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Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine degenerative zerebrale Erkrankung, die klinisch durch den Verlust vielfältiger kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Ein geringer Prozentsatz (65 Jahre) erfolgte im Sinne einer homogeneren Subgruppierung und sollte eine aussagekräftigere Assoziation der genetischen Vulnerabilitätsmarker ermöglichen. In die Kontrollgruppe wurden ausschließlich gesunde Probanden ohne demenzielle Erkrankungen in der Familie eingeschlossen. Neben einer grundsätzlichen Assoziation mit der AD wurde in einem zweiten Schritt der Zusammenhang zwischen den 19 Polymorphismen und der individuellen Gedächtnisleistung als intermediärer Phänotyp untersucht. Die Gedächtnisleistung wurde mittels standardisierter Tests erhoben. Die 19 SNPs (rs4412638, rs12024093, rs12043872, rs3009113, rs913858, rs12113404, rs12672536, rs4722589, rs10998072, rs10998076, rs1162757, rs16925347, rs1162756, rs1683152, rs784566, rs11170562, rs784563, rs2249381, rs1716966) wurden mittels iPLEX-Verfahren genotypisiert und die massenspezifischen Produkte im MALDI-TOF Massenspektrometer ausgewertet. Signifikante Assoziationen konnten dabei insbesondere zwischen den drei Genen HNRNPA2B1, PCBP2, ELAVL4 und der Alzheimer Demenz, sowie der Gedächtnisleistung festgestellt werden. Auf diesen drei Genen zeigten sich fünf Marker mit dem Phänotyp der AD bzw. insbesondere mit der EOAD assoziierbar: Auf ELAVL4 ließen sich rs3009113 und rs12024093 in der Patienten-Gesamtgruppe, sowie im EOAD-Kollektiv mit der AD assoziieren; auf PCBP2 waren rs784563 und rs2249381 in der Gesamtgruppe der Patienten auffällig; auf HNRNPA2B1 ließ sich rs4722589 mit der EOAD assoziieren. Diese und weitere Polymorphismen der angeführten drei Gene konnten sowohl in der EOAD- als auch in der LOAD-Gruppe mit einer verminderten Gedächtnisleistung assoziiert werden. In der Haplotypanalyse ließen sich diese Befunde grundsätzlich bestätigen. Zusammenfassend lassen die Resultate der vorliegenden Untersuchung einen Zusammenhang zwischen drei der untersuchten RBPs (HNRNPA2B1, PCBP2 und ELAVL4) und dem Phänotyp Alzheimer Demenz, sowie dem intermediären Phänotyp Gedächtnisleistung vermuten. SNPs in intronischen Bereichen können regulatorische Sequenzen wie die Polyadenylierung- oder Spleißfaktorbindungsstellen beeinflussen und zu Veränderungen in der Transkriptionsrate oder im Spleißprozess führen. Zudem kann durch Muationen die natürliche Aggregationsbereitschaft RNA-bindender Proteine, sich in RNA-granules zusammenzulagern, verstärkt werden und damit direkt zellschädigend wirken. Da über Funktion und Struktur der untersuchten RBPs gegenwärtig noch relativ wenig bekannt ist und es bislang keine vergleichbaren Referenzstudien bezüglich Alzheimer gibt, ist weiterführende Forschungsarbeit zur abschließenden Interpretation der Ergebnisse notwendig. Aufgrund der bis dato vorliegenden Ergebnisse stellen RNA-bindende Proteine insgesamt einen interessanten Kandidaten für die Alzheimerforschung dar.

Eine Beeinträchtigung kognitiver Parameter lässt sich u.a. durch die Durchführung von Sakkadenaufgaben nachweisen, wo beispielsweise Schizophreniepatienten hier spezifische Defizite zeigen. Die Ausführung von Aufgaben des Antigap Paradigmas erfordert die zeitlich und räumlich korrekte Ausführung von Antisakkaden. Dazu müssen sowohl die reflexgesteuerten Reaktionen inhibiert als auch gleichzeitig eine willentliche Handlung ermöglicht werden. Hier wurden bei Schizophrenie verlängerte Latenzen sowie erhöhte Fehlerraten beschrieben. Mit dem memory- Paradigmus wurden die Fähigkeiten zur Unterdrückung von reflexiven Sakkaden unter overlap- Bedingungen ermittelt, sowie gedächtnisgetriggerte und –gesteuerte memory- Sakkaden aufgezeichnet. Beim Memory Test wurden einerseits die Fähigkeit untersucht, auf einen Punkt zu schauen und sich gleichzeitig die Position eines weiteren zu merken (Ultrakurzzeitgedächtnis). Die Fähigkeit der Perzeption und sensomotorischen Integration (Abgleichen visueller Information mit vorgespeicherten Bildern im Gehirn), die Repräsentation des Gedächtnisstimulus im Arbeitsgedächtnis sowie die Fähigkeit der Regression (rückführende Augenbewegung auf bereits bekannte visuelle Objekte), ermöglichen die Positionserinnerung und Ausführung des Memory Test. Es wird davon ausgegangen, dass das glutamaterge System in die Pathophysiologie der Schizophrenie ursächlich involviert ist. So weisen u.a. post mortem Studien auf eine Beteiligung der AMPA- Rezeptoren als Teil des glutamatergen Systems hin. Das GRIA1 Gen, welches den AMPA1- Rezeptor kodiert, ist zusätzlich in einer mit Schizophrenie gekoppelten Region lokalisiert. Dazu wurden bei 60 Patienten und 108 Kontrollprobanden die Augenbewegungen während der Durchführung des Antigap- und Memory- Tests mit Hilfe einer VOG- Brille aufgezeichnet und ausgewertet und eine Assoziation zur Genotyp- und Allelfrequenz der SNPs rs578772 und rs548294 im GRIA1-Gen überprüft. Die Ergebnisse zeigen für den Polymorphismus rs578772 im Antigap Test eine Reduktion der zeitlichen Flexibilität assoziiert mit den A-Allelträgern bzw. AA-Genotyp sowohl in Form einer verzögerten Reaktion als auch einer erhöhten Fehlerrate durch verfrüht ausgeführte Antisakkaden. Das Gleiche läßt sich auch im Memoryparadigma nachweisen. Für den Polymorphismus rs548294 wurden im Antigap Test sowohl zeitliche als auch räumliche Abweichungen registriert. Eine erhöhte Latenz durch verzögerte Reaktionszeit bei gleichzeitig räumlich nicht korrekt ausgeführter Antisakkade assoziiert mit A-Allelträgern und AA-Genotyp. G-Allelträger fallen weniger durch zeitliche, dafür aber durch räumliche Abweichungen im Antigap Test auf. Beim Memoryparadigma war eine zeitlich inkorrekte Ausführung der Sakkaden mit AG-Allelträgern und Genotyp AG assoziiert. Räumlich und zeitlich inkorrekte Antisakkaden assoziieren mit AA-Allelträgern und AA-Genotyp. Die Studie konnte den Nachweis eines Zusammenhangs des GRIA1 Gens mit den Sakkadenleistungen erbringen. Eine Erweiterung dieser Studie in Hinblick auf eine erhöhte Stichprobenzahl sowie den Einschluss weiterer genetischer Variationen ist im Anschluss an diese Pilotstudie möglich, um die Validität der Ergebnisse zu festigen.