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Im Rahmen der Dissertation "Metall-katalysierte enantioselektive Synthese von Propargylaminen und ihre Anwendungen in der Synthese" wurde eine Kupfer-katalysierte enantioselektive Additionsreaktion von Alkinen an in situ generierte Iminium-Ionen untersucht. Zunächst wurde eine neuartige Eintopf-Synthese entwickelt, die eine besonders atomökonomische und synthetisch wertvolle Methode zur Darstellung der Propargylamne darstellt. Dabei wurden equimolare Mengen von terminalen Alkinen, Aldehyden und sekundären Aminen in Gegenwart von katalytischen Mengen Kupferbromid und Quinap als chiralem Ligand umgesetzt. Die Methode toleriert Variationen und die Einführung von funktionellen Gruppen in alle drei Komponenten. Insbesondere die Ausweitung der Synthese auf aromatische Aldehyde ist erwähnenswert. Die auf diesem Wege erhaltenen Propargylamine wurden weiter funktionalisiert und so in synthetisch nützliche Derivate überführt. Unter anderem wurde die synthetische Anwendbarkeit in der enantioselektiven Totalsynthese des Alkaloids Coniin demonstriert. Im zweiten Teil der Dissertation wurde der Einfluß der Stickstoff-Schutzgruppen auf die Enantioselektivität der Reaktion untersucht. Dabei wurden verschiedene neue Schutzgruppen entwickelt. Der Einsatz von Di(2-phenallyl)amin in der Propargylaminsynthese erlaubte nach einer Palladium-katalysierten allylischen Substitution an den allyl-geschützten Propargylaminen die Darstellung primärer Propargylamine, die bis dahin nicht in guten Enantioselektivitäten zugänglich waren. Im abschließenden Teil der Dissertation wurde ein neuartiger, chiraler P,N-Ligand ausgehend von chiralen Propargylalkoholen entwickelt und in der asymmetrischen Synthese (Palladium-katalysierte allylische Substitution) getestet.

Das aus der intensiven Untersuchung von Struktur-Wirkungsbeziehungen resultierende, zunehmende Verständnis für hochkomplexe Prozesse, wie beispielsweise der molekularen Erkennung, bestätigt die wichtige Rolle von Konformation und Struktur für die biologische Aktivität natürlicher und synthetischer Wirkstoffe und bildet die Basis für die gezielte Entwicklung neuer Medikamente (rational drug design). Die Einführung verschiedenster konformativer Einschränkungen ist dabei ein wesentlicher Schritt für die Aufklärung der bioaktiven Struktur eines rezeptorgebundenen Substrats und von entscheidender Bedeutung für die Erschließung neuer Arzneistoffe und Peptidomimetika. Hochfunktionalisierte Peptidgerüste, wie sie mit Hilfe der "Acylimin"-Chemie zugänglich sind, bieten neue Ansätze zur lokalen und globalen Restriktion von Peptidderivaten. Im Mittelpunkt der Arbeit stehen neue Methoden zur Einführung konformativer Fixierungen in Peptidderivaten auf Basis olefinisch verknüpfter Aminosäure- und Peptiddimere. · Synthese und Struktur olefinischer Aminosäure- und Peptiddimere Als a,b-ungesättigte Aminosäure mit tetrasubstituierter Doppelbindung vereint die Verbindungsklasse der olefinisch verknüpften Aminosäure- und Peptiddimere 30-Z und 30-E in sich neben den Strukturelementen der Malein- und Fumarsäure auch strukturelle Merkmale anderer C-C-verbrückter Peptide. Die unter milden Bedingungen verlaufende Synthese erlaubt gleichermaßen sowohl die direkte Verknüpfung zweier identischer Peptidketten zu symmetrischen Derivaten, als auch die Darstellung heteromerer Verbindungen.1 Grundlegende Arbeiten dienen zunächst der Klärung der Stereochemie der Dimerisierungsprodukte und der Abhängigkeit der Stereoselektivität der Reaktion von der Verknüpfungsposition. Die folgende, detaillierte Untersuchung der strukturellen Besonderheiten dieser hochsubstituierten Olefine mit Hilfe von ein- und zweidimensionalen, temperaturabhängigen Hochfeld-NMR-Messungen, verschiedenen 13C-Markierungsexperimenten, zahlreichen Röntgenstrukturen sowie chemischen Modifikationen bildet die Basis für die Entwicklung neuer Möglichkeiten zur Anwendung dieses Strukturmotivs für konformativ fixierte Peptidderivate. · Ausweitung des synthetischen Konzepts und Ketodimere Die Vielseitigkeit des Dimerisierungskonzeptes konnte unter anderem anhand der erfolgreichen Synthese dimerer Aminoketone 120, Cyanodimere 71 oder doppelbindungsverbrückter Diketopiperazine 68 gezeigt werden (siehe S.5). Die für diese neuen Derivate nötige Konfigurationsanalyse der zentralen Doppelbindung erfolgt mit Hilfe chemischer Methoden oder auf Basis von