Podcasts about dimeren

Experimente mit hohen Struktur- und Zeitauflösungen sind Voraussetzungen, um ein detailliertes Verständnis grundlegender Prozesse auf molekularer Ebene zu erlangen. Zeitauflösungen im Bereich von Femtosekunden kann die Anreg-Abtast-Laserspektroskopie erreichen. Mit Abtastimpulsen im infraroten Spektralbereich lassen sich zudem die nötigen strukturellen Informationen gewinnen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein transientes Femtosekunden-Infrarotspektrometer für verschiedene Anwendungen auf dem Gebiet der Molekülphysik weiterentwickelt. Dieses betraf zum Einen eine Erzeugung für abstimmbare Ultraviolett-Anregungsimpulse, zum Anderen eine mehrstufige, optisch parametrische Frequenzkonversion zur Generierung spektral schmalbandiger, abstimmbarer Pumpimpulse im Mittelinfraroten. An Propionsäure-Dimeren, einem Modellsystem für die biologisch relevanten Wasserstoffbrückenbindungen, wurden Infrarot-Anreg-Infrarot-Abtast-Experimente durchgeführt. Die Anregung erfolgte dabei im Bereich der OH-Streckschwingungen, während die CO-Streck- und CH-/OH-Biegeschwingungen abgetastet wurden. Es konnte gezeigt werden, dass diese Schwingungen stark aneinander koppeln. Die genaue Wellenlänge der Infrarot-Pumpimpulse hat Einfluss auf die Relaxation der Schwingungsenergie. Intramolekulare Energieumverteilung findet mit Zeitkonstanten von 0,5 ps und 1,5 ps statt; eine weitere intramolekulare Relaxation, vornehmlich aus mitangeregten CH-Streckschwingungen, sowie das Kühlen zum Lösungsmittel, geschehen mit Zeiten von 12 ps. Darüber hinaus wurde das transiente Brechen nur einer der beiden Wasserstoffbrückenbindungen der Propionsäure-Dimere nach der Infrarot-Anregung beobachtet. Neben umfangreichen Experimenten mittels Ultraviolett-/Sichtbar-Anreg-Infrarot-Abtastspektroskopie wurde an photochromen Fulgiden und Fulgimiden eine Zuordnung von Schwingungsbanden mit Hilfe von Dichtefunktionaltheorie-Rechnungen durchgeführt. Lichtinduzierte, ultraschnelle und reversibel schaltbare Ringschluss- sowie Ringöffnungsreaktionen zwischen den thermisch stabilen Konformeren wurden untersucht. Mit dem Zerfall eines elektronisch angeregten Zustands, dessen Lebensdauer auf der Zeitskala weniger Pikosekunden anzusiedeln ist, wird das entsprechende Photoprodukt gebildet. Alle Photoreaktionen sind nach 50 ps abgeschlossen. Durch spektral sehr breitbandiges Abtasten konnten auch Infrarotspektren des elektronisch angeregten Zustandes gewonnen und dessen Absorptionsbanden teilweise auch Normalschwingungen zugeordnet werden. Die potentielle Eignung von Fulgiden als ultraschneller, optischer Speicher wurde in einem Schreib-Lösch-Zyklus demonstriert. Mit einem ersten Ultraviolett-Impuls wurde die Ringschluss-, mit einem weiteren Impuls im Sichtbaren nach nur 4 ps die Ringöffnungsreaktion induziert, entsprechend einer möglichen Schalttaktrate von 250 GHz. Die Absorptionsunterschiede aufgrund der Konformationsänderungen konnten im Infraroten ausgelesen werden, ohne die jeweilige Konformation der Moleküle zu verändern.