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, die ca. 1% der Weltbevölkerung betrifft und zu den teuersten Krankheiten der westlichen Gesellschaft gehört. Ihre Ätiopathogenese ist multifaktoriell bedingt, wobei bisher noch viele Faktoren ungeklärt sind. Mit Hilfe von Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien konnte die hohe genetische Komponente in der Schizophrenie nachgewiesen werden, wobei von einem polygenen Erbgang auszugehen ist. Bisher konnten anhand von genomweiten Assoziationsstudien, Kandidatengen- und Kopplungsstudien weit über 100 Gene und chromosomale Bereiche identifiziert werden, deren Replikation häufig inkonsistente Ergebnisse lieferte. Aufgrund dessen wird erhofft, durch Untersuchungen der Ausprägung einzelner krankheitsassoziierter Endophänotypen und Assoziation mit Genen einen neuen Weg gefunden zu haben, um auf weitere Gene zu stoßen. Endophänotypen bzw. intermediäre Phänotypen spiegeln der Krankheit zugrunde liegende, neurobiologische Eigenschaften wider, die mit der Krankheit assoziiert und vererbbar sind. Ihnen liegen quantitative Messgrößen neuropsychiatrischer Funktionen zu Grunde, die die Verbindung zwischen dem klinische Phänotyp und Genen ermöglichen könnten. GRIA1 ist ein Kandidatengen der Schizophrenie. Es ist auf Chromosom 5 in einer Region lokalisiert, die schon in mehreren unabhängigen genomweiten Studien als Suszeptibilitätsort für die Schizophrenie identifiziert wurde. GRIA1 kodiert für einen von vier AMPA Rezeptoren und ist somit an der glutamatergen Dysfunktion der Schizophrenie beteiligt. Desweiteren sind GRIA1-Untereinheiten bei schizophrenen Patienten im Hippokampus in verringerter Anzahl anzutreffen, hingegen im präfrontalen Kortex in höherer Anzahl im Vergleich zu Gesunden, wobei man annimmt, dass dies mitunter Einfluss auf bestimmte Gedächtnisprozzesse nimmt. Beide Hirnabschnitte sind an Gedächtnisfunktionen wie dem Erlernen und Einspeichern von Informationen beteiligt, und nehmen im Verlauf der Krankheit an Volumen ab. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie der Zusammenhang von zwei Markern des GRIA1- Gens und der Schizophrenie an 139 Schizophreniepatienten und 301 kaukasischen, gesunden Kontrollprobanden untersucht. Die Studienteilnehmer wurden dem Wechsler-Gedächtnistest (WMS-R) unterzogen und auf neuropsychologische Endophänotypen hin untersucht. Es konnte sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis eine Assoziation mit dem GRIA1-Gen festgestellt werden. Der Marker rs11742573 war sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis assoziiert, wobei Träger des A-Allel bzw. der AA-Genotyp häufiger bei Patienten zu finden war und gleichzeitg auf ein besseres verzögertes visuelles aber schlechteres verbales Gedächtnis hinwies. Der zweite Marker rs578772 zeigte keine Assoziation zur Schizophrenie, jedoch konnte ein Zusammenhang zu den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis festgestellt werden. Auch hier war das eine Allel mit besseren Leistungen im visuellen Testteil assoziiert, während das komplementäre Allel mit besseren Leistungen im verbalen Bereich assoziiert war. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten daraufhin, dass das GRIA1 Gen an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sein könnte, sowie auch ein Zusammenhang zu den neuropsychologischen Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis besteht. Um genauere Aussagen treffen zu können, werden allerdings noch weitere Studien mit mehreren Polymorphismen des GRIA1 Gens an einer größeren Stichprobe benötigt.

Die Schizophrenie ist eine psychiatrische Erkrankung,die phänotypisch in vielgestaltigen Querschnittsbildern auftreten kann.Die Äthiopathogenese der Schizophrenie ist bis heute nicht geklärt.Es wird aber davon ausgegangen, dass sie einem polygenen Erbgang folgt und multifaktorielle Bedingungen zum Ausbruch der Krankheit führen.Ein alternativer Ansatz versucht nun mithilfe von klar definierten Endophänotypen Gene zu identifizieren, die mit neuroanatomischen, neurophysiologischen oder biochemischen Korrelaten einer Erkrankung assoziiert sind.In Zusammenhang mit der Schizophrenie gehören Lern- und Gedächtnisfunktionen zu den häufig untersuchten Endophänotypen. Das Gen für den Brain-Derived-Neurotrophic-Factor (BDNF) auf Chromosom 11 ist ein Neurotrophin, das im adulten ZNS protektiv und regenerativ auf Neuronen und Motoneuronen wirkt. BDNF wird stark im Hippocampus exprimiert, einer Hirnregion, die in Lern- und Gedächtnisfunktionen involviert ist. Es konnte gezeigt werden, dass BDNF in die hippocampalen Funktionen der Langzeitpotenzierung eingreift. Unter Berücksichtigung der Omnipräsenz des BDNF im humanen Gehirn liegt auch die Vermutung nahe, dass veränderte Genexpression oder Funktionalität dieses Neurotrophins neuronale Krankheiten begünstigen oder bedingen können. In diesem Zusammenhang wird auch eine Assoziation von BDNF mit Schizophrenie diskutiert. Ein im humanen BDNF-Gen häufig vorkommender Polymorphismus ist der SNP rs6265 an Position 196 der mRNA. Er bewirkt einen Aminosäureaustausch von Valin nach Methionin und wurde bereits intensiv in Zusammenhang mit Schizophrenie untersucht. Die vorliegende Studie untersuchte an 135 schizophrenen Patienten kaukasischer Abstammung und 313 gesunden Kontrollprobanden deutscher Abstammung, ob ein Zusammenhang zwischen dem rs6265 und Schizophrenie oder Gedächtnisleistungen nachzuweisen ist. Mit einer adaptierten deutschen Fassung der Welcher Memory Scale Revised (WMS-R) wurde bei allen Studienteilnehmern Gedächtnisleistungen erfasst. Anschließend erfolgten die Analysen der Allel- und Genotypfrequenzen sowie die Zuordnung zu den Ergebnissen aus den Gedächtnistests. Im Ergebnis konnte in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie keine signifikante Assoziation zwischen dem rs6265 und Schizophrenie festgestellt werden. Darüber hinaus konnte in der Endophänotypenstudie keine Assoziation zwischen rs6265 und Gedächtnisleistungen nachgewiesen werden. Ein Trend zeigte sich aber im Untertest „Verbales Gedächtnis“ des WMS-R. Dabei erzielten Met-Homozygote im Durchschnitt bessere Leistungen als Träger des Val-Allels. Ob der rs6265 die Gedächtnisleistungen oder die Suszeptibiltät für Schizophrenie beeinflusst, konnte mit dieser Arbeit nicht abschließend geklärt werden. Folgestudien mit strikten Ein- und Ausschlusskriterien und größeren Stichproben sind nötig, um diese Frage abschließend zu klären.

