Podcasts about angriffspunkte

Dreimal der Fußballclub aus Barcelona in der Analyse bei Einfach mal Luppen? Hätte uns das jemand vor einem halben Jahr gesagt, hätten wir ihm zur Strafe ein Messi-Trikot zugeschickt! Nicht, dass uns als Nächstes noch Xavi im Spiegel erscheint. Nun ja, ein interessantes Spiel war es trotzdem – und weniger parteiische Zuschauerinnen und Zuschauer sind sicher auch auf ihre Kosten gekommen. Hansis Truppe damit also eigentlich schon meisterlich, stellt Felix treffend fest – und doch zeigen sie immer wieder, gerade wenn es gegen gut vorbereitete Gegner geht, Angriffspunkte. So auch im diesjährigen Rückrunden-Clásico. „Ein, zwei Bälle mehr hinter die Kette“ hätten es wohl sein dürfen – und dann vermutlich auch schon gereicht? Zumindest besagt das unsere wieder einmal messerscharfe Analyse! „Nächste Saison“, vertröstet uns Toni – und gibt zugleich preis, dass seiner Rückkehr auf den Rasen des Bernabéu nun nichts mehr im Wege steht. WIE BITTE?! Ruhig Blut, liebe Gemeinde – nicht, was ihr denkt. Legendenspiel steht an! Und da Toni sich ja – trotz seines kardiovaskulären Alters von 26 – also als eine solche (Legende) bezeichnen kann, läuft er da wohl mit auf. Gegen den BVB soll's gehen: „Gut, gegen die haben wir noch nie verloren. Wird schon klappen“, poltert es da durch die Leitung. Zum Schluss schickt Zuhörerin der ersten Stunde, Bente, die Jungs noch auf Zeitreise – und die wird erstaunlich nostalgisch und emotional zugleich. Schön! Bei [**NordVPN**](https://nordvpn.com/luppen) erhaltet ihr jetzt mit dem Code LUPPEN einen exklusiven Mega-Rabatt und 4 Monate zusätzlich kostenfrei auf den 2-Jahres-Plan dazu. Es ist völlig risikofrei mit der 30-Tage-Geld-zurück-Garantie. Den Link und alle weiteren Infos findet ihr in den Shownotes. Du möchtest mehr über unsere Werbepartner erfahren? [**Hier findest du alle Infos & Rabatte!**](https://linktr.ee/luppentv) Für Werbe- und Partnerschaftsanfragen im Podcast EINFACH MAL LUPPEN meldet euch hier: werbung@studio-bummens.de

In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über die Biosynthese von Cholesterol und wie daraus die Angriffspunkte der wichtigsten Klassen von Lipidsenkern abgeleitet werden.

Videokameras erfreuen sich immer größerer Beliebtheit, weil sie kostengünstig und einfach zu installieren sind. Aber gerade Videoüberwachung bieten sehr schnell Angriffspunkte für Beschwerden im Datenschutz. Immer öfter erhalten wir Hilferufe von kleinen Unternehmen, die eine Beschwerde einer Datenschutzaufsichtsbehörde erhalten haben. Was am besten bereits bei der Planung von Kameraüberwachung zu beachten ist und was die Aufsichtsbehörden dann wissen wollen, erläutern wir in dieser Podcastfolge. Shownotes:

In unserer heutigen Folge sprechen wir über Bakterien. Was sind Bakterien, wie unterscheiden sie sich von menschlichen Zellen, wie kann man sie einteilen und vor allem, was kann man gegen sie tun. Diese Folge soll als Basis für unsere Folge zu den Antibiotika dienen: Hier wollen wir einmal grob den Aufbau von Bakterien besprechen und wo Antibiotika angreifen können. Auch werden wir über wir Resistenzen und Mechanismen der Bakterien sprechen. Seid gespannt auf Teil 2! Viel Spaß mit der neuen Folge! Folgt uns auch auf Insta @tablettentalk. Quellen, Impressum, wichtige Links: https://linktr.ee/tablettentalk Musik: Drop It by Coma-Media (lizenfrei) Disclaimer: Wir wollen Euch lediglich informieren und keine medizinische Beratung durch Arzt oder Apotheker ersetzen. Der Inhalt dieser Folge wurde mit größter Sorgfalt recherchiert, wir übernehmen jedoch keine Haftung für Vollständigkeit, Richtigkeit, Aktualität oder Verlässlichkeit der bereitgestellten Inhalte. Und diese Inhalte dürfen nicht zur Erstellung eigenständiger Diagnosen verwendet werden. Haftung ausgeschlossen.

Wenn Metastasen entdeckt werden, deren Ursprung partout im Verborgenen bleibt, lautet die Diagnose "CUP-Syndrom" oder "Krebs bei unbekanntem Primärtumor". Die Prognose ist dann meist sehr schlecht. Hoffnung auf therapeutische Fortschritte macht die CUPISCO-Studie, geleitet von Prof. Dr. Alwin Krämer aus Heidelberg. Hier spricht er über das rätselhafte Syndrom und Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien.

✅ Jetzt kostenlos anmelden: https://kettner.shop/jetzt_anmelden_fKX Auf den ersten Blick wirkt das Verlassen von drei der großen Vermögensverwalter aus einer ESG-Initiative wie eine Schwächung der von WEF und UNO vorangetriebenen Agenda des Kampfs gegen den Klimawandel und für den Great Reset. Aber bei genauerem Hinsehen muss man davon ausgehen, dass nicht die Ziele verändert wurden, sondern nur Kritikern weniger Angriffspunkte geliefert werden sollen. Für eine Entwarnung in Sachen neuer Weltordnung ist es definitiv zu früh. ✅ Werde ein Teil von uns: https://kettner.shop/jetzt_bewerben_Iti

Gerichte, Medien, Wahlrecht. Diese drei Angriffspunkte nutzen Populisten, um Demokratien zu deformieren. Welche rechtlichen Schutzriegel kann eine Gesellschaft vorschieben, was droht in diesem Jahr? Ein Blick nach Warschau, Karlsruhe und Erfurt. Detjen, Stephan;Sawicki, Peter;Geuther, Gudula;Bernhard, Henry

Gerichte, Medien, Wahlrecht. Diese drei Angriffspunkte nutzen Populisten, um Demokratien zu deformieren. Welche rechtlichen Schutzriegel kann eine Gesellschaft vorschieben, was droht in diesem Jahr? Ein Blick nach Warschau, Karlsruhe und Erfurt. Detjen, Stephan;Sawicki, Peter;Geuther, Gudula;Bernhard, Henry

Brennpunkt Schmerz live vom DGRh-Kongress 2023: Schmerzkomponenten und das Mixed Pain Model? Die Rolle des JAK-STAT-Signalwegs? Angriffspunkte für die Schmerzreduktion? „Hit hard and early“ auch bei RA-Schmerz? Wann an Neuropathien denken? Antworten, kritische Fragen und ein Grenzfall aus Rheuma-Neuro-Sicht in der aktuellen Folge von „Rheuma nachgefragt LIVE“ mit den Rheumatologen Prof. Baerwald und Prof. Pongratz, dem Neurophysiologen Prof. Schaible und der Neurologin PD. Dr. Tschernatsch.

Der Gegenwind nimmt zu. Neue rechtliche Angriffspunkte können die Grundsteuer zu Fall bringen - bundesweit! Alle Infos dazu verrate ich heute. Sei dein eigener Anwalt! Hol dir deinen Mustereinspruch gegen die Grundsteuer

Kanonen, Lügner und Moneten (1) Gregor und Tim sprechen über den ersten Teil des Dreiteilers rund um den Einbruch in eine Space-Bank, Scorpius und seine Freundin und einen Diebstahl der sich als ungünstig herausstellt. Stark ist wieder da Wir haben ihn zuletzt auf der tödlichen Radkappe gesehen, auf der er sein Leben aushauchte. Auf einmal ist er wieder da und will natürlich nur helfen, ganz uneigennützig. Am Ende hat er natürlich nur Rache an Scorpius im Hinterkopf, aber uns beschert sein sinistrer Plan eine unterhaltsame Folge in der unsere Crew stellenweise in ganz neuen ungewöhnlichen Rollen zu sehen sind. Zhan als Ganovenbraut mit Augenklappe, das klingt doch vielversprechend, oder? ;-) Das Schattendepot Sehr schön in Szene gesetzt, dieses außerirdische Bankhaus. Viel sicherer als eine Gammakbasis und mit großer Mannstärke um die diversen Vermögen zwielichtiger Gestalten zu verwahren. Chefin ist Natira, Vertreterin einer Rasse, die vermutlich nahe mit dem Scaranern verwandt ist. Auf jeden Fall ein tolles Kostüm und der Charakter so verrucht und sardonisch, wir waren hin und weg. Vom Aussehen her waren wir tatsächlich an Star Wars erinnert, einige Szenen hätten durchaus aus einer neueren Lucasfilmproduktion stammen können. Ein Wechselbad der Gefühle für John, mal hat er mit dem eingebildeten Scorpius (Harvey) zu tun und dann überraschenderweise auch mit dem echten. Der Klon will natürlich verhindern, dass John dem echten Scorpius schadet. Aber es scheint, als würde es ihm in dieser Folge dennoch gelingen. Scorpi bietet mit seinem Temperaturregulierungsmodul (direk im Gehirn) auch genug Angriffspunkte. So eine Sprengladung direkt im Kopf kann doch auch Scorpi hoffentlich nicht überleben. Am Ende der Folge wissen wir es nicht, aber der Klon geht natürlich davon aus, dass sein Herr und Meister tot ist. Also steigt er jetzt voll ein und terrorisiert John, der von einem Wahnsinn in den nächsten stolpern muss. Man muss schon sagen, seine Exzellenz Rygel tut diesmal auch einiges um den Plan des Banküberfalls voranzubringen. Niedliches Detail: Seine goldene Tarnung erinnert an eine Katzenstatue. Toll auch wie er von einem Container zum anderen springt und das alles in einer Umgebung die verdammt an die Cube Filme erinnert. Zum ersten mal sieht man ihn in rosa Unterwäsche, hätten wir etwas anderes erwartet? ;-) D'Argo ist auf dem Ego-Tripp, nachdem Stark ihm den Mund wässrig gemacht hat, dass man mit dem Erlös aus dem Banküberfall seinen Sohn aus einem Sklavenkontigent freikaufen könnte, kennt er keine vernünftige Awägung mehr und startet direkt blindlings los. Wobei wir uns nicht sicher sind, ob sein seltsamer Egotripp in das Depot nicht auch Teil des Plans gewesen sein könnte. Vermutlich sind hier ein paar Szenen dem Schnitt zum Opfer gefallen, denn das ganze Konstrukt rund um Zhaan als Schliessfachinteressentin, John und Aeryn als Peacekeeper Bodyguards und Chiana als Assistentin, stand ohne dass wir mitbekommen hätten, wie und wann und mit welchen Details. Fazit Super geschriebene Folge, extrem kurzweilig anzuschauen und gut inszeniert. Wir hatten sehr viel Spaß und freuen uns schon auf den zweiten Teil. Bild und Copyright Farscape brand: © The Jim Henson Company. All Rights Reserved, SONAR Entertainment

