Podcasts about alkohole

Wir widmen wir uns einem Thema, das auf den ersten Blick trocken erscheinen mag, aber entscheidend für jeden ist, der seine Ernährung ernst nimmt: dem Aufbau und der richtigen Interpretation von Nährwerttabellen. Warum ist es so wichtig, zwischen Netto- und Bruttokohlenhydraten zu unterscheiden? Und was muss man über mehrwertige Alkohole wissen? Diese Fragen beantworten wir in den nächsten Minuten. Packen wir's an und machen Sie sich bereit, Nährwerttabellen wie ein Profi zu lesen! Kennst du meinen Keto-Shop? Schau doch mal rein: Keto-Shop

Wiederaufbau an der Ahr: Schutz vor Hochwasser; CO2 aus der Atmosphäre, aber wie?; Stoffwechsel ankurbeln - Geht das überhaupt?; Zukunft des Fliegens; Schwere Zeiten für die Klimapolitik; PFAS - Wir atmen die ewigen Chemikalien auch ein; Klappt schon! - Warum Du deine Zukunft oft zu rosig siehst; Moderation: Marija Bakker. Von WDR 5.

Riaditeľ Centra pre liečbu drogových závislostí v Bratislave Ľubomír Okruhlica hovorí o tom, prečo opití ľudia sadajú za volant, ale aj to, prečo by mali mať povolené piť až ľudia starší ako 21 rokov. Rozprávala sa s ním Veronika Folentová. 

W tym odcinku rozmawiam z Pauliną Wardak, founderką oraz CEO Osnova Wear - firmy produkującej ekologiczną odzież. Podczas rozmowy poruszyliśmy kwestie dotyczące budowania startupów podczas pracy w korporacji, przejścia z branży alkoholowej do branży odzieżowej premium, z czym wiąże się budowanie biznesu eko w Polsce, trudnościach związanych z rozwijaniem biznesu w kryzysie i tego, że trzeba zawsze umieć wejść w każdą rolę, aby pchnąć tematy do przodu.

Rozmowa z Maciejem Lorencem, członkiem zarządu Polskiego Towarzystwa Psychodelicznego, autorem książki "Czy psychodeliki uratują siat a także tłumaczem wielu książek poświęconych psychodelikom w tym dość nowej pozycji na polskim rynku - "Narkotyki bez paniki" dr Davida Nutta wydanej przez wydawnictwo Krytyka polityczna. Jest możliwość zadawania pytań nagrywając się na sekretarkę numeru 737 893 825 lub przez speakpipe.com/nauka Dzisiejszy odcinek jest bogaty w rozdziały, tzw chaptery, dostępne w niektórych czytnikach podkastów m. in. Apple podcasts i polecanym przeze mnie Pocket Casts. Rozdziały umożliwiają umieszczenie ilustracji i wstawienie linków a tym samym łatwe dotarcie do źródeł treści, o których mówimy jednym kliknięciem. Zdjęcia znajdą się też w galerii https://photos.app.goo.gl/TMiZaYpwjaSA8ME38 0:22 Maciej Lorenc 0:53 Tel 737 893 825 1:13 Speakpipe 4:58 Polskie Towarzystwo Psychodeliczne 6:03 Definicja narkotyku 7:51 Alkohol 11:46 Artykuł w Nature na temat alkoholu 13:48 David Nutt 17:02 Czym się różni Alkohol od LSD 19:21 Psylocybina 20:25 Łysiczka lancetowata 22:16 Spisek w praktyce 27:06 Zagrożenia psychodelików 32:09 Synaptogeneza w depresji 35:56 Leczenie depresji 41:36 Polskie Towarzystwo Psychodeliczne 42:41 Wywiad w Focusie 43:02 Narkotyki bez paniki 48:59 Drug Science 50:15 Przykład Portugalii 58:27 Polska i narkotyki 59:40 Skala szkodliwości 1:01:19 Wielokryterialna analiza decyzyjna 1:04:25 PTSD a MDMA 1:10:02 Wiarygodność WHO 1:13:44 Analogowy alkohol 1:15:50 Sentia 1:16:49 Fragment książki Davida Nutta 1:20:56 Inne moje podkasty 1:21:08 Galeria zdjęć słuchaczy 1:22:00 Strona odcinka, komentarze 1:22:36 #ScienceForUkraine #S4U 1:23:36 Wsparcie patronów

Bonusová časť k epizóde "Lieh náš každodenný" v ktorej si zbúrame pár nezmyselných mýtov o blahodárnych účinkoch alkoholu nie len na spánok či tvorbu mlieka.

Bonusová časť k epizóde "Lieh náš každodenný" v ktorej si zbúrame pár nezmyselných mýtov o blahodárnych účinkoch alkoholu nie len na spánok či tvorbu mlieka.

Ausgabe 11 des Science Busters Podcasts: Kabarettist Martin Puntigam und Denise Schaffer, Technische Chemie, und die Magdalena Haller, Biotechnologie, erklären, was man tun muss, um die Goldmedaille in iGEM zu gewinnen, welche Alkohole man bei gereiztem Darm nicht essen sollte und wer die vielen Videos anschaut, die beim PCR-Test "Alles gurgelt" entstehen.

Kto był pierwszym pijakiem w historii? Jak wygląda sprawa alkoholu w krajach islamskich? Jak wypromować swój alkohol? Skąd wzięło się wino? Co łączyło Stalina i Churchilla?Na te i inne zagadki odpowiemy w tym smakowitym podcaście.Zapraszamy na degustację!O czym rozmawialiśmy w tym odcinku?00:00 Wstęp01:18 Skąd się wzięło wino?03:46 Alkohol w krajach muzułmańskich. Historia pijanego Noego06:46 Jak zdobyć wino w iranie?07:52 Czy w Maroko jest wino?14:25 Zwiedzanie Mołdawii pod kątem win i festiwalu win.17:00 Co robił Gagarin w Cricovej?18:23 Czy koniak ormiański jest dobry i skąd się wziął?19:01 Czym jest koniak?19:58 Jak wygląda zwiedzanie fabryki Araratu?20:42 Historia fabryki Ararat24:26 Jak wyglądały początki wina w Gruzji?26:59 Gdzie są najciekawsze muzea alkoholu?Zapraszamy do słuchania i czytania!Kasia i Kuba⭕️ YouTube:Subskrybuj nasz kanał:http://bit.ly/subskrybuj_dobrapodroz⭕️‍ Po‍‍słuchaj naszych podcastów na:Spotify: https://spoti.fi/34c7C7yApple Podcast: https://apple.co/38sysvBGoogle Podcast: https://bit.ly/google-podcast-dobra-podroz⭕️‍ Social media:Instagram: https://www.instagram.com/dobra_podroz/Facebook: https://www.facebook.com/tudobrapodroz/#blogipodroznicze #dobrapodroz #podroz #podcast #alkoholeswiata #koniak #wino #maroko #gryzja #armenia #browar #brendy #ararat #koniakararat #erywan

Słuchasz #MiesiacBezAlkoholu Link do pełnego wpisu: https://miesiacbezalkoholu.pl/czy-spirytus-jest-bardziej-niebezpieczny/ Facebook: https://www.facebook.com/miesiacbezalkoholu/ WPIS DO ODCINKA: Pod względem objętości alkoholu, napoje spirytusowe są znacznie silniejsze, niż wino czy piwo. Na przykład standardowe napoje spirytusowe często zawierają około 35-40% objętości alkoholu. Oznacza to, że zawierają 35-40% czystego alkoholu. Dla porównania, kufel piwa często wynosi około 5%, a kieliszek wina 11%. Alkohole są często podawane z mikserami bezalkoholowymi. Te miksery ukrywają smak alkoholu, dzięki czemu są łatwe do picia, co oznacza, że ​​można je szybko spożyć – dlatego warto mieć oko na to, ile pijesz. Link do pełnego wpisu: https://miesiacbezalkoholu.pl/czy-spirytus-jest-bardziej-niebezpieczny/ ***Disclaimer*** Celem bloga jest popularyzacja wiedzy na tematy związane z nadużywaniem alkoholu. Autor bloga nie odpowiada za treści bloga w jakimkolwiek zakresie, a w szczególności za jakąkolwiek szkodę wyrządzoną zastosowaniem, lub brakiem zastosowania się do tej treści. Autor zastrzega sobie prawo do zmiany tekstów oraz poglądów wyrażonych na blogu. Wszystkie treści na blogu mają charakter wyłącznie informacyjny, żadna zawartość tej witryny nie powinna być nigdy wykorzystywana jako substytut bezpośredniej porady medycznej od lekarza lub innego wykwalifikowanego klinicysty.Alkohol vs Trzustka – dlaczego alkohol może powodować zapalenie trzustki?