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15503/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15503/1/Cossham_Benjamin.pdf Cossham, Benjamin

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Störung, von der weltweit etwa 1% der Bevölkerung betroffen ist. Die multifaktorielle Ätiopathogenese der Erkrankung ist noch weitgehend ungeklärt, wobei eine genetisch bedingte Vulnerabilität im Mittelpunkt steht. Dabei wird von einem polygenen Erbgang ausgegangen, wobei die risikomodulierenden Genvarianten bei verschiedenen Personen möglicherweise in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen und für die Erkrankung prädisponieren. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci wurden bislang mehrere Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zu Entstehung und Ausprägung der Schizophrenie identifiziert. Dennoch sind die Anzahl der prädisponierenden Genloci, das von jedem Genort übertragene anteilige Risiko sowie epistatische Effekte derzeit unbekannt. Ein Grund für die inkonsistente Ergebnislage wird in der ätiologischen Heterogenität der klinisch-psychiatrischen Diagnose Schizophrenie gesehen. Das Konzept der Endophänotpyen bzw. intermediärer Phänotypen bietet eine Möglichkeit ätiologisch homogenere Subgruppen zu bilden. Endophänotypen sind zeitstabile, quantitativ messbare neurobiologische Korrelate. Es wird angenommen, dass ihre Ätiologie homogener und ihre genetische Determination weniger komplex ist als diejenige klinischer Krankheitsphänotypen. RGS4 ist ein Kandidatengen für Schizophrenie, das auf Chromosom 1 lokalisiert ist, in einer Region, die mit Schizophrenie gekoppelt zu sein scheint. Die Relation von RGS4 zur Pathogenese der Schizophrenie erscheint plausibel, da RGS4-Proteine die zeitliche Koordination und die Dauer der Signaltransduktion spezifischer Neurotransmittersysteme regulieren, die in der Pathophysiologie und der Behandlung der Schizophrenie eine Rolle spielen. Die Expression von RGS4 ist im Neokortex hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant reduziert. In mehreren Assoziationsstudien (familienbasierte- und Fall-Kontroll-Designs) wurde ein signifikanter Zusammenhang unterschiedlicher RGS4-Polymorphismen und der Schizophrenie berichtet, wobei die Ergebnislage in Bezug auf die krankheitsassoziierten Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), Allele und Haplotypen inkonsistent ist. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wurde der Zusammenhang von sechs Basenaustauschpolymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an 504 Schizophreniepatienten sowie 1315 deutschstämmigen Kontrollprobanden untersucht. In einer Subgruppe von 102 Patienten und 248 gesunden Kontrollprobanden wurde auch der Zusammenhang der sechs RGS4-Polymorphismen und neuropsychologischen Endophänotypen untersucht. Hierzu wurden die Patienten und Kontrollprobanden mit einer umfassenden neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Die sechs SNPs (rs951436, rs951439, rs2661319, rs2842030, rs10759 und rs2063142) wurden mittels iPLEX genotypisiert und die Massen anschließend im MALDI-TOF Massenspektrometer analysiert. Signifikante Assoziationen der untersuchten RGS4-Polymorphismen konnten in dieser Arbeit sowohl mit dem Phänotypen Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis gefunden werden. Drei der untersuchten RGS4-Polymorphismen (rs951436, rs951439, rs2063142) waren mit Schizophrenie assoziiert, ein weiterer (rs10759) zeigte eine Tendenz zur Assoziation. In der Endophänotypen-Studie wurde eine signifikante Assoziation zwischen dem Marker rs2661319 und dem Faktor verbales Gedächtnis gefunden. In einem nächsten Schritt wurde untersucht, ob die Untertests bzw. Indizes, die den Faktor verbales Gedächtnis bilden, ebenfalls mit den analysierten RGS4-Polymorphismen assoziiert sind. Vier RGS4-Marker (951436, rs2661319, rs2842030, rs10759) zeigten eine Assoziation mit unterschiedlichen Indizes des Faktors verbales Gedächtnis, ein Marker (rs2063142) war tendenziell mit einem Index assoziiert. Die durchgeführte Haplotypenanalyse konnte diese Befunde bestätigen. Interessanterweise war das jeweilige C-Allel der Marker rs951436 und rs951439 sowohl mit Schizophrenie als auch mit einer schlechteren Leistung in einem Index assoziiert. Die Resultate der vorliegenden Untersuchung deuten auf einen Zusammenhang des RGS4-Gens sowohl mit Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis hin. Aufgrund der insgesamt jedoch inkonsistenten Ergebnislage im Hinblick auf krankheitsassoziierte SNPs, Allele und Haplotypen des RGS4-Gens sind weitere Studien nötig, um die mit Schizophrenie assoziierten RGS4-Polymorphismen zu identifizieren. Erst wenn die Identifikation der Genvarianten gelungen ist, die mit dem Risiko an Schizophrenie zu erkranken assoziiert sind, können in einem nächsten Schritt die bislang unbekannten molekularen Signalwege untersucht werden, durch deren Kenntnis eine kausale Therapie der Erkrankung ermöglicht würde.

