben verschiedene Projekte oder auch Analysestufen im Labor, die zu unserem Forschungsauftrag gehören. Grundlagenforschung Manchmal sind die Analysetechniken noch sehr basal. Alles wird mit der Hand zusammenpipettiert, Zellen unter dem Mikroskop einzeln ausgezählt. Das ist die Essay-Entwicklung, die ersten Schritte. In dem Stadium wird viel probiert. „Wie muss ich die Konzentration zusammenstellen?“, etc. Da wird z. B. auch viel über Zellkultur gemacht. Das ist aber eine gute Möglichkeit, um sich an Biomarkermessungen heranzutasten. Vollautomatisierte Verfahren Dann gibt es bei uns auch im Labor vollautomatisierte Geräte. Dafür nehme ich die Probe des Patienten. Die wird auf das Gerät gestellt und nach vier Stunden gehe ich wieder ans Gerät und habe einen Messwert, eine Ausgabe mit einem Referenzbereich und das sind schon die Analyten, die sehr an diesem Routinesetting sind. Analysen im Zwischenstadium Außerdem haben wir viele Projekte, die sich genau in der Mitte befinden. Meist läuft das über eine unserer vielen Kooperationen. Ich denke da gerade an die Zellmechanik. Das ist eine Messtechnik, die zellmechanische Eigenschaften von Immunzellen beurteilen kann und die wir in Kooperation versuchen zu hinterfragen „wie nützt uns diese Messtechnik speziell bei unseren MS-Patienten, als Diagnosemöglichkeit oder als Therapiemonitoring?“ Da haben wir schon viel Erfahrung und das sind auch Prozedere, die automatisierter werden. Deshalb muss man ein bisschen differenzieren, was wir für ein Labor sind, weil es ja viele Arten von Laboren gibt. Diese Routinelabore, wo ich meine Serumprobe hinschicke und meine Leberenzyme und Nierenenzyme erhalte, sind vollautomatisiert. Das ist hoch qualitätsmangementgeprüft. So etwas sind wir nicht primär, sondern wir die Stufe davor, die an der Entwicklung beteiligt ist, um irgendwann Essays genau in dieses Routinesetting zu führen, und das ist notwendig, damit es irgendwann kosteneffektiv wird. Wenn Sie jemanden haben, der gut ausgebildet ist, dann aufwändige Geräte, die komplex auch in der Bedienung sind, das braucht Zeit, das braucht Equipment. Das ist teuer und für den Durchsatz, der ja heute auch Medizin bedeutet, eben noch nicht geeignet, aber wo die Reise hingeht für solche Biomarker. Zusammenfassung Biomarker Entwicklung Nele: Okay, also sie übersetzen quasi Forschung, schauen sich das ganz von Beginn an und skalieren es größer „inwieweit ist das machbar?“. Auf dem Weg fliegen ein paar Kandidaten raus, aber die übriggebliebenen werden irgendwann zur Routineuntersuchung. Uns diese finalen Biomarker kann ich dann bei einem normalen niedergelassenen Arzt erheben, der nicht an der Uniklinik sein muss. Dieser Arzt schickt meine Bioproben in ein Labor, wo sie analysiert werden und erhält eine gute Aussagekraft über meine Krankheit oder Aktivität der MS, oder? Dr. Akgün: Korrekt, ganz genau. Nele: Super. Jetzt würde mich noch das Thema Neurofilament-Leichtketten-Analyse interessieren, weil ich gelesen habe, dass es eine schöne Möglichkeit wäre, dass man irgendwann in Zukunft dann keine Lumbalpunktion mehr braucht. Erklären sie bitte die Neurofilament-Leichtketten Analyse genauer? Wo nehmen sie die Proben dafür? Dr. Akgün: Also wir n unserem Labor, aber auch in Dresden an sich, und diese Meinung teilen viele andere Kollegen weltweit, die sich mit diesem Parameter beschäftigen, sind der Meinung, dass das ein sehr sinnvolles Add-on ist im Monitoring der Patienten. Neurofilamente gehören zum Zytoskelett von Neuronen, die wir im Gehirn und im Rückenmark finden. Wenn diese Neuronen zerstört werden, werden die zytoskelettalen Produkte, also Neurofilamente, freigesetzt. Den Prozess kennt man schon viele Jahre. Man kann das z. B. im Liquor sehr gut messen, weil Patienten eben mit einer neuronalen Zerstörung sehr hohe Werte an diesen freigesetzten Neurofilamenten im Liquor haben. Das weiß man, das hat man auch oft schon diagnostisch gewählt, aber wie sie eben richtig gesagt haben, ist das ein Marker, der sich nicht dafür eignet, regelmäßig erhoben zu werden. Die Entnahme von Nervenwasser ist eine schwierige Konstellation. Neurofilamente zeigen an, wie aktiv die MS ist Bei der MS spielt es deshalb so eine interessante Rolle, weil wir heute wissen, dass dieser Schaden, der über die Neurofilamente angezeigt wird, ein Indiz dafür ist, wie aktiv die Erkrankung gerade ist. Wir können ja die Schübe mit dem Patienten differenzieren, diskutieren, ob da ein klinischer Schub da ist. Wir machen das MRT als Unterstützung, ob neue Läsionen aufgetreten sind, aber wir wissen, dass das seine Detektionsgrenze hat. Und wenn eben noch ein Minischaden da ist, den der Patient nicht einmal merkt, den das MRT auch nicht misst, dann können uns sehr wahrscheinlich die Neurofilamente an dem Punkt unterstützen und anzeigen z. B. „funktioniert die Therapie gut oder sogar richtig gut?“ Und das wollen wir ja eigentlich wissen. Was ist der ELISA? Wie funktioniert er? Die Neurofilamente sind deshalb jetzt wieder in den Fokus gerückt, weil es neue Techniken gibt, die minimalste Mengen an diesen Neurofilamenten messen können und das hat dazu geführt, dass man festgestellt hat „die Dinger sind ja auch im Blut vorhanden“. Die Konzentration ist zwar sehr, sehr viel geringer als im Nervenwasser, aber das korreliert eng. Ich muss sie halt dort nur messen können. Dafür hat man eine Technik genommen, den ELISA, den man auch im Nervenwasser anwendet. Man hat sozusagen Beats verwendet. Beats sind kleine Kügelchen, ähnlich Magnetkugeln – die haben an der Oberfläche einen Antikörper und dieser Antikörper kann das Neurofilament binden. Man kann dann dieses gebundene Neurofilament über Gegenfärbung und Fluoreszenzsignale sichtbar machen, das ist der ELISA. Das Problem beim ELISA ist aber oft, dass das Signal zu schwach ist. Diese Einzelbeats, also das Binden auf diese einzelnen Magnetkügelchen erlaubt, dass die Magnetkügelchen in einem Schritt vor der Messung aufgetrennt werden und das Gerät jedes einzelne Magnetkügelchen abscannt, ob es da ein kleines, gebundenes, gefärbtes Protein, also Neurofilament-Protein findet. Dadurch können sogar einzelne Proteine nachgewiesen werden. Einfach nur die Differenzierung einer seit Jahren etablierten Analysetechnik auf einzelne Magnetbeats, die dann selektiv abgearbeitet werden, erlaubt diese Messgrenze so immens sensitiv zu machen und man kann sozusagen einzelne Sandkörner in zehn Schwimmbecken nachweisen, so genau ist diese Technik. Das ist schon sehr fortgeschritten, sehr automatisiert und auch Durchsatzmedizin. Sprich, man kann viele Proben in kurzer Zeit damit analysieren und daher gibt es hier schon sehr viele, sehr gute Untersuchungen und wir wissen, dass das Neurofilament ein sehr guter Marker ist, um Krankheitsstabilität vs. -aktivität zu differenzieren. Potenziale der Neurofilament-Messung Da rückt dann natürlich in den Fokus, dass man sagt „Mensch, kann ich das nicht nutzen, um mir das Nervenwasser zu sparen und möglicherweise auch MRT?“, obwohl man vorsichtig sagen muss, dass das MRT uns natürlich noch ein bisschen mehr Auskunft gibt. Aber um mal eine Idee aufzuzeigen, wenn ich alle drei Monate zum Neurologen komme, meine Beschwerden berichte, könnte ich bei diesem Besuch meinen Neurofilamentwert mit untersuchen, genauso wie ich den neurologischen Status ermittle. Dann wüsste ich, die aktuelle Behandlung „passt oder passt halt nicht?“. Das ist etwas sehr Neues und sehr Spannendes, wo wir hoffen, dass wir das Patienten in der Zukunft sehr viel häufiger in der Routine anbieten können. Nele: Super. Denn viele MS-Patienten haben Angst vor der Lumbalpunktion. Und beim MRT ist es ähnlich, da brauchen manche Betroffene extra Beruhigungsmedikamente, für die Untersuchung. Und wenn diese Menschen vielleicht nur ins MRT müssen, wenn man sieht „hier gibt es eine stärkere Aktivität“, das wäre für viele eine große Erleichterung. Ich stelle mir das jetzt so vor, finde ich nur ein Korn im großen Wasserbecken, ist alles okay, aber wenn da ein kleines Häufchen Sand ist, bedeutet das leider viel Aktivität und dann muss etwas passieren in irgendeiner Art und Weise. Dr. Akgün: Ganz genau. Nele: Okay, super. Aber das finde ich ganz toll, schöne Sache. Blitzlichtrunde 1. Vervollständigen Sie den Satz: Für mich ist die Multiple Sklerose…? Dr. Akgün: …eine Erkrankung, die aktuell sehr im Fokus der Gesellschaft steht. Das finde ich super, weil es eine Erkrankung ist, die in den Fokus muss. Sie braucht eine extrem große Lobby und Leute, die fordern und wollen und Verbesserungen wollen für die Patienten, damit wir unsere Sache einfach auch besser machen, die, die in der Wissenschaft sind und die, die in der Versorgung sind. Nele: Ja, das ist auf jeden Fall auch meine Wahrnehmung. Da passiert gerade unglaublich viel und zum Glück auch im chronischen Bereich, der in den zurückliegenden Jahren nicht so im Fokus war und in den ja doch viele – zumindest von den älteren Patienten – rutschen bzw. gerutscht sind. Welche Internetseite können Sie zum Thema MS empfehlen? Dr. Akgün: Natürlich unsere Website. Ich glaube halt, dass der Dschungel der Websites oder wo man sich Inhalte runternehmen kann, groß ist. Es ist für Patienten manchmal schwierig zu differenzieren „welchen Informationen kann ich trauen und welche sind für mich als der Typ, der ich bin, wichtig und richtig?“. Wir machen daher die Patientenpodcasts und wollen aufklären. Auf der Webseite findet man den entsprechenden Link. Das ist das, was ich empfehlen kann, und ich finde solche Plattformen einfach toll, wie sie es jetzt haben, weil das echt ist, das ist real und da kann man sich austauschen und das sind verlässliche Informationen und das ist das, was die Patienten brauchen. Nele: Genau, wissenschaftlich fundiert. Ich kann den Patientenpodcast vom MS-Zentrum Dresden auch nur weiterempfehlen. In einer Folge lernt man auch ihr neuroimmunologisches Labor genauer kennen. Dr. Akgün: Also das, was ich gerade gesagt habe, haben wir in dem Patientenpodcast vom Labor mal ein bisschen visualisiert, weil man muss da drin sein. Wir machen das jeden Tag. Deshalb wissen wir, wovon wir reden, aber es ist auch für ärztliche Kollegen oft sehr abstrakt und das war  die Idee in dem Podcast, dem Patienten das mal ein bisschen zu zeigen. Da kann man sich das auch nochmal genauer anschauen, wie das wirklich aussieht und was wir da machen. Das war die Idee von diesem Podcast. Nele: Die Folge muss ich mir in den nächsten Tagen unbedingt noch anschauen. Als Letztes habe ich den Schlafpodcast gesehen, der war auch ganz toll. Für dich da draußen, unbedingt einschalten. Man muss dafür nicht Patient am MS-Zentrum in Dresden sein. Solange du der deutschen Sprache mächtig bist, ist das eine sehr interessante Informationsquelle. Und die Folgen machen Spaß. Welchen Durchbruch wünschen sie sich für die Forschung und Behandlung der MS in den kommenden fünf Jahren? Dr. Akgün: Naja, was ich schon hoffe und da bin ich auch relativ optimistisch, ist, dass sich die individuelle Therapie durchsetzt. Davon bin ich ein Verfechter. Wir reden immer davon, dass MS die Erkrankung mit den tausend Gesichtern ist, was ja impliziert, dass die Patienten alle unterschiedlich sind. Und jeder, der reinkommt, ist unterschiedlich. Das ist er als Mensch und das ist seine Erkrankung auch. Und meine Hoffnung, und daher arbeiten wir auch so kräftig an solchen Sachen, ist, dass Biomarker dabei helfen können zu differenzieren „wen habe ich da vor mir? Was braucht er für eine Therapie? Warum wirkt die Therapie? Warum ist die andere vielleicht nicht so optimal für den Patienten und wie sieht das individuelle Monitoring aus?“. Also dass wir individueller werden, personalisierter und dafür brauchen wir ein paar mehr Werkzeuge, als wir sie heute haben. Aber da tut sich Gott sei Dank sehr, sehr viel. Nele Handwerker: Darauf freue ich mich auch. Das finde ich ganz spannend, was sich da gerade alles regt. An dich da draußen nochmal der Aufruf Wenn du gefragt wirst, an einer Studie teilzunehmen, bitte, bitte mach das. Nur so können Experten, wie Frau Dr. Akgün und alle anderen Forscherinnen und Forscher und Neurologen, uns zunehmend besser helfen. Ich nehme immer an allen Studien teil, lasse mir den Sinn und vorab immer von meinem behandelnden Neurologe, Professor Ziemssen, erklären. Und er erklärt die Studien auch immer super, sodass ich gerne teilnehme, da, wo ich helfen kann. Ich habe zum Glück die MS nicht so schlimm, insofern bin ich nicht für alles qualifiziert, aber ich finde Studien immer sinnvoll und wichtig. Natürlich werden dadurch auch Sackgassen herausgefunden, ganz klar, nicht alles führt zum Erfolg, aber so ist Forschung. Verabschiedung Möchten Sie den Hörerinnen und Hörern noch etwas mit auf dem Weg geben? Dr. Akgün: Ich mache ja auch Sprechstunden, und habe dabei viele Patienten kennengelernt und ich glaube, am Ende ist es wichtig, dass man merkt, und lernt und für sich interpretiert, wer man ist und wo man mit seiner Erkrankung hin will. Wir sind Experten und ich bin ein Verfechter der Schulmedizin, aber am Ende sind das alles Beratungen. Man will den Patienten etwas an die Hand geben, aber man muss sich selbst treu bleiben und ich glaube, das ist das Wichtige. Und dass man objektiven Empfehlungen erstmal zuhört. Was man daraus für sich selber mitnimmt, und dann entscheidet liegt in eigenen Ermessen. So muss man durch das Leben gehen, mit oder ohne Erkrankung. Wie kann man am besten über die Forschung und Ergebnisse des neuroimmunologischen Labors an der Uniklinik Dresden informiert bleiben? Dr. Akgün: Auf der Website vom Zentrum für klinische Neurowissenschaften sind wir als Labor mit verlinkt. Wir werden das jetzt auch etwas aktueller halten. Das ist sozusagen ein Ziel, damit wir das für die Patienten sichtbarer machen, sonst ist es ja immer sehr im Forschungssetting. Wenn man sich da nicht bewegt, bekommt man es sonst nicht mit. Das zum einen und über Podcasts bzw. Patientenveranstaltungen – und das wäre über den Newsletter. Dort geben wir unsere Updates heraus. So wollen wir für die Patienten verständlich vermitteln „was ist jetzt neu? Was ist für mich als Patient relevant von diesen eher wissenschaftlich angehauchten Sachen?“ Und das in regelmäßigen Abständen. Nele: Ein ganz herzliches Dankeschön, Dr. Akgün! Weiter ganz viel Erfolg für sie, ihr Team und natürlich auch die ganzen Teams weltweit, die am Thema Neuroimmunologie arbeiten. Das ist ja auch etwas Schönes, zusammen findet man mehr raus. Dann ihnen eine gute Zeit und viele Grüße nach Dresden. Dr. Akgün: Lieben Dank, Grüße zurück. Bis bald. Tschüss. Nachwort Wie gesagt, mich plagt die MS zum Glück nicht so sehr, toi, toi, toi und mein Medikament wirkt von Anfang an, aber vielleicht ist es bei dir anders, du hast schon mehrere Therapien durch und es wäre ja total schön, wenn man in Zukunft wirklich von Anfang an sehen kann „du bist Typ X“ und man kann dir mit der „Therapie Beta“, helfen. Die wird bei dir anschlagen und zum Erfolg führen und man kann das auch messen, wie gut sie zum Erfolg führt und was man noch anderes machen muss, damit man die MS wirklich so zeitig wie möglich, so gut wie es geht aufhalten, am besten auf Pause-Modus setzen kann und das bis zum Lebensende. Das wäre doch das Schönste. Und vielleicht gehörst du da draußen auch zu den Menschen, die Angst vor MRT-Untersuchungen haben. Dann wäre es natürlich wunderbar, da nur rein zu müssen, wenn es nötig ist. Mich stört das nicht. Ich hatte das nur einmal, da war ich gerade in einer ängstlichen Phase. Ansonsten bin ich psychisch gut gewappnet und gehe ohne Probleme ins MRT. Es ist halt laut, aber ansonsten stört es mich nicht. Da ist ganz viel Tolles im Fluss und nochmal zur Wiederholung die Aufforderung: Wenn es Studien gibt, die dir nicht weh tun, beim Blutabnehmen ist es vielleicht ein kurzer Piks, aber im übertragenen Sinne, dann nimm bitte daran teil. Das hilft dir selber und uns allen. Studien sind sehr wichtig, sie ermöglichen neue Erkenntnisse. Ankündigung Folge 111 Beim nächsten Mal, interviewe ich MS-Patientin Melanie, die bei Instagram auch als @melsworldinpictures“ zu finden ist. Sie wird mir Rede und Antwort stehen zu ihrem Leben mit MS. Bei Melanie spielt die Psyche ein ganz großes Thema, und wirkt sich stark auf ihre MS aus. Ein spannendes Interview mit einer ganz tollen Frau. Einschalten lohnt sich. ++++++++++++++++++++ In diesem Sinne wünsche ich dir alles Gute und komm gesund durch die Erkältungszeit. Tschüss, Nele Mehr Informationen rund um das Thema MS erhältst du in meinem kostenlosen MS-Letter.