Kto tak naprawdę wynalazł wódkę i dlaczego nie byli to ani Polacy, ani Rosjanie? Co najlepiej pić na Kubie? Skąd się wzięło Mojito, a skąd Cuba Libre? Dlaczego rum nazywany jest "krwią Nelsona" i jak zmienił świat. Tego odcinka można słuchać na trzeźwo, tylko po co? Czym jest duch puszczy i gdzie go można dostać na Podlasiu? Gdzie można oglądać prawdziwą bimbrownię, która została zarekwirowana w Puszczy Knyszyńskiej? Opowiemy wam niesamowitą historię rodu Bacardi oraz odpowiemy na pytanie czy w każdym zakątku świata Havana Club jest tym samym alkohole. Zapraszamy do słuchania!O czym rozmawialiśmy w tym odcinku?00:00 Wstęp01:30 Czym jest bimber?05:28 Gdzie można zobaczyć bimbrownię na żywo?08:40 Jak zdobyć bimber na podlasiu?09:52 Co oznacza “1410”?10:26 Kto pierwszy zrobił wódkę?12:49 Co łączy Mendelejewa z wódką?18:56 Skąd pochodzi rum i czemu kojarzymy go z Karaibami?20:02 Dlaczego uprawa trzciny cukrowej rozwinęła się w rejonie Morza Karaibskiego?21:27 Co łączy rum z żeglarstwem?28:43 Czym Kuba chciała spłacić swój dług międzynarodowy?29:53 Czy czeski rum jest rumem?30:51 Historia rumu kubańskiego32:38 Niesamowita historia bacadri34:36 Czy Havana Club jest wszędzie taka sama?Zapraszamy do słuchania i czytania!Kasia i Kuba⭕️ YouTube:Subskrybuj nasz kanał:http://bit.ly/subskrybuj_dobrapodroz⭕️‍ Po‍‍słuchaj naszych podcastów na:Spotify: https://spoti.fi/34c7C7yApple Podcast: https://apple.co/38sysvBGoogle Podcast: https://bit.ly/google-podcast-dobra-podroz⭕️‍ Social media:Instagram: https://www.instagram.com/dobra_podroz/Facebook: https://www.facebook.com/tudobrapodroz/#blogipodroznicze #dobrapodroz #podroz #podcast #alkoholeswiata #rum #havanaclub #cubalibre #wodka #bimber #podlasie #samogon #rosja #1410

Z tego podcastu dowiesz się m.in: jakie mamy alkohole w PRL i napoje bezalkoholowe O wodzie sodowej, coca coli Dekada dobrobytu Alkohole w PRL

Słuchasz #MiesiacBezAlkoholu Link do pełnego wpisu: http://miesiacbezalkoholu.pl/alkohol-a-migrena-czy-alkohol-wplywa-na-migrene/ Facebook: https://www.facebook.com/miesiacbezalkoholu/ WPIS DO ODCINKA: Po nocy spędzonej na mieście łatwo jest winić alkohol jako powód bólu głowy, warto jednak wiedzieć, że jeśli faktycznie masz skłonność do migrenowych bólów głowy, picie nawet niewielkiej ilości alkoholu może wywołać ponowny atak. Jakie jest połączenie pomiędzy alkoholem, a migreną? Objawem migreny są bóle głowy, a przyczyna nie jest do końca jasna i oczywista. Aktualnie eksperci jedynie przypuszczają, że są one spowodowane problemami z aktywnością mózgu (elektryczną lub układem naczyniowym), co też wpływa na substancje chemiczne w mózgu, a także na wysyłane przez niego sygnały nerwowe. Migrenę może wywołać wiele rzeczy, od stresu w pracy po zmianę pogody i jedzenie, takie jak np. stary ser. Co ciekawe jednak dla około jednej trzeciej osób to właśnie alkohol wywołuje nawroty choroby. Dokładna rola alkoholu w wywoływaniu migreny nie jest w pełni znana. Prawdopodobnie w grę wchodzi wiele rzeczy. Na przykład produkty uboczne związane z alkoholem zwane kongenerami, które zostały powiązane z bólami głowy. Alkohole o ciemnych kolorach, takie jak czerwone wino, brandy i whisky, mogą ich zawierać więcej. Alkohol nie tylko zawiera substancję chemiczną zwaną histaminą, ale także pobudza układ odpornościowy do wytwarzania większej ich ilości przez co zwiększa stan zapalny w całym ciele. Głównym składnikiem alkoholu jest substancja chemiczna zwana etanolem. Gdy dostanie się do organizmu, przekształca się w substancję chemiczną, która m.in. może wywoływać migrenę. Etanol jest również naturalnym środkiem moczopędnym. Oznacza to, że załatwiasz się więcej niż zwykle. Wszystkie te rzeczy mogą wywołać migrenę. Być może już słyszałeś, że czerwone wino przyczynia się do wywoływania migreny? Jeżeli tak, to musisz też wiedzieć, że inne napoje, takie jak wino musujące, piwo czy mocne trunki, mogą równie często, jeśli nie bardziej, powodować dokładnie te same problemy. Link do pełnego wpisu: http://miesiacbezalkoholu.pl/alkohol-a-migrena-czy-alkohol-wplywa-na-migrene/ ***Disclaimer*** Celem bloga jest popularyzacja wiedzy na tematy związane z nadużywaniem alkoholu. Autor bloga nie odpowiada za treści bloga w jakimkolwiek zakresie, a w szczególności za jakąkolwiek szkodę wyrządzoną zastosowaniem, lub brakiem zastosowania się do tej treści. Autor zastrzega sobie prawo do zmiany tekstów oraz poglądów wyrażonych na blogu. Wszystkie treści na blogu mają charakter wyłącznie informacyjny, żadna zawartość tej witryny nie powinna być nigdy wykorzystywana jako substytut bezpośredniej porady medycznej od lekarza lub innego wykwalifikowanego klinicysty.

Słuchasz #MiesiacBezAlkoholu Link do pełnego wpisu: http://miesiacbezalkoholu.pl/jak-promile-przekladaja-sie-na-zachowanie/ Facebook: https://www.facebook.com/miesiacbezalkoholu/ WPIS DO ODCINKA: Człowiek może spożywać wyłącznie alkohol etylowy Jedynym rodzajem alkoholu, jaki ludzie mogą pić jest etanol, pozostałe używamy do czyszczenia i produkcji. Na przykład metanol (lub alkohol metylowy) jest składnikiem paliwa do samochodów i łodzi. Służy również do produkcji płynu niezamarzającego, zmywacza do lakieru, płynu do wycieraczek i wielu innych produktów. Izopropanol (lub alkohol izopropylowy) to nazwa chemiczna alkoholu do wycierania, którego używamy do czyszczenia i dezynfekcji. Zarówno metanol, jak i izopropanol są trujące dla ludzi, ponieważ nasze ciała metabolizują je jako substancje toksyczne, które powodują niewydolność wątroby. Picie nawet niewielkiej ilości metanolu lub izopropanolu może być śmiertelne. Różne rodzaje napojów alkoholowych według zawartości alkoholu Istnieje wiele różnych rodzajów napojów alkoholowych, a niektóre z nich zawierają więcej alkoholu niż inne. Rodzaje napojów alkoholowych o wyższym stężeniu alkoholu są w stanie szybciej i do tego w mniejszych dawkach wywoływać upojenie i zatrucie alkoholowe. Napoje alkoholowe można podzielić na 3 grupy: koktajle, alkohole nisko i średnioprocentowe, alkohole wysokoprocentowe. Koktajl to napój alkoholowy uzyskiwany przez połączenie różnych rodzajów trunków, płynów niebędących alkoholem, dodatków w postaci specyficznych przypraw i substancji barwnikowych. Do grupy alkoholi średnio i niskoprocentowych zalicza się wina, miody pitne i piwa. Alkohole wysokoprocentowe, których definicję można znaleźć w Ustawie o wyrobie napojów spirytusowych oraz o rejestracji i oznaczeń geograficznych napojów spirytusowych z dnia 18 października 2006 r., Są to napoje o alkoholu obejmującej minimum 15% obj. Alkoholem wysokoprocentowym zatem są spirytusy, wódki i inne trunki zawierające destylowany alkohol. Link do pełnego wpisu: http://miesiacbezalkoholu.pl/jak-promile-przekladaja-sie-na-zachowanie/ ***Disclaimer*** Celem bloga jest popularyzacja wiedzy na tematy związane z nadużywaniem alkoholu. Autor bloga nie odpowiada za treści bloga w jakimkolwiek zakresie, a w szczególności za jakąkolwiek szkodę wyrządzoną zastosowaniem, lub brakiem zastosowania się do tej treści. Autor zastrzega sobie prawo do zmiany tekstów oraz poglądów wyrażonych na blogu. Wszystkie treści na blogu mają charakter wyłącznie informacyjny, żadna zawartość tej witryny nie powinna być nigdy wykorzystywana jako substytut bezpośredniej porady medycznej od lekarza lub innego wykwalifikowanego klinicysty.