Zu den Kernsymptomen der Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) zählen die Störung der Impulskontrolle und die emotionale Dysregulation, die für die sozialen und zwischenmenschlichen Konflikte sowie für das bei Patienten mit einer Borderline- Persönlichkeitsstörung (BPS-Patienten) fast immer vorhandene selbstverletzende Verhalten ursächlich verantwortlich gemacht werden. Ziel des Promotionsvorhabens war es, die Inhibitions- und Regulationsfähigkeit für Reize unterschiedlicher Valenzen und unterschiedlicher Arousalausprägungen als Grundlage der Verhaltensregulation bei BPS-Patienten mittels experimenteller Paradigmen (mit Papier und Bleistift-Methode oder am Computer) und funktioneller Kernspintomographie (f-MRT) zu untersuchen. Aufgrund der heterogenen Befundlage sollte zudem ein Beitrag zur Erstellung des neuropsychologischen Leistungsprofils bei der BPS geleistet werden. Somit stellt die vorliegende Arbeit eine umfangreiche Untersuchung von klinischen, kognitiven und neurofunktionellen Leistungen bei einer einzigen klinischen Stichprobe und einer vergleichbaren Stichprobe von gesunden Probanden dar. Nachdem das Untersuchungsmaterial (Bildersammlung) für die experimentelle Kernspinuntersuchung nach eigens für die Studie festgelegten Kriterien entwickelt und zusammengestellt und anhand einer gesunden Stichprobe bewertet wurde, konnte die klinische, neuropsychologische, experimentelle und neurofunktionelle Untersuchung der BPS-Patienten und einer gesunden Vergleichsgruppe durchgeführt werden. Die Inhibitions- und Regulationsfähigkeit für neutrale und emotionale Reize wurden mittels unterschiedlicher Inhibitionsarten (willentliche kognitive Inhibition, automatische kognitive Inhibition und affektive Interferenzkontrolle) und verschiedener emotionaler Regulationsmechanismen („Top-down-“ und „Bottom-up-Regulation“) geprüft. Im Theorieteil wird ein Überblick über das Störungsbild der BPS sowie über neuropsychologische und neurofunktionelle Befunde bei der BPS gegeben. Des Weiteren werden die für diese Arbeit relevanten Aspekte der Impulsivität und Inhibition sowie der Emotion und Emotionsregulation behandelt. Im Methodenteil Teil A wird die methodische Vorgehensweise bei der Erstellung der neuen Bilderbatterie ausführlich erläutert. Im Methodenteil Teil B werden alle eingesetzten standardisierten bzw. etablierten Instrumente sowie die experimentellen Paradigmen und das fMRT-Paradigma beschrieben. Erhoben wurden klinische Daten aus den Selbstauskunftsfragebögen, kognitive Leistungsparameter, Verhaltensdaten aus den experimentellen Paradigmen sowie aus dem fMRT-Paradigma und neurofunktionelle Daten mittels funktioneller Kernspintomographie. Die Ergebnisse werden zunächst pro Bereich und abschließend integrativ diskutiert. Die neuropsychologischen Ergebnisse suggerieren, dass die Leistungsunterschiede zwischen BPS-Patienten und gesunden Probanden sowohl im verbalen als auch im non-verbalen Gedächtnis auf Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses und der Planungsfähigkeit für komplexe Informationen zurückzuführen sind. Insgesamt lassen sich die bei den BPS-Patienten beobachteten Einbußen einem rechtshemisphärischen fronto-temporalen Netzwerk zuordnen. Die bereits von mehreren Autoren postulierte rechtshemisphärische fronto-temporale Beeinträchtigung wurde ebenfalls im Rahmen der Emotionsregulationaufgabe beobachtet, da die BPS-Patienten bevorzugt eine linkshemiphärische Beteiligung im Vergleich zu den gesunden Probanden zeigen. Zur kognitiven Inhibitionsfähigkeit ergaben sich lediglich für die intentionale kognitive Inhibition (geprüft anhand des Emotionalen Directed Forgettings) eindeutige Ergebnisse, die die Vermutung einer erhöhten Interferenzanfälligkeit für negativ geladene Reize bei der BPS bestätigen. Sowohl aus der Prüfung der intentionalen kognitiven Inhibition als auch aus den klinischen Daten geht hervor, dass bei den BPS-Patienten die bevorzugte Vearbeitung aversiver Reize mit einer defizitären Verarbeitung appetitiver Reize bzw. das Zurückgreifen auf stressinduzierende Strategien mit einem Defizit an stressreduzierenden Strategien einhergeht. Obwohl die Hypothese, dass BPS-Patienten negativ geladene Reize im Arousal stärker bewerten als Gesunde, nicht bestätigt werden konnte, fanden wir eine stärkere Beteiligung der Amygdala sowohl für stark erregende aversive als auch bereits bei leicht erregend aversiven Reizen. Die ausgebliebene höhere Arousalbewertung trotz vorliegender limbischer Hyperreagibilität geht mit ähnlichen Befunden aus der Literatur einher (Herpertz et al., 1999; 2001) und bekräftigt die Vermutung einer Dissoziation der Reaktionsebenen als Charakteristikum der BPS (Renneberg, 2003). Im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden fiel die Arousalreduktion bei den BPS-Patienten lediglich in der willentlichen Emotionsregulation durch Distanzierung signifikant geringer aus. Für die automatische Regulation durch Ablenkung zeigten sich weder bei den BPS-Patienten noch bei den Gesunden Veränderungen in der subjektiven Wahrnehmung des Arousals. Das neuronale Aktivierungsprofil unterschied sich zwischen den Gruppen sowohl in der Distanzierungs- als auch in der Ablenkungsbedingung. Mögliche Ursachen hierfür werden diskutiert. Auch in der Gedächtnisleistung zeigten sich unterschiedliche Leistungsprofile zwischen der Distanzierung- und Ablenkungsbedingung, die mit den Ergebnissen aus der Arousalbewertung und der neuronalen Aktivierung gut vereinbar sind. Die BPS-Patienten zeigten im Vergleich zu den Gesunden in der Ablenkungsbedingung mehr Fehler für aversive Bilder. In der Distanzierungsbedingung, und teilweise in der Ablenkungsbedingung, zeigten die BPS-Patienten eine Beeinträchtigung im Erinnern positiver Wörter. In der Distanzierungsbedingung ging diese Beeinträchtigung mit einer besseren Erinnerungsleistung von stark erregenden aversiven Bildern einher. All diese Ergebnisse können mit der Psychopathologie der BPS in Zusammenhang gebracht werden: Die erhöhte Interferenz für aversive Reize führt zusammen mit einer geringeren Verarbeitungsfähigkeit von appetitiven Reizen zu einem physiologischen Hyperarousal, das auf Verhaltensebene aufgrund mangelnder subjektiver Wahrnehmung und fehlenden adäquaten Strategien nicht unterdrückt werden kann und durch das Zurückgreifen von inadäquaten Strategien weiter verstärkt wird. Das Hyperarousal kommt vor allem in interpersonellen bzw. sozialen Interaktionen zum Tragen, da sie komplexe Anforderungen an das Individuum stellen und eine ständige Analyse und Interpretation der verbalen und non-verbalen Informationen sowie eine nahezu ständige on-line Regulation der parallel ablaufenden emotionalen Prozesse erfordern. Da die BPS-Patienten eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses und der Fähigkeit komplexe Informationen zu strukturieren aufweisen, ist es ihnen jedoch kaum möglich diesen Anforderungen gerecht zu werden. Der aversive Spannungszustand wirkt nach dem Modell von Herpertz und Saß (1997) als modulierender Faktor auf den impulsiven Antrieb und/oder auf die Impulskontrolle und führt somit zu einer erhöhten Impulsivität, die dazu beiträgt, dass die fehlerhafte kognitive Analyse verstärkt wird. Dadurch kommt es zu einem Hochschaukeln von aversiver Spannung und fehlerhafter kognitiver Informationsverarbeitung und endet schließlich in inadäquaten, selbstschädigenden Reaktionen sowie interpersonnellen Konflikten. Zum Abschluss wird die Arbeit kritisch gewürdigt und ein Blick auf die aus den diskutierten Ergebnissen sich ergebenden weiterführenden Untersuchungen geworfen.