Einkristallröntgenstrukturanalysen. Der zweite Teil dieser Arbeit befaßt sich mit verschiedenden Ansätzen zur Einführung konformativer Einschränkungen, die einerseits temporären Charakter besitzen können oder sich andererseits in Form von hochfunktionalisierten, cyclischen Produkten kovalent fixieren lassen: · Alkylierung Der dirigierende Einfluß der zentralen Doppelbindung auf die benachbarten Gruppen kann zur regioselektiven Alkylierung der Enamidfunktionen genutzt werden; dadurch gelingt eine gezielte Festlegung des Wasserstoffbrücken-Bindungsmusters der Dimere. Durch Alkylierung mit weiterfunktionalisierbaren Halogeniden entstehen neue Edukte (z. B. 306), die sich für spätere fixierende Cyclisierungen, wie beispielsweise durch Ringschlußmetathese, eignen. · Basische Cyclisierungen Peptid- und Ketodimere 302 lassen sich bei Behandlung mit Basen in Abhängigkeit von der Struktur und Stereochemie der Edukte durch intramolekulare Cyclisierung zu Hydantoinen 304 und 1 Die im Rahmen dieser Arbeit verwendete Kurzschreibweise für Aminosäure- und Peptiddimere orientiert sich an den in der Peptidnomenklatur üblichen Positionsangaben und kann im Detail dem Abkürzungsverzeichnis (Kapitel 13.1; S.343) entnommen werden. Maleinimiden 305, sowie Diaminocyclopentenonen 303 und 307 umsetzen. Die Graphik faßt die verschiedenen Angriffspunkte für Basen und die daraus resultierenden Hauptprodukte zusammen. Die konformative Fixierung durch diese Cyclisierungen führt zu neuen Templatstrukturen, deren Wasserstoffbrücken-Muster (z. B. Diaminocyclopentenon 303) große Ähnlichkeiten zu bekannten Schleifenmotiven aufweist. · Dimere als funktionelle Bausteine Die Möglichkeit zur Platzierung einer Vielzahl von Funktionalitäten und die unter üblichen Bedingungen hohe chemische Stabilität der Peptiddimere macht die Verbindungen zu vielversprechenden, chiralen Bausteinen für die Synthese höhermolekularer Strukturen. Die Darstellung verschiedender Dendrimere erster Generation, wie z. B. Z, E, Z-191, soll die große Variationsbreite möglicher Dimeren-basierender Dendrimere verdeutlichen. · · Olefin-Metathese Allylgruppen enthaltende Dimere können unter Ausnutzung der räumlichen Vororganisation durch die zentrale Doppelbindung in guten Ausbeuten mittels Ringschlußolefin-Metathese in entsprechende Diazocin- oder Dioxecin-Derivate 209 und 208 überführt werden. Auch hier führt die kovalente Fixierung der Verbindungen zu einer charakteristischen Anordnung der Peptidketten und induziert im Fall der Dioxecin-Derivate die Ausbildung einer g-turn-artigen Struktur. In Kombination mit basischen Cyclisierungen können auch interessante bicyclische Gerüste 227 und 246 dargestellt werden. Die milden Bedingungen der Metathese-Reaktion erlauben zudem ihren Einsatz für die chemische Konfigurationsbestimmung; diese Methode konnte unter anderem zur Ermittlung der Stereochemie der beiden Cyanodimere 71-Z und 71-E herangezogen werden. · Kronenether-Makrolide als potentielle Ionenkanäle Die auf zwei Wegen mögliche Synthese des Cyclodocosadiens Z,Z-237 unterstreicht eindrucksvoll die große Anwendungsbreite des Dimerisierungskonzepts. Das kronenetherartige Molekül Z,Z-237, das im Test Ansätze zur Ionenkanal-Bildung zeigt, wird durch doppelte Dimerisierung bifunktioneller Derivate erhalten. Erstmals gelingt in diesem Zusammenhang auch der Einsatz der Dimerisierungsreaktion zur direkten intramolekularen Cyclisierung (vgl. Derivat 244).2 · Hydrierung - Synthese eines orthogonal geschützten Diaminobernsteinsäure- Bausteins Mit Hilfe einer homogenen Rhodium-katalysierten Hydrierungsreaktion können je nach Konfiguration der Doppelbindung des dimeren Edukts stereospezifisch die syn-Form 309-syn oder das anti-Derivat 309-anti der Diaminobernsteinsäure in sehr guten Ausbeuten erhalten werden. Der Einsatz orthogonaler Schutzgruppen ermöglicht einen schnellen Zugang zu vielseitigen, diastereomeren Diaminobernsteinsäure-Bausteinen, die in Analogie zu bekannten Diaminodicarbonsäuren wie Cystin zur Verknüpfung von Peptidketten und damit zur Einführung lokaler Restriktionen genutzt werden können. Das folgende Schema gibt einen Überblick über einen Teil der in der Arbeit synthetisierten, oben angesprochenen Strukturen. 2 Im Rahmen dieser Untersuchungen wird als mildere Alternative zum üblichen Sulfurylchlorid-Abbau der Einsatz von Ethlysulfenylchlorid für die entsprechende Überführung von (a-Ethylthio)glycinen in die reaktiven a-Chlorglycylderivate etabiliert.

