Podcasts about polymorphismus

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Der α1-Antitrypsin-Mangel (Synonyme: Laurell-Eriksson-Syndrom, Proteaseinhibitormangel, AAT-Defizit) ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung aufgrund eines Polymorphismus des Proteinase-Systems. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren kann zu Leberzirrhose und Lungenemphysem führen. Eine bedeutsame Erkrankung die leicht mit der COPD verwechselbar ist. Viel Freude mit unserem neuen Podcast. Euer Dozent Thomas G. Montag

In der heutigen Folge geht es um ein nicht so bekanntes Thema. COMT. Was das ist und wieso es bei Endometriose eine große Rolle spielt, erfahrt ihr in dieser Folge.

Die chronische Parodontitis und weitere chronisch entzündliche Erkrankungen, wie Morbus Crohn, stellen komplexe multifaktorielle Krankheiten dar. Obwohl pathogene Bakterien und verschiedene Umweltfaktoren bei der Pathogenese der Parodontitis mitwirken, können diese nur einen Teil der Variabilität innerhalb von definierten Populationen der Erkrankung erklären. So spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer chronischen Parodontitis. In dieser Arbeit wurden die Polymorphismen rs11584383, rs11465804, rs2274910, rs9286879, rs3737240, rs13294, rs2476601 und rs3024505 ausgewählt, die alle auf dem Chromosom 1 liegen und zuvor als Suszeptibilitätsgene für Morbus Crohn und andere entzündliche chronische Krankheiten in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Die DNA von 352 Patienten mit einer chronischen Parodontitis und 587 gesunden Individuen, alle kaukasischer Herkunft, wurde untersucht. Die Genotypisierung erfolgte mittels der MALDI TOF MS Technik. Für den Polymorphismus rs2274910 konnte eine signifikante Assoziation mit der chronischen Parodontitis festgestellt werden, die sich risikoverstärkend auf die Pathogenese einer chronischen Parodontitis auswirken könnte. Der rs2274910 befindet sich in der Intron Region vom proteinkodierenden Omentin-1-Gen. Bei Omentin-1 handelt es sich um ein Adipokin, welches eine entscheidende Rolle in der Immunantwort sowie in der Regulation des Stoffwechsels spielt. Omentin-1 wird mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie Adipositas in Verbindung gebracht, beides Krankheiten die mit einer chronischen Parodontitis assoziiert sind. Für die übrigen 7 Polymorphismen konnte keine Assoziation mit der chronischen Parodontitis nachgewiesen werden. In der Haplotypanalyse war ebenfalls keine Allelkombination mit der chronischen Parodontitis assoziiert.