Thu, 30 Jul 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10710/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10710/1/Ottes_Katharina.pdf Ottes, Katharina

Das Krankheitsbild der Schizophrenie und seiner Subtypen ist bis heute Gegenstand vieler Untersuchungen. Man geht bei der Klärung der Pathophysiologie neben vielen anderen Ursachen davon aus, dass für die bestimmten Sybtypen der Schizophrenie bestimmte cerebrale Netzwerkveränderungen verantwortlich sind. Patienten mit einer katatonen Schizophrenie zeigen in ihrer Symptomatik unter anderem mit Erstarren, Haltungsverharren, Mutismus und anderen ähnlichen psychomotorischen Symptomen Schwierigkeiten bei der Ausführung und Durchführung selbst-initiierter Bewegungen, wobei möglicherweise eine funktionelle Netzwerkdysfunktion im Bereich der medialen motorischen Schleife, die hauptsächlich selbst-initiierte Bewegungen vermittelt, zugrunde liegt. Um dies darzustellen wurde in der hier vorgelegten Arbeit die funktionelle Magnetresonanztomographie als bildgebendes Verfahren angewendet, mit dem sich funktionelle Vorgänge im menschlichen Gehirn durch dadurch veränderten regionalen cerebralen Blutfluss bildlich darstellen lassen. Ziel der Studie war es, die cerebralen Aktivierungsmuster kataton schizophrener Patienten mit einem gesunden Probandenkollektiv mittels BOLD-Kontrast in einer fMRT-Untersuchung während eines speziellen motorischen Paradigmas mit extern-getriggerten und selbst-initiierten Fingerbewegungen zu vergleichen. Besonderes Augenmerk lag dabei auf der Darstellung der BOLD-Aktivierungslevel der Anteile der medialen Schleife der Motorik (SMA, Basalganglien und ventrolateralem bzw. ventral anteriorem Thalamuskern), unter der Annahme, dass spezifische Teile dieser Strukturen bei katatonen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden verringerte BOLD-Aktivierungslevel bei selbst-initiierten Bewegungen aufweisen. Die vorliegende Studie sollte zwei Fragen beantworten: 1. Zeigen Patienten mit einer katatonen Schizophrenie verminderte BOLD-Level im Bereich der medialen Schleife der Motorik bei selbst-initiierten Bewegungen im Vergleich zu Gesunden? 2. Gibt es Unterschiede im BOLD-Aktivierungslevel zwischen Patienten mit katatoner Schizophrenie und Gesunden innerhalb der lateralen Schleife der Motorik bei extern-getriggerten Bewegungen? Hierzu wurde für die vorliegende Arbeit ein Kollektiv von Patienten mit der Diagnose einer katatonen Schizophrenie und ein nach Alter, Ausbildungsjahren und Händigkeit gematchtes gesundes Kontrollkollektiv rekrutiert, bei denen sorgfältig Erkrankungen, insbesondere andere psychiatrische oder neurologische Erkrankungen ausgeschlossen wurden, die Einfluss auf die Gehirnmorphologie haben können. Psychopathologische Daten der Patienten zum Untersuchungszeitpunkt wurden sorgfältig mit standardisierten Fragebögen erhoben und dokumentiert. Die Probanden wurden mit einem 1.5 Tesla Magnetom Vision in der Abteilung für Neuroradiologie am Klinikum Großhadern untersucht. Es wurde nach Sichtung bereits vorliegender Literatur ein passendes Stimulationsparadigma entworfen und angewendet. Die statistische Auswertung der erhobenen Daten erfolgte mit dem Programm SPM 99. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit einer katatonen Schizophrenie bei der Ausführung selbst-initiierter Bewegungen im Vergleich zu Gesunden signifikant geringere BOLD-Aktivierungslevel in den Bereichen der medialen motorischen Schleife aufweisen als Gesunde. Daneben zeigt sich, dass die Vermittlung extern-getriggerter Bewegungen über die laterale Schleife der Motorik nicht beeinträchtigt ist. Dies lässt auch im Vergleich mit der vorbestehenden Literatur den Schluss zu, dass die bestehenden motorischen Symptome bei der katatonen Schizophrenie möglicherweise als Störung des cerebralen Netzwerkes, das selbst-initiierte Bewegungen vermittelt zu verstehen ist.

Im Zuge des demographischen Wandels und der prognostizierten Überalterung der Gesellschaftsstruktur ist zugleich mit einem Anstieg der Prävalenz von dementiellen Erkrankungen zu rechnen. Um eine pathologische Entwicklung möglichst frühzeitig erkennen zu können, besteht seit einigen Jahren in Forschung und klinischer Praxis großes Interesse an Konzepten zur Beschreibung des Übergangsbereichs zwischen normalem Altern und einer neurodegenerativen Erkrankung. Das derzeit bedeutendste Beispiel hierfür ist das so genannte “Mild Cognitive Impairment“ (MCI), das aber aus neuropsychologischer Sicht nicht ausreichend verbindlich definiert ist. Hinzu kommt, dass im klinischen Alltag Patienten mit MCI nicht von Patienten mit depressionsbedingten kognitiven Leistungseinschränkungen abgegrenzt werden können. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, alltagsrelevante visuo-kognitive Leistungen bei MCI und Depression mit experimentell-neuropsychologischen Verfahren zu charakterisieren. Dabei sollte die Erfassung von denkbaren Unterschieden in der Leistungsfähigkeit zwischen MCI-Patienten und Depressiven der empirischen Begründung einer möglichen Differentialdiagnose dienen. Es wurden 24 Patienten mit MCI und 50 Patienten mit Depression im Alter von 55 bis 74 Jahren untersucht. Dabei kamen neuropsychologisch-experimentelle Verfahren zum Einsatz, die visuo-kognitive Leistungen wie die visuelle Suche, das Lesen und die Exploration erfassen sollten. Bei beiden Patientengruppen zeigten sich im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden Defizite in allen Verfahren. Diese kamen insbesondere durch einen erhöhten Zeitbedarf in aufmerksamkeitsfordernden Aufgaben zum Ausdruck: Sowohl MCI-Patienten als auch Depressive zeigten in der seriellen visuellen Suche im Vergleich zu Gesunden einen erhöhten Anstieg des Zeitbedarfs mit zunehmender Displaygröße. Bedingt durch ein langsameres Lesetempo wiesen beide Patientengruppen eine schlechtere Leseleistung auf als die Kontrollprobanden. Außerdem benötigten MCI-Patienten und Depressive mehr Zeit zur Exploration von Punktemustern. Auf Einzelfallebene fanden sich Hinweise, dass die Effizienz des okulomotorischen Systems für beide Patientengruppen beim Lesen und Explorieren eingeschränkt ist. Die gefundenen Minderleistungen lassen sich durch Defizite in Prozessen der Aufmerksamkeit, der visuellen Informationsverarbeitung sowie der exekutiven Funktionen erklären, wobei diese Prozesse untereinander mangelhaft interagieren. Die visuo-kognitive Leistungsfähigkeit bei MCI-Patienten lässt sich von gesunden alten Menschen und Patienten mit DAT vor allem in quantitativer Hinsicht unterscheiden. Ein Teil der Patienten wurde zweimalig untersucht. Bei der