Podcasts about ampa rezeptoren

Eine Beeinträchtigung kognitiver Parameter lässt sich u.a. durch die Durchführung von Sakkadenaufgaben nachweisen, wo beispielsweise Schizophreniepatienten hier spezifische Defizite zeigen. Die Ausführung von Aufgaben des Antigap Paradigmas erfordert die zeitlich und räumlich korrekte Ausführung von Antisakkaden. Dazu müssen sowohl die reflexgesteuerten Reaktionen inhibiert als auch gleichzeitig eine willentliche Handlung ermöglicht werden. Hier wurden bei Schizophrenie verlängerte Latenzen sowie erhöhte Fehlerraten beschrieben. Mit dem memory- Paradigmus wurden die Fähigkeiten zur Unterdrückung von reflexiven Sakkaden unter overlap- Bedingungen ermittelt, sowie gedächtnisgetriggerte und –gesteuerte memory- Sakkaden aufgezeichnet. Beim Memory Test wurden einerseits die Fähigkeit untersucht, auf einen Punkt zu schauen und sich gleichzeitig die Position eines weiteren zu merken (Ultrakurzzeitgedächtnis). Die Fähigkeit der Perzeption und sensomotorischen Integration (Abgleichen visueller Information mit vorgespeicherten Bildern im Gehirn), die Repräsentation des Gedächtnisstimulus im Arbeitsgedächtnis sowie die Fähigkeit der Regression (rückführende Augenbewegung auf bereits bekannte visuelle Objekte), ermöglichen die Positionserinnerung und Ausführung des Memory Test. Es wird davon ausgegangen, dass das glutamaterge System in die Pathophysiologie der Schizophrenie ursächlich involviert ist. So weisen u.a. post mortem Studien auf eine Beteiligung der AMPA- Rezeptoren als Teil des glutamatergen Systems hin. Das GRIA1 Gen, welches den AMPA1- Rezeptor kodiert, ist zusätzlich in einer mit Schizophrenie gekoppelten Region lokalisiert. Dazu wurden bei 60 Patienten und 108 Kontrollprobanden die Augenbewegungen während der Durchführung des Antigap- und Memory- Tests mit Hilfe einer VOG- Brille aufgezeichnet und ausgewertet und eine Assoziation zur Genotyp- und Allelfrequenz der SNPs rs578772 und rs548294 im GRIA1-Gen überprüft. Die Ergebnisse zeigen für den Polymorphismus rs578772 im Antigap Test eine Reduktion der zeitlichen Flexibilität assoziiert mit den A-Allelträgern bzw. AA-Genotyp sowohl in Form einer verzögerten Reaktion als auch einer erhöhten Fehlerrate durch verfrüht ausgeführte Antisakkaden. Das Gleiche läßt sich auch im Memoryparadigma nachweisen. Für den Polymorphismus rs548294 wurden im Antigap Test sowohl zeitliche als auch räumliche Abweichungen registriert. Eine erhöhte Latenz durch verzögerte Reaktionszeit bei gleichzeitig räumlich nicht korrekt ausgeführter Antisakkade assoziiert mit A-Allelträgern und AA-Genotyp. G-Allelträger fallen weniger durch zeitliche, dafür aber durch räumliche Abweichungen im Antigap Test auf. Beim Memoryparadigma war eine zeitlich inkorrekte Ausführung der Sakkaden mit AG-Allelträgern und Genotyp AG assoziiert. Räumlich und zeitlich inkorrekte Antisakkaden assoziieren mit AA-Allelträgern und AA-Genotyp. Die Studie konnte den Nachweis eines Zusammenhangs des GRIA1 Gens mit den Sakkadenleistungen erbringen. Eine Erweiterung dieser Studie in Hinblick auf eine erhöhte Stichprobenzahl sowie den Einschluss weiterer genetischer Variationen ist im Anschluss an diese Pilotstudie möglich, um die Validität der Ergebnisse zu festigen.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, die ca. 1% der Weltbevölkerung betrifft und zu den teuersten Krankheiten der westlichen Gesellschaft gehört. Ihre Ätiopathogenese ist multifaktoriell bedingt, wobei bisher noch viele Faktoren ungeklärt sind. Mit Hilfe von Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien konnte die hohe genetische Komponente in der Schizophrenie nachgewiesen werden, wobei von einem polygenen Erbgang auszugehen ist. Bisher konnten anhand von genomweiten Assoziationsstudien, Kandidatengen- und Kopplungsstudien weit über 100 Gene und chromosomale Bereiche identifiziert werden, deren Replikation häufig inkonsistente Ergebnisse lieferte. Aufgrund dessen wird erhofft, durch Untersuchungen der Ausprägung einzelner krankheitsassoziierter Endophänotypen und Assoziation mit Genen einen neuen Weg gefunden zu haben, um auf weitere Gene zu stoßen. Endophänotypen bzw. intermediäre Phänotypen spiegeln der Krankheit zugrunde liegende, neurobiologische Eigenschaften wider, die mit der Krankheit assoziiert und vererbbar sind. Ihnen liegen quantitative