Podcasts about elektrophilen

Mit dieser Doktorarbeit wurde das Konzept von gemischt bimetallischen Reagenzien erfolgreich eingeführt. Hierbei wurden magnesierte Borester selektiv dargestellt und mit Elektrophilen umgesetzt. Dabei wurde der erste Halogen-Metall-Austausch in Gegenwart einer Borgruppe verwirklicht. Desweiteren wurden Reaktionen zur Funktionaliserung von Bororganylen etabliert, bei denen dem Produkt die wertvolle Kohlenstoff-Bor-Bindung erhalten bleibt und so weiteren Elaborierungen zur Verfügung steht. Ausserdem wurden magnesierte Acyl-substituierte Indolderivate durch eine Halogen-Magnesium-Austauschreaktion dargestellt. Im letzten Projekt wurden erfolgreich direkte mono- und multipel-magnesierte carbocyclische Arene mit TMPMgClLiCl dargestellt und mit Elektrophilen umgesetzt.

Die Disseratation umfasst im 1. Teil die Erweiterung und Ergänzung der von Prof. Dr. Herbert Mayr und Dr. Matthias Patz 1994 erstmals aufgestellten Reaktivitätsskala zur Beschreibung der Reaktivität von Elektrophilen und Nucleophilen. Dies ermöglichte im 2. Teil der Arbeit, die Nucleophilie von Wittg-Yliden, Wadsworth-Horner-Emmons- und Horner-Wittig-Reagenzien zu bestimmen und Aussagen zu Vorhersagbarkeit der Geschwindigkeit ihrer Olefinierungsreaktionen zu treffen. Im dritten Teil werden die Reaktivitäten einfacher anorganischer Anionen betrachtet und gezeigt, dass sich die Reaktionen des ambidenten Thiocyanat-Ions nicht mit Pearsons Hart-und-Weich-Theorie beschreiben lassen.

Die Pyrrol-Imidazol-Alkaloide bilden eine Familie von etwa 90 Naturstoffen, die ausschliesslich aus Meeresschwämmen isoliert worden sind. Eine wichtige Untergruppe bilden die cyclischen Monomeren des Oroidins (14). Zu diesen gehört das in Phakellia mauritiana gefundene, cytotoxische Dibromphakellstatin (20), welches eine grosse Herausforderung an den Synthetiker repräsentiert. Die Struktur weist ein gespanntes tetracyclisches System mit benachbarten tertiären und quaternären stereogenen Zentren auf, an die jeweils zwei Stickstoff-Atome gebunden sind. Besondere Bedeutung gewinnt das ABCD-System als Teilstruktur des immunsuppressiven Naturstoffs Palau'amin (29), dessen absolute Stereochemie vor den Resultaten dieser Dissertation noch immer unbekannt war und dessen Synthese z. B. von Overman et al. erforscht wird. · Stufenarmer Zugang zum Grundgerüst von Dibromphakellstatin (20) Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neuartiger, unabhängiger Zugang zu an einem Stickstoffatom noch geschütztem Dibromphakellstatin (20) entwickelt. Ausgehend von L-Prolinol (63) wurde als einziges Diastereomer das dibromierte N,O-Halbacetal 87, welches das tricyclische Grundgerüst von Dibromphakellstatin (20) aufweist, in zwei Stufen synthetisiert. Nach Eliminierung von Wasser wurde das unsymmetrische Dipyrrolopyrazinon 62 erhalten, dessen Reaktivität gegenüber Elektrophilen systematisch erforscht wurde. Als Schlüsselschritt der Synthese erwies sich die neuartige