Politikwissenschaftlerin Natascha Strobl und Journalist Michael Mazohl präsentieren den Podcast zu ihrem gleichnamigen Buch und analysieren Angriffspunkte, Hintergründe und rhetorische Tricks des Klassenkampf von oben. Die erste Regel im Klassenkampf von oben lautet: Sprich nicht über den Klassenkampf von oben. Denn während die Arbeiter*innenklasse ihren Klassenkampf lautstark mit Demos und Streiks austrägt, halten sich die wirtschaftlich Mächtigen bedeckt. Sie führen ihren Klassenkampf von oben im Hintergrund, abseits öffentlicher Debatten, aber immer mit den gleichen Zielen: der Erhalt des Status Quo, die Ausbeutung der Lohnarbeitenden und die Anhäufung riesiger Vermögen. In Demokratien sind die wirtschaftlich Mächtigen, die „Eliten“ der Gesellschaft, auf Mehrheitsentscheidungen angewiesen. Damit diese Eliten ihre Interessen durchsetzen können, nutzen sie ihre politischen Netzwerke und andere Instrumente, wie Interessenvertretungen, eigens gegründete Thinktanks und Medien. Einfach ausgedrückt: Eliten sind auf ihre Propaganda angewiesen. In ihrem Buch zeigen die beiden Autor*innen den Klassenkampf von oben und seine Propaganda anhand der Kapitel Arbeitszeit, Arbeitslosigkeit, Armut, Bildung, Einkommen, Gesundheit und Pflege, Klima, Pensionen, Wohnen und Reichtum. Das Autorinnenteam analysiert, in welchen Kampfzonen sich entscheidet, ob Wohlstand von oben nach unten, oder doch von unten nach oben umverteilt wird – und welche rhetorischen Tricks und kommunikativen Tricks dabei angewendet werden. Der Podcast bietet Überblick und Einblick in das Buch, stellt bekannte und weniger bekannte Zitate prominenter Persönlichkeiten vor und bespricht entscheidende Fragestellungen mit namhaften Expert*innen. Gleich abonnieren! Der Podcast entsteht in Kooperation mit dem Magazin Arbeit&Wirtschaft. Folge direkt herunterladen

In dieser Episode spreche ich mit Holger Krosigk unter anderem darüber, ob Bitcoin als eine disruptive Technologie angesehen werden kann. Dazu schildert Holger zunächst, wie er selbst zum Thema Bitcoin gekommen ist und wie es dazu kam, dass er in seinem eigenen Blog dematerialize.blog über Bitcoin schreibt. Im Anschluss sprechen wir darüber, welche Bereiche Holger an Bitcoin faszierend findet, wieso die historische Einordnung eine Rolle spielt und wieso Bitcoin unser Verständnis von Geld verändert. In der zweiten Hälfte der Episode beleuchten wir dann noch die Frage, ob Bitcoin eine disruptive Technologie ist. Hierfür schauen wir uns an, wie eine Disruption definiert wird, welche Eigenschaften Bitcoins dafür wichtig sind und welche Rolle Bitcoin in Zukunft einnehmen kann. Alle genannten Links und das Transkript zu dieser Episode findet ihr unter bitcoinverstehen.info/92 Diese Folge findet ihr ebenfalls im Videoformat auf YouTube unter bitcoinverstehen.info/youtube Ihr möchtet den Podcast unterstützen? Hier findet ihr alle Möglichkeiten bitcoinverstehen.info/unterstuetzen/ Alle weiteren Episoden und Informationen findet ihr unter bitcoinverstehen.info Wenn ihr weitere Fragen zu Bitcoin habt, dann schreibt gerne an fragen@bitcoinverstehen.info LINKS ZU HOLGER VON KROSIGK: • Holger bei Twitter: twitter.com/H_vonKrosigk • Holgers Blog dematerialize: dematerialize.blog/ WAS BESPRECHEN WIR? • Vorstellung (01:42) • Lässt sich Bitcoin technisch verbieten? (03:59) • Verbot von Handel & Besitz (14:27) • Akzeptanz durch Staaten (23:13) • Aufklärung & Narrative (34:34) • Angriff des Netzwerks (39:06) • Angriffspunkte (51:38) EMPFOHLENE HARDWAREWALLETS UND APPS ZUM KAUFEN • Hardwarewallet BitBox02 Bitcoin-only Edition* (shiftcrypto.ch/btcverstehen) - Mit dem Code BTCVERSTEHEN (Eingabe während des Kaufprozesses) erhaltet ihr 5 % Rabatt auf die BitBox02 Bitcoin-only Edition von Shift Crypto. • Relai App* (relai.ch/btcverstehen) - Mit dem Referral Code BTCVERSTEHEN (Eingabe während des Kaufprozesses) erhaltet ihr 0,5 % Ersparnis auf die Gebühren bei euren Käufen. • Pocket Bitcoin* (pocketbitcoin.com/bitcoinverstehen) - Wenn ihr über diesen Link bei Pocket Bitcoin einen Sparplan anlegt, unterstützt ihr den Podcast finanziell. • Nuri* (bitcoinverstehen.info/nuri) - Wenn ihr euch über den Link registriert, erhaltet ihr nach dem ersten Kauf (mindestens 30 €) einen 30 € Willkommensbonus. *Die hier aufgeführten Links sind sogenannte Affiliate Links. Kommt über einen solchen Link ein Einkauf zustande, werde ich mit einer Provision beteiligt. Für euch entstehen dabei keine Mehrkosten. MUSIK "No? Yeah!" by LiQWYD soundcloud.com/liqwyd Creative Commons — Attribution 3.0 Unported — CC BY 3.0 Download / Stream: hypeddit.com/track/nwio90

Der Gesundheitsminister und der RKI-Chef sind kein gutes Duo. Ihre Kommunikation untereinander und nach außen zeigt, wie schwierig das Verhältnis der beiden ist. Nicht erst die Verkürzung des Genesenen-Status liefert Kritikern immer neue Angriffspunkte. Was muss Lauterbach jetzt tun muss, um aufkommenden Zweifel an seiner Führungsfähigkeit auszuräumen und was bedeutet das für den RKI-Chef? Darüber diskutieren die ThePioneer-Chefredakteure Michael Bröcker und Gordon Repinski. Ein weiteres Thema in dieser Ausgabe: Der Kanzler in Washington. Gordon Repinski hat Olaf Scholz begleitet. Was bleibt von dem Treffen mit US-Präsident Joe Biden und wie ist dessen Aussage Nord Stream 2 zu deuten? Im Interview der Woche: Die neue Integrationsbeauftragte der Bundesregierung, Reem Alabali-Radovan (SPD) spricht unter anderem über die doppelte Staatsbürgerschaft, einen Spurwechsel für abgelehnte Asylbewerber und den Wettbewerb um die besten Köpfe unter Zuwanderern. Außerdem: Neue Gruppe im Bundestag: Wie sich junge SPD-Abgeordnete in der Fraktion untereinander vernetzen. Friedrich Merz vor der Wahl zum Fraktionschef: Was wird aus Ralph Brinkhaus? Münchner Sicherheitskonferenz kommende Woche: Die US-Botschaftsrätin Elizabeth Horst über den Ukraine-Konflikt und weibliche Diplomatie. Im kürzesten Interview der Berliner Republik: Martin Hagen, Vorsitzender der FDP Bayern und Mitglied im FDP-Bundesvorstand.

Vereinbare jetzt dein kostenloses Erstgespräch unter https://christianwirth.at/ (https://christianwirth.at) Christian Wirth gibt in dieser Folge 9 Tipps wie du nie wieder Opfer von Mobbing oder Anfeindungen wirst. Sei dir einer Sache bewusst: Du musst an deinem Selbstvertrauen arbeiten. Mobbingtäter suchen sich Opfer - vorzugsweise mit wenig Selbstvertrauen. Wenn du Selbstvertrauen ausstrahlst ist es unwahrscheinlich, dass du Opfer wirst. Und wenn doch, dann hilft dir dein Selbstvertrauen besser mit dem Mobbing umzugehen. Es ist außerdem sehr wichtig seine eigenen Angriffspunkte und Schwachstellen, sowie seine Glaubenssätze und frühere Programmierungen zu kennen. Versuche auch dich nicht zu sehr von Bewertungen anderer abhängig zu machen. Das gilt auch für positive Bewertungen. Eine Abhängigkeit von positiven Bewertungen erhöht die Sensibilität gegenüber schlechten Bewertungen.