Youtube: Medizinmensch Antikörper sind wichtige Immun-Eiweiße, welche von spezialisierten Immunzellen gebildet und in das Blut abgegeben werden; sie sind ein wichtiger Teil des sog. erlernten Immunsystems. Monoklonale Antikörper wie Rituximab werden zur Therapie z.B. gegen Lymphkrebs eingesetzt. 0:00 Intro 0:16 Warum Antikörper so wichtig sind 0:54 Jeder Antikörper hat 1 Ziel 1:28 Antikörper als Medikament (Biologika) 3:15 Antikörper ermöglichen präzisere Therapie 3:46 Bildung von monoklonalen Antikörpern 4:23 Erkältung: Aktivierung und klonale Expansion 5:13 B Zellen können zu Plasmazellen werden 5:40 B Zell Repertoire, und klonale Vermehrung 6:00 Polyklonale und Monoklonale AK 7:00 Gefahren der klonalen Vermehrung (Lymphom, Multiples Myelom, Autoimmunerkrankungen) 8:03 Monoklonale Gammopathie (MGUS) einfach erklärt Glossar: MGUS: Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz Rituximab: Antikörper gegen CD20 (Eingesetzt bei u.a. Lymphomen) Infliximab: Antikörper gegen TNF (Entzündung) Lymphsystem: Lymphknoten und Milz Weitere Videos von mir (Playlists): Autoimmunerkrankungen: https://bit.ly/MM-Autoimmunerkrankungen Blutwerte erklärt: https://bit.ly/MM-Blutwerte Coronavirus & Covid-19: https://bit.ly/MM-Corona Gicht & Pseudogicht: https://bit.ly/MM-Gicht Medizin leicht erklaert: https://bit.ly/MM-Medizin-erklaert Lizenzen: CC0: https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0 CC BY 3.0: https://creativecommons.org/licenses/by/3.0 CC BY 4.0: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0 Wichtiger Hinweis: Die Videos dienen ausschließlich der Allgemeinbildung. Die Informationen ersetzen keine persönliche Beratung, Untersuchung oder Diagnose. Die zur Verfügung gestellten Inhalte ermoeglichen nicht die Erstellung eigenständiger Diagnosen. Medizinisches Wissen unterliegt fortwaehrendem Wandel und es kann nicht garantiert werden dass die Informationen zu jedem Zeitpunkt noch korrekt sind, oder selbst korrekt waren. Haftung ausgeschlossen. Merk-würdiges Medizinwissen für Alle. Abonniere jetzt und erhalte neue Folgen, jeden Medizin-Mittwoch. Meine Website: https://medizinmensch.de Kaffee spenden: https://buymeacoffee.com/Medizinmensch Folge direkt herunterladen

