Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 18/19

Bisher wurden sieben verschiedene TRPC-Kanäle (für „classical (oder canonical) transient receptor potential“) beschrieben, die in der Plasmamembran tierischer Zellen lokalisiert sind. Diese Kanäle gehören zu einer von sieben Familien der TRP-Ionenkanäle, deren Mitglieder an einer Vielzahl von physiologischen Funktionen im Körper beteiligt sind. Im Jahr 2005 konnten in Patienten, die an einer autosomal dominant vererbten Form der fokalen segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) leiden, Mutationen der TRPC6-Kanäle identifiziert werden, die zu einer Überaktivität dieser Kanäle führen ( sog. “gain-of-function”-Mutationen). Etwas später (2006) wurden aber auch einige FSGS Patienten entdeckt, die keine „gain-of-function“-Mutationen im TRPC6 sondern funktionslose, sog. „loss of function“-Mutationen der Phospholipase Cɛ (PLCɛ) exprimierten. Diese Daten deuten auf eine funktionelle Interaktion zwischen TRPC6 und PLCɛ in Zellen der Niere hin, die bisher noch nicht näher untersucht worden ist. Beide Proteine könnten sich auch als Zielstrukturen für eine Pharmakotherapie der FSGS eignen. Die FSGS äußert sich durch eine Störung des glomerulären Filtrationsprozesses in der Niere, wodurch es unter anderem zu einer Proteinurie kommt. In vielen Fällen führt die FSGS terminal zur ESRD („end stage renal disease“), also zu einem akuten Nierenversagen. Glomeruli bilden die filtrierende Einheit der Niere, wobei der eigentliche Filter, welcher im Inneren des Glomerulus lokalisiert ist, aus Podozyten, Endothelzellen und der dazwischen befindlichen Basalmembran besteht. Da TRPC-Kanäle unter anderem in Podozyten exprimiert werden, liegt die Annahme nahe, dass diese Zellen durch den vermehrten Ca2+-Einstrom mutierter Kanäle bei der FSGS krankhaft verändert sein könnten. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit Podozyten aus Wildtyp (WT)-Mäusen sowie TRPC6 (TRPC6-/-)- und PLCε (PLCε-/-)-gendefizienten Tieren isoliert und umfangreich durch den Nachweis podozytenspezifischer Markerproteine charakterisiert. Zellfunktionen wie Proliferation, Aktinstressfaserbildung, RhoA- und TRPC6-Aktivität wurden vergleichend in den Zellen der verschiedenen Genotypen analysiert. Es zeigte sich, dass PLCε zwar mit TRPC6 in Zellen des Nierenkortex interagieren kann, aber PLCε-/--Podozyten funktionell in ihrer Angiotensin II-induzierten Aktinstressfiberbildung und GTPγS-induzierten TRPC6-Aktivierung nicht von Wildtyp-Podozyten unterschieden werden konnten, was auf eine redundante Funktion der PLCε-vermittelten TRPC6-Aktivierung hindeutet. Eine Aktivierung von TRPC6 durch PLCε wird wahrscheinlich durch die Stimulation der wesentlich stärker exprimierten anderen PLC-Isoform PLCβ1, zumindest in Podozyten, überdeckt. Eine Expression der klonierten murinen TRPC6-FSGS-Mutanten in primär isolierten Wildtyp- und TRPC6-defizienten Podozyten war für die Zellen lethal, wodurch die Pathogenität eines erhöhten TRPC6-induzierten Ca2+-Einstroms für diese Zellen und damit den gesamten Nierenglomerulus in FSGS-Patienten noch einmal nachgewiesen werden konnte. In Zukunft könnten deswegen spezifische TRPC6-Inhibitoren eine Therapieoption zur Linderung der Symptome bei FSGS-Patienten sein.

Thu, 4 Feb 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19130/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19130/1/Klimaschewski_Sandra.pdf Klimaschewski, Sandra

Thu, 4 Feb 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19147/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19147/1/Bertok_Martin.pdf Bertok, Martin ddc

Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine degenerative zerebrale Erkrankung, die klinisch durch den Verlust vielfältiger kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Ein geringer Prozentsatz (65 Jahre) erfolgte im Sinne einer homogeneren Subgruppierung und sollte eine aussagekräftigere Assoziation der genetischen Vulnerabilitätsmarker ermöglichen. In die Kontrollgruppe wurden ausschließlich gesunde Probanden ohne demenzielle Erkrankungen in der Familie eingeschlossen. Neben einer grundsätzlichen Assoziation mit der AD wurde in einem zweiten Schritt der Zusammenhang zwischen den 19 Polymorphismen und der individuellen Gedächtnisleistung als intermediärer Phänotyp untersucht. Die Gedächtnisleistung wurde mittels standardisierter Tests erhoben. Die 19 SNPs (rs4412638, rs12024093, rs12043872, rs3009113, rs913858, rs12113404, rs12672536, rs4722589, rs10998072, rs10998076, rs1162757, rs16925347, rs1162756, rs1683152, rs784566, rs11170562, rs784563, rs2249381, rs1716966) wurden mittels iPLEX-Verfahren genotypisiert und die massenspezifischen Produkte im MALDI-TOF Massenspektrometer ausgewertet. Signifikante Assoziationen konnten dabei insbesondere zwischen den drei Genen HNRNPA2B1, PCBP2, ELAVL4 und der Alzheimer Demenz, sowie der Gedächtnisleistung festgestellt werden. Auf diesen drei Genen zeigten sich fünf Marker mit dem Phänotyp der AD bzw. insbesondere mit der EOAD assoziierbar: Auf ELAVL4 ließen sich rs3009113 und rs12024093 in der Patienten-Gesamtgruppe, sowie im EOAD-Kollektiv mit der AD assoziieren; auf PCBP2 waren rs784563 und rs2249381 in der Gesamtgruppe der Patienten auffällig; auf HNRNPA2B1 ließ sich rs4722589 mit der EOAD assoziieren. Diese und weitere Polymorphismen der angeführten drei Gene konnten sowohl in der EOAD- als auch in der LOAD-Gruppe mit einer verminderten Gedächtnisleistung assoziiert werden. In der Haplotypanalyse ließen sich diese Befunde grundsätzlich bestätigen. Zusammenfassend lassen die Resultate der vorliegenden Untersuchung einen Zusammenhang zwischen drei der untersuchten RBPs (HNRNPA2B1, PCBP2 und ELAVL4) und dem Phänotyp Alzheimer Demenz, sowie dem intermediären Phänotyp Gedächtnisleistung vermuten. SNPs in intronischen Bereichen können regulatorische Sequenzen wie die Polyadenylierung- oder Spleißfaktorbindungsstellen beeinflussen und zu Veränderungen in der Transkriptionsrate oder im Spleißprozess führen. Zudem kann durch Muationen die natürliche Aggregationsbereitschaft RNA-bindender Proteine, sich in RNA-granules zusammenzulagern, verstärkt werden und damit direkt zellschädigend wirken. Da über Funktion und Struktur der untersuchten RBPs gegenwärtig noch relativ wenig bekannt ist und es bislang keine vergleichbaren Referenzstudien bezüglich Alzheimer gibt, ist weiterführende Forschungsarbeit zur abschließenden Interpretation der Ergebnisse notwendig. Aufgrund der bis dato vorliegenden Ergebnisse stellen RNA-bindende Proteine insgesamt einen interessanten Kandidaten für die Alzheimerforschung dar.