In dieser Episode spreche ich mit Marc Steiner darüber, ob man Bitcoin bzw. das Bitcoin-Netzwerk aktiv stoppen kann. Dafür beleuchten wir, welche Eigenschaften Bitcoin resistent gegen Verbote und Angriffe macht, wie insbesondere Staaten Bitcoin angreifen bzw. verbieten könnten und welche Auswirkungen das auf Bitcoin und die Nutzer:innen hätte. Anschließend sprechen wir darüber, welche Angriffspunkte Bitcoin besitzt und ob Staaten den Anreiz besitzen es zu verbieten. Zum Schluss schauen wir noch darauf, welche Rolle die sogenannte Spieltheorie bei diesem Thema spielt und wie hoch die Wahrscheinlichkeit für einen zukünftigen Stopp des Bitcoin-Netzwerks ist. Alle genannten Links und das Transkript zu dieser Episode findet ihr unter bitcoinverstehen.info/91 Diese Folge findet ihr ebenfalls im Videoformat auf YouTube unter bitcoinverstehen.info/youtube Ihr möchtet den Podcast unterstützen? Hier findet ihr alle Möglichkeiten bitcoinverstehen.info/unterstuetzen/ Alle weiteren Episoden und Informationen findet ihr unter bitcoinverstehen.info Wenn ihr weitere Fragen zu Bitcoin habt, dann schreibt gerne an fragen@bitcoinverstehen.info LINKS ZU MARC STEINER: • Marcs Homepage: marcsteiner-consulting.ch • Marc bei LinkedIn: linkedin.com/in/marc-simon-steiner/ WAS BESPRECHEN WIR? • Vorstellung (01:42) • Lässt sich Bitcoin technisch verbieten? (03:59) • Verbot von Handel & Besitz (14:27) • Akzeptanz durch Staaten (23:13) • Aufklärung & Narrative (34:34) • Angriff des Netzwerks (39:06) • Angriffspunkte (51:38) EMPFOHLENE HARDWAREWALLETS UND APPS ZUM KAUFEN • Hardwarewallet BitBox02 Bitcoin-only Edition* (shiftcrypto.ch/btcverstehen) - Mit dem Code BTCVERSTEHEN (Eingabe während des Kaufprozesses) erhaltet ihr 5 % Rabatt auf die BitBox02 Bitcoin-only Edition von Shift Crypto. • Relai App* (relai.ch/btcverstehen) - Mit dem Referral Code BTCVERSTEHEN (Eingabe während des Kaufprozesses) erhaltet ihr 0,5 % Ersparnis auf die Gebühren bei euren Käufen. *Die hier aufgeführten Links sind sogenannte Affiliate Links. Kommt über einen solchen Link ein Einkauf zustande, werde ich mit einer Provision beteiligt. Für euch entstehen dabei keine Mehrkosten. MUSIK "No? Yeah!" by LiQWYD soundcloud.com/liqwyd Creative Commons — Attribution 3.0 Unported — CC BY 3.0 Download / Stream: hypeddit.com/track/nwio90

In dieser Episode spreche ich mit Marc Steiner darüber, ob man Bitcoin bzw. das Bitcoin-Netzwerk aktiv stoppen kann. Dafür beleuchten wir, welche Eigenschaften Bitcoin resistent gegen Verbote und Angriffe macht, wie insbesondere Staaten Bitcoin angreifen bzw. verbieten könnten und welche Auswirkungen das auf Bitcoin und die Nutzer:innen hätte. Anschließend sprechen wir darüber, welche Angriffspunkte Bitcoin besitzt und ob Staaten den Anreiz besitzen es zu verbieten. Zum Schluss schauen wir noch darauf, welche Rolle die sogenannte Spieltheorie bei diesem Thema spielt und wie hoch die Wahrscheinlichkeit für einen zukünftigen Stopp des Bitcoin-Netzwerks ist. Alle genannten Links und das Transkript zu dieser Episode findet ihr unter bitcoinverstehen.info/91 Diese Folge findet ihr ebenfalls im Videoformat auf YouTube unter bitcoinverstehen.info/youtube Ihr möchtet den Podcast unterstützen? Hier findet ihr alle Möglichkeiten bitcoinverstehen.info/unterstuetzen/ Alle weiteren Episoden und Informationen findet ihr unter bitcoinverstehen.info Wenn ihr weitere Fragen zu Bitcoin habt, dann schreibt gerne an fragen@bitcoinverstehen.info LINKS ZU MARC STEINER: • Marcs Homepage: marcsteiner-consulting.ch • Marc bei LinkedIn: linkedin.com/in/marc-simon-steiner/ WAS BESPRECHEN WIR? • Vorstellung (01:42) • Lässt sich Bitcoin technisch verbieten? (03:59) • Verbot von Handel & Besitz (14:27) • Akzeptanz durch Staaten (23:13) • Aufklärung & Narrative (34:34) • Angriff des Netzwerks (39:06) • Angriffspunkte (51:38) EMPFOHLENE HARDWAREWALLETS UND APPS ZUM KAUFEN • Hardwarewallet BitBox02 Bitcoin-only Edition* (shiftcrypto.ch/btcverstehen) - Mit dem Code BTCVERSTEHEN (Eingabe während des Kaufprozesses) erhaltet ihr 5 % Rabatt auf die BitBox02 Bitcoin-only Edition von Shift Crypto. • Relai App* (relai.ch/btcverstehen) - Mit dem Referral Code BTCVERSTEHEN (Eingabe während des Kaufprozesses) erhaltet ihr 0,5 % Ersparnis auf die Gebühren bei euren Käufen. • Pocket Bitcoin* (pocketbitcoin.com/bitcoinverstehen) - Wenn ihr über diesen Link bei Pocket Bitcoin einen Sparplan anlegt, unterstützt ihr den Podcast finanziell. • Nuri* (bitcoinverstehen.info/nuri) - Wenn ihr euch über den Link registriert, erhaltet ihr nach dem ersten Kauf (mindestens 30 €) einen 30 € Willkommensbonus. *Die hier aufgeführten Links sind sogenannte Affiliate Links. Kommt über einen solchen Link ein Einkauf zustande, werde ich mit einer Provision beteiligt. Für euch entstehen dabei keine Mehrkosten. MUSIK "No? Yeah!" by LiQWYD soundcloud.com/liqwyd Creative Commons — Attribution 3.0 Unported — CC BY 3.0 Download / Stream: hypeddit.com/track/nwio90

Wo ist Olaf Scholz? „Im Deutschen Bundestag auf jeden Fall nicht, wir sehen ihn selten“, sagt Christoph Ploß, der dort einer der jüngsten und durch zahlreiche Auftritte in Talkshows wie „Markus Lanz“ oder „Maybrit Illner“ dennoch bekanntesten Abgeordneten der CDU ist. Der 36-Jährige wundert sich (wie viele andere) wie wenig präsent Scholz angesichts der zwei großen Krisen, der Pandemie und dem Ukraine-Russland-Konflikt, ist: „Er sagt viel zu wenig dazu, und wenn er etwas sagt, klammert er sich an Manuskripte, die andere für ihn vorbereitet haben.“ Führung sehe anders aus, so Ploß, und dass er es vor zwei Monaten nicht für möglich gehalten hätte, dass die neue Ampel-Regierung der Opposition so schnell solche Angriffspunkte bieten würde, allen voran der Bundeskanzler: „Vielleicht gilt aber auch für ihn das Peter-Prinzip…“ Dieses Prinzip sagt, dass Menschen so lange Karriere machen werden, bis sie an einem Punkt ankommen, der sie überfordert. Gefordert wird der Kanzler in den kommenden Wochen und Monaten vom neuen starken CDU-Mann Friedrich Merz, der sowohl Partei- als auch Fraktionsvorsitzenden im Bundestag sein wird. Ploß hat Merz von Beginn an für den richtigen Nachfolger von Angela Merkel gehalten, „er hat im Bundestag jetzt gezeigt, dass er den Kanzler stellen kann“. Merz sei Scholz rhetorisch und in der gesamten Kommunikation deutlich überlegen, was im Moment aber auch nicht besonders schwer sei. Verblüfft hätten ihn, so Ploß, die unterschiedlichen Aussagen von Wirtschaftsminister Robert Habeck und Finanzminister Christian Lindner zur KfW-Förderung für Hausbauer: Der eine wolle sie aussetzen, der andere noch einmal gucken, ob da nicht doch nach was gehe: „Ordentliches Regieren stelle ich mir anders vor“, sagt der CDU-Abgeordnete.