Aus fünf Sträuchern des Croton flavens L. von Barbados wurden insgesamt zwölf Verbindungen mit Hilfe von chromatographischen Methoden isoliert, wovon vier neue Naturstoffe darstellen. Die Strukturen wurden aufgeklärt anhand ihrer UV-, IR- und Massenspektren, sowie vor allem anhand der 1H-, 13C-, DEPT-, APT-, HH-COSY-, NOE-, HMQC- und HMBC-NMR-Spektren. Elf Substanzen gehören der Stoffklasse der Alkaloide an. Ein Tetrahydroprotoberberin-Grundgerüst besitzen Scoulerin (1) und Coreximin (2). Die beiden Substanzen unterscheiden sich nur in der Anordnung einer Hydroxygruppe. Bei der Biosynthese aus Retikulin wird durch das "Berberine Bridge Enzym“ die N-Methylgruppe zur Cyclisierung oxidiert. Dies ist erst der zweite Bericht, dass Tetrahydroprotoberberine aus einer Croton-Spezies isoliert wurden. Fünf weitere Verbindungen gehören der Stoffklasse der Morphinandienone an. Aus drei Sträuchern wurde das (R)-konfigurierte Salutaridin (3a) isoliert. Die phytochemischen Untersuchungen von zwei weiteren Sträuchern haben dagegen ergeben, dass sowohl Salutaridin (3a) als auch sein Spiegelbild-Isomer Sinoacutin (3b) vorkommen. Das Enantiomerengemisch hat den Namen Salutarin (3). Die Besonderheit liegt nun darin, dass in ein und derselben Pflanze von einem Naturstoff beide Enantiomere gebildet werden. Dieses Phänomen ist im Pflanzen- bzw. Tierreich sehr selten. Für die Untersuchung des Enantiomerenüberschusses von Salutaridin, der je nach Strauch und Jahreszeit zwischen 1 und 100% schwankt, wurde eine HPLC-Methode mit chiraler Säule (Chiralcel OD-R, 20:80 Acetonitril – 0.2 M Natriumperchlorat-Puffer pH 2) entwickelt. Ein weiterer Inhaltsstoff ist das N-Demethylderivat Norsinoacutin (5). Diese Verbindung ist nur in Sträuchern zu finden, die enantiomerenreines Salutaridin (3a) und nicht das Enantiomerengemisch Salutarin (3) enthalten. Es liegt der Schluss nahe, dass diese Pflanzen ein Enzym besitzen, das selektiv und quantitativ das (S)- konfigurierte Sinoacutin N-demethylieren kann. Norsinoacutin, Salutaridin und Salutarin entstehen durch ortho-para-oxidative Kupplung der Biosynthesevorstufe Retikulin. In seltenen Fällen findet auch eine para-para-oxidative Kupplung statt und es entstehen in 2,3-Position disubstituierte Morphinandienone. Zu dieser Verbindungsklasse gehören O-Methylflavinantin (4) und Flavinantin (6), die sich nur in einer Hydroxy- bzw. Methoxygruppe in 3-Position unterscheiden. Aus einem der Sträucher wurde neben dem Hauptalkaloid Salutarin (3) auch dessen N-Oxid (10) isoliert. Diese Verbindung liegt ebenfalls als Enantiomerengemisch vor und lässt sich durch die entwickelte HPLC-Methode mit einer chiralen Säule auftrennen. In diesem Strauch wurde außerdem ein neuer Naturstoff gefunden. Es gelang die Strukturaufklärung des Phenanthrens Crotoflavol (11). Dies ist der erste Bericht über das Vorkommen eines Phenanthrens in Croton-Spezies. Darüber hinaus konnten drei weitere neue Naturstoffe isoliert und identifiziert werden. In einem der Sträucher liegen Morphinandienon-Dimere vor. Durch oxidative 1,1‘-Kupplung von zwei Salutaridin-Molekülen entstehen