The field of serotonin (5-HT) research continues to expand. A variety of physiological and pathophysiological functions regulated by 5-HT has been identified. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and 5-HT-3-receptor antagonists are used in medical therapy, and more 5-HT-related medicaments are expected in the future. Circulating 5-HT is stored mainly in the dense granules of platelets. 5-HT stimulates platelets, which has been observed, apart from humans, in various other species. Therefore, the stimulatory effect of exogenous 5-HT in high concentrations (> 0.5 μM) on human platelets in blood is unambiguous. However, results of the platelet-stimulating effect of the endogenous 5-HT, which is stored in dense granules and released upon platelet activation, are contradictory. The aim of this thesis was to investigate the acute effect of SSRIs on human platelet aggregation, the role of the 5-HT2A receptor for platelet function in human blood, and the role of the newly discovered 5-HT4 receptor for platelet function. In some—but not all—clinical studies, SSRIs on the one hand have been suspected to cause bleeding complications, on the other hand they may protect against ischemic cardiovascular diseases. In our studies, the acute addition of the SSRI fluoxetine to blood, alone or in combination with aspirin, indeed inhibited the potentiation of platelet aggregation by exogenous 5-HT (probably by unspecific inhibition of 5-HT2A receptors), the platelet aggregation induced by physiological stimuli was, however, not affected. Therefore, we conclude that the serotonin transporter is not involved in the physiological platelet aggregation process. Yet, SSRIs could cause bleeding complications by reducing the platelet 5-HT content, consequently leading to a reduced 5-HT-mediated vasoconstriction, or contribute to stomach ulcers by disruption of the 5-HT-mediated wound healing. Our results indicate that 5-HT2A receptors mediate the potentiation of aggregation of human platelets in the blood by exogenous 5-HT. However, 5-HT2A receptor antagonists do not inhibit platelet activation by physiological stimuli, shear stress, or flow over atherosclerotic plaque material. Therefore, endogenous 5-HT, which is released upon platelet activation, plays no role in human platelet aggregation. Finally, our studies support the expression of platelet-inhibiting 5-HT4 receptors. However, these played only a minor role in the regulation of human platelet aggregation induced by epinephrine. The question why platelet 5-HT plays a role in platelet aggregation of mice, rats, cats, rabbits, and dogs, but not of men, is intriguing, but has no explanation according to our present knowledge. Species-specific structural differences of the 5-HT2A receptors are suggested. Based on the current knowledge and our experiments, it can be concluded that human platelet function is not influenced by endogenous 5-HT, but platelets are important for transporting 5-HT in the blood to diseased organs and tissues. The absence of a stimulating action of endogenous 5-HT on platelets precludes the use of 5-HT2A receptor antagonists as anti-thrombotic medications.

Thu, 28 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19121/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19121/1/Masouris_Ilias.pdf Masouris, Ilias

Thu, 28 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19145/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19145/1/Liptak_Jarmila.pdf Liptak, Jarmila

The process of the production of new neurons is called adult neurogenesis. It occurs in specific regions in the adult mammalian brain. The new neurons are being produced by so called adult neural stem cells (aNSCs). Two niches that harbour these cells are the subgranular zone (SGZ) of the dentate gyrus of the hippocampus and the subependymal zone (SEZ) of the lateral ventricle. aNSCs in the SEZ produce transit-amplifying progenitors (TAPs) which give rise to neuroblasts (NBs) that migrate via the rostral migratory stream (RMS) to the olfactory bulb (OB) where they mature to different interneuron subtypes. The properties of the aNSCs in these regions have been extensively investigated either by in vitro or in vivo population studies. However, little is known about the behaviour of an individual aNSC in the SEZ. In order to overcome this missing knowledge, an analysis method was established in this thesis by using double heterozygous mice for GLASTCreERT2 and R26R-Confetti. This method allows the lineage tracing of aNSCs in the murine brain. By titration of the dose of Tamoxifen that was injected intraperitoneally into these mice, sparse labelling of individual GLAST+ aNSCs was achieved. This method was then used to analyse the behaviour of single aNSCs of the SEZ, as well as their progeny (TAPs, NBs and neurons) over the course of time. These aNSCs are able to produce a large progeny already within 3 and 7 days after induction and show a drive towards neuronal maturation in between 3 and 8 weeks. The amplification step occurs at the level of the progeny. This analysis at the single cell level showed insights into the temporal and spatial profile of aNSCs. Compared to other analyses performed at the population level, the progeny of aNSCs in the SEZ reduces with time. It seems that the continuous neurogenesis is maintained at the population level and therefore reflects a population property. Furthermore, it was found that a single aNSC is capable of producing multiple interneuron subtypes, however the majority of cells produced are the deep granule interneuron subtype.