Video auf YouTube: youtube.de/Medizinmensch Bei einer Vaskulitis attackiert das Immunsystem die Blutgefäße im eigenen Körper. Kleine Blutgefäße sind lebensnotwendig für das Funktionieren wichtiger Organe im Körper (Niere, Lunge, Nerven) doch die genauen Auswirkungen können sehr unterschiedlich sein. Das Ergebnis: eine Vaskulitis wie z.B. eine ANCA assoziierte Vaskulitis (AAV) kann eine Vielzahl von mysteriös erscheinenden Symptomen verursachen. Manche Patienten plagen lange unerklärliche Schmerzen, werden oft nicht ernst genommen bis die korrekte Diagnose nach Wochen, Monaten, oder gar Jahren gestellt wird. In diesem Video besprechen wir anhand eines Fallbeispiels Anzeichen einer AAV, wie diese seltene Krankheit behandelt wird, und was über die Entstehung bekannt ist. Glossar: Assoziiert: In Verbindung stehend (aber nicht notwendigerweise ursächlich) ANCA: Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper. Eiweiße die gegen Bestandteile von Immunzellen, den sogenannten neutrophilen Granulozyten, binden; ein charakteristisches Merkmal von ANCA-assoziierter Vaskulitis und hilft bei der Einteilung dieser Erkrankungen Avacopan: Neues Medikament für ANCA-Vaskulitis vasculum (lat.): (kleines) Gefäß Granulomatose mit Polyangiitis (GPA): Eine Form einer ANCA assoziierte Vaskulitis (AAV), früher Wegener Granulomatose (M. Wegener genannt) Vaskulitis (Mehrzahl: Vaskulitiden): Eine Entzündung der Blutgefäße Palpabel: Tastbar Palpable Purpura: Tastbare, purpurne Hautveränderung. Ein Anzeichen u.a. einer Vaskulitis der kleinen Blutgefäße Rituximab: Therapeutischer Antikörper der B Zellen attackiert; häufig eingesetzt bei Autoimmunerkrankungen -itis: Medizinische Endung für "Entzündung" Meine Website: https://medizinmensch.de Kaffee spenden: https://buymeacoffee.com/Medizinmensch Weitere Videos von mir (Playlists): Autoimmunerkrankungen: https://bit.ly/MM-Autoimmunerkrankungen Blutwerte erklärt: https://bit.ly/MM-Blutwerte Coronavirus & Covid-19: https://bit.ly/MM-Corona Gicht & Pseudogicht: https://bit.ly/MM-Gicht Medizin leicht erklaert: https://bit.ly/MM-Medizin-erklaert Quellen und Links: Keine Sterblichkeitsreduktion oder geringeres Nierenversagen mit Plasmaaustausch bei ANCA Vaskulitis: Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis (The New England Journal of Medicine 2020) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1803537 Avacopan zur Behandlung ANCA-assoziierter Vaskulitis: Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis (NEJM 2021) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2023386 Über die Assoziation zwischen Bildungserfolg und die Anzahl der Bücher im Haushalt eines Kindes: 'Freakonomics': What Makes a Perfect Parent? https://abcnews.go.com/WNT/story?id=1633286&page=1 Merk-würdiges Medizinwissen für Alle. Abonniere jetzt und erhalte neue Folgen, jeden Medizin-Mittwoch. Folge direkt herunterladen

Diesmal ist Dr. Anne-Katrin Pröbstel, Privatdozentin an der Universität Basel im Departement Biomedizin zu Gast im Interview. Ich habe ihr die folgenden Fragen gestellt: Was ist genau mit der Darm-Hirn-Achse gemeint? Wie viele Arten von B-Zellen gibt es und was unterscheidet sie voneinander? Was ist das besondere an den IgA-produzierenden B-Zellen und was bewirken sie? An der Studie haben Universitäten aus San Francisco, München, Heidelberg, Umeå in Schweden und Toronto in Kanada, sowie das Max-Planck-Institut in Potsdam teilgenommen. Wie sieht so eine Zusammenarbeit konkret aus? Welche neuen Ansätze ergeben sich aus ihren Studienergebnissen? Was sind die nächsten Schritte auf dem Weg MS-Patienten besser zu helfen? Können Sie aus ihrem jetzigen Wissensstand bereits Ratschläge für Betroffene ableiten? Die Kontaktdaten zu Dr. Pröbstel findest du am Ende vom Blogartikel auf www.ms-perspektive.de ---------- Im MS Perspektive Podcast stelle ich dir meine Sichtweise auf die Multiple Sklerose vor und wie du das beste aus der Diagnose machen kannst. Denn ein schönes und erfülltes Leben ist auch mit einer chronischen Autoimmunerkrankung wie Multipler Sklerose möglich. Hier findest du Informationen und Strategien, wie du aktiv Einfluss nehmen kannst. Ich will dir Mut machen und zeigen, was du alles selbst in der Hand hast. Dazu veröffentliche ich Solobeiträge mit meinen Erfahrungen zur Basistherapie, zur Ernährung, zum Reisen, Arbeiten und der Familienplanung. Außerdem interviewe ich Experten zu verschiedensten Themen rund um ein Leben mit MS. Und einige Folgen dienen der puren Entspannung, die in jedem Leben einen wichtigen Platz einnehmen sollte.

Trotz einer deutlichen Verbesserung der Prognose bleibt der systemische Lupus erythematodes (SLE) eine unheilbare Autoimmunkrankheit mit hoher Mortalität und insbesondere Morbidität. Da bei unvollständig verstandener Pathogenese weiterhin nur symptomatische Behandlungen verfügbar sind, steigt die Prävalenz des systemischen Lupus kontinuierlich, wobei die verursachten Kosten durch Behandlung und Arbeitsausfall aktuell in den USA jährlich bei umgerechnet über 10 Mrd. Euro liegen. Bisher ist bekannt, dass der Endorganschaden durch das Auftreten von autoreaktiven T-Zellen und insb. B-Zellen sowie von diesen produzierten Autoantikörpern vermittelt wird, sodass die Behandlung in vielen Fällen der Chemotherapie niedrig-maligner B-Zell-Lymphome ähnelt und daher viele unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringt. Die genaue Art und Herkunft der nukleären Autoantigene ist bislang ebenso unbekannt wie die beteiligten molekularen Signalwege, wobei hier unter anderem Toll-like-Rezeptoren sowie deren intrazelluläre Signalkaskaden, inklusive der Interferon-regulatorischen Faktoren (IRFs) diskutiert werden. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des Interferon-regulatorischen Faktor 4 (IRF4) in der Entstehung des systemischen Lupus erythematodes zu untersuchen. IRF4 wird fast ausschließlich in Zellen des Immunsystems exprimiert und reguliert als Transkriptionsfaktor die Entwicklung und Polarisierung von B-Zellen, T-Zellen und Makrophagen. Zusätzlich wirkt IRF4 aber insbesondere in dendritischen Zellen auch als negativer Regulator des pro-entzündlichen Toll-like-Rezeptor-Signalweges. Diese duale Rolle von IRF4 spiegelt sich auch in den Auswirkungen auf die Krankheitsentwicklung im untersuchten murinen SLE-Modell wieder: Während im Vergleich zu IRF4-kompetenten (wt) Mäusen IRF4-defiziente (KO) Tiere deutlich früher und stärker ausgeprägt Zeichen der systemischen Entzündung zeigen, sind sie vor der Entwicklung der SLE-typischen Endorganschäden vollständig geschützt. So weisen IRF4-KO-Mäuse stark erhöhte Plasmaspiegel von IL-12 und TNF-α sowie eine ausgeprägte Splenomegalie auf, zeigen aber weder detektierbare Autoantikörper im Plasma noch die typische Lupusnephritis. Neben der Wichtigkeit von autoreaktiven Lymphozyten in der Pathogenese des SLE zeigt die vorliegende Arbeit damit, dass trotz hyperaktiver innater Immunität der autoimmune Endorganschaden vermieden werden kann, was perspektivisch die Möglichkeiten einer eher immunmodulatorischen als rein immunsuppressiven Therapie mit ihren zahlreichen Nebenwirkungen aufzeigt.

Dieses Video beschreibt die Forschung von Prof. Dr. Michael Reth. Er befasst sich mit der Aktivierung der B Zellen des Immunsystem durch die Bindung von Antigenen an B-Zellantigenrezeptoren.

Dieses Video beschreibt die Forschung von Prof. Dr. Michael Reth. Er befasst sich mit der Aktivierung der B Zellen des Immunsystem durch die Bindung von Antigenen an B-Zellantigenrezeptoren.

Die Marek’sche Erkrankung (MD) ist weltweit eines der bedeutendsten Probleme in der Geflügelindustrie und verantwortlich für erhebliche wirtschaftliche Schäden. Die MD wird durch ein lymphotropes und strikt zell-assoziiertes α-Herpesvirus (MDV) verursacht, das immunsuppressiv wirkt und regelmäßig T Zelltumore induziert. B- und T-Zellen sind die primären Zielzellen des MDV in vivo. In B-Zellen kommt es zu einer lytischen Infektion und zum massiven Untergang der infizierten Zellen. Dagegen wird eine latente Infektion primär in CD4+ αβTCR+ T-Zellen beobachtet, welche nach Reaktivierung des Virus auch transformieren und Lymphome bilden können. Bis heute basieren alle Untersuchungen zur MD Pathogenese entweder auf in vivo Versuchen oder aber auf Zellkultursystemen, die mit Fibroblasten oder Nierenzellen arbeiten. Ein in vitro Infektionssystem für B- und T-Zellen, den primären Zielzellen des Virus, konnte bis heute nicht etabliert werden. Ursächlich hierfür war das Fehlen geeigneter Zellkultursysteme für diese Zellen, die ex vivo nur eine sehr kurze Überlebenszeit und einen schnellen apoptotischen Zelltod zeigen. Fortschritte in der aviären Immunologie haben zur Charakterisierung zahlreicher Zytokinen und Wachstumsfaktoren geführt, die B- und T-Zellen in vitro aktivieren, zur Proliferation anregen und erhöhte Überlebensraten induzieren. Diese Zytokine wurden in der vorliegenden Arbeit genutzt, um neue Kultursysteme für Hühner-Lymphozyten zu etablieren, mit deren Hilfe in vitro MDV Infektionsmodelle für B- und T Zellen aufgebaut werden konnten. Die erfolgreiche Infektion der Zellen wurde mit Hilfe genetisch modifizierten MDV-Reporterviren (MDV RB-1B UL47GFP und RB-1B MeqGFP-UL47RFP) nachgewiesen. Die aus der Milz, dem Blut und der Bursa Fabricii isolierten B-Zellen wurden mit löslichem chCD40L stimuliert und mit MDV RB-1B UL47GFP infizierten Fibroblasten co-kultiviert. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Infektion konnten infizierte B-Zellen durch die Expression von UL47GFP durchflusszytometrisch identifiziert werden. Die Infektion wurde zusätzlich durch die zytoplasmatische Färbung der MDV-Proteine ICP4 und gB bestätigt. Der Anteil infizierter Bursa-B-Lymphozyten stieg von 2,5% am ersten Tag nach der Infektion (p.i.) bis auf ca. 15% an Tag 4 p.i. Vergleichbare Werte wurden auch für B-Zellkulturen aus der Milz und dem Blut gefunden. Die durchflusszytometrische Charakterisierung der infizierten Zellpopulation erfolgte mit Hilfe zahlreicher Hühner-spezifischer monoklonaler Antikörper. Infizierte B-Zellen sind chBu1+ und zeigen einen distinkten Phänotyp sowie eine intermediäre Zellgröße. Für die weitere Charakterisierung wurden infizierte und nicht infizierte Bursa-B-Zellen durchflusszytometrisch sortiert (> 95% Reinheit) und Mikroarray basierten Genexpressionsanalysen unterzogen. Auch T-Zellen aus der Milz, dem Blut und dem Thymus konnten nach αVβ1-TCR (TCR-2) Stimulation auf dieselbe Weise mit RB-1B MeqGFP-UL47RFP infiziert werden. Der Hauptteil der infizierten T-Zellen zeigte einen CD4+ αVβ1-TCR+ Phänotyp, allerdings fanden sich auch einige infizierte CD8+ T-Zellen. Durch die alleinige Expression von MeqGFP oder die gleichzeitige Expression von UL47RFP und MeqGFP konnten die infizierten Thymozyten in eine latent und eine zytolytisch infizierte Population unterteilt werden. Während die zytolytisch infizierte Population primär aus B-Zellen und CD8+ T-Zellen bestand, waren die latent infizierten T-Zellen zum Großteil CD4+ T Zellen. Erstmals gelang es in dieser Arbeit die Übertragung des Virus von der B-Zelle auf die T Zellen durch Co-Kultivierung mit durchflusszytometrisch sortierten infizierten B Zellen direkt nachzuweisen. Darüber hinaus konnten aus Langzeitkulturen infizierter Thymozyten vier lymphoblastoide Zelllinien (JS1 –JS4) isoliert werden. Alle vier Linien zeigten ein homogenes, lymphoblastoides Erscheinungsbild und waren CD4+, αVβ1-TCR+, MHC I+ und MHC II+. Dieser Phänotyp entspricht exakt dem von in vivo transformierten T Zelllymphomen. Das in dieser Arbeit etablierte Infektionssystem ist das erste Kultursystem, mit dem eine reproduzierbare und effiziente MDV Infektion von Lymphozyten in vitro erreicht wird. Es spiegelt die verschiedenen Phasen des natürlichen Infektionszyklus wider. Damit eröffnet sich erstmals ein Weg, die Interaktion von B-Zellen und Virus, bzw. T-Zellen und Virus detailliert und zu definierten Zeitpunkten zu analysieren. Hervorzuheben ist, dass die hier beschriebenen Methoden nicht nur verbesserte Untersuchungsmöglichkeiten bieten, sondern auch dazu beitragen können, die Zahl der bisher notwendigen Tierversuche in der MDV-Forschung deutlich zu reduzieren.