V dnešnom diely sa budeme s EvŽenom rozprávať o škodlivosti navykových látok od cukru po sex a spomenieme aj supermarkety. www.patreon.com/otecasyn

W tym odcinku Jarek Buss opowiada o trzecim największym na świecie producencie whisky jakim jest Japonia. Dla niektórych to może być zaskoczenie, ale Japonia ma bardzo ciekawą i długą tradycję whisky. Na koniec odcinka przedstawiamy jedną z japońskich propozycji.

WERSJA Z OBRAZEM DOSTĘPNA NA KANALE YOUTUBE http://youtube.com/CzarneOwceShow Podcast w całości produkowany dzięki wsparciu patronów oraz innych osób, które pomagają utrzymać kanał na internetowej powierzchni. Dziękju wery macz! Dak'n'Kiero. ...mocny odcinek dla fanów torrentów, starych gier komputerowych i vlogerów łamiących prawo (dużo o content ID i Youtube). Nie zabraknie też auto-dissu na niewierzących i współczesną ultra-denną nutę graną w radiu. Wzmianka o rowerzystach-samobójcach w mieście i ulubionych alkoholach "Czarnych Owiec".

Przekuwamy słowa w czyny! Pomimo problemów technicznych spowodowanych prawdopodobnie kradziejstwem internetu przez "Janusza somsiada" Michała oraz Agnieszki Jankowskich, pierwszy odcinek podcastu już jest. Z racji tego, że całość będzie wykonywana podczas spożywania "herbaty" prawie dwugodzinna dyskusja jest oczywiście o alkoholu. Usłyszycie również o odkryciach pewnej Pani archeolog, słoniach bojowych i... A zresztą, nie ma więcej zdradzania.

V dnešnom podcaste budeme (nie plánovane) hovoriť o plánoch Elona Muska poskytnúť každému na svete satelitný internet. Potom (už plánovane) si povieme o novej štúdii, ktorá sa dobre prizrela na zúbok otázke, koľko alkoholu môžme popíjať. Na záver nám ešte Martir povie o amatérskom astronómovi, ktorému sa podaril husársky kúsok. Pseudocast 345 na YouTube TémyZdroje Intro Internet Popíjame priveľa? Amatérsky astronóm Outro FCC approves SpaceX’s ambitious satellite internet plans ‘Moderate’ drinking guidelines are too loose, study says A surge of light at the birth of a supernova

Da die Folge 22 eine Schnapszahl ist, widmen wir uns dem Thema Alkohol(e). Nach den Neutrinos der letzten Folge schauen wir uns diesmal den gesamten Teilchenzoo an. Beide Themen sind so dick, dass es davon mindestens einen weiteren Teil geben wird. Die gerade auf den Saturn gestürzte Raumsonde Cassini hatte eine Plutoniumbatterie als Energiequelle. Und wir erklären, wie diese funktioniert hat und warum Cassini deshalb nicht einfach weiter um Saturn kreisen gelassen werden konnte, nachdem der Treibstoff für die Steuerdüsen alle war.

V dnešnom podcaste budeme hovoriť o možných nebezpečenstách jedenia naozaj pálivých chilli papričiek a o tom, či sa pri chudnutí môžme nalievať borovičkou, koľko nám hrdlo ráči. TémyZdroje Intro Možné nebezpečenstvá jedenia najostrejších chilli papričiek Ako je to s kalóriami v alkohole? Fakt a fikcia Outro Esophageal Rupture After Ghost Pepper Ingestion Esophageal Rupture After Ghost Pepper Ingestion Why the Body May Waste the Calories From Alcohol On average, do you absorb all the calories in the alcohol when you go out drinking? 5 Ways Alcohol Hinders Fat Loss! Reversing the combustion process to convert CO2 into ethanol Hubble Detects Giant 'Cannonballs' Shooting from Star Intracortical microstimulation of human somatosensory cortex

Between the years there can be a lot of food, family & feelings. So we all need to drink to digest emotions and heavy dinners. Corresponding that time ALKOHOLE assists with an experimental bliss KANNMIX without blinkers. Happy Holidays! Direct DL: http://bit.ly/2dvKiKb DL via itunes: apple.co/1QPr4wW KANNMIX 7 - ALKOHOLE - 63 min 1. Come 2 My House - Chaka Khan 2. Eye? - Dviance
 3. Bloody Shadows From Afar - Lena Platonos
 4. Night Drive - Kwc 92
 5. 8m400 Fulcrum Ii - Amobi, Kopelevich, Godwin, Johnny 6. Utterback Dickicht - Wolf Müller
 7. The Result - Melody As Truth
 8. Romeo (DRAVENG Capulet's Shallow Shame Re-Think) - Dan Bodan
 9. 21 Vii. Cantabile, Molto Legato - György Ligeti
 10. Saslusavanje
 11. Wing (FEAT. Money Allah) - Elysia Crampton
 12. Dance Ability (THE Journey) - Marvin & Guy
 13. Parola (TAKEN From Sintetizzatrice) - Anna Caragnano & Donato Dozzy
 14. Where Have You Been - E+E
 15. Centering - Acronym
 16. Island People - Neil Flynn
 17. Cleerly Jazz - Cleer Consortium
 18. Architecture - Diamond Black Hearted Boy
 19. From Time Tf Chop 4 Jesse Aka Buhbye Drake - Totalfreedom
 20. Marie (MYTH Edit) Free D L - Vybz Kartel
 21. Variations For Piano & Tape Excerpt - William Basinski
 22. Holo - Fluauxx Aka Flx
 23. Udk - Nar
 24. Inside Out - Martin Dupont

Friedel-Crafts-Alkylierungen und mechanistisch verwandte Reaktionen wie tert-Alkylierungen von Silylenolethern oder Alkoxyalkylierungen von Allylsilanen und Enolethern werden üblicherweise von Lewis-Säuren in inerten Lösungsmitteln induziert. Führt man solche Reaktionen in wässrigen oder alkoholischen Lösungen durch, verwendet man Brönsted- oder nicht hydrolysierbare Lewis-Säuren, um kleine Gleichgewichtskonzentrationen von Carbokationen zu erzeugen. Basische oder auch neutrale wässrige oder alkoholische Lösungen wurden für solche Umsetzungen bislang als ungeeignet angesehen, da Wasser und Alkohole intuitiv als starke Nukleophile eingeschätzt werden, die die Intermediate von SN1-Reaktionen sofort abfangen und pi-Nukleophilen keine Möglichkeit lassen, mit den kurzlebigen Carbokationen zu reagieren. Auf der Basis von Reaktivitätsskalen (Lineare-Freie-Energie-Beziehung lg k (20°C) = s(E + N); Mayr, Patz 1994) wurde in dieser Dissertation eine neue Variante zur Durchführung von Friedel-Crafts-Alkylierungen, Hoaglin-Hirsch-, Hosomi-Sakurai- oder Mukaiyama-Reaktionen mit SN1-aktiven Alkylierungsmitteln ohne Lewis- oder Protonensäurekatalyse entwickelt, die gegenüber den etablierten Verfahren prägnante ökologische und ökonomische Vorteile bietet. Eine große Bandbreite von Benzolderivaten, Heteroarenen und (Silyl-)Enolethern konnte durch Benzhydryl-, Benzyl- sowie Allyl-Kationen alkyliert werden, die solvolytisch in wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln unter milden Reaktionbedingungen (neutraler bis schwach basischer pH, Raumtemperatur) generiert wurden.