Thu, 28 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19320/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19320/1/Mandilaras_Guido.pdf Mandilaras, Guido ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

The intestine is a pivotal organ which is divided into two anatomical parts: the small intestine and the large intestine (colon and rectum). Both parts are made up of single layered epithelium. This epithelium is composed of villi (protrusions) – found only in the small intestine - and crypts (invaginations) leading to an increase of the surface of the intestinal lumen whereby the uptake of nutrients and water is improved. Every five days, the intestinal epithelium is renewed whereby both, crypts and eventually villi, are filled up with new cells. The homeostasis of the crypts/villi relies on adult stem cells (SCs), especially crypt base columnar (CBC) cells, which are located at the base of the crypts. These are regulated by an active Wnt signaling pathway. A deregulation of the Wnt signaling pathway leads to cancer formation found in humans almost exclusively in the colon and rectum. Colorectal cancer (CRC) is worldwide the third most common cause for cancer related deaths. In the majority of CRC, origin and progress are caused by mutations in the adenomatous polyposis coli (APC) gene which encodes an essential component of the β-catenin destruction complex that is the central element of the Wnt signaling pathway. As a consequence of these mutations, the executor of the Wnt signaling pathway, β-catenin, which is in this context a transcription factor, cannot be downregulated any more. As a consequence target genes of β-catenin are expressed in an unregulated manner. These target genes regulate features of stem cell biology which confer cancer stemness, metastasis, EMT (epithelial-mesenchymal transition), chemoresistance and other characteristics to colorectal tumor cells. Interestingly, APC mutations have only an effect when they occur in the adult stem cells. Thus, the descendend tumor cells show characteristics of these cells and have been termed cancer stem cells (CSCs). Like adult stem cells in the normal crypt CSCs are the origin of cancer and are characterized by an activated - here deregulated - Wnt signaling pathway and thus, by the aforementioned features. Clinically, cancer death is caused in most cases by metastasis which is treated by chemotherapy from which most if not all CRCs escape by the development of chemoresistance which is an intrinsic feature of the CSCs. Therefore, CSC specific targeted therapies might be a promising therapeutic tool for a successful treatment of CRCs. One possibility is the interference of CSC sustaining molecules as these molecules are involved in the induction and maintenance of CSCs. Here, a promising molecule is olfactomedin-4 (OLFM4) which was discussed to be a CSC marker. But the role of OLFM4 as a CSC marker and important factor for tumorigenesis has been controversially described. Therefore, I investigated in the first part of my thesis the role of OLFM4 in CRC cells. I demonstrate that OLFM4 was expressed only in two out of 14 CRC cell lines. The assumption that OLFM4 was only expressed in cells with characteristics of CSCs and thus, was not detected in the cell lines as they possess only a small proportion of CSCs, was not confirmed. I found that CSCs showed a reduced OLFM4 expression and thus, OLFM4 was not coexpressed with other SC markers. These results indicate that OLFM4 is not a marker of CSCs in CRC. In order to analyze the functional role of OLFM4 in CRC cells, I overexpressed OLFM4 lentivirally. However, the overexpression of OLFM4 and thus, high OLFM4 protein levels did not influence the expression of CSC, EMT or differentiation marker. Likewise, OLFM4 did not play a functional role for proliferation, stemness and metastatic features. Therefore, this study demonstrates that OLFM4 is not a CSC marker and has no functional role for the driving activity in the process of colorectal carcinogenesis. Additionally, I evaluated in the second part of my thesis the role of the microRNAome (miRNAome) in colorectal carcinogenesis, the influence on CSC features and whether the miRNAome might be a tool for specific CSC targeted therapies. microRNAs (miRNAs) are generally downregulated in tumors whereby the miRNA loss promotes tumorigenesis. As the majority of the CRC cases are driven by an APC mutation in the SC compartment, I used for my investigations a mouse model with a conditional Apc knockout in CBC cells which develops efficiently intestinal adenomas. This mouse model was crossed with another mouse model harboring a conditional knockout of the essential miRNA generator Dicer1 to investigate the role of a loss of the miRNAome in murine Wnt driven intestinal tumors. In this part of my study I demonstrated that hetero- and homozygous deletion of Dicer1 in CBC cells, in combination with an Apc knockout, enhances significantly the number of adenomas. Moreover, deletion of Dicer1 resulted in smaller adenomas caused by reduced proliferation. Further analysis of DICER1 deletion in human CRC cell lines revealed that loss of DICER1 and thus, miRNAs led likewise to a decreased proliferation. Additionally, I showed that loss of miRNAs increased the expression/protein levels of CSC markers and CSC features indicating that loss of DICER1 promotes tumorigenesis. Moreover, I translated these mouse model/cell culture results into human colonic normal and tumor tissue as well as CRC. In a collection of different tissues (normal tissue, adenomas and cancers of stages I to IV), increased DICER1 levels were seen from normal tissue to adenomas followed by decreased levels during carcinoma progression. Increased levels of DICER1 were also found in the murine Wnt driven adenomas. In support with this I provided finally evidence that DICER1 expression is regulated by the Wnt signaling pathway thus already early in the beginning of the colorectal tumorigenesis. Thus, this data showed that DICER1 is a tumor suppressor in intestinal cancer and the loss of DICER1 and hence, of the miRNAome, influences CSC marker expression and marker protein levels as well as proliferation and CSC features. Therefore, the miRNAome might possibly become a therapeutic target for CSC targeted therapy.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is projected to be the third leading cause of death by 2020 with cigarette smoke exposure being the main risk factor. Cigarette smoke leads to oxidative stress in the lung, resulting in protein damage and adaptive immune responses. Also, smokers and COPD patients are more susceptible to viral infections often followed by acute exacerbations of COPD pathogenesis. Lungs of COPD patients exhibit increased numbers of innate and adaptive immune cells, among these CD8+ T cells, whose abundance correlates with disease severity. The proteasome degrades more than 90 % of intracellular proteins - including damaged ones - into small peptides and is important to protect the cell from proteotoxic stress. Furthermore, the immunoproteasome, a specialized proteasome subtype which is expressed by default in antigen presenting cells and induced during infection, is involved in shaping adaptive immune responses by enhancing antigen presentation via major histocompatibility complex (MHC) I to cytotoxic CD8+ T cells. The effects of cigarette smoke on (immuno-)proteasome function have not been investigated so far. The first publication included in this thesis (van Rijt et al. 2012) explored the effects of acute cigarette smoke exposure on proteasome expression and activity. We observed that short-term exposure of cells to extracts of cigarette smoke directly impaired proteasome activity, while proteasomal protein expression was not altered. Oxidatively modified and polyubiquitinated proteins accumulated, suggesting augmentation of oxidative stress in cigarette smoke-treated cells. In lungs of mice acutely exposed to cigarette smoke, a similar effect could be observed: one of the three proteasome activities was significantly reduced, and ubiquitinated substrates for the proteasome were found to be accumulated, while proteasome expression levels were not changed. The second publication in this thesis (Keller et al. 2015) shows for the first time the cell-specific expression of immunoproteasomes in the lung and their induction by interferon-γ in vitro and by murid herpesvirus 68 (MHV-68) infection in vivo. Within these experiments, activity-based probes were used to clearly define the kinetics of standard and immunoproteasome subunit incorporation. In human lungs from controls or early-stage COPD patients, immunoproteasome expression was not changed. Immunoproteasomes localized mainly to alveolar macrophages, but not to parenchymal cells in both donors and end-stage COPD. Results from recent experiments were accepted for publication in the meantime (Kammerl et al. 2016): we investigated MHC I antigen presentation in cigarette smoke extract-treated primary immune cells and bronchoalveolar lavage (BAL) cells from mice exposed to cigarette smoke for ten days. In vitro treatment of primary immune cells with cigarette smoke extract led to a decrease in the presentation of an immunoproteasome-dependent “self”-epitope. With the help of activity-based probes, we observed a shift from immuno- to standard proteasome activity in isolated alveolar macrophages from smoke exposed mice. This shift, however, was not sufficient to impact antigen presentation of an immunoproteasome-dependent epitope. The altered ratio of standard and immunoproteasome might be explained by transcriptional downregulation of immuno-, but not standard proteasomes by cigarette smoke in isolated alveolar macrophages of smoke-exposed mice, which was also observed in total BAL cells of early-stage COPD patients. In the lungs of end-stage COPD patients, activities of both standard and immunoproteasome subunits were significantly decreased, while total proteasome protein levels were not changed. Taken together, we show that cigarette smoke directly impairs proteasome function in vitro and in vivo, which may exacerbate oxidative stress resolution in response to cigarette smoke, since the degradation of oxidatively modified and misfolded proteins is impaired. In addition, we observed alterations in immunoproteasome-dependent MHC I antigen presentation, which may contribute to increased susceptibility to virus-induced exacerbations, prolonged infection and possibly result in autoimmune responses.