Verlaufsuntersuchung von MCI-Patienten nach einem halben Jahr wurde eine Verschlechterung der visuo-kognitiven Leistungen erwartet. Bei affektiv verbesserten Depressiven wurde angenommen, dass sich bei der Verlaufsuntersuchung zur Entlassung aus der stationären Behandlung eine Verbesserung der visuo-kognitiven Leistungen zeigt. Allerdings war im Verlauf für keine der Patientengruppen eine signifikante visuo-kognitiven Leistungsveränderung festzustellen. Entgegen den Erwartungen stellte sich außerdem heraus, dass sich MCI-Patienten und Depressive anhand ihrer visuo-kognitiven Leistungsfähigkeit weder zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung, noch zum Zeitpunkt der Verlaufsuntersuchung voneinander unterscheiden ließen. Die Ähnlichkeit der gefundenen visuo-kognitiven Beeinträchtigungen bei MCI-Patienten und Depressiven lassen darauf schließen, dass beide Störungen gemeinsame neurobiologische Veränderungen aufweisen. Hierbei wirkt sich möglicherweise vor allem ein Hypercortisolismus bedingt durch eine HPA-Achsendysfunktion negativ auf die Kognition aus. Bei Depressiven ist denkbar, dass die trotz affektiver Remission persistierenden visuo-kognitiven Defizite Ausdruck eines zu Grunde liegenden pathologischen Altersprozesses sind. Es besteht Anlass zur Vermutung, dass die gefundenen kognitiven Minderleistungen bei Depression Ausdruck eines MCI sind, so dass die Diagnose „Depression mit MCI“ gerechtfertigt erscheint. Für die Zukunft ist es wünschenswert, mehr über gemeinsame neurobiologische Grundlagen von MCI und Depression herauszufinden. Um den Umgang mit einer MCI-Diagnose bei Depression eindeutig zu klären erscheint es zudem sinnvoll, Untersuchungen zum Einfluss des Alters auf die Kognition bei Depressiven zu unternehmen. Möglicherweise ist die Vergabe einer MCI-Diagnose auch schon bei jüngeren Depressiven angezeigt. Aufgrund der hohen Prävalenz von Demenzen sowie Depressionen im Alter sind Forschungsergebnisse auf diesem Gebiet von besonderem medizinischen und sozioökonomischen Interesse.

Das Konzept des Mild Cognitive Impairment (MCI) dient zur Beschreibung von kognitiven Beeinträchtigungen, die zwischen dem als normal geltenden Leistungsprofil Älterer und der Schwelle einer Demenz anzusiedeln sind. Vor dem Hintergrund einer prognostizierten Überalterung der Bevölkerungsstruktur und einem damit verbundenen Anstieg der Prävalenz von dementiellen Erkrankungen besteht in Forschung und klinischer Praxis wachsendes Interesse an diesem Übergangsbereich. Aufgrund des Fehlens einer einheitlichen Definition sowie internationaler klinischer Diagnosekriterien handelt es sich bei MCI um ein sehr vages Konzept. Zudem können MCI-Patienten im klinischen Alltag nicht befriedigend von Depressiven mit kognitiven Einbußen abgegrenzt werden. Gegenstand der vorliegenden Untersuchung war es, die klinisch-neuropsychologischen Charakteristika von MCI und Depression herauszuarbeiten. Zur empirischen Begründung einer möglichen Differentialdiagnose sollten darüber hinaus Unterschiede in der kognitiven Leistungsfähigkeit zwischen MCI-Patienten und kognitiv beeinträchtigten Depressiven erfasst werden. Die Stichprobe umfasste 24 MCI-Patienten, 50 Patienten mit Depression sowie 20 gesunde Kontrollprobanden im Alter zwischen 55 und 74 Jahren. Mithilfe standardisierter neuropsychologischer Testverfahren wurden die kognitiven Bereiche Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutive Funktionen untersucht. Beide Patientengruppen wiesen im Vergleich zur Kontrollgruppe in allen kognitiven Domänen schlechtere Leistungen auf. MCI-Patienten und Depressive unterschieden sich in keinem der Testverfahren signifikant voneinander. Auch hinsichtlich der Anzahl der beeinträchtigten Patienten in den verschiedenen Verfahren bestand kein signifikanter Gruppenunterschied. Um Veränderungen der kognitiven Leistungsfähigkeit über die Zeit hinweg zu verfolgen, wurde bei einem Teil der Patienten eine Verlaufsuntersuchung mit allen neuropsychologischen Testverfahren durchgeführt. Diese fand bei depressiven Patienten kurz vor Entlassung aus der stationären Behandlung, bei MCI-Patienten nach 6 Monaten statt. Trotz Besserung der affektiven Symptomatik zeigten sich bei den Depressiven keine signifikanten Leistungssteigerungen. Auch bei den MCI-Patienten fanden sich keine Leistungsveränderungen. Wurden allerdings die bei der Kontrollgruppe beobachteten „Übungseffekte“ in die Verlaufsleistungen der MCI-Patienten einbezogen, so ergaben sich Leistungsabfälle im verbalen Lernen sowie in der unmittelbaren und verzögerten Textreproduktion. Zusätzlich wurden in der vorliegenden Untersuchung Messinstrumente eingesetzt, um die Patientengruppen hinsichtlich der Selbsteinschätzung kognitiver Leistungen und der Fähigkeit zur Bewältigung von Aktivitäten des täglichen Lebens zu betrachten. Dabei gaben depressive Patienten im Vergleich zu Gesunden stärkere Beeinträchtigungen in der Alltagsbewältigung an. Die beiden Patientengruppen unterschieden sich hinsichtlich dieses Aspekts nicht voneinander. Bei der Selbsteinschätzung der Kognition wurden die häufigsten und größten Probleme im Bereich Gedächtnis berichtet. Das gezielte Fragen nach subjektiven Einbußen scheint vor allem in den Bereichen Aufmerksamkeit und exekutive Funktionen wichtig zu sein. Grundsätzlich ist unklar, welchen Gütemaßstab Patienten bei der Beurteilung ihrer kognitiven Funktionen einsetzen. Die Ähnlichkeit von MCI und Depression in der kognitiven Leistungsfähigkeit könnte ein Hinweis darauf sein, dass beiden Erkrankungen vergleichbare neuronale Veränderungen zugrunde liegen. Eine besondere Rolle scheint in diesem Zusammenhang der Fehlfunktion der HPA-Achse und einem daraus resultierenden Hypercortisolismus zuzukommen. Aufgrund der Ähnlichkeit von MCI und Depression auf neuropsychologischer Ebene wäre die Vergabe der Diagnosen „Depression mit/ohne MCI“ denkbar. In weiterführenden Untersuchungen muss geklärt werden, welche Auswirkung das Alter auf kognitive Leistungen depressiver Patienten tatsächlich hat. Um mögliche Gemeinsamkeiten von MCI und Depression aufzuzeigen, sollte weiterhin besonderes Augenmerk auf die neurobiologischen Auffälligkeiten der beiden Erkrankungen gelegt werden. Festgestellte Minderleistungen können bei Depression ebenso wie bei MCI ein Hinweis für eine beginnende pathologische Altersentwicklung sein und dürfen in ihrer Bedeutung nicht unterschätzt werden. Vor dem Hintergrund sozioökonomischer und medizinischer Aspekte sowie der Lebensqualität der Betroffenen, sollte die Identifikation von Prädiktoren dementieller Entwicklungen ein zentrales Anliegen der Forschung sein.