Die Begriffe DNA und RNA kennen viele Menschen schon aus dem Biologieunterricht. Dass RNAs auch als Wirk- und Impfstoffe eingesetzt werden können, war vor der Corona-Pandemie jedoch den wenigsten bekannt. Aber was genau steckt dahinter? Weiß auch jeder, welche Eigenschaften Ribonukleinsäure hat und warum gerade RNA-Moleküle die Entwicklung eines Impfstoffs gegen COVID-19 in ungewöhnlich kurzer Zeit ermöglicht haben? In der Wissenschaft ist das Potenzial von RNAs schon seit 30 Jahren kein Geheimnis mehr. Doch nicht nur in der Impfstoffentwicklung spielt die RNA-Forschung eine Rolle. 00:00 Hoffnungsträger RNA 01:29 Was ist RNA? 02:16 Wie funktioniert RNA? 03:18 Was ist mRNA, MessengerRNA? 04:42 Wie lässt sich RNA gegen Krankheiten einsetzen? 07:07 Die Hoffnungen in RNA sind berechtigt 08:29 RNA universell einsetzbar 10:03 Grundlagenforschung und angewandte Forschung 12:01 RNA gegen Krebs und Herzkreislauferkrankungen 16:14 Translation und automatisierte Medikamentenentwicklung Prof. Dr. Dr. med. Thomas Thum, Institutsleiter des Fraunhofer-Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM (Hannover), arbeitet mit so genannten miRNAs – nicht-kodierenden RNA-Molekülen, deren Rolle bis vor einigen Jahren noch völlig unklar war. Mit seinem Team hat er neue therapeutische Angriffspunkte identifiziert und darauf aufbauend RNA-basierte Therapien für Patienten mit Herzinsuffizienz entwickelt und diese bereits erstmals klinisch erprobt. miRNAs haben großes Potenzial für die Entwicklung neuer diagnostischer Biomarker und Therapien – nicht nur für Herz-Kreislauf- sondern auch viele andere Erkrankungen. Warum die RNA-Forschung nicht nur Hoffnungsträger für den medizinischen Fortschritt, sondern gleichzeitig ein hervorragendes Beispiel für die Translation vom Labor zur Therapie ist, erläutert Prof. Thum im Fraunhofer-Podcast. Der mit dem Paul-Martini-Preis ausgezeichnete Kardiologe forscht seit Jahren an Therapien mit Hilfe von RNA und hat diese bereits erfolgreich gegen Herzinsuffizienz eingesetzt. FuE-Schwerpunkte von Prof. Thomas Thum https://www.item.fraunhofer.de/de/angebot/neue-institutsleitung-fraunhofer-item-2021.html Prof. Thum erhält Paul-Martini-Preis Neue Behandlung bei chronischer Herzschwäche: Institutsleiter des Fraunhofer ITEM erhält Paul-Martini-Preis 2021 https://www.item.fraunhofer.de/de/presse-medien/presseinformationen/institutsleiter-thum-erhaelt-paul-martini-preis-2021.html Website Fraunhofer ITEM https://www.item.fraunhofer.de/

Bidens erste 100 Tage zeichnen sich durch eine ganze Reihe von Erfolgen aus (z.B. 200 Millionen Impfstoffe verabreicht, ein 1,9 Billionen US-Dollar-Konjunkturpaket durch den Kongress gebracht), einige Baustellen mit Fortschritten (ein Infrastruktur- und Beschäftigungspaket auf den Weg gebracht) sowie eine ganze Menge verbleibender Herausforderungen (wie etwa die illegale Einwanderung oder unbegleitete  Minderjährige an der südlichen Grenze). Aber, dass er die ganz großen Patzer bislang vermeiden konnte und sehr gewissenhaft seine Hausaufgaben macht, macht es den Republikanern schwer Angriffspunkte zu finden. Das hat sie jedoch keineswegs davon abgehalten, es zu versuchen - im Gegenteil!Credits:Theme Music:  Reha Omayer, HamburgFind us on:Facebook: AmerikaUebersetztTwitter: @AUbersetzt

Fürchten Sie sich vor Phishing, Trojanern, Hackern und Co.? Keine Sorge, schnell in die 6. Episode unseres Health-IT Podcast reinhören und mehr über das Thema IT-Sicherheit erfahren. Wir definieren die verschiedenen Arten von Cyberkriminalität, hören was eine Krankenakte auf dem Schwarzmarkt wert ist und warum IT-Sicherheit gerade im Gesundheitssektor eine so große Rolle spielt. Wo befinden sich die Angriffspunkte moderner IT-Systeme und was hilft gegen ungewollte Hackerangriffe? Das Hacking nicht ausschließlich negativ sein muss, erklärt uns, unser Gast und Experte in Sicherheitsfragen Christian Wakup, Teamleiter IT-Services bei i-SOLUTIONS Health. Welche neuen Herausforderungen Homeoffice und mobiles Arbeiten in Bezug auf die sicherheitstechnischen Fragen mit sich bringen, klären wir auch in dieser Episode. Wann haben Sie das letzte Mal ein Backup erstellt…? Viel Spaß beim Reinhören in unsere neue Episode!

Neue Erkenntnisse zu Risikofaktoren für Infektionen und: Könnte das Auge ein Einfallstor für das Virus sein? 00:01:44 Zusammenhang von Blutgruppe und Infektionsrisiko 00:13:51 Zusammenhang von Attributen wie Alter und Geschlecht mit Infektionsrisiko 00:19:28 Unterschiede von Männern und Frauen in der Immunantwort 00:35:06 Zusammenhang von Beruf und Infektionsrisiko 00:39:36 Neue Studie zum Medikament Ivermectin 00:50:28 Grippe und RSV nach der Lockerung von Maßnahmen 00:54:14 Influenza und RSV in Australien 01:09:40 Das Auge als Eintrittsfenster für das Virus

Fragestellungen im Gespräch mit Stefan Odenbach: Welche Bereiche und Aspekte umfasst der Begriff eHealth? Klassischer Prozess (Papierrezept) und "Angriffspunkte" des E-Rezepts. Nutzen & Vorteile, neue Möglichkeiten. Nutzergruppen (Altersgruppen) vs. Stakeholder (Patienten, Ärzte, Apotheken, KV, KH, Pflege-/Betreuungspersonal, ...). Wechselwirkungen mit anderen Prozesselementen. Wie wird der Wildwuchs der Anbieter vermieden? Vergleich mit anderen Länder? Erfahrungen mit Change-Management, Akzeptanz & Widerstände

Jeden Tag entwickeln kreative Kriminelle neue Methoden des Betrugs. Gerade bei Banken, Zahlungsdienstleistern oder Versicherungen gibt es besonders sensible Daten und immer wieder neue Angriffspunkte. Künstliche Intelligenz kann da helfen betrügerische Aktivitäten zu prüfen und diese zu unterbinden. Wie das geht? Das bespricht Inside Wirtschaft-Chefredakteur Manuel Koch mit seinem Gast Roy Prayikulam. Dieser leitet den Geschäftsbereich Risk & Fraud beim Aachener Optimierungsspezialisten INFORM. Mehr Informationen auch auf www.inform-software.de

Viele Geräte sind heute vernetzt: Türklingel, Zahnbürste oder Nähmaschine. Doch der Kauf birgt einige Tücken. Es ist bequem: Auf dem Heimweg die App anwählen und dem eigenen Haus sagen, es soll bitteschön die Heizung anstellen. Ein Haus, dessen Eingeweide mit dem Internet verbunden sind, nennt sich auch «SmartHome» und gehört somit zum «Internet der Dinge». Also zum Konzept, dass auch alltägliche Objekte mit dem Internet verbunden sein sollen, nicht nur die bereits vertrauten Geräte wie Laptop, Tablet oder Smartphone. Was es vor dem Kauf zu beachten gilt Bevor man sich nun eine vernetzte Türklingel, Überwachungskamera oder Lautsprecher zulegt, gilt es jedoch einiges zu beachten: Wie gut pflegt etwa der Hersteller seine Geräte-Linien? Insbesondere: Wie lange sind Software-Updates für ein bestimmtes Gerät verfügbar? Funktioniert das Gerät auch ohne Internetanschluss? Denn die Geräte sind ähnlich wie heutige Computer, sie bestehen aus Hard- und Software, und Software muss regelmässig aktualisiert werden. Updates, Updates, Updates Heutige vernetzte Geräte kommunizieren oft mit der Infrastruktur des Herstellers, sind davon abhängig. Beschliesst nun der Hersteller, eine bestimmte Gerätelinie nicht mehr zu unterstützen, funktionieren diese Geräte oft nicht mehr richtig oder gar nicht mehr. Bis zum Punkt, dass aus dem teuren vernetzten Gerät ein wertloser Backstein werden kann. Vergleichbares drohte Anfang Jahr etwa den vernetzten Lautsprechern von Sonos . Keine Updates oder schlicht schlampige Programmierung der Geräte bedeutet auch: potentielle Angriffspunkte für Cyberkriminelle. So sind viele Überwachungskameras einfach im Netz auffindbar und lassen sich missbrauchen – 2016 waren sie mitverantwortlich, dass zentrale Internetdienste lahm gelegt wurden . Solchen Problemen kann man schon vorbeugen, indem man gleich nach dem Kauf des Gerätes die Standardpasswörter wechselt und nicht die Standardkonfiguration verwendet. Es lohnt sich auch, vor dem Kauf das Gerät zu recherchieren und die Meinung von anderen Kundinnen zu prüfen. Denn ein Zertifikat existiert noch nicht, das beispielsweise ausweist, wie lange ein solches Gerät vom Hersteller mit Updates versorgt wird. Weitere Hinweise zum Internet der Dinge gibt die Melde- und Analysestelle des Bundes MELANI. Auch das Bundesamt für Sicherheit in der Informationstechnik (BSI) aus Deutschland bietet eine Merkliste an .

Der Skandal um das Hacking Team hat (wieder einmal) gezeigt, dass es auch Hacker ohne Moral gibt, die sich nicht scheuen, auch mit Menschenrechtsverletzern Geschäfte machen. Und der Skandal um den Hack von Autos hat gezeigt, dass sich in Zukunft immer mehr digitale Angriffspunkte bieten. Was genau ist da eigentlich passiert? Kann man sich vor so etwas schützen? Brauchen wir Hackergesetze? Und wie geht man als Hacker damit um, wenn der eigene Programmiercode von “den Bösen” eingesetzt wird?