Mit Hilfe verhaltensphysiologischer Testmethoden wurde das geruchliche Wahrnehmungsvermögen von Totenkopfaffen (Saimiri sciureus) und Schweinsaffen (Macaca nemestrina) für je eine homologe Reihe aliphatischer n-Acetat-Ester (C4-C10), 1-Alkohole (C2-C8) und n-Fettsäuren (C3-C7), einige isomere Formen der Acetat-Ester und Alkohole, das Terpen 1,8-Cineol, das Aldehyd n-Heptanal, das Steroid 5a-Androst-16-en-3-on und das Thiazol 2,4,5-Trimethylthiazol untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, (a) dass beide Primatenarten für alle hier getesteten Duftstoffe über ein sehr gutes olfaktorisches Wahrnehmungsvermögen verfügen, das hinter dem der traditionell als „Makrosmaten“ bezeichneten Hunde und Ratten nicht zurücksteht; (b) dass für einige der getesteten Substanzgruppen sowohl für die Totenkopfaffen als auch für die Schweinsaffen eine Korrelation der geruchlichen Wahrnehmungsleistung und der Kohlenstoffkettenlänge besteht; (c) dass der Vergleich der olfaktorischen Wahrnehmungsleistung für Substanzen die die gleiche Summenformel und funktionelle Gruppe besitzen, aber unterschiedliche Verzweigungen der Kohlenstoffketten haben, keine regelhaften Zusammenhänge erkennen lässt. Weiter bestätigen die Ergebnisse die Annahme, dass ein interspezifischer Vergleich neuroanatomischer Merkmale keine zuverlässigen Vorhersagen über die olfaktorische Wahrnehmungsleistung einer Tierart erlaubt. Vielmehr deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die olfaktorische Sensitivität in nicht-menschlichen Primaten tatsächlich eine evolutionäre Anpassung des Geruchssinnes an der ökologischen Nische einer Spezies wiederspiegelt und der Geruchsinn eine signifikante und oft unterschätzte Rolle in der Regulation des Verhaltens von Primaten spielt.

Die Pyrrol-Imidazol-Alkaloide bilden eine Familie von etwa 90 Naturstoffen, die ausschliesslich aus Meeresschwämmen isoliert worden sind. Eine wichtige Untergruppe bilden die cyclischen Monomeren des Oroidins (14). Zu diesen gehört das in Phakellia mauritiana gefundene, cytotoxische Dibromphakellstatin (20), welches eine grosse Herausforderung an den Synthetiker repräsentiert. Die Struktur weist ein gespanntes tetracyclisches System mit benachbarten tertiären und quaternären stereogenen Zentren auf, an die jeweils zwei Stickstoff-Atome gebunden sind. Besondere Bedeutung gewinnt das ABCD-System als Teilstruktur des immunsuppressiven Naturstoffs Palau'amin (29), dessen absolute Stereochemie vor den Resultaten dieser Dissertation noch immer unbekannt war und dessen Synthese z. B. von Overman et al. erforscht wird. · Stufenarmer Zugang zum Grundgerüst von Dibromphakellstatin (20) Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neuartiger, unabhängiger Zugang zu an einem Stickstoffatom noch geschütztem Dibromphakellstatin (20) entwickelt. Ausgehend von L-Prolinol (63) wurde als einziges Diastereomer das dibromierte N,O-Halbacetal 87, welches das tricyclische Grundgerüst von Dibromphakellstatin (20) aufweist, in zwei Stufen synthetisiert. Nach Eliminierung von Wasser wurde das unsymmetrische Dipyrrolopyrazinon 62 erhalten, dessen Reaktivität gegenüber Elektrophilen systematisch erforscht wurde. Als Schlüsselschritt der Synthese erwies sich die neuartige Umsetzung des Dipyrrolopyrazinons 62 mit N-Tosyloxyethylcarbamat (189) in Gegenwart von heterogener Base zum tetracyclischen Grundgerüst von Dibromphakellstatin (20). Reduktion mit Red-Al lieferte das N-monogeschützte Monobromphakellstatin 224. Das N,O-Halbacetal 87 lieferte das bisher erste Beispiel diastereomerer MTPA-("Mosher")-Ester, deren Konformation im Kristall für beide Fälle erfaßt werden konnte. Nur der (R)-MTPA-Ester 92 nimmt die allgemein angenommene Vorzugskonformation ein, die in vielen Fällen der Aufklärung der absoluten Stereochemie sekundärer Alkohole zugrunde liegt. · Umsetzungen des Dipyrrolopyrazinons 62 mit Stickstoff-Elektrophilen In mehreren der gefundenen Reaktionen der Acyl-Enamid-Teilstruktur wird zunächst deren Nukleophile der b-Position (C-10) und nachfolgend die resultierende Elektrophilie eines Acyliminiumions (C-10a) genutzt. Es wurde z. B. beobachtet, dass direkt das Vinylcarbamat 190 erhalten werden kann, welches sich im Mikrowellen-Reaktor leicht in den chiralen Vinylharnstoff 210 überführen ließ. Aufgrund der viel größeren Spannung des ABCD-Ringsystems ließ sich 210 allerdings unter keinerlei Bedingungen cyclisieren. Ähnlich reagierte das Atkinson-Reagenz 159, wobei allerdings der Eintritt eines externen Nukleophils in die Position C-10a folgte. Interessanterweise konnte ausgehend vom Hydrazin 165 unter basischen Bedingungen und Eliminierung von Essigsäure eine Ringverengung zum Dipyrroloimidazolinon 176 erreicht werden, welches einem bisher nicht beobachteten Modus der Cyclisierung von "Prä-Oroidin" (18), einer mutmaßlichen Biosynthese-Vorstufe von Oroidin, entspräche. Die Strukturaufklärung von 176 gelang mit Hilfe von 1H,15N-HMBC-Experimenten. · Oxygenierte Synthese-Intermediate Es lag nahe, auch die Oxygenierung des Dipyrrolopyrazinons 62 zu untersuchen. Reaktion mit m-CPBA lieferte, abhängig von der Anwesenheit von Wasser, das Diol 137 oder aber das a,b-ungesättigte Diketopiperazin 140. Die relative Stereochemie von 137 stimmt wahrscheinlich mit der der durch Röntgenstrukturanalyse bestimmten, 10a-O-methylierten Verbindung 138 überein. Austin et al. schlugen 2003 ein ähnliches Diol im Rahmen ihrer Retrosynthese von Palau'amin (29) vor, für welches 137 die erste Präzedenz liefert. Analoge, oxybromierte Produkte wurden durch Behandlung mit NBS in Anwesenheit von Alkoholen erhalten, erwiesen sich aber als nicht stabil. Das Allyltrifluoracetat entstand bei Behandlung von 170 mit Trifluoressigsäure. Als Vorstufen Ring-C-oxygenierter Dipyrrolopyrazinone wurden auch die von 4-Hydroxyprolinol zugänglichen AC-Systeme erhalten. · Chiroptische Eigenschaften bi- und tricyclischer Pyrrolopyrazinone Der Zugang zu in verschiedener Weise funktionalisierten, partiell hydrierten Dipyrrolopyrazinonen eröffnete erstmals die Möglichkeit, CD-Spektren dieses Verbindungstyps systematisch zu analysieren. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Erforschung der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide vom Phakellin-Typ, zu denen auch das immunsuppressive Palau'amin (29) mit unbekannter absoluter Stereochemie gehört. Modellbetrachtungen zeigten zunächst, dass die Helizität der Pyrrolopyrazinon-Teilstruktur nur durch die Konfiguration an C-5a bestimmt ist. Es gelang, den überlagernden Einfluß der Konfiguration am benachbarten, in Benzylstellung zum Pyrrolring befindlichen stereogenen Zentrums C-5 auf das experimentelle CD-Spektrum vorherzusagen. Stehen die Substituenten des tricyclischen Ringsystems auf derselben Seite von Ring B, so ergibt sich ein Maximum bei 252 nm (dibromierte Verbindungen, abgeleitet von L-Prolin (35)) mit einer benachbarten Schulter bei 285 nm. Bei Anordnung auf entgegengesetzten Seiten ist der Cotton-Effekt bei 285 nm am intensivsten. Wie genau die Vorhersage des CD-Spektrums des Naturstoffs (-)-Dibromphakellin (20) auf Basis der Modellverbindungen oberhalb von etwa 240 nm ist, zeigt Abbildung 67. Debromierung des Pyrrolrings führt lediglich zu einer hypsochromen Verschiebung der CD-Banden. Das CD-Spektrum ist oberhalb von 240 nm nahezu unabhängig von der Natur der Heterosubstituenten an C-5, selbst wenn mit chiralen Mosher-Acylresten funktionalisiert wird. · Absolute Stereochemie von (-)-Palau'amin (29). Das hexacyclische Pyrrol-Imidazol-Alkaloid Palau'amin (29) weist im Unterschied zur verwandten Struktur von (-)- Dibromphakellin (20) einen zusätzlichen, an Ring C annelierten Fünfring auf. Dadurch verschwindet die Helizität des Pyrrolopyrazinon-Systems nahezu vollständig. Da beide diastereomeren, nicht bromierten ABC-Tricyclen 228 und 227 synthetisch zugänglich waren, konnte durch Substraktion der CD-Spektren der Anteil der Helizität rechnerisch eliminiert werden. Man erhielt ein CD-Spektrum welches nur noch den Anteil des stereogenen Zentrums in der zum Pyrrol benzylischen Position wiedergeben sollte und, oberhalb von 240 nm, sehr genau mit dem experimentellen CD-Spektrum des Naturstoffs (-)-Palau'amin (29) übereinstimmt. Es kann der Schluß gezogen werden, dass das Aminal-Kohlenstoffatom von Palau'amin (29) (R)-Konfiguration besitzt. Damit wurde ein seit 1993 bestehendes Problem gelöst. Zu Beginn dieser Dissertation existierte lediglich die biomimetische Synthese von rac-Dibromphakellin (19) von Foley und Büchi. Der im Rahmen dieser Arbeit gefundene, kurze Zugang zum Tetracyclus von Dibromphakellstatin (20) erweitert das methodische Repertoire auf dem Gebiet der Synthese der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide. Die Annelierung des Imidazolidinon-Systems an den ABC-Tricyclus ist mit einer deutlichen Verstärkung der Spannung des Ringsystems verbunden, war nicht zu erwarten und wurde erstmals gefunden. Sollte es gelingen, eine enantioselektive Variante dieser Reaktion auszuarbeiten, wäre die Synthese deutlich kürzer als die 2003 von Romo et al. publizierte, 19-stufige Sequenz zum bisher nicht als Naturstoff gefundenen (+)-Dibromphakellstatin (20).