Umsetzung des Dipyrrolopyrazinons 62 mit N-Tosyloxyethylcarbamat (189) in Gegenwart von heterogener Base zum tetracyclischen Grundgerüst von Dibromphakellstatin (20). Reduktion mit Red-Al lieferte das N-monogeschützte Monobromphakellstatin 224. Das N,O-Halbacetal 87 lieferte das bisher erste Beispiel diastereomerer MTPA-("Mosher")-Ester, deren Konformation im Kristall für beide Fälle erfaßt werden konnte. Nur der (R)-MTPA-Ester 92 nimmt die allgemein angenommene Vorzugskonformation ein, die in vielen Fällen der Aufklärung der absoluten Stereochemie sekundärer Alkohole zugrunde liegt. · Umsetzungen des Dipyrrolopyrazinons 62 mit Stickstoff-Elektrophilen In mehreren der gefundenen Reaktionen der Acyl-Enamid-Teilstruktur wird zunächst deren Nukleophile der b-Position (C-10) und nachfolgend die resultierende Elektrophilie eines Acyliminiumions (C-10a) genutzt. Es wurde z. B. beobachtet, dass direkt das Vinylcarbamat 190 erhalten werden kann, welches sich im Mikrowellen-Reaktor leicht in den chiralen Vinylharnstoff 210 überführen ließ. Aufgrund der viel größeren Spannung des ABCD-Ringsystems ließ sich 210 allerdings unter keinerlei Bedingungen cyclisieren. Ähnlich reagierte das Atkinson-Reagenz 159, wobei allerdings der Eintritt eines externen Nukleophils in die Position C-10a folgte. Interessanterweise konnte ausgehend vom Hydrazin 165 unter basischen Bedingungen und Eliminierung von Essigsäure eine Ringverengung zum Dipyrroloimidazolinon 176 erreicht werden, welches einem bisher nicht beobachteten Modus der Cyclisierung von "Prä-Oroidin" (18), einer mutmaßlichen Biosynthese-Vorstufe von Oroidin, entspräche. Die Strukturaufklärung von 176 gelang mit Hilfe von 1H,15N-HMBC-Experimenten. · Oxygenierte Synthese-Intermediate Es lag nahe, auch die Oxygenierung des Dipyrrolopyrazinons 62 zu untersuchen. Reaktion mit m-CPBA lieferte, abhängig von der Anwesenheit von Wasser, das Diol 137 oder aber das a,b-ungesättigte Diketopiperazin 140. Die relative Stereochemie von 137 stimmt wahrscheinlich mit der der durch Röntgenstrukturanalyse bestimmten, 10a-O-methylierten Verbindung 138 überein. Austin et al. schlugen 2003 ein ähnliches Diol im Rahmen ihrer Retrosynthese von Palau'amin (29) vor, für welches 137 die erste Präzedenz liefert. Analoge, oxybromierte Produkte wurden durch Behandlung mit NBS in Anwesenheit von Alkoholen erhalten, erwiesen sich aber als nicht stabil. Das Allyltrifluoracetat entstand bei Behandlung von 170 mit Trifluoressigsäure. Als Vorstufen Ring-C-oxygenierter Dipyrrolopyrazinone wurden auch die von 4-Hydroxyprolinol zugänglichen AC-Systeme erhalten. · Chiroptische Eigenschaften bi- und tricyclischer Pyrrolopyrazinone Der Zugang zu in verschiedener Weise funktionalisierten, partiell hydrierten Dipyrrolopyrazinonen eröffnete erstmals die Möglichkeit, CD-Spektren dieses Verbindungstyps systematisch zu analysieren. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Erforschung der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide vom Phakellin-Typ, zu denen auch das immunsuppressive Palau'amin (29) mit unbekannter absoluter Stereochemie gehört. Modellbetrachtungen zeigten zunächst, dass die Helizität der Pyrrolopyrazinon-Teilstruktur nur durch die Konfiguration an C-5a bestimmt ist. Es gelang, den überlagernden Einfluß der Konfiguration am benachbarten, in Benzylstellung zum Pyrrolring befindlichen stereogenen Zentrums C-5 auf das experimentelle CD-Spektrum vorherzusagen. Stehen die Substituenten des tricyclischen Ringsystems auf derselben Seite von Ring B, so ergibt sich ein Maximum bei 252 nm (dibromierte Verbindungen, abgeleitet von L-Prolin (35)) mit einer benachbarten Schulter bei 285 nm. Bei Anordnung auf entgegengesetzten Seiten ist der Cotton-Effekt bei 285 nm am intensivsten. Wie genau die Vorhersage des CD-Spektrums des Naturstoffs (-)-Dibromphakellin (20) auf Basis der Modellverbindungen oberhalb von etwa 240 nm ist, zeigt Abbildung 67. Debromierung des Pyrrolrings führt lediglich zu einer hypsochromen Verschiebung der CD-Banden. Das CD-Spektrum ist oberhalb von 240 nm nahezu unabhängig von der Natur der Heterosubstituenten an C-5, selbst wenn mit chiralen Mosher-Acylresten funktionalisiert wird. · Absolute Stereochemie von (-)-Palau'amin (29). Das hexacyclische Pyrrol-Imidazol-Alkaloid Palau'amin (29) weist im Unterschied zur verwandten Struktur von (-)- Dibromphakellin (20) einen zusätzlichen, an Ring C annelierten Fünfring auf. Dadurch verschwindet die Helizität des Pyrrolopyrazinon-Systems nahezu vollständig. Da beide diastereomeren, nicht bromierten ABC-Tricyclen 228 und 227 synthetisch zugänglich waren, konnte durch Substraktion der CD-Spektren der Anteil der Helizität rechnerisch eliminiert werden. Man erhielt ein CD-Spektrum welches nur noch den Anteil des stereogenen Zentrums in der zum Pyrrol benzylischen Position wiedergeben sollte und, oberhalb von 240 nm, sehr genau mit dem experimentellen CD-Spektrum des Naturstoffs (-)-Palau'amin (29) übereinstimmt. Es kann der Schluß gezogen werden, dass das Aminal-Kohlenstoffatom von Palau'amin (29) (R)-Konfiguration besitzt. Damit wurde ein seit 1993 bestehendes Problem gelöst. Zu Beginn dieser Dissertation existierte lediglich die biomimetische Synthese von rac-Dibromphakellin (19) von Foley und Büchi. Der im Rahmen dieser Arbeit gefundene, kurze Zugang zum Tetracyclus von Dibromphakellstatin (20) erweitert das methodische Repertoire auf dem Gebiet der Synthese der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide. Die Annelierung des Imidazolidinon-Systems an den ABC-Tricyclus ist mit einer deutlichen Verstärkung der Spannung des Ringsystems verbunden, war nicht zu erwarten und wurde erstmals gefunden. Sollte es gelingen, eine enantioselektive Variante dieser Reaktion auszuarbeiten, wäre die Synthese deutlich kürzer als die 2003 von Romo et al. publizierte, 19-stufige Sequenz zum bisher nicht als Naturstoff gefundenen (+)-Dibromphakellstatin (20).