In der vorliegenden Arbeit erfolgte die Analyse der Gangstörung bei der progressiven supranukleären Blickparese, einer Tauopathie, mittels der Auswertung von Sturzprotokollen, der Posturographie und der funktionellen Positronen-Emissions-Tomographie (fPET). Die fPET ermöglichte die exakte Darstellung beteiligter Lokomotionszentren unter realen Bedingungen (aktives Gehen). Ein besseres Verständnis der Funktionskette des Lokomotionsnetzwerkes ließ sich auf diese Weise erarbeiten. Zusammenfassend beinhaltet das supraspinale Lokomotionsnetzwerk die kortikale Lokomotionsregion, die Signale via Basalganglien an die Ganginitiationszentren im dorsalen Hirnstamm sendet. Die mesencephale Lokomotionsregion (MLR) und die cerebelläre Lokomotionsregion (CLR) modulieren den Kraftgrad und die Geschwindigkeit der Bewegung und integrieren Signale der Sinnesorgane. Ein neuer therapeutischer Ansatz, die Gabe von Rasagilin, einem Monoamin-Oxidase-B-Inhibitor mit potentiell neuroprotektiven Eigenschaften, wurde anhand von Sturzprotokollen und der Posturographie dokumentiert und die Ergebnisse mit bisherigen Daten dieses Medikaments bei der Parkinson-Erkrankung verglichen und dessen Einfluss auf verschiedene Krankheitssymptome bewertet. Dabei wurden pathophysiologische Merkmale der PSP dargestellt und mögliche Angriffspunkte der pharmakologischen Intervention erörtert. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung konnte gezeigt werden, dass sich zumindest in den ersten 7 Monaten nach Gabe von Rasagilin bei vielen Patienten eine leichte Verbesserung oder Stabilisierung der Sturzhäufigkeit einstellte. Weitere klinische Parameter wie das verminderte Auftreten einer Pneumonie, die langsamere Entwicklung einer Dysphagie und ein positiver Effekt auf die Stimmungslage fielen uns bei der Behandlung auf. Der im Rahmen dieser Arbeit vorgestellte pharmakologische Ansatz mit Rasagilin und die Bildgebung der Lokomotionszentren mit der funktionellen Positronen-Emissions-Tomographie sind neu im Umgang mit der progressiven supranukleären Blickparese. Sowohl der intrazelluläre Wirkmechanismus von Rasagilin als auch das bessere Verständnis der zentralen Erstellung der Lokomotion sind wichtig, um die PSP in Zukunft besser diagnostizieren und therapieren zu können.

Die vorliegende Arbeit analysierte in Form einer detaillierten Genotyp-Phänotyp-Analyse erstmals die Rolle des CXCL16 p.Ala181Val-Polymorphismus bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Genomische DNA von 574 Individuen (M. Crohn: n=201, Colitis ulcerosa: n=164, gesunde Kontrollgruppe: n=209) wurde hierzu auf das Vorhandensein des p.Ala181Val-Polymorphismus, kodiert im Exon 4 des CXCL16-Gens, untersucht. Zusätzlich wurde der Genotyp der drei NOD2/CARD15-Varianten p.Arg702Trp, p.Gly908Arg und p.Leu1007fsX1008 analysiert. Zusammenfassend wurde der CXCL16 p.Ala181Val-Polymorphismus mit einer ähnlichen Häufigkeit bei Patienten mit CED und den gesunden Kontrollpersonen beobachtet und konnte daher nicht als signifikantes CED-Suszeptibilitätsgen identifiziert werden. Die Genotyp-Phänotyp-Analyse zeigt jedoch, dass der CXCL16 p.Ala18Val-Polymorphismus bei homozygotem Vorliegen (ValVal-Genotyp) mit einem schwereren Phänotyp der Krankheit M. Crohn in Form eines frühen Krankheitsbeginns (p=0,016) mit ilealer Beteiligung (p=0,024) assoziiert ist. Zudem zeigte sich beim zusätzlichen Vorhandensein einer NOD2/CARD15-Variante ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Stenosen. Bei Patienten, die nur ein Val-Allel sowie eine NOD2/CARD15-Variante tragen, wurden im Vergleich zu Patienten, welche nur NOD2/CARD15-Varianten tragen eine höhere Häufigkeit eines strikturierenden oder penetrierenden Phänotyps, sowie stenosierende Komplikationen festgestellt (p=0,014). Die Untersuchung der Patienten mit C. ulcerosa zeigte keinen signifikanten Einfluss der CXCL16-Gen-Region auf Krankheitssuszeptibilität und Phänotyp. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Genvarianten der CXCL16-Region den phänotypischen Schweregrad der Erkrankung M. Crohn beeinflussen und in der Identifikation potentieller Risikopatienten mit einer erhöhten Inzidenz von ilealem Befall und Stenosen von Bedeutung sein können. Dies legt eine Schlüsselfunktion von CXCL16 in der intestinalen Immunantwort und chronischen Entzündungen bei CED nahe, die in weiteren funktionellen Studien untersucht werden soll. Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zu einem besseren Verständnis der Pathogenese von CED und der Identifikation möglicher therapeutischer Angriffspunkte beitragen werden.

Der Typ-2-Diabetes mellitus ist durch eine chronische Hyperglykämie charakterisiert, welche auf eine Kombination aus peripherer Insulinresistenz und Dysfunktion der insulinproduzierenden β-Zellen des endokrinen Pankreas zurückzuführen ist. Um eine bessere Prävention und Therapie dieser häufig vorkommenden Stoffwechselerkrankung zu ermöglichen, war es das Ziel der vorliegenden Dissertation, neue Aspekte der β-Zelldysfunktion in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus aufzuklären. Im ersten Teil dieser Arbeit sollten auf zellulärer Ebene am Typ-2-Diabetesmodell der db/db-Maus neue Erkenntnisse über die sequenzielle Abfolge von Ereignissen gewonnen werden, welche sich im endokrinen Pankreas bei der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes abspielen. Durch den direkten Vergleich diabetesresistenter db/db-Mäuse mit C57BL/6J-Hintergrund (db/db B6) und diabetessuszeptibler db/db-Mäuse mit C57BLKS/J-Hintergrund (db/db BKS) wurde erstmalig gezeigt, dass beide Mausstämme eine ähnlich ausgeprägte Insulinresistenz aufweisen und zunächst in der Lage sind, den dadurch erhöhten Insulinbedarf effektiv zu kompensieren. Der sich ab einem Alter von 9 Wochen bei db/db BKS-Mäusen manifestierende Typ-2-Diabetes ist auf einer altersbedingten, inadäquaten Expansion der β-Zellmasse begründet, welche aus einer abnehmenden β-Zellhyperproliferation und einer signifikant gestei-gerten Apoptose der β-Zellen resultiert. Da kompensatorische Defizite der β-Zellmasse möglicherweise auch die humane Typ-2-Diabetesentstehung entscheidend beeinflussen, ist bei prädisponierten Personen eine frühzeitige therapeutische Unterstützung der β-Zellmasse als erfolgversprechende Maßnahme zur Prävention eines Typ-2-Diabetes mellitus vorstellbar. Im zweiten Abschnitt der vorliegenden Arbeit sollten neue Gene identifiziert werden, die eine regulatorische Funktion in den β-Zellen einnehmen und deshalb mögliche Angriffspunkte für neue Therapieformen der β-Zelldysfunktion beim Typ-2-Diabetes darstellen. In Voruntersuchungen wurden die Proteine OPG (Osteoprotegerin) und SOCS2 („suppressor of cytokine signaling 2“) zur genaueren Analyse ausgewählt. Die Hypothese einer positiven Regulatorfunktion von OPG in den pankreatischen β-Zellen konnte zunächst durch die Feststellung einer zeitlichen Korrelation zwischen der β-zellspezifischen OPG-Expression und den kompensatorischen β-Zellveränderungen während der murinen Schwangerschaft bekräftigt werden. In vitro-Versuche an den Insulinomzelllinien Ins-1E und MIN6 sowie an isolierten C57BL/6-Pankreasinseln ergaben, dass das Sekretionsprotein OPG keinen signifikanten Einfluss auf die glukosestimulierte Insulinsekretion und Proliferation von β-Zellen ausübt. OPG wird jedoch durch Zytokine in Ins-1E-Zellen induziert und schützt diese Zellen partiell vor einer IL-1β-induzierten Apoptose. Somit kann eine Rolle von OPG als autokriner Überlebensfaktor pankreatischer β-Zellen postuliert werden. Dieser protektive Effekt geschieht vermutlich unabhängig von den klassischen OPG-Liganden RANKL und TRAIL über eine Inhibierung der IL-1β-induzierten MAP-Kinasen JNK1/2, p38 und ERK1/2. Die physiologische Funktion von SOCS2 wurde sowohl in vivo an SOCS2-Knockout-Mäusen als auch in vitro an Ins-1E-Zellen und isolierten Pankreasinseln untersucht. Dabei konnte kein signifikanter Einfluss von SOCS2 auf die GH-induzierte β-Zellproliferation und die zytokininduzierte Apoptose der β-Zellen demonstriert werden. Unter Anwendung glukosestimulierter Insulinsekretionsversuche und Glukosetoleranztests wurde des Weiteren nachgewiesen, dass SOCS2 weder in vitro noch in vivo die Funktion von β-Zellen signifikant beeinflusst. Auch ein Effekt von SOCS2 auf die Insulinsensitivität konnte an SOCS2-Knockout-Mäusen ausgeschlossen werden. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass SOCS2 - im Gegensatz zu SOCS1 und SOCS3 - keine nicht-kompensierbaren Effekte auf die Physiologie pankreatischer β-Zellen und auf den Glukosemetabolismus ausübt. Erklärt werden kann dies wahrscheinlich durch die hohe Redundanz innerhalb der SOCS-Proteinfamilie. Zusammenfassend tragen die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zu einem besseren Verständnis der pankreatischen β-Zellphysiologie und der Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus bei und ermöglichen es dadurch, die diesbezügliche Entwicklung präventiver und therapeutischer Maßnahmen voranzutreiben.