Diese Arbeitet gliedert sich in vier Themengebiete: - Darstellung neuartiger Magnesiumphosphandiide aus Metallierungsreaktionen von Dibutylmagnesium und Tri(isopropyl)silylphosphan - Reaktion von Dimethylcarbonat mit den entsprechenden Erdalkalimetall-bis[bis- (trimethylsilyl)phosphaniden] und –bis[tri(isopropyl)silylphosphandiiden] zu Erdalkalimetall-bis(2-phosphaethinolaten) - Synthese von Calciumdiketonatkomplexen durch Metallierungsreaktionen von (thf)2Ca[N(SiMe3)2]2 und 2,2,6,6-Tetramethylheptan-3,5-dion - Metathesereaktionen von Kalium-trialkylsilylphosphaniden und Cp´´2YCl2Li(thf)2 zu phosphanylsubstituierten Yttrocenen Im Rahmen dieser Arbeit konnten neuartige Erdalkalimetallphosphandiide synthetisiert werden. Durch Metallierungsreaktionen von Dibutylmagnesium und Tri(isopropyl)silylphosphan erhält man abhängig vom Lösemittel unterschiedliche Käfigverbindungen (Gl. 5.1.): In Abwesenheit eines Donorlösungsmittels bildet sich ein hexagonales Mg6P6-Prisma, das durch zwei Magnesium-bis(phosphanid)-Einheiten überkappt ist. Wenn stöchiometrisch THF zugegeben wird, werden die Phosphanideinheiten durch die Donoren ersetzt, das Strukturprinzip bleibt aber erhalten. Der im Vergleich zum Phosphanid geringere sterische Anspruch des THF führt zu einer Bindungsverlängerung auf durchschnittlich 253 pm im Ring. Die hexagonal-prismatische Struktur ist bevorzugt, wenn Donorliganden im Unterschuß vorliegen, bei Überschuß hingegen ist die verzerrt-kubische Struktur günstiger. Bei Reaktionsführung in Ethern wie THF oder DME bildet sich eine Heterocubanstruktur aus, die erste dieser Art bei Magnesiumphosphandiiden. Die Verwendung des Chelatbildners führt dabei nicht zum Vierring Mg2P2, das Würfelgerüst ist begünstigt. Abbildung 20: Kugelstabmodell von 6 Eine Magnesium-Phosphorbindungslänge beträgt hier durchschnittlich 254 pm. Spektroskopisch unterscheiden sich diese Verbindungen mit Ausnahme von 4 wenig und reihen sich in die bisher publizierten Daten ein. So liegen die 31 P-NMR-Verschiebungen von 4 bei 31 P = -265.0, -266.8 und -331.2. Die entsprechenden Verschiebungen von 5, 6 und 7 liegen zwischen 31 P = -327.1 und -331.6 Bei der Reaktivität gegenüber Dimethylcarbonat verhalten sich die Erdalkalimetall-bis[ bis(trimethylsilyl)phosphanide] analog den bereits untersuchten Alkalimetall-verbindungen. Unter Abspaltung von Methyl(trimethylsilyl)ether und Erdalkalimetallmethanolat bilden sich Kohlenstoff-Phosphordreifachbindungssysteme (Gl. (5.2.) Hexakis(magnesium-triisopropylsilylphosphandiid) verhält sich in der Reaktivität ähnlich und führt zur entsprechenden Magnesiumverbindung. 31 P-NMR-spektroskopisch zeigen diese Verbindungen analoge Eigenschaften wie die Alkalimetallverbindungen. Die Verschiebungen liegen zwischen 31 P = -362.3 und –373.2. Die Verbindungen sind äußerst oxidationsempfindlich und zersetzen sich sofort beim Trocknen im Hochvakuum und langsam in etherischer Lösung. Auch Temperaturerhöhung über 0°C führt zu langsamer Zersetzung. Zur genaueren Untersuchung der Struktur konnte von Tris(dimethoxyethan-O,O´)calcium- bis(2-phosphaethinolat) 12 eine Röntgenstrukturanalyse durchgeführt werden. Das Calciumatom ist von drei DME-Liganden koordiniert. Die Ca-O-Abstände variieren zwischen 234 pm zu den OCP-Anionen und 244 bis 255 pm zu den Ether-Liganden. Die C-P- Bindungslänge hat einen Wert von 157.5 pm und liegt damit zwischen einer Doppel- und einer Dreifachbindung. Bei der versuchten Kristallisation von Strontium-bis(2- phosphaethinolat) 13 konnte das dimere Bis(1,2-dimethoxyethan-O,O´)strontium-2,6- bis(methoxy)-3,5-diphospha-1,7-dioxaheptatrienid-4-olat 18 mittels Röntgenstrukturanaylse identifiziert werden: Abbildung 21: Kugelstabmodell von 18 Verbindung 18 entsteht in einer Reaktion von 13 mit noch vorhandenem Überschuß an Dimethylcarbonat. Jedes Strontiumatom ist verzerrt oktaedrisch koordiniert. Die Sr-O-Abstände liegen zwischen 249 pm zu den Anionenfragmenten und 268.9 pm zu den DME-Sauerstoffatomen. Die C-P-Bindungen liegen mit einer Länge von ca. 180 pm zwischen Einfach- und Doppelbindungen, ebenso wie die C-O-Bindungen an Position 3 und 7. Diese Bindungslängen weisen auf eine Delokalisation der negativen Ladungen hin. Durch Metallierungsreaktionen von (thf)2Ca[N(SiMe3)2]2 23 mit 2,2,6,6-Tetramethylheptan-3,5- dion („H-tmhd“) konnten neue, bisher unbekannte Diketonate dargestellt werden. Je nach Stöchiometrie entsteht entweder ein Dimer oder ein Monomer (Gl. 5.3.):(thf)2 Ca(5.3.) Die Strukturen dieser beiden Verbindungen konnten mittels Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden. Dabei zeigt sich, daß hier durch die Verbrückung eine Bindungsverlängerung von Ca-N von 238 pm bei 24 auf 247 bzw. 251 pm bei 25 und eine Stauchung des O-Ca-O-Winkels um 9° stattfindet. Durch Metallierungsreaktionen mit verschiedenen Alkoholen konnten die entsprechenden Alkoholate dargestellt werden. Abhängig vom sterischen Anspruch der Alkohole dismutieren diese Alkohole allerdings zum Teil zum literaturbekannten [Ca(tmhd)2]3. 25 und die Alkoholate Ca2tmhd3OR 26 und 27, die sich aus der Reaktion mit R-1-Phenylethanol und 2,6- Di(tertbutyl)phenol ergeben, wurden auf ihre katalytische Aktivität bezüglich der Polymerisation von L-Lactid und -Caprolacton untersucht. Dabei stellte sich 27 als inaktiv heraus, was auf den sperrigen Alkoholatrest zurückzuführen ist, der einen Ligandenaustausch verhindert. 25 und 26 zeigten hingegen gute katalytische Aktivität, wobei man bei Verwendung von 25 zu Polymeren mit hohen Molekülmassen gelangt. 26 führt zur Ausbildung von sogenannten lebenden Polymeren. Das weitere Hauptaugenmerk dieser Arbeit richtete sich auf die Synthese und strukturelle Charakterisierung von Yttriumphosphaniden. Da sich diese Verbindungsklasse durch äußerst hohe Reaktivität auszeichnet, musste ein Ligandensystem gewählt werden, welches das Metallzentrum abschirmt und gute Kristallisationseigenschaften aufweist. Mit dem 1,3- Bis(trimethylsilyl)cyclopentadienyl-liganden („Cp´´ “) stand uns ein solche Schutzgruppe zur Verfügung. Dadurch konnten Röntgenstrukturanalysen dieser Phosphanide des Typs Cp´´2YP(H)SiR3(thf) und Cp´´2Y[P(H)SiR3]2M(L) angefertigt werden, die sich durch Metatheseraktionen von Kalium-trialkylsilylphosphaniden und Cp´´2YCl2Li(thf)2 darstellen lassen. Die entstandenen Phosphanide zeichnen sich durch äußerste Empfindlichkeit aus. Innerhalb von wenigen Tagen zersetzen sie sich selbst in aromatischen Kohlenwasserstoffen, Trocknen im Hochvakuum führt zu sofortiger Zersetzung. Schema 15: Bildungsmechanismus der Yttriumphosphanide Die Länge der Yttrium-Phosphorbindung hängt von den Koordinationszahlen ab: Sie variiert von 277 pm bei (Tetrahydrofuran-O)yttrium-bis[1,3-bis(trimethylsilyl)cyclopentadienid]- tri(tertbutylsilyl)phosphanid 45 über 284 pm bei (Tetrahydrofuran-O)lithium-bis[- tri(isopropyl)silylphosphanyl]-bis[1,3-bis(trimethylsilyl)cyclopentadienyl]yttriat 46 bis 285 pm bei der analogen Kaliumverbindung 51. Die Wasserstoffatome stehen bei 46 und 51 zueinander trans. Außerdem weisen diese Verbindungen äußerst interessante NMR- Eigenschaften auf. So erhält man z.B. im 31 P-NMR-Spektrum ein Spinsystem AA´MM´X beim Kaliumyttriat 52. | 31 P = -234.8 Abbildung 22: 31 P-NMR-Spektrum von 52 Die Bandbreite der Verschiebungen im 31 P-NMR-Spektrum reicht von = -188 für das monosubstituierte 50 über = -241.3 für das Kaliumyttriat 51 bis hin zu = -251 bei 46. Bei 46 ist eine Lithium-Phosphorkopplung erkennbar. Im 29 Si{1 H}-NMR erhält man je nach Grad der Substitution Dubletts von Dubletts für 50 oder Multipletts für die AA´MX-Spinsysteme von 46 und 51. Durch Einsatz von (dme)LiPH2 und stöchiometrischer Zugabe von TMEDA gelangt man schließlich zu einer Verbindung des Typs Cp´´2Y(PH2)2Li2(tmeda)2Cl mit einem annähernd planaren sechsgliedrigen zentralen Strukturfragment. Dieser Strukturtyp ist bisher einzigartig in der Organoyttriumchemie. Abbildung 22: Kugelstabmodell von 56 Bis(tetramethylethylendiamin-N,N´)dilithium-(-chloro)-bis(-phosphanido)-bis[1,3-bis(tri-methylsilyl) cyclopentadienyl]yttriat 56 ist äußerst empfindlich und zersetzt sich in wenigen Tagen in aromatischen Kohlenwasserstoffen. Die Yttrium-Phosphorbindungen haben eine durchschnittliche Länge von 285 pm, die Lithium-Phosphorbindungen von 259 pm. Der YP2Li2Cl-Ring ist nahezu planar. Nur das Chloratom ragt leicht aus dieser Ebene heraus. Die Bindungssituation lässt sich als zwei 2e3c-Bindungen beschreiben. Die spektroskopischen Eigenschaften sind ähnlich zu denen von 46 und 51. Im 31 P-NMR-Spektrum erhält man ein AA´M2M´2X-Spinsystem. Die Yttrium-Phosphor-Kopplung hat jedoch einen um ca. 40 Hz kleineren Wert verglichen mit den anderen beiden Verbindungen.