Es gibt zahlreiche Bemühungen, neue Immuntherapien zur Behandlung von malignen Tumoren zu entwickeln, da die Prognose vieler Krebserkrankungen immer noch schlecht ist. Dazu muss das Verständnis, wie die verschiedenen Immunzellen innerhalb des Tumormilieus miteinander interagieren, verbessert werden. Mausmodelle für Spontantumoren spiegeln die klinische Situation besser wider als transplantierbare Tumoren und stellen somit eine gute Möglichkeit dar, die während der Tumorentwicklung stattfindenden Immunreaktionen zu analysieren. In der vorliegenden Dissertation wurde mit Mäusen gearbeitet, in deren B-Zellen das Onkogen c-MYC konstitutiv exprimiert wird und die nach einigen Wochen spontan B-Zell-Lymphome entwickeln. Frühere Arbeiten haben bereits gezeigt, dass natürliche Killerzellen (NK-Zellen) aus c-MYC-Tumoren im Vergleich zu Organen aus Wildtyp (wt)-Mäusen kaum Interferon-gamma (IFN-) produzierten und die Fähigkeit, Zielzellen zu töten, stark reduziert war. Dementsprechend sezernierten Tumor-infiltrierende dendritische Zellen (TIDZ) geringere Mengen Interleukin-12 (IL-12), das für die Induktion einer Th1 (T-Helferzelle 1) / ZTL (zytotoxischer T-Lymphozyt)-Antwort essenziell ist, aber vermehrt das immuninhibierende Zytokin IL-10. Für die Aktivierung von naiven T-Zellen ist die Hilfe von NK-Zellen und DZ notwendig, die in c-MYC-Mäusen offenbar nicht gegeben war. Es wurde daher erwartet, dass intratumorale T-Zellen nicht bzw. nur ungenügend aktiviert werden. Überraschenderweise wiesen Tumor-infiltrierende T-Zellen jedoch einen aktivierten Phänotyp auf, zeigten zum Teil sogar eine erhöhte IFN--Produktion, konnten degranulieren und proliferierten in vivo. Trotzdem übernahmen intratumorale T-Zellen im Gegensatz zu NK-Zellen keine immunüberwachende Funktion über die Lymphomentstehung, da c-MYC-Mäuse nach Depletion der T-Zell-Population nicht früher erkrankten als unbehandelte Tiere. Offenbar wurden T-Zellen in c-MYC-Tumoren Antigen-spezifisch aktiviert, was dazu führte, dass sie aufgrund der langanhaltenden Stimulation in einen Erschöpfungszustand geraten sind. Dies spiegelte sich in einer hohen Expression des Erschöpfungsmarkers PD-1 (Programmed Cell Death 1) wider. Die Interaktion des koinhibitorischen Rezeptors PD-1 mit dem entsprechenden Liganden PD-L1, der vor allem auf DZ in c-MYC-Tumoren detektiert wurde, führt in T-Effektorzellen zur Inhibierung des aktivierenden T-Zell-Rezeptor (TZR)-Signals. So konnten T-Zellen aus c-MYC-Tumoren im Vergleich zu T-Zellen aus normalen Mäusen in vitro über den TZR tatsächlich nicht mehr stimuliert werden, was ebenfalls für eine Erschöpfung sprach. Zudem exprimierten intratumorale T-Zellen neben PD-1 die koinhibitorischen Moleküle CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen 4) und LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene 3). Die Stimulierbarkeit der T-Zellen in vitro konnte durch Zugabe blockierender Antikörper (AK) gegen PD-1 und CTLA-4 verbessert werden. Aufgrund dieser Beobachtung wurden junge, noch gesunde c-MYC-Mäuse mit diesen AK behandelt. Durch die PD-1/CTLA-4-Blockade in vivo zeigten die Tiere ein signifikant verlängertes Überleben. Neben CD4+ T-Helferzellen und CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten wurde in c-MYC-Tumoren innerhalb der CD4+ T-Zellpopulation ein sehr hoher Anteil Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (Treg) detektiert. Diese waren aktiviert, proliferierten in vivo und produzierten IL-10. Die koinhibitorischen Moleküle, welche auch auf erschöpften T-Zellen zu finden waren (PD-1, LAG-3 und CTLA-4), wurden ebenfalls von Treg exprimiert, was bekanntlich zur Verstärkung ihrer suppressiven Aktivität führt. Es wurden vor allem Helios-exprimierende natürliche Treg (nTreg) detektiert. Doch auch IL-10-produzierende, regulatorische Foxp3- Tr1-Zellen (T Regulatory Type 1 Zelle), die zu den induzierten Treg (iTreg) zählen, waren in c-MYC-Tumoren zu finden. Schließlich fanden sich auch T-Zellen, die sowohl IFN- als auch IL-10 produzierten. Diese könnten aus Th1-Zellen entstanden sein, welche die Zytokinexpression umgestellt haben. Treg unterdrückten in c-MYC-Tieren anscheinend eine effektive Antitumor-Immunantwort. Daher wurden Foxp3+ Treg in DEREG/c-MYC-Mäusen, die einen transgenen Diphtherietoxin (DT)-Rezeptor tragen, spezifisch durch DT-Injektionen in vivo depletiert. Erstmals wurde der DEREG-Mechanismus zur Treg-Depletion in einem endogenen Tumormodell angewandt. Die Depletion der Foxp3+ Treg verschaffte den DEREG/c-MYC-Mäusen einen leichten Überlebensvorteil. Diese Ergebnisse sind relevant für die Entwicklung neuer immuntherapeutischer Verfahren zur Behandlung maligner Erkrankungen in der Klinik.

Wed, 20 Nov 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17070/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17070/1/Stojanovic_Kristina.pdf Stojanovic, Kristina ddc:570, ddc:500, Fakultät für

In dieser Studie wurde die Kompetenz des Immunsystems von Turopolje (TxT), Deutsche Landrasse x Pietrain (LxP) und Deutsche Landrasse x Turopolje (LxT) verglichen. Die verschiedenen Rassen sind Vertreter einer alten und einer modernen Rasse und einer Kreuzung von beiden. Hauptziel war es zu untersuchen, ob sich die verschiedenen Rassen in ihrer Immunabwehr gegenüber einer Infektion unterscheiden und wie das Immunsystem durch Stressoren belastet wird. Außerdem wurde untersucht, ob sich LxT zur kommerziellen Mast eignet. Unterschiede in der Sekretion von Immunglobulin G und M im Kolostrum und reifen Milch der Deutsche Landrasse und Turopolje Sauen, sowie deren Aufnahme durch die Ferkel wurde mittels ELISA untersucht. Nach dem Absetzen der Ferkel wurden zwei getrennte Gruppen gebildet: Die erste Gruppe wurde mit einem attenuierten Lebendimpfstoff gegen das Porzine Reproduktive und Respiratorische Syndrom Virus (PRRS MLV) immunisiert, um eine Infektion zu simulieren. Die Fragmente des PRRS MLV wurden aus dem Serum, den Leukozyten, den Tonsillen und dem Lymphonodus tracheobronchale extrahiert und mittels qRT-PCR gemessen. Durch ELISA wurden die Konzentrationen der Interleukine-1β, 6, 10 und 12 gemessen. Die Genexpression von CD163, SIGLEC1, Mx1, TLR7 und TLR8, TRAF6, Myd88, Interleukin 1, 6, 8, 10, 12, TNFα, TGFβ und CXCL12 wurde näher untersucht. Innerhalb der nicht geimpften Gruppe untersuchte man den Einfluss von Stress auf das Immunsystem. Hierbei wurde die Konzentration von Interleukin 6, 10, 12 im Plasma mittels ELISA, die Genexpression in den Lymphozyten durch qRT-PCR von Interleukin 1β, 6, 10, 12 und TNFα bestimmt. Außerdem wurde eine mitogenstimulierte Lymphozytenproliferation mittels Lumineszenzmessung durchgeführt. Bei beiden Gruppen wurde ein Differentialblutbild angefertigt, um Veränderungen im weißen Blutbild untersuchen zu können. Weiterhin wurde mittels ELISA die Immunglobulinkonzentration G und M im Serum untersucht. Es wurde in der Gruppe der immunisierten Tiere sichtbar, dass die Rassen unterschiedlich auf die Vakzination reagierten. TxT zeigt keine Konzentrationsveränderung von Interleukin 1β im Plasma. Durch die unveränderte Konzentration des Interleukins könnten vermehrt zytotoxische T Zellen gebildet werden. Als Folge wird TNFα aufreguliert. TNFα inhibiert CD163, daher wird nur eine geringe Anzahl von B-Zellen aktiviert und es werden spezifische Antikörper gebildet. Im Gegensatz dazu reagieren die beiden anderen Rassen mit einer Immunantwort des Typs 2. Die oben beschriebene Inhibierung kann nicht stattfinden und es kommt zur Synthese der B-Zellen und zu einer erhöhten Konzentration an Immunglobulinen und spezifischen Antikörpern. Die Ergebnisse meiner Studie können tendenziell den Einfluss des Stresses auf das Immunsystem bestätigen. So deuten bei TxT die geringere Immunglobulinkonzentration und das Differentialblutbild darauf hin, dass die Immunreaktion auf Stress eher auf T-Zellen basiert (Immunreaktion Typ 1). Auch bei LxT und LxP scheint es, dass die Immunantwort Typ2 und eine Hochregulation der Genexpression von IL6 und die Konzentration im Plasma dominieren. Weiterhin besteht eine Tendenz, dass TxT auf Stress robuster reagieren als die beiden anderen Rassen. Nach der Schlachtung wurden die Schweinehälften aller Rassen und Gruppen mittels der SEUROP-Klassifizierung eingeteilt und bewertet. Bei Schweinen, die in der 25. Lebenswoche geschlachtet wurden, untersuchte man zusätzlich den Tropfsaftverlust und das intramuskuläre Fett. Im Vergleich der Schachtkörper und Fleischqualität schnitten die Tiere der Kreuzungsrasse (LxT) qualitativ am besten ab. Schlussfolgernd ist die Kreuzungsrasse (LxT) zur Mästung als Nutzungsrasse geeignet. Sie stellt eine Bereicherung innerhalb der kommerziellen Schweinefleischproduktion dar.