Der Einfluss des Münchner Hygieneinstituts zwischen 1879 und 1913 auf internationaler Ebene wurde untersucht.

Thu, 21 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19083/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19083/1/Schaefer_Hannah.pdf Schäfer, Hannah ddc:610, ddc:600, Medizini

Thu, 21 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19089/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19089/13/Kamhuber_Caroline.pdf Kamhuber, Caroline

Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Konzept für eine WBT-Plattform entwickelt und diese an das Curriculum der anatomischen Lehre der LMU (2011) angepasst. Die Fragestellung dieser Arbeit lautet, wie sich die Lehre der Anatomie durch den Einsatz einer WBT-Plattform verbessern und sich damit Wissen als Grundlage für medizinisches Denken und Handeln nachhaltig festigen lässt. Der Aufbau dieser Plattform kombiniert drei Bereiche miteinander. Der Vorlesungsbereich, in dem Lehrbuchinhalte auf 1.460 illustrierten Seiten wiedergegeben werden; ein speziell angefertigtes semi-interaktives Leitungsbahnschema mit Verknüpfungen zu topographischen Inhalten aus dem Vorlesungsbereich und ein Prüfungsbereich, in dem offene Fragen aus vergangenen Testaten angeboten werden, die ebenfalls mit der Vorlesung verknüpft wurden. Der Implementierung in das Curriculum folgten zwei onlinebasierte Evaluationen auf freiwilliger Basis durch die Teilnehmer des Präparierkurses in zwei aufeinanderfolgenden Jahren. Hierbei wurde unter anderem eine hohe Akzeptanz der Studierenden beim Verwenden der WBT-Plattform festgestellt, zudem übt die Plattform einen positiven Einfluss auf deren Lernverhalten aus.