Aus fünf Sträuchern des Croton flavens L. von Barbados wurden insgesamt zwölf Verbindungen mit Hilfe von chromatographischen Methoden isoliert, wovon vier neue Naturstoffe darstellen. Die Strukturen wurden aufgeklärt anhand ihrer UV-, IR- und Massenspektren, sowie vor allem anhand der 1H-, 13C-, DEPT-, APT-, HH-COSY-, NOE-, HMQC- und HMBC-NMR-Spektren. Elf Substanzen gehören der Stoffklasse der Alkaloide an. Ein Tetrahydroprotoberberin-Grundgerüst besitzen Scoulerin (1) und Coreximin (2). Die beiden Substanzen unterscheiden sich nur in der Anordnung einer Hydroxygruppe. Bei der Biosynthese aus Retikulin wird durch das "Berberine Bridge Enzym“ die N-Methylgruppe zur Cyclisierung oxidiert. Dies ist erst der zweite Bericht, dass Tetrahydroprotoberberine aus einer Croton-Spezies isoliert wurden. Fünf weitere Verbindungen gehören der Stoffklasse der Morphinandienone an. Aus drei Sträuchern wurde das (R)-konfigurierte Salutaridin (3a) isoliert. Die phytochemischen Untersuchungen von zwei weiteren Sträuchern haben dagegen ergeben, dass sowohl Salutaridin (3a) als auch sein Spiegelbild-Isomer Sinoacutin (3b) vorkommen. Das Enantiomerengemisch hat den Namen Salutarin (3). Die Besonderheit liegt nun darin, dass in ein und derselben Pflanze von einem Naturstoff beide Enantiomere gebildet werden. Dieses Phänomen ist im Pflanzen- bzw. Tierreich sehr selten. Für die Untersuchung des Enantiomerenüberschusses von Salutaridin, der je nach Strauch und Jahreszeit zwischen 1 und 100% schwankt, wurde eine HPLC-Methode mit chiraler Säule (Chiralcel OD-R, 20:80 Acetonitril – 0.2 M Natriumperchlorat-Puffer pH 2) entwickelt. Ein weiterer Inhaltsstoff ist das N-Demethylderivat Norsinoacutin (5). Diese Verbindung ist nur in Sträuchern zu finden, die enantiomerenreines Salutaridin (3a) und nicht das Enantiomerengemisch Salutarin (3) enthalten. Es liegt der Schluss nahe, dass diese Pflanzen ein Enzym besitzen, das selektiv und quantitativ das (S)- konfigurierte Sinoacutin N-demethylieren kann. Norsinoacutin, Salutaridin und Salutarin entstehen durch ortho-para-oxidative Kupplung der Biosynthesevorstufe Retikulin. In seltenen Fällen findet auch eine para-para-oxidative Kupplung statt und es entstehen in 2,3-Position disubstituierte Morphinandienone. Zu dieser Verbindungsklasse gehören O-Methylflavinantin (4) und Flavinantin (6), die sich nur in einer Hydroxy- bzw. Methoxygruppe in 3-Position unterscheiden. Aus einem der Sträucher wurde neben dem Hauptalkaloid Salutarin (3) auch dessen N-Oxid (10) isoliert. Diese Verbindung liegt ebenfalls als Enantiomerengemisch vor und lässt sich durch die entwickelte HPLC-Methode mit einer chiralen Säule auftrennen. In diesem Strauch wurde außerdem ein neuer Naturstoff gefunden. Es gelang die Strukturaufklärung des Phenanthrens Crotoflavol (11). Dies ist der erste Bericht über das Vorkommen eines Phenanthrens in Croton-Spezies. Darüber hinaus konnten drei weitere neue Naturstoffe isoliert und identifiziert werden. In einem der Sträucher liegen Morphinandienon-Dimere vor. Durch oxidative 1,1‘-Kupplung von zwei Salutaridin-Molekülen entstehen die beiden Rotamere Saludimerin A und B (7 und 8), welche auf Grund der eingeschränkten Rotation entlang der Biarylachse unterschiedliche spektroskopische Eigenschaften aufweisen. Die absolute Konfiguration konnte durch aufwendige CD- und ROESY-Studien aufgeklärt werden. Das dritte Dimer Salsinodimerin (9) enthält eine Salutaridin- und eine Norsinoacutin-Einheit. Mit diesen drei Verbindungen konnten zum ersten Mal CC- verknüpfte Morphinandienon-Dimere aus Pflanzen isoliert werden. Zum Strukturbeweis wurden Partialsynthesen durchgeführt. Dabei sind besonders die oxidativen Kupplungen zu den Dimeren hervorzuheben. Milde Oxidation von enantiomerenreinem Salutaridin (3a) mit Silbernitrat-Lösung in Ethanol lieferte Saludimerin A (7). Andererseits erhält man bei der Oxidation eines Gemisches aus Salutaridin und Norsinoacutin (5) mit Kaliumhexacyanoferrat(III) die dimeren Alkaloide Saludimerin B (8) und Salsinodimerin (9). Aus dem Enantiomerengemisch Salutarin (3) wurde mit Diazomethan der OMethylether hergestellt, welcher das gleiche Molekulargewicht hat wie die isolierte Verbindung O-Methylflavinantin (4). Es konnte dadurch gezeigt werden, dass OMethylflavinantin in 2,3-Position disubstituiert sein muss, wohingegen das synthetische O-Methylsalutarin in 3,4-Position die Methoxygruppen trägt. Ebenfalls aus Salutarin wurde mit Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester das NNorderivat zugänglich. Mittels chiraler HPLC-Methode konnte das Enantiomerengemisch Norsalutaridin und Norsinoacutin aufgetrennt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die isolierte Verbindung 5 enantiomerenreines Norsinoacutin ist. Aus den fünf untersuchten Sträuchern konnten sowohl (R)-konfiguriertes Salutaridin (3a) als auch das Enantiomerengemisch Salutarin (3) isoliert werden. Mittels Razematspaltung über Kristallisation diastereomerer Salze konnte Salutaridin enantiomerenrein erhalten werden. Das (S)-konfigurierte Sinoacutin (3b) war dadurch aber nicht zugänglich. Daher wurde aus Norsinoacutin (5) durch NMethylierung mit Formaldehyd und dem Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid das linksdrehende Enantiomer Sinoacutin synthetisiert. Salutaridin ist eine wichtige Vorstufe bei der Biosynthese von Thebain, Codein und Morphin. Es wurden daher die Stereochemie, die Biosynthese und die pharmakologischen Eigenschaften dieser Substanz näher beleuchtet. Wie schon beschrieben, konnte sowohl enantiomerenreines Salutaridin (3a), als auch das Enantiomerengemisch Salutarin (3) isoliert werden. Nur Salutaridin wird in Thebain, Codein und Morphin umgewandelt. Eine Zwischenstufe ist dabei Salutaridinol. Dieses wichtige Intermediat wurde partialsynthetisch aus Salutarin durch Reduktion der Dienon-Funktion zum Alkohol erhalten. Dabei entstehen zwei epimere Alkohole, die sich gut trennen lassen. Nur Salutaridinol und nicht 7-epi-Salutaridinol wird bei der Biosynthese weiter verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass in Croton flavens L. keiner dieser Alkohole vorliegt und damit das notwendige Enzymsystem für den Reduktionsschritt fehlen muss.