Es wurden sechs turkey-Ig-like receptor (TILR) Sequenzen identifiziert, bestehend aus einer TILR-A, einer TILR-B und vier TILR-AB Sequenzen. Bei allen vier TILR-AB Sequenzen sind die fünf für die IgY-CHIR-AB-Bindung essentiellen Aminosäuren konserviert und für TILR-AB1 konnte die Bindung an IgY nachgewiesen werden. Interessanterweise bindet TILR-AB1 nicht nur IgY der Pute, sondern auch an IgY von Huhn, Wachtel und Fasan, die alle der Vogelfamilie der Phasanidae angehören. Bei drei ausgewählten Vertretern außerhalb dieser Familie (Graupapagei, Falke und Ente) konnte die IgY-Bindung an TILR-AB1 nicht nachgewiesen werden. Im Gegensatz zum Huhn, dessen CHIR-Familie auf einem Mikrochromosom lokalisiert ist, werden die in den Datenbanken vorhandenen TILR-Sequenzen und Fragmente dem Makrochromosom 3 zugeordnet. Auch im Expressionsmuster unterscheiden sich CHIR und TILR deutlich. Während die TILR-B-Expression nicht näher untersucht werden konnte, zeigte sich für TILR-A und TILR-AB, dass diese weder auf T- noch auf B-Zellen exprimiert werden. Auf Thrombozyten und Monozyten ist eine sehr hohe Expressionsrate sichtbar. Auffällig ist, dass der Großteil der TILR-A positiven Zellen auch TILR-AB coexprimiert. In den Datenbanken finden sich derzeit keine Hinweise auf das Vorhandensein von CHIR-Homologen bei Zebrafink, Fliegenschnäpper, Wellensittich und Ente. Auch die verfügbaren gegen CHIR gerichteten monoklonalen Antikörper zeigten auf Entenblut keine Kreuzreaktivität. Erst eine genaue Annotation der genomischen Daten wird Aufschluss darüber geben, inwiefern CHIR-homologe Rezeptorfamilien bei anderen Vogelspezies vorhanden und expandiert sind.

Das Epstein-Barr Virus (EBV) ist mit einer Reihe von lebensbedrohlichen Krankheiten assoziiert. Dazu zählen unter anderem Nasopharynxkarzinome, Hodgkin-Lymphome und lymphoproliferative Erkrankungen nach Organtransplantationen. Dennoch gibt es bisher keinen wirksamen Therapieansatz, der sich spezifisch mit der Rolle von EBV in diesen malignen Erkrankungen auseinandersetzt. Das latente Membranprotein 1 (LMP1) ist das primäre Onkogen von EBV und essenziell für die Transformation von B-Zellen durch das Virus. Für eine effiziente Transformation von Zellen ist die Aktivierung verschiedener zellulärer Signalwege durch LMP1 notwendig. LMP1 besitzt jedoch keine enzymatische Aktivität und die Induktion der Signalwege ist somit abhängig von der Rekrutierung verschiedener zellulärer Adapterproteine. Die Ausbildung der notwendigen Signalkomplexe wird über zwei C-terminale Aktivierungs-Regionen (CTAR1 und CTAR2) vermittelt. Verschiedene Mitglieder der Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptor-assoziierten Faktoren (TRAF)-Protein-Familie spielen bei der Induktion der Signalwege durch diese beiden CTAR-Domänen eine zentrale Rolle. Nach grundlegenden Protein-Protein-Interaktionsstudien zwischen LMP1 und rekombinanten TRAF-Proteinen wurde hier die Interaktion zwischen TRAF2 und LMP1 als Zielstruktur für Inhibitoren vorgestellt. TRAF2 ist essenziell für die Aktivierung des NF-κB-Signalweges durch die CTAR1-Domäne und somit für das Überleben EBV-transformierter Zellen. Die Bindung von TRAF2 an LMP1 wurde biochemisch näher charakterisiert und die gewonnen Erkenntnisse verwendet, um ein System zu etablieren, mit dem Inhibitoren gegen den Komplex aus LMP1 und TRAF2 identifiziert werden können. Dieses ELISA-basierte System erfüllt die Anforderungen, die allgemein an hochdurchsatzfähige Systeme gestellt werden. In einem Pilotscreen einer Bibliothek mit Naturstoffen wurden Substanzen identifiziert, die die Bindung von TRAF2 an LMP1 in vitro inhibierten. Die potenteste Substanz inhibierte die Interaktion von TRAF2 und LMP1 mit einem IC50 von 8 µM in diesen in vitro Studien. Weiterhin zeigte diese Substanz eine spezifische biologische Wirkung auf die Vitalität von EBV-transformierten B-Zellen. Zusätzlich konnte in den Protein-Protein-Interaktionsstudien zwischen den verschiedenen TRAF-Proteinen und LMP1 erstmals eine direkte Bindung von TRAF6 an LMP1 gezeigt werden. Entgegen der bisherigen Modellvorstellung, nach der TRAF6 indirekt über Adapterproteine an LMP1 gebunden wird, konnte hier gezeigt werden, dass TRAF6 direkt an die LMP1-Sequenz P379VQLSY innerhalb der CTAR2-Domäne bindet. Diese Sequenz ist essenziell für die Aktivierung verschiedener TRAF6-abhängiger Signalwege durch die CTAR2-Domäne. Auf der Oberfläche von TRAF6 wird die Bindung an LMP1 durch dieselbe Bindetasche vermittelt, über die auch die Interaktion mit zellulären Rezeptoren stattfindet. Diese direkte Interaktion zwischen LMP1 und TRAF6 ist wichtig für die Aktivierung des NF κB-Signalweges durch die CTAR2-Domäne. TRAF6-Mutanten, die nicht mehr in der Lage waren, mit LMP1 zu interagieren, waren ebenfalls nicht mehr dazu fähig, die Induktion von NF κB-Signalen durch die CTAR2-Domäne von LMP1 in embryonalen TRAF6-/- Mausfibroblasten wiederherzustellen. Ebenfalls konnte neben der direkten Bindung von TRAF6 an LMP1 hier eine weitere neue Protein-Protein-Interaktion für TRAF6 beschrieben werden. TRAF6 bindet direkt an das TNF-Rezeptor-assoziierte Todesdomänenprotein (TRADD). Die Interaktion zwischen TRAF6 und TRADD unterscheidet sich jedoch von der Bindung anderer TRAF-Proteine an TRADD. Die in vitro Studien zeigten, dass TRAF6 in der Lage ist, sowohl mit Teilen des N-Terminus, als auch mit Teilen des C-Terminus von TRADD zu interagieren. Diese bisher nicht beschriebene Art der direkten Interaktion von TRAF6 mit TRADD eröffnet neue Einblicke in den Aufbau des LMP1-Signalkomplexes.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen Beitrag zur Charakterisierung des Immunsystems von Patienten mit Schizophrenie zu leisten. In einer Fall-Kontroll-Studie wurden unbehandelte Patienten während der akuten Exazerbation einer Schizophrenie (n = 39) und im Verlauf (n = 25) untersucht. Als Kontrollgruppe dienten 39 freiwillige Probanden. Klinisch wurde die Psychopathologie mittels Perceived Stress und Positiv- und Negativ-Syndrom Skala erhoben. Parameter zu Charakterisierung des Immunsystems waren allgemeine zelluläre Immunantwort (Lymphozyten, Aktivierte und Naive/ Gedächtnis-T-Zellen, Monozyten), virusspezifische Immunantwort (EBV-/ CMV-spezifische T-Zellen, anti-EBNA/ -CMV IgG), Virusinfektion (EBV-/ CMV-DNA) und neuroendokrine Stressantwort (Cortisol). Der subjektive Stress korrelierte mit der Erkrankungsschwere (PSS x PANSS, r = 0.46, p = 0.02, n = 25). Eine Erhöhung der Granulozyten, Rauchen und subjektiver Stress erklärten die Variablilität in den Leukozyten besser als die Unterscheidung Patient oder Kontrolle (F(4,51) = 11.2, p = 0,00001). In der Patientengruppe waren CD4+ T-Zellen und B-Zellen proportional erhöht (48.1 (10.0) vs. 46.5 (10.9) %, p = 0.04; resp. 13.9 (5.1) vs. 11.8 (4.1) %, p = 0.01), zytotoxische Lymphozyten erniedrigt (CD8+ T-Zellen: 21 (6.0) vs. 25 (6.1) %, p = 0.005; NK-Zellen: 10.2 (4.8) vs. 12.4 (7.3) %, p = 0.04); Kein Unterschied konnte bzgl. der virusspezifischen T-Zell-Antwort und Infektionsrate von CMV und EBV zwischen den Gruppen festgestellt werden. In der Patientengruppe fand sich eine Assoziation zwischen Positivsymptomatik und CD3+CD25+ T-Zellen (F(1,25) = 5.95, p = 0.005) sowie depressiver Symptomatik mit CMV-Seropositivität (F(1,24) = 25.15, p = 0.0004). Die Ergebnisse dieser Arbeit haben im wesentlichen drei Implikationen für die Psychoneuroimmunologie der Schizophrenie: (1.) krankheits-assoziierter Stress trägt zu einem proinflammatorischen zellulären Immunstatus bei, (2.) eine weitere Charakterisierung der CD3+CD25+ T-Zellen könnte zur Aufklärung einer autoimmunen Prädisposition bei paranoider Schizophrenie beitragen, (3.) der Zusammenhang zwischen Seropositivität für CMV und depressiver Symptomatik weist auf eine depressive Untergruppe mit erhöhter Suszeptibilität und/oder Exposition hin.