Eine Beeinträchtigung kognitiver Parameter lässt sich u.a. durch die Durchführung von Sakkadenaufgaben nachweisen, wo beispielsweise Schizophreniepatienten hier spezifische Defizite zeigen. Die Ausführung von Aufgaben des Antigap Paradigmas erfordert die zeitlich und räumlich korrekte Ausführung von Antisakkaden. Dazu müssen sowohl die reflexgesteuerten Reaktionen inhibiert als auch gleichzeitig eine willentliche Handlung ermöglicht werden. Hier wurden bei Schizophrenie verlängerte Latenzen sowie erhöhte Fehlerraten beschrieben. Mit dem memory- Paradigmus wurden die Fähigkeiten zur Unterdrückung von reflexiven Sakkaden unter overlap- Bedingungen ermittelt, sowie gedächtnisgetriggerte und –gesteuerte memory- Sakkaden aufgezeichnet. Beim Memory Test wurden einerseits die Fähigkeit untersucht, auf einen Punkt zu schauen und sich gleichzeitig die Position eines weiteren zu merken (Ultrakurzzeitgedächtnis). Die Fähigkeit der Perzeption und sensomotorischen Integration (Abgleichen visueller Information mit vorgespeicherten Bildern im Gehirn), die Repräsentation des Gedächtnisstimulus im Arbeitsgedächtnis sowie die Fähigkeit der Regression (rückführende Augenbewegung auf bereits bekannte visuelle Objekte), ermöglichen die Positionserinnerung und Ausführung des Memory Test. Es wird davon ausgegangen, dass das glutamaterge System in die Pathophysiologie der Schizophrenie ursächlich involviert ist. So weisen u.a. post mortem Studien auf eine Beteiligung der AMPA- Rezeptoren als Teil des glutamatergen Systems hin. Das GRIA1 Gen, welches den AMPA1- Rezeptor kodiert, ist zusätzlich in einer mit Schizophrenie gekoppelten Region lokalisiert. Dazu wurden bei 60 Patienten und 108 Kontrollprobanden die Augenbewegungen während der Durchführung des Antigap- und Memory- Tests mit Hilfe einer VOG- Brille aufgezeichnet und ausgewertet und eine Assoziation zur Genotyp- und Allelfrequenz der SNPs rs578772 und rs548294 im GRIA1-Gen überprüft. Die Ergebnisse zeigen für den Polymorphismus rs578772 im Antigap Test eine Reduktion der zeitlichen Flexibilität assoziiert mit den A-Allelträgern bzw. AA-Genotyp sowohl in Form einer verzögerten Reaktion als auch einer erhöhten Fehlerrate durch verfrüht ausgeführte Antisakkaden. Das Gleiche läßt sich auch im Memoryparadigma nachweisen. Für den Polymorphismus rs548294 wurden im Antigap Test sowohl zeitliche als auch räumliche Abweichungen registriert. Eine erhöhte Latenz durch verzögerte Reaktionszeit bei gleichzeitig räumlich nicht korrekt ausgeführter Antisakkade assoziiert mit A-Allelträgern und AA-Genotyp. G-Allelträger fallen weniger durch zeitliche, dafür aber durch räumliche Abweichungen im Antigap Test auf. Beim Memoryparadigma war eine zeitlich inkorrekte Ausführung der Sakkaden mit AG-Allelträgern und Genotyp AG assoziiert. Räumlich und zeitlich inkorrekte Antisakkaden assoziieren mit AA-Allelträgern und AA-Genotyp. Die Studie konnte den Nachweis eines Zusammenhangs des GRIA1 Gens mit den Sakkadenleistungen erbringen. Eine Erweiterung dieser Studie in Hinblick auf eine erhöhte Stichprobenzahl sowie den Einschluss weiterer genetischer Variationen ist im Anschluss an diese Pilotstudie möglich, um die Validität der Ergebnisse zu festigen.

Thu, 11 Jun 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18460/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18460/1/Rembold_Vanessa.pdf Rembold, Vanessa

In der zehnten Episode meines Anwendungsentwickler-Podcasts beende ich meine Reihe zu häufigen Fragen im Fachgespräch rund um die Objektorientierung mit dem Thema Polymorphie. Inhalt Polymorphie (oder auch Polymorphismus) heißt Vielgestaltigkeit. Polymorphie ist ein Konzept der Objektorientierung, das zwei konkrete Ausprägungen hat: Variablen können unterschiedliche Datentypen annehmen. Überall wo eine Basisklasse oder ein Interface erwartet wird... Der Beitrag Häufige Fragen im Fachgespräch – Polymorphie – Anwendungsentwickler-Podcast #10 erschien zuerst auf IT-Berufe-Podcast.

Die Schizophrenie ist eine psychiatrische Erkrankung,die phänotypisch in vielgestaltigen Querschnittsbildern auftreten kann.Die Äthiopathogenese der Schizophrenie ist bis heute nicht geklärt.Es wird aber davon ausgegangen, dass sie einem polygenen Erbgang folgt und multifaktorielle Bedingungen zum Ausbruch der Krankheit führen.Ein alternativer Ansatz versucht nun mithilfe von klar definierten Endophänotypen Gene zu identifizieren, die mit neuroanatomischen, neurophysiologischen oder biochemischen Korrelaten einer Erkrankung assoziiert sind.In Zusammenhang mit der Schizophrenie gehören Lern- und Gedächtnisfunktionen zu den häufig untersuchten Endophänotypen. Das Gen für den Brain-Derived-Neurotrophic-Factor (BDNF) auf Chromosom 11 ist ein Neurotrophin, das im adulten ZNS protektiv und regenerativ auf Neuronen und Motoneuronen wirkt. BDNF wird stark im Hippocampus exprimiert, einer Hirnregion, die in Lern- und Gedächtnisfunktionen involviert ist. Es konnte gezeigt werden, dass BDNF in die hippocampalen Funktionen der Langzeitpotenzierung eingreift. Unter Berücksichtigung der Omnipräsenz des BDNF im humanen Gehirn liegt auch die Vermutung nahe, dass veränderte Genexpression oder Funktionalität dieses Neurotrophins neuronale Krankheiten begünstigen oder bedingen können. In diesem Zusammenhang wird auch eine Assoziation von BDNF mit Schizophrenie diskutiert. Ein im humanen BDNF-Gen häufig vorkommender Polymorphismus ist der SNP rs6265 an Position 196 der mRNA. Er bewirkt einen Aminosäureaustausch von Valin nach Methionin und wurde bereits intensiv in Zusammenhang mit Schizophrenie untersucht. Die vorliegende Studie untersuchte an 135 schizophrenen Patienten kaukasischer Abstammung und 313 gesunden Kontrollprobanden deutscher Abstammung, ob ein Zusammenhang zwischen dem rs6265 und Schizophrenie oder Gedächtnisleistungen nachzuweisen ist. Mit einer adaptierten deutschen Fassung der Welcher Memory Scale Revised (WMS-R) wurde bei allen Studienteilnehmern Gedächtnisleistungen erfasst. Anschließend erfolgten die Analysen der Allel- und Genotypfrequenzen sowie die Zuordnung zu den Ergebnissen aus den Gedächtnistests. Im Ergebnis konnte in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie keine signifikante Assoziation zwischen dem rs6265 und Schizophrenie festgestellt werden. Darüber hinaus konnte in der Endophänotypenstudie keine Assoziation zwischen rs6265 und Gedächtnisleistungen nachgewiesen werden. Ein Trend zeigte sich aber im Untertest „Verbales Gedächtnis“ des WMS-R. Dabei erzielten Met-Homozygote im Durchschnitt bessere Leistungen als Träger des Val-Allels. Ob der rs6265 die Gedächtnisleistungen oder die Suszeptibiltät für Schizophrenie beeinflusst, konnte mit dieser Arbeit nicht abschließend geklärt werden. Folgestudien mit strikten Ein- und Ausschlusskriterien und größeren Stichproben sind nötig, um diese Frage abschließend zu klären.