Ziele dieser Arbeit waren zunächst die Optimierung der Synthese der razemischen 2- Hydroxy-2,3,3-trimethyl-butansäure (4) sowie die Entwicklung einer effizienten Razematspaltung dieser Säure. Nach dem Aufbau des Glycinäquivalents sollte dieses für den stereoselektiven Aufbau 2-substituierter 1-Aminocyclobutancarbonsäuren verwendet werden. Dabei sollte zum einen auf bereits bestehende Synthesemethoden zurückgegriffen, als auch ggf. neue Synthesewege entwickelt werden. Die 1-Aminocyclobutancarbonsäuren sollten anschließend auf ihre biologische Aktivität hin untersucht werden. Razemische 2-Hydroxy-2,3,3-trimethyl-butansäure (4) konnte in einer zweistufigen Synthese dargestellt werden, indem zunächst in Anlehnung an eine literaturbekannte Methode Pinakolon (5) mit KMnO4 zur 3,3-Dimethyl-2-oxobutansäure (13) oxidiert und diese dann mit einem Überschuß MeMgCl zur gewünschten razemischen Carbonsäure 4 umgesetzt wurde (Abb. 112). Für die Razematspaltung der razemischen α-Hydroxycarbonsäure 4 erwies sich Phenylalaninol (22) als am günstigsten. Damit konnte in zwei Schritten, durch Ausfällen und Umkristallisation, die enantiomerenreinen Carbonsäuren (S)-4 und (R)-4 nach Ansäuern in einer Enantiomerenreinheit von ≥ 99.5:0.5 erhalten werden. (S)-4 wurde durch Ausfällung mit (R)-Phenylalaninol ((R)-22, Abb. 112) und (R)-4 mit (S)-22 erhalten und dies in Ausbeuten von größer 70%. Nach der Synthese des chiralen Glycinäquivalents 2 in beiden enantiomeren Formen – (S)-2 und (R)-2 – nach einem Verfahren von A. Grandl wurde als Modellreaktion für die Synthese von Cyclobutylderivaten zunächst mit 1,3-Diiodpropan (41) als 1,3-Biselektrophil umgesetzt. Als Deprotonierungsreagenz diente Phosphazenbase (tBu-P4). Dabei entstand die spiro- Verbindung (R)-42 ohne erkennbare Nebenprodukte in einer Ausbeute von 35%. Nach Hydrolyse und Elution über einen Ionenaustauscher, konnte die freie Aminocyclobutancarbonsäure 48 in Ausbeuten bis zu 92% isoliert werden (Abb. 113). Anschließend wurden weitere Biselektrophile eingesetzt, welche mit dem Glycinäquivalent 2 2-substituierte spiro-Cyclobutanderivate liefern sollten. Zunächst wurden die mit einer geschützten Hydroxymethylenseitenkette versehenen 1,3-Biselektrophile (RS)-54 und (RS)- 65 eingesetzt. Diese waren aus 1,2,4-Butantriol ((RS)-49) in Synthesen von je 6 Stufen und in Ausbeuten von 32% ((RS)-65) und 25% ((RS)-54) zugänglich (Abb. 114). Trotz ausführlicher Variation der Versuchsbedingungen ließen sich diese mit 2 nicht zu den gewünschten spiro- Cyclobutanderivaten (ent)-64a/b umsetzen (Abb. 114). Als weiteres Biselektrophil kam trans-1,4-Dichlorbut-2-en (68) zum Einsatz. Anstelle der erwünschten diastereomeren Monoalkylierungsprodukte (ent)-69a/b wurden jedoch die vier diastereomeren spiro-Cyclopropylverbindungen (ent)-71a/b/c/d in einer Gesamtausbeute um 32% und in einem Isomerenverhältnis von 60:35:4:1 erhalten (Abb. 115). Da der Einsatz von Biselektrophilen nicht zu den gewünschten Verbindungen führte, wurde im Weiteren mit funktionalisierten Monoelektrophilen alkyliert. Der Ringschluß hatte dann in einem Folgeschritt zu erfolgen. Als Modell diente das allylierte Glycinderivat 83. Dieses wurde mit mCPBA zu den diastereomeren Epoxiden 84 und 85 umgesetzt (Ausbeuten >80%). Die anschließende Cyclisierung führte jedoch nicht zu den spiro-Cyclobutylverbindungen, was nicht unerwartet war, sondern zu den bereits bekannten spiro-Cyclopropylverbindungen 88 und 89 (Abb. 116). Aufgrund dieser Ergebnisse wurden vergleichbare Versuche mit dem homologen Alken (ent)- 135a/b durchgeführt. Das dafür erforderliche butenylsubstituierte Glycinderivat (ent)-135a/b ließ sich mit Phosphazenbase tBu-P4 als Deprotonierungsreagenz und Butenylbromid (134) in 60% Ausbeute darstellen, wobei jedoch das Auftreten des doppelt alkylierten Produktes (ent)- 82 nicht vermieden werden konnte. Mit Butentriflat (136) als Elektrophil – unter Verwendung von sBuLi als Base – ließ sich dieses Nebenprodukt vermeiden und die Ausbeute an (ent)- 135a/b betrug 69% (Abb. 117). Die Verbindung (ent)-135a ließ sich mit mCPBA in einer Ausbeute von 86% in ein Gemisch der isomeren Epoxide (ent)-97a/b überführen, wobei die Diastereoselektivität etwa 1:1 betrug (Abb. 118). Alle Versuche, die Verbindungen (ent)-97a/b zu den spiro- Cyclobutylverbindungen (ent)-139a/b zu cyclisieren blieben aber erfolglos (Abb. 118). Eine Umsetzung des monobutenylierten chiralen Glycinäquivalents (ent)-135a mit Iod, in der Absicht, das Diiodaddukt des Alkens zu erhalten, führte zu den diastereomeren monoiodierten Bicyclen (ent)-145a/b in Ausbeuten von etwa 70 % und Diastereoselektivitäten von etwa 65:35 ds (Abb. 119). Bei einer weiteren Route wurden (R)-2 und (S)-2 zunächst mit Iodessigsäureethylester