Thu, 21 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19240/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19240/1/Hagemann_Jan.pdf Hagemann, Jan

Thu, 14 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19087/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19087/7/Williamson_Martina.pdf Williamson, Martina d

Thu, 14 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19116/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19116/1/Kuehnel_Maria.pdf Kühnel, Maria Sophie ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 14 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19140/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19140/1/Mueller_Regina_Anna.pdf Müller, Regina Anna

Thu, 14 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19172/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19172/1/Grabmann_Alexandra.pdf Grabmann, Alexandra ddc:610, ddc:600, Medizinische Faku

Thu, 14 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19193/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19193/1/Loehr_Beate.pdf Löhr, Beate

Thu, 14 Jan 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19324/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19324/1/Massmann-Krapp_Maike.pdf Maßmann-Krapp, Maike ddc:610, ddc:600

Hepatoblastoma is a malignant disease of the liver. It accounts for about 1 % of all childhood cancers and is the most common malignant liver tumor in infancy. Hepatoblastoma is assumed to arise from immature liver progenitor cells by aberrant activation of genes important in the embryonic development. Based on its early manifestation it is generally assumed that hepatoblastoma displays a relatively normal genomic background. Whole-exome sequencing performed in our group identified hepatoblastoma as one of the genetically simplest tumors ever described, with recurrent mutations in beta-catenin (CTNNB1) and nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NFE2L2). Based on this finding we performed targeted genotyping of a large cohort of primary hepatoblastomas, hepatoblastoma cell lines and transitional liver cell tumors and identified CTNNB1 and NFE2L2 to be mutated in 72.5 % and 9.8 % of cases, respectively. CTNNB1 is a key effector molecule of canonical WNT signaling pathway, a pathway that is essential in organogenesis and cellular processes such as cell proliferation, differentiation, survival and apoptosis. However, NFE2L2 is involved in the activation of the cellular antioxidant response to combat the harmful effects such as xenobiotics and oxidative stress. Interestingly, all NFE2L2 mutations were located in or adjacent to the DLG and ETGE motifs of the NFE2L2 protein that are needed to get recognized by the KEAP1/CUL3 complex for proteasomal degradation. Functional analysis showed that cells transfected with mutant NFE2L2 were insensitive to KEAP1-mediated downregulation of NFE2L2 signaling and that depletion of the NFE2L2 via siRNA downregulates the NAD(P)H dehydrogenase (quinine) 1 (NQO1), a target gene of NFE2L2, and inhibits proliferation. In the clinical setting, NQO1 overexpression in tumors was significantly associated with metastasis, vascular invasion, the adverse prognostic C2 gene signature as well as poor outcome. RNA sequencing in our group identified the ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1 (UHRF1), a protein known to preferentially bind to hemi-methylated DNA, to be highly overexpressed in hepatoblastoma tumors. UHRF1 is as a key regulator in the epigenetic crosstalk, by controlling DNA methylation and histone modification. Using immunoprecipitation, we were able to show that UHRF1 binds in concert with DNA methyltransferase 1 (DNMT1) and ubiquitin specific peptidase 7 (USP7) as a trimeric complex to promoter regions of tumor suppressor genes (TSG) relevant in hepatoblastoma, such as hedgehog interacting protein (HHIP), insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3), and secreted frizzled-related protein 1 (SFRP1). These genes are epigenetically silenced in hepatoblastoma, as evidenced by heavy DNA methylation and enrichment of the repressive H3K27me3 and H3K9me2 chromatin mark. Interestingly, knockdown of UHRF1 expression via RNA interference resulted in promoter demethylation, but no reactivation of TSG gene expression. Additionally, no effect on tumor cell proliferation was observed after UHRF1 knockdown. Chromatin immunoprecipitation experiments revealed a decrease of the repressive chromatin marks H3K27me3 and H3K9me2 after UHRF1 depletion, but neither a clear shift towards the active H3K4me2 chromatin mark nor enrichment of RNA Polymerase at the TSG loci was observed. Statistical analyses revealed that a high expression of UHRF1 was associated with advanced disease state and a worse overall survival. Taken together our study demonstrates that activation of WNT signaling in concert with activation of the NFE2L2-KEAP1 pathway might be the driving force in the development of liver cancers. Moreover, we defined aberrant NQO1 expression as a marker for adverse course of disease and poor outcome. In addition, we showed that an aberrant expression of the epigenetic regulator UHRF1 and its excessive binding on promoter regions results in methylation of TSGs. This may represent an important mechanism in the initial phases of embryonal tumorigenesis. However, UHRF1 depletion alone was not sufficient to re-induce TSG expression. Therefore, UHRF1 might be more useful as a biomarker for the prognosis of hepatoblastoma than a direct anti-cancer target for hepatoblastoma therapy.

Thu, 17 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19048/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19048/1/Hartmann_Sebastian.pdf Hartmann, Sebastian

Thu, 17 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19059/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19059/1/Heinrich_Dominic.pdf Heinrich, Dominic

Thu, 17 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19070/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19070/1/Kaiser_Michaela.pdf Kaiser, Michaela

Eine Spastik tritt nach Läsion zentralmotorischer Bahnen beim Menschen auf. Die Patienten leiden an der geschwindigkeitsabhängigen Erhöhung des Muskeltonus und damit verbundenen Bewegungseinschränkungen und Schmerzen. Vorstudien zur spinalen Gleichstromstimulation bei gesunden Probanden ergaben Hinweise auf eine Beeinflussung der motorischen Bahnen durch die Gleichstromstimulation. Diese Studie ging der Frage noch, ob eine spinale transkutane Gleichstromstimulation einen messbaren Effekt auf eine Spastik der unteren Extremität hat. Bei 17 Patienten mit verschiedenen chronischen neurologischen Grunderkrankungen und einer Spastik an der unteren Extremität wurde eine jeweils 15-minütige anodale, kathodale und Placebo-Gleichstromstimulation durchgeführt. Vor und nach jeder Gleichstromstimulation wurde ein umfangreiches Spastik-Assessment durchgeführt. Es zeigte sich jedoch bei keiner Stimulationsart ein Effekt auf die Spastik der unteren Extremität beim ausgewählten Patientengut. Möglicherweise zeigt die spinale Gleichstromstimulation bei chronisch erkrankten Patienten keinen Effekt oder die Stimulationsparameter müssen modifiziert werden.