die beiden Rotamere Saludimerin A und B (7 und 8), welche auf Grund der eingeschränkten Rotation entlang der Biarylachse unterschiedliche spektroskopische Eigenschaften aufweisen. Die absolute Konfiguration konnte durch aufwendige CD- und ROESY-Studien aufgeklärt werden. Das dritte Dimer Salsinodimerin (9) enthält eine Salutaridin- und eine Norsinoacutin-Einheit. Mit diesen drei Verbindungen konnten zum ersten Mal CC- verknüpfte Morphinandienon-Dimere aus Pflanzen isoliert werden. Zum Strukturbeweis wurden Partialsynthesen durchgeführt. Dabei sind besonders die oxidativen Kupplungen zu den Dimeren hervorzuheben. Milde Oxidation von enantiomerenreinem Salutaridin (3a) mit Silbernitrat-Lösung in Ethanol lieferte Saludimerin A (7). Andererseits erhält man bei der Oxidation eines Gemisches aus Salutaridin und Norsinoacutin (5) mit Kaliumhexacyanoferrat(III) die dimeren Alkaloide Saludimerin B (8) und Salsinodimerin (9). Aus dem Enantiomerengemisch Salutarin (3) wurde mit Diazomethan der OMethylether hergestellt, welcher das gleiche Molekulargewicht hat wie die isolierte Verbindung O-Methylflavinantin (4). Es konnte dadurch gezeigt werden, dass OMethylflavinantin in 2,3-Position disubstituiert sein muss, wohingegen das synthetische O-Methylsalutarin in 3,4-Position die Methoxygruppen trägt. Ebenfalls aus Salutarin wurde mit Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester das NNorderivat zugänglich. Mittels chiraler HPLC-Methode konnte das Enantiomerengemisch Norsalutaridin und Norsinoacutin aufgetrennt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die isolierte Verbindung 5 enantiomerenreines Norsinoacutin ist. Aus den fünf untersuchten Sträuchern konnten sowohl (R)-konfiguriertes Salutaridin (3a) als auch das Enantiomerengemisch Salutarin (3) isoliert werden. Mittels Razematspaltung über Kristallisation diastereomerer Salze konnte Salutaridin enantiomerenrein erhalten werden. Das (S)-konfigurierte Sinoacutin (3b) war dadurch aber nicht zugänglich. Daher wurde aus Norsinoacutin (5) durch NMethylierung mit Formaldehyd und dem Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid das linksdrehende Enantiomer Sinoacutin synthetisiert. Salutaridin ist eine wichtige Vorstufe bei der Biosynthese von Thebain, Codein und Morphin. Es wurden daher die Stereochemie, die Biosynthese und die pharmakologischen Eigenschaften dieser Substanz näher beleuchtet. Wie schon beschrieben, konnte sowohl enantiomerenreines Salutaridin (3a), als auch das Enantiomerengemisch Salutarin (3) isoliert werden. Nur Salutaridin wird in Thebain, Codein und Morphin umgewandelt. Eine Zwischenstufe ist dabei Salutaridinol. Dieses wichtige Intermediat wurde partialsynthetisch aus Salutarin durch Reduktion der Dienon-Funktion zum Alkohol erhalten. Dabei entstehen zwei epimere Alkohole, die sich gut trennen lassen. Nur Salutaridinol und nicht 7-epi-Salutaridinol wird bei der Biosynthese weiter verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass in Croton flavens L. keiner dieser Alkohole vorliegt und damit das notwendige Enzymsystem für den Reduktionsschritt fehlen muss.

