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Eine Beeinträchtigung kognitiver Parameter lässt sich u.a. durch die Durchführung von Sakkadenaufgaben nachweisen, wo beispielsweise Schizophreniepatienten hier spezifische Defizite zeigen. Die Ausführung von Aufgaben des Antigap Paradigmas erfordert die zeitlich und räumlich korrekte Ausführung von Antisakkaden. Dazu müssen sowohl die reflexgesteuerten Reaktionen inhibiert als auch gleichzeitig eine willentliche Handlung ermöglicht werden. Hier wurden bei Schizophrenie verlängerte Latenzen sowie erhöhte Fehlerraten beschrieben. Mit dem memory- Paradigmus wurden die Fähigkeiten zur Unterdrückung von reflexiven Sakkaden unter overlap- Bedingungen ermittelt, sowie gedächtnisgetriggerte und –gesteuerte memory- Sakkaden aufgezeichnet. Beim Memory Test wurden einerseits die Fähigkeit untersucht, auf einen Punkt zu schauen und sich gleichzeitig die Position eines weiteren zu merken (Ultrakurzzeitgedächtnis). Die Fähigkeit der Perzeption und sensomotorischen Integration (Abgleichen visueller Information mit vorgespeicherten Bildern im Gehirn), die Repräsentation des Gedächtnisstimulus im Arbeitsgedächtnis sowie die Fähigkeit der Regression (rückführende Augenbewegung auf bereits bekannte visuelle Objekte), ermöglichen die Positionserinnerung und Ausführung des Memory Test. Es wird davon ausgegangen, dass das glutamaterge System in die Pathophysiologie der Schizophrenie ursächlich involviert ist. So weisen u.a. post mortem Studien auf eine Beteiligung der AMPA- Rezeptoren als Teil des glutamatergen Systems hin. Das GRIA1 Gen, welches den AMPA1- Rezeptor kodiert, ist zusätzlich in einer mit Schizophrenie gekoppelten Region lokalisiert. Dazu wurden bei 60 Patienten und 108 Kontrollprobanden die Augenbewegungen während der Durchführung des Antigap- und Memory- Tests mit Hilfe einer VOG- Brille aufgezeichnet und ausgewertet und eine Assoziation zur Genotyp- und Allelfrequenz der SNPs rs578772 und rs548294 im GRIA1-Gen überprüft. Die Ergebnisse zeigen für den Polymorphismus rs578772 im Antigap Test eine Reduktion der zeitlichen Flexibilität assoziiert mit den A-Allelträgern bzw. AA-Genotyp sowohl in Form einer verzögerten Reaktion als auch einer erhöhten Fehlerrate durch verfrüht ausgeführte Antisakkaden. Das Gleiche läßt sich auch im Memoryparadigma nachweisen. Für den Polymorphismus rs548294 wurden im Antigap Test sowohl zeitliche als auch räumliche Abweichungen registriert. Eine erhöhte Latenz durch verzögerte Reaktionszeit bei gleichzeitig räumlich nicht korrekt ausgeführter Antisakkade assoziiert mit A-Allelträgern und AA-Genotyp. G-Allelträger fallen weniger durch zeitliche, dafür aber durch räumliche Abweichungen im Antigap Test auf. Beim Memoryparadigma war eine zeitlich inkorrekte Ausführung der Sakkaden mit AG-Allelträgern und Genotyp AG assoziiert. Räumlich und zeitlich inkorrekte Antisakkaden assoziieren mit AA-Allelträgern und AA-Genotyp. Die Studie konnte den Nachweis eines Zusammenhangs des GRIA1 Gens mit den Sakkadenleistungen erbringen. Eine Erweiterung dieser Studie in Hinblick auf eine erhöhte Stichprobenzahl sowie den Einschluss weiterer genetischer Variationen ist im Anschluss an diese Pilotstudie möglich, um die Validität der Ergebnisse zu festigen.