Epilepsien zählen zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen des Menschen, aber auch der Hunde und Katzen. Sie sind mit erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität und Lebenserwartung verbunden und führen zu einer fortschreitenden Schädigung des gesamten Nervensystems. Gegenwärtig ist die wichtigste Therapieform der Epilepsie nach wie vor die Pharmakotherapie. Ungeachtet einer Vielzahl neuer Antiepileptika kann jedoch bei über 30% der Patienten mit Epilepsien durch eine medikamentelle Therapie keine ausreichende Kontrolle der Anfälle herbeigeführt werden, was neue Therapie- und Behandlungsstrategien unbedingt erforderlich macht. Eine, der im Zusammenhang mit einer Pharmakoresistenz am häufigsten erwähnten Thesen, ist die Multidrug-Transporter-Hypothese. Hier wird davon ausgegangen, dass es, durch an der Blut-Hirn-Schranke überexprimierte Efflux-Transporter, nicht zu einer ausreichend hohen Konzentration eines Antiepileptikums im neuronalen Gewebe kommt. Dem Multidrug-Transporter P-Glycoprotein (Pgp) wird dabei eine besondere Bedeutung beigemessen. Basierend auf der Multidrug-Transporter-Hypothese war es ein Ziel dieses Dissertationsvorhabenes die Regulation der anfallsinduzierten Pgp-Überexpression genauer zu charakterisieren, um daraus resultierend mögliche neue Angriffspunkte für eine Modulation der Pgp-Überexpression zu identifizieren. In einem ersten Teil der Dissertation wurde deshalb die Spezifität der molekularen Veränderungen des verwendeten Tiermodells untersucht. Hierfür wurde die Wirkung von spontanen Anfällen und eines SE auf die Pgp-Expression im Kaninen Gehirn untersucht. Die Untersuchungen zeigten, dass wie im Tiermodell auch nach einem spontan ablaufenden SE eine deutliche Induktion des Mutlidrug-Transporters Pgp an der Blut-Hirn-Schranke nachweisbar ist. Da bisherige Forschungsarbeiten unserer Arbeitsgruppe auf eine besondere Bedeutung des Glutamat/NMDA-Rezeptor/COX 2-Weges für die anfallsinduzierte Pgp-Überexpression in Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke hinweisen, wurden in diesem Dissertationsprojekt eingehende Untersuchungen durchgeführt, die darauf abzielten diesen Signalweg weiter aufzuklären. Durch vorausgegangene in vitro Untersuchungen wurde davon ausgegangen, dass die weitere Pgp-Induktion über den EP-1-Rezeptor von PGE2 abläuft. Diese Annahme konnte durch die Verwendung des EP-1-Rezeptor Hemmers SC- 51089 in vivo im Rahmen dieses Dissertationsprojektes bestätigt werden. Ein neuroprotektiver Effekt dieser Substanz konnte jedoch bei der verwendeten Konzentration von SC 51089 in diesem SE-Modell im Hilus nicht nachgewiesen werden. Weiterhin wurden Untersuchungen zu möglichen Downstream-Elementen des EP-1-Rezeptors angeschlossen, den Transkriptionsfaktoren YB-1 und ZONAB. Erstmalig konnte eine Expression dieser Transkriptionsfaktoren im adulten Gehirn unterschiedlicher Spezies nachgewiesen werden, die jedoch vermutlich nicht mit der anfallsinduzierten Pgp-Überexpression im Zusammenhang steht. Die bisherigen Ergebnisse demonstrieren jedoch, dass durch eine genaue Kenntnis, der an der Regulation der Pgp-Überexpression beteiligten Faktoren, eine Modulation bzw. Inhibtion der anfallsinduzierten Induktion von Pgp möglich ist und dadurch eine hoffnungsvolle Möglichkeit zur Behandlung und zur Prävention einer Multidrug-Transporter basierten Pharmakoresistenz geschaffen werden kann.

Thu, 28 Aug 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9066/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9066/1/Krebs_Ute.pdf Krebs, Ute ddc:500, ddc:570, Fak

Die Pathogenität von enteropathogenen Yersinien-Spezies wird von einem Virulenzplasmid pYV kodiert. Das pYV kodiert für den Typ-III-Sekretions-/Translokationsapparat und die Yops. Sechs Yop-Effektorproteine sind bekannt, die in die eukaryote Zelle transloziert werden: YopE, YopH, YopM,YopO/ YpkA, YopP/ YopJ und YopT. Die intrazellulären Angriffspunkte und Wirkungen der einzelnen Yops auf die Zielzelle sind Gegenstand aktueller Forschung. In dieser Arbeit wurden erstmals systematisch potentielle Zytoskelettveränderungen von Thrombozyten durch Inkubation mit Yersinia-Monosekretionsmutanten YopH, YopE, YopO, YopP, YopM und den Yersinia-Monodeletionsmutanten DeltaYopH, DeltaYopE, DeltaYopT, DeltaYopO und DeltaYopM untersucht. Im zeitlichen Verlauf adhärieren uninfizierte Thrombozyten durch eine Zunahme der Fläche durch Ausbildung von Filopodien und Lamellipodien. In den durchgeführten Experimenten ähneln die mit der YopP-Monosekretionsmutante inkubierten Thrombozyten uninfizierten Thrombozyten, d.h. YopP zeigt als Einziges der untersuchtes Yops keinen Einfluss auf das Zytoskelett. Mit der YopH, YopM, YopE bzw. YopO-Monosekretionsmutante inkubierte Thrombozyten zeigen kleinere Zellflächen und eine Dominanz von abgerundeten Zellen. Dies deutet auf eine schlechtere Adhäsion der Zellen an der extrazellulären Matrix hin. In mit WA-C(pTRANS,pCJYM-HA) infizierten HeLa-Zellen konnte YopM zunächst im Zytosol, nach 2-4h Infektion zusätzlich im Zellkern lokalisiert werden. Ausserdem zeigten mit WAC(pTRANS,pCJYM-HA) infizierte HeLa-Zellen Zytoskelettveränderungen: ein ungeordnetes Zytoskelett mit Vakuolen, vereinbar mit einer Ablösung der Zelle von der Matrix. Kaya et al. konnten im Affinitätsblot in vitro eine Interaktion von YopM mit der intrazellulären Cystein-Protease Calpain zeigen. Wegen der morphologischen Ähnlichkeit zwischen mit WA-C(pTRANS,pCJYM) inkubierten bzw. mit Calpeptin, einem Calpain-Inhibitor, inkubierten Thrombozyten wurde die von Kaya et al. dargestellte Interaktion zwischen YopM und Calpain in vivo in dieser Arbeit überprüft. Die Präzipitationsversuche aus infizierten HeLa-Zellen über Calpain sowie über YopM ergaben keinen Hinweis auf eine Interaktion von YopM und Calpain. McDonald et al. publizierten RSK 1 und PRK 2 als intrazelluläre Interaktionspartner von YopM. Funktionelle Studien über die Proteine RSK 1 und PRK 2 lassen darauf schließen, dass sie regulierende Einflüsse auf das Zytoskelett, die Translation und das Zellüberleben haben. Diese Funktionen und die beobachteten Einflüsse von YopM auf das Zytoskelett der Zielzelle sind mit einem Modell vereinbar, in dem YopM die Zytoskelettveränderungen durch Interaktion mit RSK 1 und PRK 2 hervorrufen könnte. Diese Hypothese muss durch zukünftige Forschungen geklärt werden.