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer möglichst generellen und präparativ leicht zugänglichen Methode zur Darstellung chiraler, enantiomerenangereicherter Dialkylzinkreagenzien. Hierbei wurden 2 unterschiedliche Ansätze verfolgt. Zum einen eine Sequenz aus asymmetrischer Hydroborierung/ Äquilibrierung und Bor-Zink-Austausch und zum zweiten die Verwendung substrat-dirigierender Systeme (diastereoselektive Hydroborierung). A) Asymmetrische Hydroborierung/ Bor-Zink-Austausch (Reagens-kontrollierte Variante) Ausgehend von trisubstituierten Alkenen konnte durch eine Eintopf-Sequenz aus asymmetrischer Hydroborierung/ Äquilibrierung und Bor-Zink-Austausch ein Zugang zu chiralen, enantiomerenangereicherten Dialkylzinkverbindungen 53 gefunden werden. R R BEtR R ZniPr * * * * 2) HBEt2, 50 °C, 16 h ZniPr2 53 20-96 %ee 1) (-)-IpcBH2, -35 °C, 2 d R = H, Et 25 °C, 5 h Die Enantioselektivitäten werden durch den asymmetrischen Hydroborierungsschritt mit (–)- IpcBH2 (-35 °C, 48 h) bestimmt und liegen substratabhängig im Bereich von 20-96 %ee. 53 kann eine Vielzahl Cu(I)-vermittelter Reaktionen mit Elektrophilen eingehen (z. B. SN2'- Reaktionen, Acylierungen, Alkinylierungen). Durch Zusatz von CuCN·2LiCl-Lösung (1 M in THF, 0.5-1 Äquiv., -78 °C) werden ausgehend von 53 die entsprechenden „Knochel-Cuprate“ erhalten, welche mit Säurechloriden, Bromalkinen und allylischen Bromiden zu funktionalisierten Produkten reagieren. Es werden, unter Netto-Retention der Stereochemie, die trans-Produkte gebildet (trans : cis ³ 93 : 7). Des weiteren liefern auch die offenkettigen Systeme Z- bzw. E-1-Methyl-1-propenylbenzol (Z- und E-84) Cu(I)-vermittelte Produkte mit hoher Diastereoselektivität (dr ³ 89 : 11). Diese Werte liegen deutlich besser als diejenigen, die mit der racemischen Bor-Zink- Austauschsequenz (dr » 80 : 20) erhalten werden.35 Die Enantioselektivitäten in diesen Systemen liegen bei maximal 82 bzw. 56 %ee. Auch Pd(0)-katalysierte Reaktionen können mit 53 durchgeführt werden. Pd(0)-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen und Acylierungen verlaufen unter äußerst milden Reaktionsbedingungen (0-25 °C, 16 h) zu den entsprechenden Produkten. Eine Ausweitung der Test-Substrate (z. B. E-Alkene), der asymmetrischen Hydroborierungssysteme (z. B. Rh(I)-katalysierte Hydroborierung), sowie die Variierung übergangsmetallkatalysierter Reaktionen sollten zu einer weiteren synthetischen Aufwertung der chiralen Dialkylzinkreagenzien vom Typ 53 führen. B) Diastereoselektive Hydroborierung/ B-Zn-Austausch (Substrat-kontrollierte Variante) Allylische Cyclohexenyl- bzw. Cyclopentenylalkohol-Systeme konnten hoch diastereoselektiv hydroboriert werden. Durch Variation des Substituenten R und der Schutzgruppe PG konnten sehr hohe syn-Selektivitäten erzielt werden. Exzellente Diastereoselektivitäten wurden durch Verwendung sterisch anspruchsvoller Gruppen R (z. B. Ph, tBu) und Ether- bzw. Acetal-Schutzgruppen (PG = Bn, CH2OEt) erreicht. Durch nachfolgenden Bor-Zink-Austausch können Dialkylzinkreagenzien 153 mit 3 benachbarten chiralen Zentren erhalten werden. Cu(I)-vermittelte Reaktionen mit einer Vielzahl an Elektrophilen führen zu interessanten hochfunktionalisierten Synthesebausteinen wie 166 und 169. Die Verwendung sterisch anspruchsvoller Carbonyl- bzw. Säure-Schutzgruppen (z. B. Imidazolidin, CCl3) als Rest R liefert nach Entschützung polyfunktionelle, stereochemisch einheitliche Produkte wie 211. Eine Ausweitung dieses Konzepts auf offenkettige Systeme und die Verwendung optisch aktiver Allylalkohole und –silane, sowie Anwendungen in der Synthese komplexer Systeme, z. B. Naturstoffe, sind wünschenswert. Die Verwendung exozyklischer Allylalkoholsysteme 178-180 liefert unter moderater anti- Selektivität die Seitenketten-allylierten Produkte 182-184.