alkyliert, was in sehr guten Ausbeuten (85% und 83%) gelang (Abb. 120, nur Alkylierung an (R)-2 dargestellt). Versuche, (ent)-98a/b mit 1,2-Dibromethan als Biselektrophil zur spiro- Cyclobutylverbindung (ent)-100 umzusetzen, blieben trotz Variation der Reaktionsbedingungen erfolglos (Abb. 120). In Analogie zur Arbeit von O. Achatz ließ sich jedoch der Syntheseweg zu den spiro- Cyclobutylphenylsulfonylverbindungen 133a/b erfolgreich nachvollziehen. Das Glycinäquivalent (S)-2 wurde dazu zunächst mit den silylgeschützten Iodethanolderivaten 108 und 109, und anschließend mit Iodmethylphenylsulfid (116) alkyliert und die Produkte anschließend zu den entsprechenden Sulfonen 119 und 120 oxidiert. Abspaltung der Silylschutzgruppe lieferte dann das Derivat 121 (Abb. 121). 121 war jedoch noch über eine weitere Syntheseroute zugänglich. Dazu wurde das allylierte chirale Glycinäquivalent 83 zunächst ebenfalls mit Iodmethylphenylsulfid (116) alkyliert. Anschließend wurde die dann vorliegende Verbindung 123 oxidiert und damit die Sulfidfunktion in ein Sulfon überführt und die Doppelbindung zum Aldehyd gespalten. Nach Reduktion des Produktes 128 gelangte man zum oben beschriebenen Derivat 121 mit Sulfonund OH-Funktion. Diese wurde anschließend in das Iodid 132 überführt, welches nach Behandlung mit Base (tBu-P4) in guten Ausbeuten zu den gewünschten diastereomeren spiro- Cyclobutylverbindungen 133a/b cyclisiert werden konnte. Die Hydrolyse zu den freien 1- Amino-2-phenylsulfonylcyclobutylcarbonsäuren 102a/b steht noch aus (Abb. 121). Schließlich wurde noch eine weitere Syntheseroute entwickelt, welche letztendlich zu den gewünschten diastereomeren 1-Amino-2-hydroxymethylencyclobutancarbonsäuren 150, (ent)-150, 151 und (ent)-151 führte. Für diese Route wurde von den diastereomeren butenylsubstituierten Verbindungen 135a/b, bzw. (ent)-135a/b ausgegangen und diese zunächst mit OsO4 und Trimethylamin-N-oxid behandelt, wodurch die Doppelbindung bishydroxyliert wurde. Die dabei gebildeten vicinalen Diole entstanden in einer Gesamtausbeute bis zu 90% und in einem Verhältnis von etwa 4:4:1:1. Im nächsten Schritt wurde das Isomerengemisch 146a/b/c/d, bzw. (ent)-146a/b/c/d, ohne sie zu trennen, selektiv an der primären Hydroxyfunktion mit einem Silylrest geschützt (90% Ausbeute). Die sekundäre Hydroxyfunktion wurde dann in ein Iodid überführt. Die Ausbeute des Isomerengemisches 148a/b/c/d, bzw. (ent)-148a/b/c/d lag bei 90% und das Isomerenverhältnis bei etwa 4:4:1:1. Die Produkte wurden dann mit der Phosphazenbase tBu- P4 zu den gewünschten spiro-Cyclobutylverbindungen 149a/b/c/d, bzw. (ent)-149a/b/c/d cyclisiert (Ausbeute über 80%, Isomerenverhältnis etwa 45:35:15:5). Nach Desilylierung wurden in 90%iger Ausbeute Isomerengemische der freien Alkohole 139a/b/c/d, bzw. (ent)- 139a/b/c/d erhalten, die durch präparative HPLC in ihre Einzelkomponenten getrennt wurden (Isomerenverhältnis: 48:31:18:3 , Abb. 122, die Synthesesequenz ausgehend von (S)-2 ist dargestellt). Da die beiden Nebendiastereomere 139c/d, bzw. (ent)-139c/d nur in einem Anteil von zusammen 21% anfielen, wurden diese nicht für die Generierung der freien Aminosäuren verwendet. Hydrolyse der Hauptdiastereomere 139a und 139b lieferte die freien Aminosäuren 150 und 151. Zur Darstellung der spiegelbildlichen Aminosäuren (ent)-150 und (ent)-151 wurden die für diesen Zweck dargestellten Enantiomere (ent)-139a und (ent)-139b der vorgenannten Hauptisomere hydrolysiert. Die Ausbeuten für die freien Aminosäuren lagen bei über 70% (Abb. 123). Zudem wurde noch versucht, die Cyclobutaneinheit über eine thermische [2+2]-Cycloaddition aufzubauen. Angewendet wurde dabei eine Methode von Ghosez. Dabei wurde die Ethylidenverbindung (R)-154, die durch eine Aldolkondensation von (R)-2 mit Acetaldehyd (153) zugänglich war (78%), mit dem Keteniminiumsalz des N-Propionylpyrrolidins, das in situ erzeugt wurde, umgesetzt. Es entstand jedoch nur ein Produktgemisch der verschiedenen möglichen Diastereomere und dies auch nur in einer Gesamtausbeute von etwa 10%. Deshalb wurden keine weiteren Versuche in dieser Richtung unternommen (Abb. 124).

Chlortriphenylallen (8) reagiert mit Cyclopentadien in Gegenwart äquimolarer Mengen Silbertri-fluoracetat zu einem Gemisch von Trifluoressigsäureestern, deren Hydrolyse die Alkohole 16-21 ergibt. Das intermediär gebildete Triphenylallenyl-Kation (9) wird hierbei ausschließlich am sp-Terminus angegriffen und geht mit Cyclopentadien Additions- sowie [2 + 2]- und [4 + 2]- Cycloadditionsreaktionen ein. Die experimentell beobachteten Lanthaniden-induzierten chemischen Verschiebungen der Protonen der Alkohole 17-21 stimmen gut mit den nach der McConnell-Gleichung berechneten Werten überein.