Es ist anzunehmen, dass genetische Faktoren einen Großteil der kognitiven Fähigkeiten eines Menschen beeinflussen. Hereditätsschätzungen gehen von etwa 50% aus. Einzelne Polymorphismen innerhalb verschiedener Gene können dabei Auswirkungen auf die kognitive Leistungsfähigkeit haben. In dieser Arbeit wurden die Polymorphismen rs913964 und rs1330581 innerhalb des GAD2-Gens auf eine Assoziation mit Intelligenz untersucht. Das GAD2-Gen, welches für das Enzym Glutamatdecarboxylase 65 codiert, wird insbesondere in Nervenzellen des Gehirns exprimiert. Die von der Glutamatdecarboxylase 65 synthetisierte gamma-Aminobuttersäure, GABA, stellt den wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Zentralnervensystem dar und übernimmt bedeutende Aufgaben bei der Entwicklung des Nervensystems sowie bei der Weiterleitung und Regulierung von sensorischen und motorischen Signalen. Verschiedene Ergebnisse aus Tierversuchen sowie neurologische und psychiatrische Erkenntnisse lassen auf eine bedeutende Rolle der Glutamatdecarboxylase 65 im Hinblick auf GABAerge, synaptische Vorgänge im menschlichen Gehirn schließen. Eine Beteiligung des Enzyms an der Entwicklung kognitiver Fähigkeiten beim Menschen kann somit in Erwägung gezogen werden. Für Polymorphismen im GAD1-Gen, das für eine andere Isoform der Glutamatdecarboxylase codiert, wurden bereits Assoziationen zu unterschiedlichen kognitiven Phänotypen erstellt. Mit 286 neuropsychiatrisch gesunden, deutschstämmigen Probanden aus München wurde der Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene – Revision 1991 durchgeführt. Die Genotypisierung der Polymorphismen erfolgte mit Hilfe eines SNP-Microarrays. Für den Polymorphismus rs913964 wurde bei den Untertests Rechnerisches Denken und Figurenlegen ein Zusammenhang mit der Allelverteilung nachgewiesen. Dem G-Allel konnten dabei jeweils bessere Ergebnisse zugeschrieben werden als dem A-Allel. Für den Untertest Rechnerisches Denken zeigte die Assoziation einen signifikanten Unterschied und für den Untertest Figurenlegen einen Trend. Die Analyse des Polymorphismus rs1330581 erbrachte einen Trend für die Assoziation der Genotypverteilung mit Werten des Handlungs-IQs und einen signifikanten Unterschied für die Rohwerte aus dem Untertest Bilderordnen. Dabei schnitten Personen mit dem heterozygoten Genotyp A/G besser ab als solche mit den homozygoten Genotypen A/A und G/G. Personen mit dem Genotyp G/G erzielten die schlechtesten Leistungen. Zudem konnte, ähnlich wie für den Polymorphismus rs913964, ein deutlicher Trend für die Assoziation der Allelverteilung mit den Ergebnissen aus dem Untertest Rechnerisches Denken ermittelt werden. G-Allelträger erzielten hierbei bessere Ergebnisse als A-Allelträger. Die Assoziation zweier Polymorphismen im GAD2-Gen mit kognitiven Leistungen in einer deutschen Stichprobe weist somit auf eine Mitbeteiligung dieses Gens an der Ausbildung von Intelligenz hin. Beide analysierten Polymorphismen liegen auf Introns innerhalb des GAD2-Gens. Folglich handelt es sich hierbei um keine funktionellen Polymorphismen. Als denkbare Ursachen für eine quantitative oder funktionelle Veränderung der Glutamatdecarboxylase 65 kommen verändertes Spleißen, die mögliche Lage in Linkage Disequilibrium zu einem bisher nicht untersuchten, funktionellen Polymorphismus oder ein unterschiedlicher Expressionsgrad durch Beeinflussung der DNA-Bindungsaffinität zu regulatorischen Proteinen in Frage. Ein Mangel oder eine Fehlfunktion von GAD65 würde in Folge einer reduzierten GABA-Synthese bzw. -Freisetzung zu einer gestörten Feinregulation der inhibitorischen Signalübertragung an sensorischen und motorischen Schaltstellen führen. Die postnatale Reifung der Gehirnwindungen, die neuronale Migration, die Zelldifferenzierung und die Synaptogenese sind ebenfalls abhängig von GAD65 bzw. GABA. Veränderungen der Expression oder der Funktion des Enzyms könnten somit Auswirkungen auf die kognitiven Fähigkeiten haben.