Sat, 21 Jul 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14783/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14783/1/Rottach_Eva-Maria.pdf Rottach, Eva-Maria ddc:590, ddc:500, Tierärztliche Fakultät

Eine kritische Vorraussetzung für eine effektive Krebstherapie stellt die Identifizierung von Tumor-spezifischen oder Tumor-assoziierten Antigenen (TAAs) dar. Diese Antigene sollten Peptidsequenzen besitzen, die an MHC-Moleküle binden. Auch sollten diese von Tumorzellen prozessiert und auf MHC-Molekülen präsentiert werden. Ein weiteres TAA-Kriterium stellt die Überexpression im Tumor dar, was eine Erkennung durch T-Zellen ermöglicht und folglich eine Tumor-spezifische Immunantwort nach sich ziehen soll. Bei der B-chronischen lymphatischen Leukämie (B-CLL) wurden bislang nur wenige Tumorantigene identifiziert, die als potentielle Zielstrukturen für eine Generierung einer spezifischen T-Zellantwort in Frage kommen. Daher sind die Bestrebungen groß, neue B CLL-assoziierte Antigene zu identifizieren. In dieser Arbeit wurden die Moleküle hTERT, CD23 und CD229 hinsichtlich ihrer Möglichkeiten untersucht, als TAAs bei der B-CLL zu fungieren. Die katalytische Untereinheit der humanen Telomerase Reverse Transkripase (hTERT), stellt ein universelles Tumorantigen dar, das in einer Vielzahl verschiedener Krebstypen, einschließlich hämatopoetischer Erkrankungen, exprimiert wird, jedoch nicht oder nur in geringem Maße bei adulten, gesunden, differenzierten Zellen detektierbar ist. Der humane Niedrig-Affinitätsrezeptor für IgE, auch bekannt als CD23, ist auf verschiedenen hämatopoetischen Zellen zu finden. Bei der B-CLL wird CD23 konstitutiv exprimiert und atypisch auf den malignen B-Zellen reguliert im Vergleich zu normalen B-Lymphozyten. Dies hat eine starke Überexpression des Moleküls zur Folge. Das Humane Ly9 oder CD229, das Homolog zum murinen Ly9, ist ein Mitglied der SLAM- (signaling lymphocyte activation molecule) Familie, die Singnalrezeptoren repräsentieren. CD229 interagiert mit Antigen-spezifischen Rezeptoren und vermittelt so die Zelladhäsion zwischen Lymphozyten und anderen Zellen. Die Überexpression von CD229 auf hämatopoetischen Zellen wurde in einer Publikation beschrieben, die gezeigt hat, dass 12/15 B-CLL Patienten positiv für das Molekül waren. Ein Merkmal eines Tumorantigens/TAAs stellt die Überexpression in einem Tumor im Vergleich zum Normalgewebe dar. Alle drei Antigene wurden bezüglich ihres Expressionsprofils untersucht, und es konnte eine eindeutige Überexpression verglichen mit normalen Zellen nachgewiesen werden (RT-PCR, FACS-Analysen). Die Immunogenität und MHC-Restriktion (hier HLA-A0201) der ausgewählten Peptide wurde mit Hilfe in vitro generierter zytotoxischer T-Zellen (CTLs) von gesunden Spendern gezeigt, die Antigen-spezifisch durch Stimulation mit autologen, Peptid-beladenen Dendritischen Zellen (DCs) expandiert wurden. Die endogene Prozessierung und Präsentation der potentiellen Tumorantigene, genauer der verschiedenen hTERT-, CD23- und CD229-entstammenden Peptide, konnte mit Hilfe Antigen-spezifischer CTLs von gesunden Spendern nachgewiesen werden, da diese spezifisch die HLA-A0201+ B-Zell-abstammende Zelllinie Ramos, HLA-A0201+ naive B-CLL Zellen und Peptid-beladene T2-Zellen in MHC-I-restringierter Weise erkannten (IFN-γ-ELISPOT Assays, [Cr51]-release Assay). Diese Experimente lassen auf eine natürliche Prozessierung und Präsentation der hTERT-, CD23- und CD229-entstammenden Peptide via HLA-A0201 auf den B-CLL Zellen schließen. Des Weiteren konnten autologe hTERT-, CD23- and CD229-spezifische T-Zellen von B-CLL Patienten in Gegenwart von autologen CD40L-aktivierten B CLL Zellen und interessanterweise auch durch autologe, naive, maligne B-Zellen expandiert werden, die einen deutlichen Anti-leukämischen Effekt zeigten (IFN-γ-ELISPOT Assays, Dimerfärbungen). Ein möglicher Grund für die Generierung einer T-Zellantwort mit autologen naiven B-CLL Zellen als Stimulatoren scheinen das von den B-CLL Zellen vermittelte Mikromilieu (Zytokinprofil) darzustellen. Anhand der Quantität und Qualität der erzielten CTL-Reaktivitäten gegen die drei unterschiedlichen Moleküle zeigte sich, dass vor allem die Oberflächenmoleküle CD229 und CD23 als neue TAAs bei der B-CLL geeignet scheinen. hTERT ist ebenfalls in der Lage, eine Antigen-spezifische T-Zellreaktion zu induzieren, jedoch mit geringerer Effizienz. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass CD229 und CD23 natürlich prozessiert und als TAAs bei der B-CLL präsentiert werden, die die Expansion autologer Tumor-spezifischer T-Zellen erlauben. Daher stellen sie geeignete Zielstrukturen für T-Zellbasierte, immuntherapeutische Strategien und ein Immunmonitoring bei dieser hämatologischen Erkrankung dar. Für hTERT gilt dies jedoch nur bedingt.

Thu, 22 Dec 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15330/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15330/1/Rampp_Isabella.pdf Rampp, Isabella Sofia ddc:570, ddc:500, Fakultät für

Wed, 21 Dec 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16088/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16088/1/Scholz_Barbara.pdf Scholz, Barbara Antonie

Wed, 7 Dec 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14823/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14823/1/Fiedler_Petra.pdf Fiedler, Petra ddc:570, d

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, molekulare Vorgänge während der B-Zellentwicklung in der Bursa Fabricii des Haushuhns mittels proteomischer Analysen zu charakterisieren. Hierfür wurden zunächst repräsentative Zeitpunkte der bursalen B-Zellentwicklung für die Probengewinnung definiert. Daran schlossen sich qualitative Proteomanalysen der Bursa Fabricii zu den gewählten Entwicklungszeitpunkten Embryonaltag 10 (ET10), Embryonaltag 18 (ET18), Tag 2 und Tag 28 nach dem Schlupf an. Diese erfolgten durch Vorfraktionierung der Proben mittels 1D-SDS-PAGE und nano-HPLC gefolgt von Tandem-MS-Analysen. Hierbei konnten für die bursalen Proteome zu jedem Zeitpunkt zwischen 1152 und 1392 Proteine identifiziert werden (FDR < 1 %). Überschneidungen der einzelnen Zeitpunkte in 537 allgemeinen Struktur- und Stoffwechsel-Proteinen berücksichtigt, wurden insgesamt 2214 verschiedene Proteine identifiziert. Eine zusätzliche qualitative Analyse aufgereinigter bursaler B-Zellen führte zur Identifizierung von 758 Proteinen. Durch genontologische Analysen konnte festgestellt werden, dass für das Zellwachstum verantwortliche Proteine va. zu den frühen Zeitpunkten zu finden waren, während Proteine, welche eine Rolle für das Immunsystem spielen, eher zu späteren Entwicklungszeitpunkten in Erscheinung traten. Dies spiegelt die Entwicklung der Bursa von der unreifen, embryonalen Wachstums- und Differenzierungsprozessen unterliegenden Bursaanlage, zum fertig ausdifferenzierten, primär-lymphatischen Organ auf molekularer Ebene wider. Konform zu den hohen Proliferationsraten der B-Zellen während der Bursaentwicklung fanden sich in den genontologischen Analysen der B-Zellen besonders hohe Anteile an Proteinen, welche für Zellteilung verantwortlich sind. Proteine, welche in Zusammenhang mit Zellmigration stehen, wurden vor allem in der B-Zell-Probe sowie an ET10 gefunden, was als Hinweis auf eine Beteiligung dieser Proteine an der Einwanderung der B-Zellen in die Bursaanlage betrachtet werden kann. Die anschließende quantitative Proteomanalyse wurde zu denselben Entwicklungszeitpunkten an je sechs biologischen Replikaten mittels 2D-DIGE durchgeführt. In der statistischen Auswertung der quantitativen Veränderungen zeigten sich 402 hochsignifikante Unterschiede zwischen den bursalen Proteomen der verschiedenen Entwicklungszeitpunkte, wobei die sehr große Übereinstimmung der Analyseergebnisse innerhalb der biologischen Replikate die gute Reproduzierbarkeit der Experimente belegte. Die deutlichsten Veränderungen zeigten sich zwischen ET10 und allen weiteren Zeitpunkten, wohingegen innerhalb der übrigen Stadien eine geringere Anzahl signifikanter Unterschiede nachgewiesen wurde. Für die 402 differentiell exprimierten Proteine konnten verschiedene charakteristische Protein-expressionsverläufe nachgewiesen werden, welche Rückschlüsse auf die biologischen Hintergründe ermöglichten. Durch massenspektrometrische Analysen der Proteine mittels MALDI-TOF/TOF und LC-MS/MS gelang es, 203 der 242 zur Identifikation vorgesehenen Spots zu identifizieren. Im Rahmen einer bioinformatischen Auswertung des erhaltenen Datensatzes erbrachten sowohl die genontologische Analysen als auch Pathway-Analysen wesentliche Anhaltspunkte für die Auswahl besonders interessanter und vielversprechender Proteine für weiterführende funktionelle Analysen. Unter den identifizierten, differentiell exprimierten Proteinen fanden sich auffällig viele Vertreter des Aktin-Zytoskelett-Pathways, welcher für die mechanische Stabilisierung von Zellen und deren aktive Bewegungen verantwortlich ist. Dabei fielen in dieser Arbeit sowohl Vinculin als auch Gelsolin durch ihre charakteristischen Expressionsmuster auf. Vinculin zeigte zu Beginn der embryonalen Entwicklung erhöhte Abundanzwerte, welche nach ET18 steil abfielen. Als fokales Adhäsionsprotein stellt es ein Schlüsselprotein in der Regulation der Übertragung von kontraktilen Kräften dar, welche die Voraussetzung für die Migration von Zellen sind. Gelsolin, ein wichtiges Apoptose-Effektorprotein, welches auch in Verbindung mit Zellmotilität gebracht wird, zeigte erhöhte Expressionslevel an ET18, welche über die nachfolgenden Entwicklungszeitpunkte abfielen. Gelsolin konnte in drei verschiedenen Ladungs-Isoformen detektiert werden. Für die Fragestellung dieser Arbeit interessant erschien weiterhin eine Gruppe differentiell exprimierter Proteine des Retinolsäure-Metabolismus. Im Einzelnen wurden die Retinaldehydrogenase 2 (ALDH1A2), das „retinol-binding protein 5“ (RBP5), das „fatty acid-binding protein 7“ (FABP7), und Transthyretin (TTR) mit ähnlichen Proteinexpressions-profilen detektiert, welche ihr Expressionsmaximum jeweils an ET10 aufwiesen. Das könnte ein Hinweis sein, dass die embryonale Entwicklung der Bursa Fabricii von ähnlichen Faktoren gesteuert ist wie die embryonale Ausbildung der sekundär-lymphatischen Organe beim Säuger, bei der Retinolsäure-abhängige Proteine eine entscheidende Rolle spielen. Über die Thematik dieser Arbeit hinausgehend, stellt der umfangreiche proteomische Datensatz dieser Arbeit eine wertvolle Ressource dar, die sowohl für weitere Fragestellungen bezüglich der Bursa Fabricii des Huhns, als auch für die Vervollständigung der Annotation des Hühnergenoms genutzt werden können.