Eines der größten Probleme bei der Behandlung suizidaler Patienten ist die mangelnde Vorhersehbarkeit und Kontrolle sui-zidaler Handlungen. Ziel dieser Dissertation war es, spezifische, von psychiatrischen Diagnosen unabhängige Persönlichkeitseigenschaften zu identifizieren, die mit suizidalem Verhalten assoziiert sind. Dabei kann die Erfassung solcher Persönlichkeitsvariablen sowohl bei der Suche nach einer genetischen Prädisposition suizidalen Verhaltens, als auch zur Risikoabschätzung und Suizidprävention von klinischem Interesse sein. Im Rahmen der Studie wurden 61 Patienten der Psychiatrischen Klinik der Ludwig-Maximilians Universität München, die im Verlauf ihrer Krankengeschichte mindestens einen Suizidversuch durchgeführt hatten, mit 167 psychiatrisch gesunden Kontrollprobanden aus der Bevölkerung Münchens verglichen. Für eine einheitliche und vergleichbare Datenerhebung der suizidalen Handlungen, wurde die Intent Score Scale (Pierce, 1981) und die Basisdokumentation suizidalen Verhaltens (Kulessa et al., 1987) eingesetzt. Soziodemographische Daten der Studienteilnehmer wurden mit spezifischen Anamnesebögen erhoben. Die Persönlichkeitsmerkmale der Studienteilnehmer wurden mit Hilfe des NEO-Persönlichkeitsinventar-R (NEO-PI-R), des Brown-Goodwin Assessment for History of Lifetime Aggression (BGA-HLA) des Buss-Durkee Hostility Inventory (BDHI) und der Barratt Impulsiveness Scale (BIS-5) erfasst. Der soziodemographische Vergleich von Kontroll- und Suizidgruppe zeigte entsprechend der epidemiologischen Datenlage früherer Suizidstudien (Möller et al., 2003) ein jüngeres Durchschnittsalter und einen höheren Anteil Lediger unter den Probanden der Suizidgruppe. Bei der Auswertung der Ergebnisse des NEO-PI-R zeigten sich in der Testdimension Neurotizismus einschließlich der dazugehörigen Unterskalen hochsignifikant höhere, in den Testdimensionen Extraversion und Gewissenhaftigkeit signifikant niedrigere Mittelwerte bei den Probanden der Suizidgruppe. Unter den Probanden der Suizidgruppe zeichneten sich wiederum diejenigen mit einer positiven Suizidfamilienanamnese durch signifikant höhere Neurotizismuswerte aus. Trotz der Einschränkung dieser Ergebnisse durch die Untersuchung von Griens et al. (2002), scheint Neurotizismus eine Persönlichkeitseigenschaft zu sein, die in mit Suizidalität belasteten Familien gehäuft auftritt und entweder ein gemeinsames genetisches Korrelat vermuten lässt oder einem erlernten Verhaltensmuster dieser Familien entspricht. In umgekehrter Weise könnte eine hohe Ausprägung des Persönlichkeitsmerkmals der Gewissenhaftigkeit einen protektiven Faktor für suizidales Verhaltens darstellen, zumal die Auswertung der Ergebnisse des Brown-Goodwin Assessment for History of Lifetime Aggression (BGA-HLA), wonach Probanden der Suizidgruppe eine signifikant höhere Konfliktbereitschaft und häufiger konfrontative Verhaltensweisen zeigen, und somit weniger diszipliniert und angepasst sind, in eine ähnliche Richtung weist. Ebenso lässt sich auch die Auswertung des Buss-Durkee Hostility Inventory (BDHI) einordnen, die unter den Probanden der Suizidgruppe eine höhere Bereitschaft zu körperlichen Auseinandersetzungen (Tätlichkeit) und eine Neigung mit unkontrollierten negativen Affekten zu reagieren (Reizbarkeit), nachweisen konnte. Die vielfach postulierte These, dass Suizidalität mit impulsivem Verhalten oder einer Störung der Impulskontrolle einhergeht, konnten wir nach Auswertung der Daten der Barratt Impulsiveness Scale nicht bestätigten. Somit scheint die Neigung einer Person zu suizidalem Verhalten im Rahmen psychiatrischer Erkrankungen entsprechend dieser Studie weniger die Folge unreflektierten, impulsiven Verhaltens, sondern eher das Ergebnis gesteigerter Konfliktbereitschaft und Reizbarkeit, beziehungsweise die Folge einer mangelnden Fähigkeit Konflikte lösen zu können, vor dem Hintergrund eingeschränkter Gewissenhaftigkeit und mangelnder Selbstdisziplin zu sein.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende chronische psychiatrische Störung mit noch weitgehend ungeklärter multifaktorieller Ätiologie bei einer ausgeprägten Heritabilität und einem Lebenszeiterkrankungsrisiko von annähernd 1%. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci und Genen wurden multiple Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zur Entstehung und Ausprägung der Erkrankung gefunden. Bisher gelang aber noch kein Nachweis von klar pathogenetischen Mutationen. Eine definitive Bestätigung von spezifischen Genen als wahre Suszeptibilitätsgene für die Schizophrenie könnte das pathogenetische Verständnis verbessern und den Fortschritt in der gezielten Entwicklung neuer Medikamente sowie letztendlich in der Prävention unterstützen. RGS4 ist ein Kandidatengen auf Chromosom 1, das sowohl in Kopplungs- wie auch Assoziationsstudien als Risikogen für Schizophrenie identifiziert wurde. Die RGS-Familie spielt eine signifikante Rolle in der Signalübertragung. Außerdem verbindet sie Rezeptoren, Effektoren und andere postsynaptische rezeptor- regulierende Komponenten und ist in Mechanismen der Neuroplastizität involviert. RGS4 ist am Konvergenzpunkt von mehreren Gi-, G-olf und Gq-gekoppelten Signaltransduktionswegen situiert und reguliert die Aktivität verschiedener Neurotransmittersysteme, wie z. B. von Dopamin-, Serotonin- und Glutamatrezeptoren. Die Expression von RGS4 im Neokortex ist hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant verringert. In verschiedenen Assoziations- und Kopplungsstudien wurden signifikante Assoziationen zwischen RGS4 und Schizophrenie gefunden. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zur Untersuchung der Beziehung zwischen drei Einzel-Nukleotid-Polymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an 184 deutschen schizophrenen Patienten und 184 deutschen gesunden Kontrollprobanden durchgeführt. Die drei SNPs (rs2661319, rs951436, rs951439) wurden von Chowdari et al. (2002) in einer familienbasierten Assoziationstudie als mit der Schizophrenie signifikant assoziiert beschrieben. Da es sich dort um ein amerikanisches und ein indisches Kollektiv handelte, sollte in dieser Arbeit untersucht werden, ob sich die Ergebnisse in einem deutschen Kollektiv replizieren lassen. Bei der Untersuchung von Allel- und Genotypfrequenzen konnte in der deutschen Population keine Assoziation mit der Schizophrenie ermittelt werden. Die naheliegentste Erklärung für die Unterschiede zwischen den Ergebnissen dieser Arbeit und denen von Chowdari et al. ist die, dass es in den amerikanischen und indischen Populationen andere Risikoallele gibt, als in der deutschen. Eine weitere Ursache könnte das unterschiedliche Testverfahren sein, da hier eine Studie mit nicht verwandten Kontrollprobanden gegenüber der Studie von Chowdari et al. die mit elterlichen Kontrollen durchgeführt wurde. Trotz einer sehr sorgfältigen Auswahl sowohl des Patienten- als auch des Kontrollkollektivs in dieser Studie könnten auch diagnostische Unterschiede verantwortlich sein. Sowohl die Heterogenität der Krankheit, als auch die Heterogenität der sie möglicherweise verursachenden Gene sind weitere Gründe für differierende Resultate.

Der Gyrus temporalis superior (STG) ist anatomischer Sitz von funktionell relevanten Zentren der Sprachorganisation und der Verarbeitung akustischer Reize. Durch temporo-limbische und die neocorticale Assoziationsfaserbündel ist er eng in das heteromodale (polymodale) assoziative kortikale Netzwerk eingebunden. In der Diskussion über die Ätiologie schizophrener Störungen mit ihren Kernsymptomen akustische Halluzinationen und formale Denkstörungen wurde daher dem STG bereits sehr früh eine zentrale Rolle in der Pathogenese schizophrener Störungen zugeschrieben. Post-mortem-Studien konnten diese Annahmen nicht ausreichend bestätigen. Mit Einführung moderner Bildgebungsverfahren wie der MRT erhärteten sich die Hinweise auf fokale Pathologien bei schizophrenen Störungen: Eine erste Studie von Shenton beschrieb 1992 eine linksseitige Reduktion des posterioren STG, die mit auditorischen Halluzinationen bzw. formalen Denkstörungen in Zusammenhang gestellt werden konnte. Darauf folgende Studien fanden wiederholt Hinweise auf eine linksseitige Volumenreduktion des STG, insbesondere der grauen Substanz, welche invers mit Halluzinationen und Denkstörungen korrelierte. Allerdings gab es auch Ergebnisse, die eine Korrelation nicht bestätigten, so dass Befunde zwischen den Studien nicht konsistent waren, wobei methodische und technische Aspekte sowie die Auswahl und zu geringe Anzahl zu untersuchender Patienten und gesunder Kontrollpersonen für diese Unterschiede ursächlich gewesen sein könnten. Die Ätiologie der beobachteten Veränderungen blieb bisher ungeklärt. Neben einem neurodegenerativen Prozess wurde eine neuronale Entwicklungsstörung diskutiert. Die vorliegenden Studie wirkt diesem mangelhaften Untersuchungsdesign entgegen und untersuchte in einem experimentellen Ansatz mit einer methodisch klar definierten kernspintomographischen Untersuchung unter Anwendung eines etablierten methodischen Verfahrens (BRAINS) mit hoher Spezifität und Sensitivität die Volumina ausgewählter Hirnregionen. Dabei wurde auf eine strenge Auswahl einer männlichen Patientengruppe hoher Fallzahl mit bekannter Schizophrenie und einer nach Alter, Geschlecht und Händigkeit entsprechenden Kontrollgruppe geachtet. Lokale Volumenreduktionen oder veränderte Lateralisierungsverhältnisse des STG sollten verifiziert und ein Zusammenhang zwischen den Symptomen der formalen Denkstörungen mit Reduktionen der grauen Substanz des linken posterioren STG bestätigt werden. Es konnten unter Betrachtung des gesamten STG, seiner anterioren und posterioren Anteile einschließlich der grauen Substanz keine signifikanten Gruppendifferenzen beobachtet werden. Eine für schizophrene Störungen typische strukturelle Pathologie wurde nicht nachgewiesen. Schließlich konnte eine gestörte Lateralisierung in der Region des linken und rechten posterioren STG bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden nicht bestätigt werden. Eine inverse Korrelation von Voluminareduktionen des STG zu formalen Denkstörungen konnte ebenfalls nicht hergestellt werden. Somit konnte die weiterführende These einer Diskonnetivitätsstörung bei schizophrenen Störungen nicht bestätigt werden. Die negativen Ergebnisse dieser Studie beruhen wohl im Vergleich zu den bisherigen Studien in erster Linie auf eine unterschiedliche Patientenpopulation bzw. auf einen unterschiedlichen Krankheitsverlauf in der Population. Insbesondere scheinen hierbei die gute Symptomremission während der stationären Behandlung als auch das methodische Auswahlverfahren der zu untersuchen Probanden maßgeblich zu sein. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die hier vorgestellten Ergebnisse an einer großen Patientenstichprobe keine Reduktion der grauen Substanz des linken posterioren STG nachweisen konnten. Darüber hinaus fanden sich in in der untersuchten Region keine Hinweise für gestörte Lateralisierungsverhältnisse bei schizophrenen Patienten. Gleichzeitig weist die fehlende Assoziation von klinischen Daten mit der darunterliegenden anatomischen Makrostruktur des STG darauf hin, dass die Zusammenführung von strukturellen und funktionellen Daten nicht immer einfache Erklärungen für die Schizophrenieforschung liefern kann.