Fri, 11 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19306/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19306/1/Ngouongo_Nguemegne_Sylvie_MN.pdf Ngouongo Nguemegne, Sylvie Marie-Noel ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 10 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18983/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18983/1/Gothe_Florian.pdf Gothe, Florian ddc:610, ddc:600, Medizinische

Thu, 10 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18985/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18985/1/Eisert_Eva_Christina.pdf Eisert, Eva Christina ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 10 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19008/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19008/1/Budweiser_Johannes.pdf Budweiser, Johannes

In der vorliegenden Arbeit sollte die Fragestellung untersucht werden, inwieweit bei der Durchführung einer intradiscalen elektrothermischen Therapie (IDET) neurale Strukturen thermisch geschädigt werden könnten. Für die Generierung der Fragestellung wurde die Tatsache herangezogen, dass während einer IDET-Behandlung gezielt Temperaturen appliziert werden, welche für sich genommen potentiell zu Gewebeschäden führen können (Maximum: 90°C). Zur Untersuchung der Hypothese einer thermischen Schädigung wurde ein realitätsnaher, experimenteller Versuchsaufbau gewählt, bei dem ein gängiges Operationsgerät der Firma Smith&Nephew zur Anwendung kam. Bei den durchgeführten Experimenten wurden standardisierte IDET-Therapien an humanen postmortalen Lendenwirbelkörpersegmenten durchgeführt. An den Orten wichtiger benachbarter neuraler Strukturen (im Bereich des Rückenmarks, der Neuroforamina an der Bandscheibe sowie an der medialen Ventralseite der Bandscheibe) wurde die jeweilige Temperaturentwicklung bestimmt. Um dabei eine Annäherung an die in vivo Bedingungen der IDET-Therapie zu erzielen, wurde ein physiologischer Blut- und Liquorfluss in temperaturkonstanter, isotoner Kochsalzlösung (37,0 +/- 1,0°C) simuliert. Zusätzlich wurde die Oberflächentemperaturentwicklung eines weiteren Wirbelkörpersegmentes während IDET mithilfe einer Wärmebildkamera erfasst. Als wichtigstes Untersuchungsergebnis kann festgehalten werden, dass sowohl an der Hinterkante der vermessenen Wirbelkörpersegmente, als auch von diesem 2 mm in den Spinalkanal hineinreichend, Temperaturentwicklungen mit einem kurzfristigen Maximalwert Tmax von 45,2°C aufgezeichnet wurden. Im Anschluss kam es zu einem raschen Temperaturabfall. Die über die Zeit aufgetragene Temperaturentwicklung der zehn Messungen korrelierte übereinstimmend mit der Aufzeichnung der Hitzeentwicklung mittels der Wärmebildkamera an einer einzelnen Bandscheibe. Hierbei wurde das Maximum der Hitzeentwicklung 14-16 Minuten nach Behandlungsbeginn erreicht. In der Zusammenschau der beiden Untersuchungsverfahren lässt sich daher die Schlussfolgerung ziehen, dass die im benachbarten Gewebe freiwerdenden Temperaturen bei der IDET-Therapie mit zunehmender Entfernung zur Bandscheibe abnehmen. Wenngleich der gemessene Spitzenwert von 45,2°C als potentiell gewebeschädigend einzustufen ist, wurde während der durchgeführten IDET-Eingriffe eine mit 2 Minuten so kurze Gesamteinwirkdauer erfasst, dass angenommen werden kann, dass diese keinen oder nur geringen thermischen Schaden verursachen würde. Damit sollte für die standardisierte, sachgerechte Durchführung einer IDET-Behandlung das Risiko einer thermischen Denervation im Bereich des Rückenmarkes und weiterer benachbarter nervaler Strukturen als gering gewertet werden.

Thu, 10 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19036/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19036/1/Reiter_Marco.pdf Reiter, Marco ddc:610, ddc:600, Me

Thu, 10 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19037/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19037/1/Radler_Elisabeth.pdf Radler, Elisabeth

Thu, 10 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19090/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19090/7/Laseur_Christine.pdf Laseur, Christine

Thu, 10 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19100/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19100/1/Lochner_Elena.pdf Lochner, Elena

Wed, 9 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18981/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18981/1/Clauss_Anna.pdf Clauss, Anna-Victoria ddc:610, ddc:600, Medi

Wed, 9 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19067/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19067/1/Mueller-Stahl_Claudia.pdf Müller-Stahl, Claudia

Wed, 9 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19162/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19162/1/Heiml_Verena.pdf Heiml, Verena