Kognitive Fähigkeiten werden sowohl durch genetische Faktoren als auch durch Umweltfaktoren beeinflusst. In dieser Arbeit wurde eine natürlich auftretende genetische Variation, ein Basenaustauschpolymorphismus (SNP: single nucleotide polymorphism), untersucht. Um herauszufinden, ob bei den zwei SNPs des NOS1 (neuronale Nitritoxidsynthase) - Gens (rs1353939 und rs693534) eine Assoziation mit Kognition besteht, wurde mit neuropsychologisch unauffälligen Probanden ein allgemeiner Intelligenztest (HAWIE-R: Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene, Revision 1991) durch-geführt. Beim NOS1 SNP rs1353939 ergaben sich sowohl hinsichtlich der Genotypverteilung als auch bezüglich der Allelfrequenz keine signifikanten Assoziationen mit kognitiven Fähigkeiten. Jedoch ergab sich ein statistischer Trend hinsichtlich der Genotypverteilung im Untertest Zahlen-Symbol-Test des Handlungsteils. AA-Homozygote schnitten vor den GG-Homozygoten und den AG-Heterozygoten am besten ab. Bei der Analyse der Genotypfrequenz des SNP rs693534 erzielten GG-Homozygote in Bezug auf den Gesamt-, Verbal- und Handlungs-IQ die besten Ergebnisse. Diese erreichten in den drei Untereinheiten Rechnerisches Denken, Gemeinsamkeiten finden und Bilderordnen signifikant höhere Rohpunktwerte als Träger des Genotyps AG und AA. Homozygote AA-Träger schnitten lediglich besser im Untertest Figurenlegen ab. Die Untersuchung der Allelfrequenz dieses Polymorphismus ergab nur signifikante Assoziationen mit dem HAWIE-R im Handlungsteil in der Subkategorie Bilderordnen. Hier schnitten G-Allelträger wiederum besser ab als Träger des A-Allels. Es existieren keine vergleichbaren Studien, bei denen die kognitiven Fähigkeiten und Polymorphismen im NOS1 Gen untersucht wurden. Einige Tierstudien zeigen einen Zusammenhang zwischen erhöhter Intelligenz und erhöhter nNOS Aktivität. Auch wird NOS1 als ein Kandidatengen für kognitive Defizite bei Schizophrenie- und Alzheimerpatienten angesehen. Diese Studie liefert weitere Hinweise für NOS1 als Kandidatengen im Rahmen von Intelligenzuntersuchungen und betont den genetischen Anteil einzelner SNPs an der allgemeinen Intelligenz g.

Die kognitiven Fähigkeiten werden durch genetische Faktoren beeinflusst. Natürlich auftretende genetische Variationen (SNPs: single nucleotide polymorphisms) haben einen Anteil daran. Um zu untersuchen, ob bei zwei SNPs des COMT (Katechol-O-Methyltransferase) - Gens (rs4680 und rs165599) eine Assoziation mit Kognition besteht, wurde mit neuropsychologisch unauffälligen Einwohnern Münchens ein allgemeiner Intelligenztest (HAWIE-R: Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene, Revision 1991) durchgeführt. Beim COMT SNP rs4680 (Val108/158Met) waren nach der Genotypanalyse Met-Allelträger signifikant besser als Val-Homozygote in drei Subkategorien im Verbalteil des HAWIE-R (Wortschatz-Test, Allgemeines Verständnis und Gemeinsamkeiten finden). Bei der Analyse der Allelfrequenz zeigten Personen mit dem Met-Allel signifikant bessere kognitive Leistungen beim Verbal-IQ (Intelligenzquotient) und in den drei identischen Subkategorien (Wortschatz-Test, Allgemeines Verständnis und Gemeinsamkeiten finden). Die Ergebnisse bezüglich des besseren Abschneidens der Met-Allelträger bei kognitiven Leistungstests korrespondieren mit zahlreichen veröffentlichten Untersuchungen. Bei der Analyse der Genotypfrequenz des SNP rs165599 erzielten bei einer Untereinheit (Gemeinsamkeiten finden) im Verbalteil A/A-Homozygote signifikant höhere Rohpunktwerte als G-Allelträger. Die Untersuchung der Allelfrequenz dieses Polymorphismus zeigte keine signifikanten Assoziationen mit dem HAWIE-R. Diese Studie liefert weitere Hinweise für COMT als Kandidatengen im Rahmen von Intelligenzuntersuchungen und betont den genetischen Anteil einzelner SNPs an der allgemeinen Intelligenz g.