HRSV ist eine häufige und weltweit verbreitete Ursache von Infektionen des Respirationstraktes. Es führt zu einer entzündlichen Erkrankung der respiratorischen Schleimhäute mit Mukosaödem, Hypersekretion und Bronchospasmus. Die Übertragung des viralen Erregers erfolgt durch Tröpfcheninfektion oder Kontakt mit kontaminierten Gegenständen. HRSV-Infektionen zeigen die höchste Inzidenz bei Säuglingen, vor allem in den ersten zwei bis sechs Lebensmonaten. Bei 25% bis 40% dieser Säuglinge nimmt die Erkrankung einen schweren Verlauf mit Befall des unteren Respirationstraktes in Form einer HRSV-Bronchiolitis oder -Pneumonie. Bei 0,5% bis 2,0% ist eine stationäre Behandlung im Krankenhaus erforderlich. Die Inzidenz nimmt wegen des zunehmend effektiveren Immunsystems mit dem Alter ab. Erwachsene und ältere Kinder zeigen meist keine Symptome bzw. Symptome einer leichten Erkältung. Reinfektionen im Laufe des Lebens sind häufig. Eine effektive kausale Therapie bei HRSV-Infektionen steht derzeit nicht zur Verfügung. Bei Patienten mit leichtem Krankheitsverlauf ist keine spezielle Behandlung erforderlich, therapiert wird symptomatisch. Aktuell ist keine spezifische Prävention in Form einer aktiven Impfung oder als effektive antivirale Therapie etabliert. Angesichts der hohen Inzidenz von HRSV-Infektionen und -Reinfektionen sowie der enormen gesundheitlichen und wirtschaftlichen Auswirkungen ist ein effektiver Impfstoff gegen HRSV als Forschungsziel vorrangig. Das Genom von HRSV, das zur Ordnung der Mononegavirales gehört, besteht aus einem negativ-orientierten RNA-Einzelstrang mit einer Länge von 15 222 Nukleotiden (beim A2-Stamm) und kodiert für zehn subgenomische mRNAs in der Reihenfolge 3’-leader, NS1, NS2, N, P, M, SH, G, F, M2(1+2), L, trailer-5’, die zur Expression von elf viralen Proteinen führen: fünf RNP-assoziierte Proteine, das sind das Nukleoprotein N, das Phosphoprotein P, die große katalytische Untereinheit L der RNA-Polymerase und der Transkriptionselongationsfaktor M2-1 sowie das nicht essentielle M2-2-Protein; vier Hüllproteine, dazu zählen das nicht-glykosylierte Matrixprotein M und drei Oberflächenproteine, im Einzelnen das Fusionsprotein F, das Anheftungsprotein G und das kleine hydrophobe Protein SH; zwei Nicht-Strukturproteine NS1 und NS2. NS1 und NS2 zeichnen die Pneumoviren vor allen anderen Viren der Ordnung der Mononegavirales aus. Beide NS-Proteine sind im Virion nur in Spuren nachweisbar, während sie in infizierten Zellen akkumulieren. Die beiden für die Proteine NS1 und NS2 kodierenden, nichtüberlappenden Gene liegen am 3‘-Ende des Genoms direkt im Anschluss an die leader-Region. NS1 und NS2 stimmen in den vier carboxyterminalen Aminosäuren überein, ansonsten weisen sie keine Sequenzähnlichkeiten auf. Das NS1-Gen hat eine Länge von 552 nt und kodiert für ein leicht saures Protein von 139 AS und 15,7 kD. Das NS2-Gen ist 503 nt lang und kodiert für ein basisches Protein von 124 AS und 14,7 kD. Die für die Ordnung der Mononegavirales charakteristische progressive Attenuation der Transkription sowie die Genlokalisation von NS1 und NS2 am 3‘-Ende lassen auf die höchste Transkriptionsrate für NS1- und NS2-mRNA unter den zehn HSRV-mRNA schließen, was auf eine bedeutende Rolle der NS1- und NS2-Proteine in infizierten Zellen hindeutet. NS1 und NS2 antagonisieren im Zusammenwirken die durch alpha-IFN und beta-IFN induzierte antivirale Antwort des Wirtsorganismus. Hierfür ist eine Koexpression beider NS-Proteine unbedingt erforderlich, ein NS-Protein allein zeigt keine derartige Aktivität. Der Mechanismus, mit dem HRSV die IFN-Antwort des Wirtsorganismus umgeht, ist unklar. In dieser Arbeit wurde die Funktion der NS-Proteine von klinischen HRSV-Isolaten aus fünf bis fünfzehn Monate alten Kindern untersucht. Durch die Anzucht der klinischen HRSV-Isolate in HEp-2-Zellkultur unter identischen Bedingungen wurden zunächst patientenabhängige Faktoren ausgeschaltet und damit die Grundlage für die Vergleichbarkeit der Wachstumseigenschaften der Isolate geschaffen. In den daraufhin erstellten Wachstumskurven konnten deutlich voneinander abweichende Wachstumverhalten der Isolate aufgezeigt werden. Der Befund, dass 3/4 der Bronchiolitis hervorrufenden HRS-Viren hohe infektiöse Titer (>106 infektiöse Viruspartikel/ ml an Tag 3) erreichten, während dies nur bei 1/3 der Bronchitis verursachenden Viren zu beobachten war, könnte auf eine Korrelation zwischen Wachstum in vitro und Pathogenität in vivo hindeuten. Um dies zu belegen, müsste eine größere Zahl von klinischen Isolaten analysiert werden. Die beiden Nicht-Strukturproteine versetzen HRSV in die Lage, die antivirale IFN-Antwort der Wirtszelle zu umgehen. Durch Behandlung von Virus-infizierten Zellkulturen mit IFN ließ sich nachweisen, dass alle klinischen HRSV-Isolate die Eigenschaft der IFN-Resistenz gleichermaßen besitzen und erst durch unphysiologisch hohe IFN Dosen eine wesentliche Inhibierung der Virusreplikation erreicht werden kann. Die in gleicher Weise ausgeprägte α-IFN-Resistenz bei den in Virulenz und Wachstumsgeschwindigkeit unterschiedlichen Viren deutete bereits darauf hin, dass diese Resistenz essentiell für alle klinischen RSV-Isolate ist, und dass zusätzliche Faktoren für das Maß der Aggressivität der Erreger verantwortlich sind. Mittels Nukleotid- und Aminosäuresequenzanalysen von NS1 und NS2 konnte dies weitgehend bestätigt werden. Anhand von RNA aus den HRSV-Isolaten wurde mit Hilfe des Enzyms Reverse Transkriptase cDNA von NS1 und NS2 synthetisiert, die nach dem Prinzip der PCR in vitro amplifiziert wurde. In anschließenden Klonierungsarbeiten wurden aus dem Vektor pBluescript II SK (–) und NS1-DNA bzw. NS1+NS2-DNA als Insert Plasmide konstruiert, in denen die Gensequenzen von NS1 und NS2 ermittelt und rechnergestützt in die entsprechenden Aminosäuresequenzen translatiert wurden. Die Analyse der NS-Sequenzen zeigte eine überraschend hohe Konservierung. Die Isolate waren einschließlich des Long-Stamms diesbezüglich untereinander sehr ähnlich. Diese Beobachtung stimmt mit der IFN-Resistenz überein und zeigt die Bedeutung der NS-Proteine. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass Abweichungen in den Sequenzen der übrigen Gene sowie patientenbezogene Faktoren wie Abwehrlage und anatomische Beschaffenheit des Respirationstraktes als Grund für die Unterschiede im Schweregrad der HRSV-Infektion eine Rolle spielen. Angesichts der stabilen Koexpression beider Nicht-Strukturproteine und des dadurch bedingten effektiven IFN-Escape sichern die Gene NS1 und NS2 die Überlebensfähigkeit von HRSV in vivo und stellen ebenso geeignete wie interessante Angriffspunkte in der Entwicklung eines attenuierten Lebendimpfstoffs dar.

Perkutane Interventionsverfahren stellen ein etabliertes und wichtiges Behandlungskonzept der Arteriosklerose dar. Ihr Ergebnis wird getrübt durch hohe Restenoseraten nach z.B. Ballon-Angioplastie. Wesentlich für die Ausbildung und den Grad einer postinterventionellen Restenose ist die Reendothelialisierung der zerstörten Intima, weshalb es von besonderem Interesse ist, intrazelluläre Signalübertragungswege, welche nach Zerstörung eines Endothelzellmonolayers in den überlebenden Zellen ablaufen, zu untersuchen, um potentielle Angriffspunkte z.B. für eine pharmakologische Modulation der Endothelzellantwort nach Angioplastie zu finden. In der vorliegenden Arbeit wurden diese Signalübertragungswege an einem Modell zur Verletzung vaskulärer Endothelzellmonolayer in vitro untersucht. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf Untersuchung des an der Regulation der Zellproliferation beteiligten Transkriptionsfaktors und Proto-Oncogens AP-1 bzw. dessen mRNA-Vorstufe c-fos. An humanen vaskulären Endothelzellen (HUVEC) wurde in Zellkultur mittels Northern-Blot Analysen und Electrophoretic mobility shift assays untersucht, ob c-fos und AP-1 nach Endothelzellverletzung exprimiert bzw. aktiviert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Endothelzellverletzung im vorliegenden Modell eine starke Expression von c-fos sowie die Aktivierung des korrespondierenden Transkriptionsfaktors AP-1 bewirkt. Diese Aktivierung wird gesteuert durch einen Anstieg der intrazellulären Calcium-Konzentration sowie unter Beteiligung negativ regulierender G-Protein, der Proteinkinase C sowie von Protein-Tyrosinkinasen. Keine Beteiligung konnte nachgewiesen werden für MAPKinasen, Proteinkinase A sowie die CamKinasen. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern in Zusammenschau mit publizierten Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen wichtige Erkenntnisse für eine weiterführende Untersuchung der Signalübertragungswege in huamnen Endothelzellen nach z.B. perkutaner Angioplastie und führen in Zukunft zu neuen Ansatzpunkten für die Pharmakotherapie vaskulärer Läsionen, z.b. durch drug-eluting Stents.