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Sichtweise der jüdischen Halacha zu ausgewählten Dilemmata beim Umgang mit sterbenden Patienten sowie praktischen Lösungsansätzen unter den gegenwärtigen Umständen moderner Medizin. Nach Darstellung der juristischen Situation im Staat Israel wird schließlich auf den Einfluss dieser halachischen Lösungsansätze auf das 2005 verabschiedete israelische Gesetz des Sterbenden Kranken eingegangen. Dazu wird zunächst die Einstellung des Judentums zu den Grundsatzfragen, die den Auseinandersetzungen rund um den Sterbenden zugrunde liegen, aus der halachischen Literatur herausgearbeitet. Explizit wird dabei Wert bzw. Heiligkeit des Lebens, Definition des ärztlichen Aufgabenbereichs, sowie die damit einhergehenden Pflichten des Arztes gegenüber seinen Patienten, Autonomie, bzw. Selbstbestimmungsrecht des Patienten sowie die Einstellung zu Qualen diskutiert. Anschließend wird ein relevanter Abschnitt aus dem im 16. Jahrhundert entstandenen elementaren jüdischen Gesetzeskodex, Schulchan Aruch, analysiert und daran beispielhaft aufgezeigt, wie ein fünfhundert Jahre altes, halachisches Prinzip zur Lösung des gegenwärtigen Euthanasieproblems angewandt wird. Nach Aufführung praktischer Maßnahmen, die gegenwärtig laut jüdischem Gesetz bei Sterbenden angewandt bzw. nicht angewandt werden dürfen, folgt die Darstellung der juristischen Situation im Staat Israel vor Verabschiedung des die Einstellung zum Sterbenden regelnden Gesetzes, anhand von drei beispielhaften Gerichtsfällen, woran die Notwendigkeit eines solchen verdeutlicht wird. Im letzten Teil der Arbeit wird nach einer Beschreibung von Aufbau und Prinzipien des „Gesetzes des Sterbenden Kranken“, dieses nach Übereinstimmung mit der Ansicht der jüdischen Halacha untersucht.

Thu, 3 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18974/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18974/1/Helm_Christine_von_der.pdf Helm, Christine Anna Maria, von der

Thu, 3 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18992/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18992/1/Montag_Maresa.pdf Montag, Maresa ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Aquagener Pruritus ist eine stark einschränkende Begleiterscheinung der Polycythemia Vera. Er ist gekennzeichnet durch ein stark juckendes, stechendes, kribbelndes oder brennendes Gefühl nach Wasserkontakt mit der Haut. Sichtbare Veränderungen zeigen sich nicht. Da er die Lebensqualität betroffener Patienten stark einschränkt und für einen Großteil der chronischen Beschwerden der Polycythaemia Vera verantwortlich ist, ist ein besseres Verständnis dieser Erscheinung für eine bessere Behandlung dringend erforderlich. Obwohl der aquagene Pruritus zuerst vor mehr als 40 Jahren beschrieben wurde, ist nur sehr wenig über die Pathophysiologie und Prävalenz bekannt. Ebensowenig ist bekannt über den Charakter, seinen Einfluss auf die Lebensqualität oder die optimale Therapie. Auch wenn der Juckreiz in manchen klinischen Studien, die die Polycythaemia Vera betreffen erwähnt wird, wird er überraschenderweise bei der Bewertung der klinischen Wirksamkeit von Medikamenten bisher noch vernachlässigt. Andere Marker, wie die Prävention thromboembolischer Komplikationen, Kontrolle des Hämatokrit oder Reduktion einer Splenomegalie werden üblicherweise als wichtigere Parameter der therapeutischen Wirksamkeit erachtet. Folglich wurde bislang der Einfluß des aquagenen Pruritus auf die Lebensqualität und damit die Notwendigkeit einer Behandlung weitgehend ignoriert. Deshalb haben wir uns entschlossen, die klinischen Eigenschaften des aquagenen Pruritus sowie seinen Einfluß auf die Lebensqualität an einer großen Kohorte deutscher Patienten mit Polycythaemia Vera mittels eines Patientenfragebogen zu untersuchen. 301 der 441 untersuchten Patienten litten an aquagenem Pruritus. Bei 64,8 % dieser Patienten trat er im Durchschnitt 2,9 Jahre vor der Diagnose der Polycythaemia Vera auf. Nur bei 15,4 % führte dies zu einer hämatologischen Untersuchung. Aquagener Pruritus tritt hauptsächlich am Körperstamm und den proximalen Extremitäten auf. Die meisten Patienten beschreiben ihn als Juckreiz (71,8 %), der Rest als kribbelnde, stechende oder brennende Empfindung. 44 Patienten (14,6 %) klassifizierten den Pruritus als "unerträglich". Patienten mit aquagenem Pruritus erzielten im EORTC-Lebensqualität-Fragebogen erniedrigte Werte bezüglich des Globalen Gesundheitsstatus. Sie litten auch mehr unter Fatigue, Schmerzen und Dyspnoe. Nur 24 % der Patienten erhielten eine gegen den aquagenen Pruritus gerichtete Therapie. Meist wurden Antihistaminika verschrieben, die die Symptome in gut der Hälfte der Fälle besserten. Bei 5,6 % der Fälle konnte eine PV-spezifische Therapie (Aderlässe, Zytoreduktion) eine Symptomfreiheit bewirken. Zusammenfassend ist der aquagene Pruritus ein ernstzunehmendes Symptom bei Patienten mit Polycythaemia Vera, das schwierig zu behandeln ist. Die Einführung der neuen JAK2-Inhibitoren könnte jedoch neue Therapiemöglichkeiten eröffnen.