Das aus der intensiven Untersuchung von Struktur-Wirkungsbeziehungen resultierende, zunehmende Verständnis für hochkomplexe Prozesse, wie beispielsweise der molekularen Erkennung, bestätigt die wichtige Rolle von Konformation und Struktur für die biologische Aktivität natürlicher und synthetischer Wirkstoffe und bildet die Basis für die gezielte Entwicklung neuer Medikamente (rational drug design). Die Einführung verschiedenster konformativer Einschränkungen ist dabei ein wesentlicher Schritt für die Aufklärung der bioaktiven Struktur eines rezeptorgebundenen Substrats und von entscheidender Bedeutung für die Erschließung neuer Arzneistoffe und Peptidomimetika. Hochfunktionalisierte Peptidgerüste, wie sie mit Hilfe der "Acylimin"-Chemie zugänglich sind, bieten neue Ansätze zur lokalen und globalen Restriktion von Peptidderivaten. Im Mittelpunkt der Arbeit stehen neue Methoden zur Einführung konformativer Fixierungen in Peptidderivaten auf Basis olefinisch verknüpfter Aminosäure- und Peptiddimere. · Synthese und Struktur olefinischer Aminosäure- und Peptiddimere Als a,b-ungesättigte Aminosäure mit tetrasubstituierter Doppelbindung vereint die Verbindungsklasse der olefinisch verknüpften Aminosäure- und Peptiddimere 30-Z und 30-E in sich neben den Strukturelementen der Malein- und Fumarsäure auch strukturelle Merkmale anderer C-C-verbrückter Peptide. Die unter milden Bedingungen verlaufende Synthese erlaubt gleichermaßen sowohl die direkte Verknüpfung zweier identischer Peptidketten zu symmetrischen Derivaten, als auch die Darstellung heteromerer Verbindungen.1 Grundlegende Arbeiten dienen zunächst der Klärung der Stereochemie der Dimerisierungsprodukte und der Abhängigkeit der Stereoselektivität der Reaktion von der Verknüpfungsposition. Die folgende, detaillierte Untersuchung der strukturellen Besonderheiten dieser hochsubstituierten Olefine mit Hilfe von ein- und zweidimensionalen, temperaturabhängigen Hochfeld-NMR-Messungen, verschiedenen 13C-Markierungsexperimenten, zahlreichen Röntgenstrukturen sowie chemischen Modifikationen bildet die Basis für die Entwicklung neuer Möglichkeiten zur Anwendung dieses Strukturmotivs für konformativ fixierte Peptidderivate. · Ausweitung des synthetischen Konzepts und Ketodimere Die Vielseitigkeit des Dimerisierungskonzeptes konnte unter anderem anhand der erfolgreichen Synthese dimerer Aminoketone 120, Cyanodimere 71 oder doppelbindungsverbrückter Diketopiperazine 68 gezeigt werden (siehe S.5). Die für diese neuen Derivate nötige Konfigurationsanalyse der zentralen Doppelbindung erfolgt mit Hilfe chemischer Methoden oder auf Basis von Einkristallröntgenstrukturanalysen. Der zweite Teil dieser Arbeit befaßt sich mit verschiedenden Ansätzen zur Einführung konformativer Einschränkungen, die einerseits temporären Charakter besitzen können oder sich andererseits in Form von hochfunktionalisierten, cyclischen Produkten kovalent fixieren lassen: · Alkylierung Der dirigierende Einfluß der zentralen Doppelbindung auf die benachbarten Gruppen kann zur regioselektiven Alkylierung der Enamidfunktionen genutzt werden; dadurch gelingt eine gezielte Festlegung des Wasserstoffbrücken-Bindungsmusters der Dimere. Durch Alkylierung mit weiterfunktionalisierbaren Halogeniden entstehen neue Edukte (z. B. 306), die sich für spätere fixierende Cyclisierungen, wie beispielsweise durch Ringschlußmetathese, eignen. · Basische Cyclisierungen Peptid- und Ketodimere 302 lassen sich bei Behandlung mit Basen in Abhängigkeit von der Struktur und Stereochemie der Edukte durch