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer möglichst generellen und präparativ leicht zugänglichen Methode zur Darstellung chiraler, enantiomerenangereicherter Dialkylzinkreagenzien. Hierbei wurden 2 unterschiedliche Ansätze verfolgt. Zum einen eine Sequenz aus asymmetrischer Hydroborierung/ Äquilibrierung und Bor-Zink-Austausch und zum zweiten die Verwendung substrat-dirigierender Systeme (diastereoselektive Hydroborierung). A) Asymmetrische Hydroborierung/ Bor-Zink-Austausch (Reagens-kontrollierte Variante) Ausgehend von trisubstituierten Alkenen konnte durch eine Eintopf-Sequenz aus asymmetrischer Hydroborierung/ Äquilibrierung und Bor-Zink-Austausch ein Zugang zu chiralen, enantiomerenangereicherten Dialkylzinkverbindungen 53 gefunden werden. R R BEtR R ZniPr * * * * 2) HBEt2, 50 °C, 16 h ZniPr2 53 20-96 %ee 1) (-)-IpcBH2, -35 °C, 2 d R = H, Et 25 °C, 5 h Die Enantioselektivitäten werden durch den asymmetrischen Hydroborierungsschritt mit (–)- IpcBH2 (-35 °C, 48 h) bestimmt und liegen substratabhängig im Bereich von 20-96 %ee. 53 kann eine Vielzahl Cu(I)-vermittelter Reaktionen mit Elektrophilen eingehen (z. B. SN2'- Reaktionen, Acylierungen, Alkinylierungen). Durch Zusatz von CuCN·2LiCl-Lösung (1 M in THF, 0.5-1 Äquiv., -78 °C) werden ausgehend von 53 die entsprechenden „Knochel-Cuprate“ erhalten, welche mit Säurechloriden, Bromalkinen und allylischen Bromiden zu funktionalisierten Produkten reagieren. Es werden, unter Netto-Retention der Stereochemie, die trans-Produkte gebildet (trans : cis ³ 93 : 7). Des weiteren liefern auch die offenkettigen Systeme Z- bzw. E-1-Methyl-1-propenylbenzol (Z- und E-84) Cu(I)-vermittelte Produkte mit hoher Diastereoselektivität (dr ³ 89 : 11). Diese Werte liegen deutlich besser als diejenigen, die mit der racemischen Bor-Zink- Austauschsequenz (dr » 80 : 20) erhalten werden.35 Die Enantioselektivitäten in diesen Systemen liegen bei maximal 82 bzw. 56 %ee. Auch Pd(0)-katalysierte Reaktionen können mit 53 durchgeführt werden. Pd(0)-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen und Acylierungen verlaufen unter äußerst milden Reaktionsbedingungen (0-25 °C, 16 h) zu den entsprechenden Produkten. Eine Ausweitung der Test-Substrate (z. B. E-Alkene), der asymmetrischen Hydroborierungssysteme (z. B. Rh(I)-katalysierte Hydroborierung), sowie die Variierung übergangsmetallkatalysierter Reaktionen sollten zu einer weiteren synthetischen Aufwertung der chiralen Dialkylzinkreagenzien vom Typ 53 führen. B) Diastereoselektive Hydroborierung/ B-Zn-Austausch (Substrat-kontrollierte Variante) Allylische Cyclohexenyl- bzw. Cyclopentenylalkohol-Systeme konnten hoch diastereoselektiv hydroboriert werden. Durch Variation des Substituenten R und der Schutzgruppe PG konnten sehr hohe syn-Selektivitäten erzielt werden. Exzellente Diastereoselektivitäten wurden durch Verwendung sterisch anspruchsvoller Gruppen R (z. B. Ph, tBu) und Ether- bzw. Acetal-Schutzgruppen (PG = Bn, CH2OEt) erreicht. Durch nachfolgenden Bor-Zink-Austausch können Dialkylzinkreagenzien 153 mit 3 benachbarten chiralen Zentren erhalten werden. Cu(I)-vermittelte Reaktionen mit einer Vielzahl an Elektrophilen führen zu interessanten hochfunktionalisierten Synthesebausteinen wie 166 und 169. Die Verwendung sterisch anspruchsvoller Carbonyl- bzw. Säure-Schutzgruppen (z. B. Imidazolidin, CCl3) als Rest R liefert nach Entschützung polyfunktionelle, stereochemisch einheitliche Produkte wie 211. Eine Ausweitung dieses Konzepts auf offenkettige Systeme und die Verwendung optisch aktiver Allylalkohole und –silane, sowie Anwendungen in der Synthese komplexer Systeme, z. B. Naturstoffe, sind wünschenswert. Die Verwendung exozyklischer Allylalkoholsysteme 178-180 liefert unter moderater anti- Selektivität die Seitenketten-allylierten Produkte 182-184.