Thu, 26 Nov 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18946/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18946/1/Brey_Florian_Ludwig.pdf Brey, Florian Ludwig ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 26 Nov 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18989/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18989/1/Kudla_Dorothea.pdf Kudla, Dorothea ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 26 Nov 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19045/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19045/1/Boesch_Florian.pdf Bösch, Florian ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

In dieser retrospektiven klinischen Studie sind die Daten von 183 Patienten aufgearbeitet, bei denen in einem Zeitraum von 2005 bis 2011 eine inguinale oder axilläre TLAD durchgeführt worden war. Es wurde auf drei Themenschwerpunkte eingegangen. 1. TLAD-Chirurgisches Management: Die Gesamtkomplikationsrate der TLAD betrug 40,56 % (axillär 30,84 %, inguinal 54,79 %). 76,71 % der postoperativen Komplikationen mussten erneut operativ oder konservativ behandelt werden. Eine Lymphozelenbildung (34,31 %), Lymphfistelung (20,59 %) und Wundheilungsstörungen (22,55 %) stellten die häufigsten Komplikationen dar. Als postoperative Risikofaktoren wurden die inguinale Dissektion (Koeffizient 1,096, p-Wert 0,002) sowie ein NM (Koeffizient 0,912, p-Wert 0,025) identifiziert. Die Krankenhausverweildauer wurde mit steigendem Patientenalter sowie bei einer inguinalen im Vergleich zu einer axillären TLAD verlängert. 2. Risikofaktoren für einen positiven NSLN (bei positivem SLN): Ein höheres pT-Stadium führte zu einem größeren Risiko für einen NSLN-Befall (Koeffizient 0,179, p-Wert 0,0259). 3. Beeinflussende Faktoren der MMS und des rezidivfreien Überlebens (bei positivem SLN): Je höher der Breslow-Index war, desto größer war das Sterberisiko (HR 1,204, Koeffizient 0,186, p-Wert 0,0088). Patienten mit regionärer Metastasierung wiesen im Vergleich zu einer fehlenden regionären Metastasierung ein geringeres Überleben auf (p-Wert < 0,0001). Das Patientenkollektiv mit verzögerter TLAD (keine SLNB, TLAD bei klinischer Auffälligkeit) zeigte diesbezüglich die niedrigste Überlebensrate (p-Wert < 0,0001). Ein positiver NSLN (HR 2,470, Koeffizient 0,904, p-Wert 0,0174) war der bedeutendste Prognosefaktor bezüglich des rezidivfreien Überlebens.

Thu, 26 Nov 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19155/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19155/1/Bues_Stephanie.pdf Bues, Stephanie ddc:610, ddc:600, Medizinisc

Hintergrund: Um die häufig als schwierig empfundenen Entscheidungen zur Therapiebegrenzung (TBE) bei fortgeschrittener Tumorerkrankung zu erleichtern, soll eine klinisch-ethische Leitlinie zur Therapiebegrenzung entwickelt und implementiert werden. In einer Vorher-Nachher Erhebung werden die Effekte dieser Leitlinie auf die Entscheidungspraxis untersucht. Hier werden die Ergebnisse aus der ersten Baseline-Erhebung vorgestellt. Methode: In der Medizinischen Klinik III des Klinikum Großhadern wurden in einem für die Baseline-Erhebung wurden entwickelten Dokumentationsbogen TBE anhand verschiedener Informationsquellen erfasst. Insgesamt wurden im Zeitraum von April-September 2012 625 Patienten erfasst. Hiervon wurden 567 Patienten wegen einer Neoplasie behandelt; dieses Patientenkollektiv wurde für die weitere Auswertung herangezogen. Die Messperiode wurde abgeschlossen, als n = 76 Patienten als verstorben erfasst waren. Ergebnisse: Bei 147 (26%) von 567 Patienten wurde eine TBE dokumentiert. Diese wurden während der Behandlung zum Teil verändert bzw verworfen. Bei Abschluss der Erhebung war bei 138 Patienten eine TBE festgelegt worden: bei 62% der Patienten (n = 85) „keine Reanimation“ und „keine Verlegung auf Intensivstation“; bei 37% (n = 51) wurde nur „keine Reanimation“ festgelegt worden. Bei 62 der 76 verstorbenen Patienten (82%) ging dem Tod eine TBE voraus. Auf der Normalstation ereigneten sich 37% (n = 28) der Todesfälle. Nach Verlegung in die Klinik für Palliativmedizin (gleiches Klinikum)/ins Hospiz/in die häusliche Palliativversorgung verstarben 55% (n = 42). Eine TBE wurde auf Normalstation im Median 6 Tage, auf Palliativstation 10,5 Tage vor dem Tod festgelegt. Diskussion: Die Häufigkeit der dokumentierten TBE ist höher als in der Literatur berichtet. Die Entscheidungen fielen im Median eine Woche vor dem Tod und damit eher spät im Erkrankungsverlauf. Die TBE „keine Reanimation“ und keine Verlegung auf Intensivstation“ wurden differenziert wahrgenommen und festgelegt. Eine Einbeziehung der Patienten in die TBE wurde in dieser Studie noch nicht erfasst. Diese wird Gegenstand der fallbezogene Befragung von Ärzten, Pflegenden und Patienten sein.

Background: Expression patterns of microRNAs in body fluids show potential to be used as noninvasive rapid and accurate biomarkers for various diseases.The study aimed to (i) identify patterns of microRNA signatures for diagnosis of tuberculosis (TB) and (ii) assess significance of a patient’s genetic background on signature composition and diagnostic performance. Patients and Methods: The study enrolled consented participants from Europe and Africa. Circulating miRNAs were measured and compared between patients belonging to the following categories; (i) active pulmonary tuberculosis (PTB), (ii) healthy individuals (H), (iii) active pulmonary TB co-infected with HIV (PTB/HIV), (iv) latent TB infection (LTBI) and (v) other pulmonary infection (OPI). As a first step, pooled sera of 10 participants from each category and region of enrolment were measured by TaqMan low-density arrays. Secondly, the identified significant miRNA signatures were applied to 56 individual sera aiming to discriminate between H and PTB patients. Next, the identified miRNA signatures were analysed for their diagnostic performances using multivariate logistic analysis, and Relevance Vector Machine (RVM). The diagnostic performance of both models was evaluated by a leave-one-out-cross-validation (LOOCV).

Wed, 25 Nov 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19148/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19148/1/Shariful_Islam_Sheikh_Mohammed.pdf Shariful Islam, Sheikh Mohammed ddc:610, d