Herpesviren exprimieren Micro-(mi)RNAs, welche die Expression von zellulären und viralen Genen beeinflussen. Das Genom des Kaposi Sarkom Assoziierten Herpesvirus (KSHV) kodiert ein Cluster von insgesamt 12 miRNAs, welche sowohl während der latenten, als auch während der lytischen Infektion exprimiert werden. Da bisher nur sehr wenige zelluläre Zielgene für KSHV miRNAs bekannt sind, war es das Ziel dieser Studie, Gene zu identifizieren, deren Expression durch virale miRNAs von KSHV beeinflusst wird. Zu diesem Zweck wurden KSHV miRNAs mit Hilfe eines lentiviralen Transduktionssystems in B-Zellen und in Endothelzellen exprimiert. Diese sind beide natürliche Wirtszellen für KSHV. Die dabei entstandenen Zelllinien wurden mit Hilfe von zwei unterschiedlichen experimentellen Ansätzen untersucht: Beim ersten Ansatz wurde das gesamte Expressionsprofil dieser Zellen mit Hilfe von Microarrays analysiert und, nach Filterung durch bioinformatische Methoden, wurden Kandidaten für eine Regulation durch virale miRNAs identifiziert. Das Ergebnis wurde anhand biochemischer Methoden validiert und zwei zelluläre Transkripte als Zielgene bestätigt. In funktionellen Analysen konnte gezeigt werden, dass KSHV miRNAs die Caspase 3 inhibieren und dadurch die Zellen vor Apoptose schützen. Im zweiten, weitaus effizienteren Ansatz, wurden die sogenannten RISC-Komplexe mit Hilfe von AGO2-spezifischen Antikörpern sowohl aus den KSHV miRNA exprimierenden Zellen als auch aus latent KSHV infizierten Zellen isoliert und die daran gebundenen mRNAs identifiziert. Der RISC-Komplex spielt die entscheidende Rolle bei der miRNA-induzierten Regulation und enthält neben Proteinkomponenten (u.a. Argonauten (AGO)-Proteinen) sowohl die aktiven miRNAs als auch die regulierten mRNAs. Nach Isolierung der gebundenen RNAs konnten mit dieser Methode 72 Gene als Zielgene für KSHV miRNAs identifiziert werden. Viele davon spielen eine wichtige Rolle in unterschiedlichen Prozessen wie Zellzykluskontrolle, in der Apoptose oder der mRNA-Prozessierung. Insgesamt 11 identifizierte Zielgene wurden mit Hilfe von real-time PCRs untersucht und 10 bestätigt. Mittels 3’UTR-Luciferase-Assays wurden 6 davon weiter analysiert und bestätigt. Für die Gene LRRC8D, NHP2L1 und GEMIN8 konnten die zuständigen KSHV miRNAs und die dazugehörigen Bindungsstellen auf dem Transkript identifiziert werden. Bei den letzteren beiden lagen diese interessanterweise nicht wie erwartet in der 3’UTR, sondern in dem kodierenden Bereich.

EBV ist ein Herpesvirus, welches in über 90% aller Erwachsenen nachgewiesen werden kann und in den wenigsten Fällen Beschwerden verursacht. Unter bestimmten Umständen kann es aber zur Ausbildung einer Infektiösen Mononukleosekommen und auch an der Entstehung einer Reihe von Krebserkrankungen, allenvoran die PTLD (posttransplant lymphoproliferative disease), das Burkitt- und das Hodgkin-Lymphom, ist EBV ursächlich beteiligt. Trotz zahlreicher Bemühungen und einiger vielversprechender Ansätze ist bis heute kein wirksamer Impfstoff gegen das Epstein-Barr Virus vorhanden. Im Bereich Exosomen als Mittel zur Induktion von Immunantworten wird seit gut 10 Jahren geforscht und ihre Wirksamkeit konnte bereits in klinischen Studien zur Behandlung mehrerer Krebsarten getestet werden. In dieser Doktorarbeit wurden HEK 293-Zellen und ein auf diesen Zellen basierendes Verpackungssystem für virale Vektoren auf ihre Eignung hin untersucht, rekombinante Exosomen und Virus-like-Particles (VLPs) zu produzieren, welche eventuell als DNA-freies Vakzin gegen EBV eingesetzt werden könnten. In EBV-positiven Verpackungszelllinien konnte durch Induktion des lytischen EBV-Zyklus die Freisetzung DNA-freier VLPs erreicht werden. Genau wie Exosomen aus 293-Zellen, die zuvor mit Expressionsplasmiden für EBV-Antigene transfiziert worden waren, konnten sie aus dem Zellkulturmedium aufgereinigt werden. Ihr großes immunogenes Potential zeigte sich bei der Reaktivierung von EBV-spezifischen TZellklonen und Gedächtnis-T-Zellen aus PBMCs, wo bereits geringe Mengen für eine Stimulation ausreichten. Zu der hohen Effizienz der Partikel trug ihr Tropismus bei, der auf virale Glykoproteine, vor allem gp350, zurückzuführen war. Die Partikel besaßen dadurch eine Affinität zu B-Zellen, über die effizient die Präsentation der Exosomen und Virus-like-Particles erfolgte. Auch in in vivo-Versuchen, bei denen mit dem hu-PBMC-Rag-Mausmodell und dem MHV-68-Mausmodell gearbeitet wurde, konnten durch Immunisierung mit Exosomen bzw. Virus-like-Particles virusspezifische humorale wie zelluläre Imunantworten ausgelöst werden. In Stimulationsexperimenten von malignen Zellen aus Patienten mit chronisch lymphatischer B-Zellleukämie (B-CLL) konnte ich weiterhin zeigen, dass Exosomen und VLPs auch als Überträger funktioneller Moleküle wie den CD40L, einem Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor-Familie, fungieren können. Dieser bewirkte in den sonst nicht immunogenen und deshalb vom Immunsystem nicht erkannten CLL-Zellen eine verstärkte Expression kostimulatorischer, Adhäsions- und apoptoseassoziierter Moleküle. Auf diese Weise war es möglich, autologe Tumor- und EBV-spezifische T-Zellen zu reaktivieren. Exosomen und Virus-like-Particles könnten deshalb bei der Behandlung der B-CLL eine vielversprechende Alternative zur Gentherapie darstellen.

CD8+ T-Zellen spielen in der Bekämpfung von EBV eine essentielle Rolle. Zur Kontrolle dieser infizierten B-Zellen besitzt der EBV-Träger ein Repertoire an EBV-spezifischen CD8+ T-Zellen, dessen Zusammensetzung sich oft vorhersagen läßt. Neben den CD8+ T-Zellen gegen latente Proteine von EBV spielen dabei CD8+ T-Zellen gegen lytische Proteine und darunter die immundominanten IE-antigen-spezifischen CD8+ T-Zellen eine wichtige Rolle. Der Grund für diese Dominanz ist bisher nicht geklärt worden, obwohl es bereits Hypothesen dazu gibt. EBV etabliert über die ersten Tage hinweg die latente Infektion in der B-Zelle und so prozessiert die frühinfizierte B-Zelle latente Antigene, die durch die entsprechenden CD8+ T-Zellen erkannt werden. Erst kürzlich wurde bekannt, dass auch die IE-Proteine des lytischen Zyklus von EBV von der frühinfizierten B-Zelle transient exprimiert werden. Ich konnte zeigen, dass die IE-Proteine in dieser frühen Phase der Infektion von der B-Zelle präsentiert und durch IE-antigen-spezifischen CD8+ T-Zellen erkannt werden. Ein später im lytischen Zyklus erwartetes E-Protein wurde jedoch nicht präsentiert. Dies bestätigt die Annahme eines abortiv-lytischen Zyklus in der frühinfizierten B-Zelle. In dieser Arbeit wurde auch gezeigt, dass die Erkennung der IE-Proteine im Mittel zeitlich vor der Erkennung der latenten Proteine von EBV in der Frühphase der Infektion lag. Da dies mit einer gegenüber den Latenzantigenspezifischen T-Zellen gesteigerten Proliferation der IE-antigen-spezifischen CD8+ T-Zellen einherging, stellt eine frühere Antigenerkennung durch die IE-antigen-spezifischen T-Zellen einen plausiblen Grund für die Immundominanz dieser T-Zellen dar.