Die enterpathogenen Yersinia-Spezies unterlaufen die primären Abwehrmechanismen des Wirtes durch Einflußnahme auf Signaltransduktionskaskaden. Diese Subversion wird von einem 70 kDa Virulenzplasmid vermittelt, welches für ein Typ III Sekretion/Translokationsssystem und einige Virulenzfaktoren, sogenannte Yops (Yersinia outer proteins) kodiert. Die sechs bisher bekannten Effektor-Yops gelangen über das Sekretionssystem ins Zytoplasma von Makrophagen und Granulozyten, was in diesen zu einer Inhibition von Phagozytose, oxidative burst und Zytokinfreisetzung sowie zur Induktion der Apoptose führt. Ziel dieser Arbeit war es, die zellulären Angriffsproteine der Effektor-Yops YopM und YopO zu identifizieren. Als Methode diente das Yeast Two- Hybrid System. Es stellte sich heraus, dass YopM für diese Methode aufgrund seiner transskriptionsaktivierenden Eigenschaft nicht verwendbar ist. Dies und die Beobachtung, dass YopM in den Zellkern lokalisiert wird (77) deuten darauf hin, dass YopM möglicherweise als Transkriptionsfaktor in der Wirtszelle wirken könnte. Für YopO erbrachte die Two-Hybrid Untersuchung 31 positiv interagierende Klone, die als Rac1 (17 Klone, davon 4 unabhängige), Snk i.p. (11 Klone, davon 6 unabhängige) und Mus musculus spindlin (3 Klone) identifiziert werden konnten. Rac1 gehört zur Familie der Rho-GTPasen zu denen u.a. auch die Proteine RhoA und Cdc42 gehören. Diese kleinen G-Proteine sind in komplexer und in noch unvollkommen verstandener Weise an der Regulation vielfältiger Zellfunktionen beteiligt. Es konnte gezeigt werden, dass YopO neben Rac1 auch mit RhoA, nicht jedoch mit Cdc42 im Yeast Two-Hybrid System interagiert. Für YpkA, dem zu YopO homologen Protein aus Y. pseudotuberculosis zeigte sich das gleiche Interaktionsverhalten. Durch Koimmunopräzipitation konnten die Ergebnisse der Yeast Two-Hybrid Untersuchung mit einer zweiten, unabhängigen Methode bestätigt werden. Aus dem Zellysat von mit Yersinien infizierten humanen COS-Zellen, ließen sich RhoA und Rac1, nicht aber Cdc42 mit Hilfe von Anti-YpkA-Antikörpern koimmunopräzipitieren. In dieser Arbeit konnte mit zwei unabhängigen Methoden eine bis dahin unbekannte Affinität zwischen YpkA/YopO mit RhoA und Rac1 gezeigt werden. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass RhoA und Rac1 die intrazellulären Angriffspunkte der Effektor- Yops YpkA bzw. YopO darstellen.

Das aus der intensiven Untersuchung von Struktur-Wirkungsbeziehungen resultierende, zunehmende Verständnis für hochkomplexe Prozesse, wie beispielsweise der molekularen Erkennung, bestätigt die wichtige Rolle von Konformation und Struktur für die biologische Aktivität natürlicher und synthetischer Wirkstoffe und bildet die Basis für die gezielte Entwicklung neuer Medikamente (rational drug design). Die Einführung verschiedenster konformativer Einschränkungen ist dabei ein wesentlicher Schritt für die Aufklärung der bioaktiven Struktur eines rezeptorgebundenen Substrats und von entscheidender Bedeutung für die Erschließung neuer Arzneistoffe und Peptidomimetika. Hochfunktionalisierte Peptidgerüste, wie sie mit Hilfe der "Acylimin"-Chemie zugänglich sind, bieten neue Ansätze zur lokalen und globalen Restriktion von Peptidderivaten. Im Mittelpunkt der Arbeit stehen neue Methoden zur Einführung konformativer Fixierungen in Peptidderivaten auf Basis olefinisch verknüpfter Aminosäure- und Peptiddimere. · Synthese und Struktur olefinischer Aminosäure- und Peptiddimere Als a,b-ungesättigte Aminosäure mit tetrasubstituierter Doppelbindung vereint die Verbindungsklasse der olefinisch verknüpften Aminosäure- und Peptiddimere 30-Z und 30-E in sich neben den Strukturelementen der Malein- und Fumarsäure auch strukturelle Merkmale anderer C-C-verbrückter Peptide. Die unter milden Bedingungen verlaufende Synthese erlaubt gleichermaßen sowohl die direkte Verknüpfung zweier identischer Peptidketten zu symmetrischen Derivaten, als auch die Darstellung heteromerer Verbindungen.1 Grundlegende Arbeiten dienen zunächst der Klärung der Stereochemie der Dimerisierungsprodukte und der Abhängigkeit der Stereoselektivität der Reaktion von der Verknüpfungsposition. Die folgende, detaillierte Untersuchung der strukturellen Besonderheiten dieser hochsubstituierten Olefine mit Hilfe von ein- und zweidimensionalen, temperaturabhängigen Hochfeld-NMR-Messungen, verschiedenen 13C-Markierungsexperimenten, zahlreichen Röntgenstrukturen sowie chemischen Modifikationen bildet die Basis für die Entwicklung neuer Möglichkeiten zur Anwendung dieses Strukturmotivs für konformativ fixierte Peptidderivate. · Ausweitung des synthetischen Konzepts und Ketodimere Die Vielseitigkeit des Dimerisierungskonzeptes konnte unter anderem anhand der erfolgreichen Synthese dimerer Aminoketone 120, Cyanodimere 71 oder doppelbindungsverbrückter Diketopiperazine 68 gezeigt werden (siehe S.5). Die für diese neuen Derivate nötige Konfigurationsanalyse der zentralen Doppelbindung erfolgt mit Hilfe chemischer Methoden oder auf Basis von Einkristallröntgenstrukturanalysen. Der zweite Teil dieser Arbeit befaßt sich mit verschiedenden Ansätzen zur Einführung konformativer Einschränkungen, die einerseits temporären Charakter besitzen können oder sich andererseits in Form von hochfunktionalisierten, cyclischen Produkten kovalent fixieren lassen: · Alkylierung Der dirigierende Einfluß der zentralen Doppelbindung auf die benachbarten Gruppen kann zur regioselektiven Alkylierung der Enamidfunktionen genutzt werden; dadurch gelingt eine gezielte Festlegung des Wasserstoffbrücken-Bindungsmusters der Dimere. Durch Alkylierung mit weiterfunktionalisierbaren Halogeniden entstehen neue Edukte (z. B. 306), die sich für spätere fixierende Cyclisierungen, wie beispielsweise durch Ringschlußmetathese, eignen. · Basische Cyclisierungen Peptid- und Ketodimere 302 lassen sich bei Behandlung mit Basen in Abhängigkeit von der Struktur und Stereochemie der Edukte durch intramolekulare Cyclisierung zu Hydantoinen 304 und 1 Die im Rahmen dieser Arbeit verwendete Kurzschreibweise für Aminosäure- und Peptiddimere orientiert sich an den in der Peptidnomenklatur üblichen Positionsangaben und kann im Detail dem Abkürzungsverzeichnis (Kapitel 13.1; S.343) entnommen werden. Maleinimiden 305, sowie Diaminocyclopentenonen 303 und 307 umsetzen. Die Graphik faßt die verschiedenen Angriffspunkte für Basen und die daraus resultierenden Hauptprodukte zusammen. Die konformative Fixierung durch diese Cyclisierungen führt zu neuen Templatstrukturen, deren Wasserstoffbrücken-Muster (z. B. Diaminocyclopentenon 303) große Ähnlichkeiten zu bekannten Schleifenmotiven aufweist. · Dimere als funktionelle Bausteine Die Möglichkeit zur Platzierung einer Vielzahl von Funktionalitäten und die unter üblichen Bedingungen hohe chemische Stabilität der Peptiddimere macht die Verbindungen zu vielversprechenden, chiralen Bausteinen für die Synthese höhermolekularer Strukturen. Die Darstellung verschiedender Dendrimere erster Generation, wie z. B. Z, E, Z-191, soll die große Variationsbreite möglicher Dimeren-basierender Dendrimere verdeutlichen. · · Olefin-Metathese Allylgruppen enthaltende Dimere können unter Ausnutzung der räumlichen Vororganisation durch die zentrale Doppelbindung in guten Ausbeuten mittels Ringschlußolefin-Metathese in entsprechende Diazocin- oder Dioxecin-Derivate 209 und 208 überführt werden. Auch hier führt die kovalente Fixierung der Verbindungen zu einer charakteristischen Anordnung der Peptidketten und induziert im Fall der Dioxecin-Derivate die Ausbildung einer g-turn-artigen Struktur. In Kombination mit basischen Cyclisierungen können auch interessante bicyclische Gerüste 227 und 246 dargestellt werden. Die milden Bedingungen der Metathese-Reaktion erlauben zudem ihren Einsatz für die chemische Konfigurationsbestimmung; diese Methode konnte unter anderem zur Ermittlung der Stereochemie der beiden Cyanodimere 71-Z und 71-E herangezogen werden. · Kronenether-Makrolide als potentielle Ionenkanäle Die auf zwei Wegen mögliche Synthese des Cyclodocosadiens Z,Z-237 unterstreicht eindrucksvoll die große Anwendungsbreite des Dimerisierungskonzepts. Das kronenetherartige Molekül Z,Z-237, das im Test Ansätze zur Ionenkanal-Bildung zeigt, wird durch doppelte Dimerisierung bifunktioneller Derivate erhalten. Erstmals gelingt in diesem Zusammenhang auch der Einsatz der Dimerisierungsreaktion zur direkten intramolekularen Cyclisierung (vgl. Derivat 244).2 · Hydrierung - Synthese eines orthogonal geschützten Diaminobernsteinsäure- Bausteins Mit Hilfe einer homogenen Rhodium-katalysierten Hydrierungsreaktion können je nach Konfiguration der Doppelbindung des dimeren Edukts stereospezifisch die syn-Form 309-syn oder das anti-Derivat 309-anti der Diaminobernsteinsäure in sehr guten Ausbeuten erhalten werden. Der Einsatz orthogonaler Schutzgruppen ermöglicht einen schnellen Zugang zu vielseitigen, diastereomeren Diaminobernsteinsäure-Bausteinen, die in Analogie zu bekannten Diaminodicarbonsäuren wie Cystin zur Verknüpfung von Peptidketten und damit zur Einführung lokaler Restriktionen genutzt werden können. Das folgende Schema gibt einen Überblick über einen Teil der in der Arbeit synthetisierten, oben angesprochenen Strukturen. 2 Im Rahmen dieser Untersuchungen wird als mildere Alternative zum üblichen Sulfurylchlorid-Abbau der Einsatz von Ethlysulfenylchlorid für die entsprechende Überführung von (a-Ethylthio)glycinen in die reaktiven a-Chlorglycylderivate etabiliert.