Messgrößen neuropsychiatrischer Funktionen zu Grunde, die die Verbindung zwischen dem klinische Phänotyp und Genen ermöglichen könnten. GRIA1 ist ein Kandidatengen der Schizophrenie. Es ist auf Chromosom 5 in einer Region lokalisiert, die schon in mehreren unabhängigen genomweiten Studien als Suszeptibilitätsort für die Schizophrenie identifiziert wurde. GRIA1 kodiert für einen von vier AMPA Rezeptoren und ist somit an der glutamatergen Dysfunktion der Schizophrenie beteiligt. Desweiteren sind GRIA1-Untereinheiten bei schizophrenen Patienten im Hippokampus in verringerter Anzahl anzutreffen, hingegen im präfrontalen Kortex in höherer Anzahl im Vergleich zu Gesunden, wobei man annimmt, dass dies mitunter Einfluss auf bestimmte Gedächtnisprozzesse nimmt. Beide Hirnabschnitte sind an Gedächtnisfunktionen wie dem Erlernen und Einspeichern von Informationen beteiligt, und nehmen im Verlauf der Krankheit an Volumen ab. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie der Zusammenhang von zwei Markern des GRIA1- Gens und der Schizophrenie an 139 Schizophreniepatienten und 301 kaukasischen, gesunden Kontrollprobanden untersucht. Die Studienteilnehmer wurden dem Wechsler-Gedächtnistest (WMS-R) unterzogen und auf neuropsychologische Endophänotypen hin untersucht. Es konnte sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis eine Assoziation mit dem GRIA1-Gen festgestellt werden. Der Marker rs11742573 war sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis assoziiert, wobei Träger des A-Allel bzw. der AA-Genotyp häufiger bei Patienten zu finden war und gleichzeitg auf ein besseres verzögertes visuelles aber schlechteres verbales Gedächtnis hinwies. Der zweite Marker rs578772 zeigte keine Assoziation zur Schizophrenie, jedoch konnte ein Zusammenhang zu den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis festgestellt werden. Auch hier war das eine Allel mit besseren Leistungen im visuellen Testteil assoziiert, während das komplementäre Allel mit besseren Leistungen im verbalen Bereich assoziiert war. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten daraufhin, dass das GRIA1 Gen an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sein könnte, sowie auch ein Zusammenhang zu den neuropsychologischen Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis besteht. Um genauere Aussagen treffen zu können, werden allerdings noch weitere Studien mit mehreren Polymorphismen des GRIA1 Gens an einer größeren Stichprobe benötigt.

Die α-Synuclein-Aggregation ist ein charakteristisches pathologisches Schlüsselereignis bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Parkinson (MP) und Demenz mit Lewy- Körperchen (DLB). Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass α-Synuclein-Oligomere die wesentliche neurotoxische Spezies darstellen. Der zugrundeliegende Mechanismus konnte dabei noch nicht vollständig geklärt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt verschiedener α-Synuclein-Oligomer-Präparationen auf die synaptische Übertragung in autaptischen neuronalen Kulturen untersucht. Applikationen von großen α-Synuclein- Oligomeren erhöhten selektiv die Amplitude von evozierten AMPA-Rezeptor-vermittelten synaptischen Strömen innerhalb von Minuten. Die Applikation von kleinen Oligomere erhöhte die Amplitude hingegen nicht. Die Amplituden der NMDA-Rezeptor-vermittelten synaptischen Ströme wurden von keiner der beiden Oligomerspezies beeinflusst. Die Biotinylierung von AMPA-Rezeptoren in akuten Hirnschnitten zeigte eine gesteigerte Rezeptorinsertion. Dies deutet auf einen postsynaptischen Mechanismus hin, bei dem die Ca2+-Konzentration erhöht wird. Weiterhin konnte bei den großen α-Synuclein-Oligomeren eine Veränderung an der Präsynapse beobachtet werden. Sowohl die Frequenz der spontanen postsynaptischen Ströme (sEPSCs) in kultivierten Neuronen als auch die synaptische Vesikelausschüttung in Synaptosomenpräparationen wurden nach Applikation großer α- Synuclein-Oligomere erhöht. Um zu untersuchen, ob α-Synuclein-Oligomere, induziert durch die synaptische Transmission, einen Effekt auf das neuronale Überleben hatten, wurden MTT-Assays durchgeführt. Es konnte ein Anstieg der Glutamat-Toxizität in Gegenwart von großen α-Synuclein-Oligomeren gezeigt werden, was auf einen exzitatorischen Mechanismus im neuronalen Überleben hindeutet.