intramolekulare Cyclisierung zu Hydantoinen 304 und 1 Die im Rahmen dieser Arbeit verwendete Kurzschreibweise für Aminosäure- und Peptiddimere orientiert sich an den in der Peptidnomenklatur üblichen Positionsangaben und kann im Detail dem Abkürzungsverzeichnis (Kapitel 13.1; S.343) entnommen werden. Maleinimiden 305, sowie Diaminocyclopentenonen 303 und 307 umsetzen. Die Graphik faßt die verschiedenen Angriffspunkte für Basen und die daraus resultierenden Hauptprodukte zusammen. Die konformative Fixierung durch diese Cyclisierungen führt zu neuen Templatstrukturen, deren Wasserstoffbrücken-Muster (z. B. Diaminocyclopentenon 303) große Ähnlichkeiten zu bekannten Schleifenmotiven aufweist. · Dimere als funktionelle Bausteine Die Möglichkeit zur Platzierung einer Vielzahl von Funktionalitäten und die unter üblichen Bedingungen hohe chemische Stabilität der Peptiddimere macht die Verbindungen zu vielversprechenden, chiralen Bausteinen für die Synthese höhermolekularer Strukturen. Die Darstellung verschiedender Dendrimere erster Generation, wie z. B. Z, E, Z-191, soll die große Variationsbreite möglicher Dimeren-basierender Dendrimere verdeutlichen. · · Olefin-Metathese Allylgruppen enthaltende Dimere können unter Ausnutzung der räumlichen Vororganisation durch die zentrale Doppelbindung in guten Ausbeuten mittels Ringschlußolefin-Metathese in entsprechende Diazocin- oder Dioxecin-Derivate 209 und 208 überführt werden. Auch hier führt die kovalente Fixierung der Verbindungen zu einer charakteristischen Anordnung der Peptidketten und induziert im Fall der Dioxecin-Derivate die Ausbildung einer g-turn-artigen Struktur. In Kombination mit basischen Cyclisierungen können auch interessante bicyclische Gerüste 227 und 246 dargestellt werden. Die milden Bedingungen der Metathese-Reaktion erlauben zudem ihren Einsatz für die chemische Konfigurationsbestimmung; diese Methode konnte unter anderem zur Ermittlung der Stereochemie der beiden Cyanodimere 71-Z und 71-E herangezogen werden. · Kronenether-Makrolide als potentielle Ionenkanäle Die auf zwei Wegen mögliche Synthese des Cyclodocosadiens Z,Z-237 unterstreicht eindrucksvoll die große Anwendungsbreite des Dimerisierungskonzepts. Das kronenetherartige Molekül Z,Z-237, das im Test Ansätze zur Ionenkanal-Bildung zeigt, wird durch doppelte Dimerisierung bifunktioneller Derivate erhalten. Erstmals gelingt in diesem Zusammenhang auch der Einsatz der Dimerisierungsreaktion zur direkten intramolekularen Cyclisierung (vgl. Derivat 244).2 · Hydrierung - Synthese eines orthogonal geschützten Diaminobernsteinsäure- Bausteins Mit Hilfe einer homogenen Rhodium-katalysierten Hydrierungsreaktion können je nach Konfiguration der Doppelbindung des dimeren Edukts stereospezifisch die syn-Form 309-syn oder das anti-Derivat 309-anti der Diaminobernsteinsäure in sehr guten Ausbeuten erhalten werden. Der Einsatz orthogonaler Schutzgruppen ermöglicht einen schnellen Zugang zu vielseitigen, diastereomeren Diaminobernsteinsäure-Bausteinen, die in Analogie zu bekannten Diaminodicarbonsäuren wie Cystin zur Verknüpfung von Peptidketten und damit zur Einführung lokaler Restriktionen genutzt werden können. Das folgende Schema gibt einen Überblick über einen Teil der in der Arbeit synthetisierten, oben angesprochenen Strukturen. 2 Im Rahmen dieser Untersuchungen wird als mildere Alternative zum üblichen Sulfurylchlorid-Abbau der Einsatz von Ethlysulfenylchlorid für die entsprechende Überführung von (a-Ethylthio)glycinen in die reaktiven a-Chlorglycylderivate etabiliert.