Formine spielen eine wichtige Bedeutung bei der Regulierung polarisierter Aktin-gesteuerter Prozesse. Dies betrifft beispielsweise die Zellmigration, den Vesikeltransport, die Morphogenese und die Zytokinese (Faix und Grosse 2006). In früheren Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass das Protein Formin-like 1 (FMNL1) in Zellen von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), anderen Leukämien und Lymphomen und in Zelllinien, die von soliden Tumoren stammen, überexprimiert wird. Im gesunden Gewebe wird es fast ausschließlich in hämatopoetischen Zellen exprimiert. Diese selektive Expression macht FMNL1 zu einem attraktiven Ziel für neuartige Immuntherapien bei malignen und entzündlichen Erkrankungen (Krackhardt, Witzens et al. 2002; Schuster, Busch et al. 2007). In Vorarbeiten der Gruppe wurde ein allorestringierter T-Zellklon mit einem definierten T-Zellrezeptor identifiziert, der ein Peptid von FMNL1 erkennt und eine starke Antitumor-Aktivität gegen Lymphom- und Nierenzellkarzinom-Zelllinien, Epstein-Barr-Virus (EBV)-transformierte B-Zellen und von CLL-Zellen zeigt (Schuster, Busch et al. 2007). Allerdings sind die Funktion und Regulation von FMNL1 – beide wichtig für die Validierung dieses Proteins als Antigen – noch nicht gut untersucht. Frühere Arbeiten haben eine Beteiligung von FMNL1 bei der Neuausrichtung des MTOC (Mikrotubulin-organisierendes Zentrum) in Richtung der immunologischen Synapse und zusätzlich bei der Zytotoxizität von T-Zellen beschrieben (Gomez, Kumar et al gezeigt. 2007). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das murine FRL, das zu 85% homolog zum menschlichen FMNL1 ist, an der Zelladhäsion und Motilität von Makrophagen sowie an der Fc-Rezeptor-vermittelten Phagozytose beteiligt ist (Yayoshi-Yamamoto, et al Taniuchi hat. 2000; Seth, Otomo et al. 2006). Das Ziel dieses Projekts war es, die Funktion von FMNL1 für die weitere Validierung dieses Proteins als mögliche Zielscheibe für neue Anti-Tumor-Therapien zu untersuchen. Wir haben eine neue Spleißvariante (FMNL1) identifiziert, die am C-terminalen Ende ein residuelles Intron aufweist, welches einen Einfluss auf die Diaphanous-autoinhibierende-Domäne (DAD) hat. Im Gegensatz zu anderen FMNL1-Spleißvarianten, die eine zytoplasmatischen Lokalisierung aufweisen, zeigt diese Speißvariante eine kortikale und membranständige Lokalisation in verschiedenen Zelllinien. Eine FMNL1 Mutante, bei der die DAD-Domäne fehlt (FMNL1ΔDAD), weist eine ähnliche Lokalisierung auf. Das weist darauf hin, dass es bei FMNL1 zu einer Deregulierung der Autoinhibition kommt, die zu einer konstitutiv aktiven Form von FMNL1 führt, die möglicherweise bei der zellulären Transformation eine Rolle spielen könnte. FMNL1 und FMNL1ΔDAD können eine polarisierte, nicht mit einer Apoptose-assoziierten Blasenbildung an der Membran hervorrufen, die von Myosin, Aktin undTubulin abhängig ist, aber unabhängig von Src und ROCK zu sein scheint. Wir haben außerdem nachgewiesen, dass FMNL1 als myristoyliertes Protein vorliegt und konnten zeigen, dass die N-terminale Myristoylierung wichtig für die Regulierung der Funktion von FMNL1 ist, indem sie eine schnelle und reversible Membran-Lokalisierung ermöglicht. Des Weiteren haben wir gezeigt, dass FMNL1, das auch am kontraktilen Ring und Kortex von FMNL1-transfizierten mitotischen Zellen lokalsiert ist, die Zellproliferation moderat verstärkt. Eine gemeinsame Lokalisierung von menschlichem endogenem FMNL1 und -Tubulin am Kortex und den mitotischenden Spindeln von sich teilenden T-Zellen weist ebenfalls auf eine Rolle von FMNL1 in der Mitose und dem Zellwachstum hin. Überexpression von FMNL1 konnte eine höhere Konzentration von intrazellulärem freiem Calcium nach Zell-Stimulation induzieren, was auf eine Beteiligung von FMNL1 am Calcium-Signalweg deutet. Unsere Ergebnisse eröffnen neue Einblicke in die Regulation und Funktion von FMNL1 und zeigen dessen Beteiligung an unterschiedlichen Polarisierungsprozessen. Die Identifizierung von Interaktionspartnern von FMNL1 in verschiedenen hämatopoetischen Zellen sowie die weitere funktionelle Charakterisierung der Spleißvarianten wird von besonderer Bedeutung sein, und möglicherweise zur Entwicklung einer spezifischen therapeutischen Beinflussung maligner und entzündlicher Erkrankungen beitragen.

Der Transfer von Genen ist eine unverzichtbare Methode für die Erforschung von Genfunktionen in vivo, für die gezielte Expression von Proteinen oder RNA-Molekülen, sowie für die Entwicklung von Gentherapien z.B. gegen Krebserkrankungen oder genetische Defekte. Gerade unter gentherapeutischen Gesichtspunkten sind virale Gentransfervektoren von Interesse, mit deren Hilfe beispielsweise fehlende bzw. eingeschränkte Genfunktionen wiederhergestellt werden können. Ebenso vorstellbar ist der Einsatz viraler Vektoren für Immunisierungen, die z.B. zur Auslösung tumorspezifischer zellulärer Immunantworten führen. Wünschenswert ist in diesem Zusammenhang besonders eine zellspezifische Expression von Transgenen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden deshalb lentivirale Vektoren entwickelt, mit deren Hilfe eine konstitutive Genexpression in B-Zellen ermöglicht wurde. Die Beschränkung der Genexpression auf B-Zellen wurde durch die Wahl eines entsprechenden zellspezifischen Promotors gewährleistet. Lentivirale Vektoren haben sich in jüngster Zeit zu interessanten Werkzeugen für die Gentherapie sowie zu vielversprechenden Vakzinkandidaten entwickelt. Mit Hilfe dieser Gentransfervektoren können zahlreiche verschiedene Zelltypen, darunter auch hämatopoetische Zellen einschließlich der Immunzellen, in vitro und in vivo transduziert werden, wobei die Spezifität der Antigenexpression auf der Wahl eines entsprechenden Promotors beruht. Als Transgene wurden das verbesserte grün-fluoreszierende Protein eGFP (enhanced green fluorescent protein; im Folgenden als „GFP“ bezeichnet) und das Hühnerei-Albumin (im Folgenden als „OVA“ bezeichnet) exprimiert. Anhand umfangreicher Analysen der GFP-Expression in Knochenmarkschimären konnte die B-Zellspezifität der generierten Vektoren überprüft werden. Desweiteren wurden die lentiviralen Vektoren auch systemisch (intravenös) angewandt. Hier konnte gezeigt werden, dass die Spezifität der Genexpression mit dieser Applikationsroute erhalten bleibt, wohingegen die Expressionsstärke im Vergleich zu den Chimären erheblich zurückgeht. Funktionelle Studien mit B-zellspezifischen, OVA-kodierenden lentiviralen Vektoren konnten jedoch belegen, dass die Expressionsstärke nach systemischer Anwendung noch ausreichend war, um eine OVA-spezifische zelluläre Immunität zu stimulieren. Damit erwies sich das System auch hinsichtlich möglicher therapeutischer Anwendungen, z.B. als Vakzine, als funktionell. Eine humorale Antikörperantwort gegen virale Hüllproteine bzw. gegen OVA konnte nicht nachgewiesen werden. Zusammenfassend belegen diese Daten, dass die systemische Anwendung B-zellspezifischer lentiviraler Vektoren möglich ist und einen interessanten Ansatz zur Generierung neuer Vakzine bieten kann. Denkbar wäre beispielsweise eine Anwendung bei der Unterstützung therapeutischer Vakzinierungen. Ein weiterer interessanter Aspekt in diesem Zusammenhang ist die Rolle der B-Zelle als antigenpräsentierende Zelle, die mit Hilfe einer temporären Kontrolle der Genexpression genauer untersucht werden könnte. Aus diesem Grunde wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit auch ein induzierbares gammaretrovirales Genexpressionssystem entwickelt, um ein gezieltes An- und Abschalten der Genexpression in B-Zellen zu erreichen. Die Beschränkung auf B-Zellen wurde hier ebenfalls durch die Wahl eines entsprechenden zellspezifischen Promotors gewährleistet. Detaillierte in vivo-Analysen des Expressionssystems in Knochenmarkschimären zeigten jedoch, dass es einerseits nach Induktion nur zu einer schwachen Transgenexpression kam und es andererseits eine unerwünschte Hintergrundexpression sowohl in B-Zellen als auch in Nicht-B-Zellen gab. Aus diesen Gründen musste von der Anwendung dieses Systems für geplante Studien zur Rolle der Genexpression während verschiedener Stadien der B-Zellentwicklung abgesehen werden.

Haematopoiese, die Bildung der Blutzellen aus haematopoietischen Stammzellen, ist ein Prozess, der im Knochenmark von Vertebraten stattfindet. Zur Steuerung von Erhalt, Differenzierung und Selbst-Erneuerung haematopoietischer Stammzellen ist das Einwirken diverser Faktoren aus verschiedenen zellulären Milieus von essentieller Bedeutung. Die Proteinfamilie der EBF (early B-cell factor) Transkriptionsfaktoren besteht aus 4 Mitgliedern, welche sowohl untereinander als auch evolutionär stark konserviert sind. Eine essentielle Rolle von EBF1 in der Haematopoiese, genauer in der Entstehung früher B-Zellen konnte bereits nachgewiesen werden. Die Expression von EBF2, einem weiteren Mitglied dieser Familie, konnte in haematopoietischen Organen wie dem Knochenmark, genauer in Osteoblasten, gezeigt werden. Ebf2-exprimierende osteoblastäre Zellen sind dem Endosteum angelagert und stellen eine molekulare Nische dar, die zum Erhalt haematopoietischer Zellen beiträgt. Wie gezeigt werden konnte ist die Anzahl von Osteoblasten proportional zur Anzahl haematopoietischer Stammzellen. Die gezielte Zerstörung von Ebf2 in mutanten Mauslinien führt dazu, dass es zu einer verminderten Anzahl haematopoietischer Stammzellen im Knochenmark kommt. Dieser Phänotyp beruht auf einer direkten Störung der stammzellunterstützenden Funktion von unreifen Osteoblasten in EBF2-defizienten Mäusen. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob die Analyse EBF2-defizienter Zellen einen Beitrag zur besseren Charakterisierung der Stammzellnische leisten kann. Durch den Vergleich der Expressionsmuster von Ebf2+/- und Ebf2-/- osteoblastären Zellen der Maus konnte Ang1, ein Mitglied der RNAse5-Familie in EBF2-defizienten Zellen als vermindert exprimiert gefunden werden. Dieses sezernierte Protein spielt eine Hauptrolle bei der Bildung von Blutgefäßen. Auch ist bekannt, dass Ang1 an Zellen bindet, in diese eingebracht wird und dort durch die Stimulation der rRNA-Transkription die Ribosomenbiogenese und somit die Zellproliferation beeinflussen kann. Das verringerte Ang1-Level in der haematopoietischen Stammzellnische könnte so einen Einfluss auf die Proliferation der Stammzellen haben. Analysen dieser Arbeit identifizieren Ang1 als direktes Zielgen von EBF2. In vitro konnte durch eine gleichzeitige Verminderung der Expression von Ebf1, 2 und 3 in osteoblastären Zellen mittels RNAi eine weitere Verringerung der stammzellunterstützenden Funktion der Osteoblasten gezeigt werden. Um diesen Effekt in vivo untersuchen zu können, wurde ein Mausmodell zur gleichzeitigen Expressionsverminderung von Ebf1, 2 und 3 generiert.