Thu, 21 Mar 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15555/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15555/1/Bretthauer_Katharina.pdf Bretthauer, Katharina ddc:61

Thu, 31 Jan 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15392/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15392/1/Seifert-Merezas_Eleni.pdf Seifert-Merezas, Eleni ddc:61

Thu, 22 Mar 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14234/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14234/1/Hummel_Ira.pdf Hummel, Ira

Thu, 27 Oct 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13599/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13599/1/Rugg_Christopher.pdf Rugg, Christopher

Die vorliegende Arbeit analysierte in Form einer detaillierten Genotyp-Phänotyp-Analyse erstmals die Rolle des CXCL16 p.Ala181Val-Polymorphismus bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Genomische DNA von 574 Individuen (M. Crohn: n=201, Colitis ulcerosa: n=164, gesunde Kontrollgruppe: n=209) wurde hierzu auf das Vorhandensein des p.Ala181Val-Polymorphismus, kodiert im Exon 4 des CXCL16-Gens, untersucht. Zusätzlich wurde der Genotyp der drei NOD2/CARD15-Varianten p.Arg702Trp, p.Gly908Arg und p.Leu1007fsX1008 analysiert. Zusammenfassend wurde der CXCL16 p.Ala181Val-Polymorphismus mit einer ähnlichen Häufigkeit bei Patienten mit CED und den gesunden Kontrollpersonen beobachtet und konnte daher nicht als signifikantes CED-Suszeptibilitätsgen identifiziert werden. Die Genotyp-Phänotyp-Analyse zeigt jedoch, dass der CXCL16 p.Ala18Val-Polymorphismus bei homozygotem Vorliegen (ValVal-Genotyp) mit einem schwereren Phänotyp der Krankheit M. Crohn in Form eines frühen Krankheitsbeginns (p=0,016) mit ilealer Beteiligung (p=0,024) assoziiert ist. Zudem zeigte sich beim zusätzlichen Vorhandensein einer NOD2/CARD15-Variante ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Stenosen. Bei Patienten, die nur ein Val-Allel sowie eine NOD2/CARD15-Variante tragen, wurden im Vergleich zu Patienten, welche nur NOD2/CARD15-Varianten tragen eine höhere Häufigkeit eines strikturierenden oder penetrierenden Phänotyps, sowie stenosierende Komplikationen festgestellt (p=0,014). Die Untersuchung der Patienten mit C. ulcerosa zeigte keinen signifikanten Einfluss der CXCL16-Gen-Region auf Krankheitssuszeptibilität und Phänotyp. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Genvarianten der CXCL16-Region den phänotypischen Schweregrad der Erkrankung M. Crohn beeinflussen und in der Identifikation potentieller Risikopatienten mit einer erhöhten Inzidenz von ilealem Befall und Stenosen von Bedeutung sein können. Dies legt eine Schlüsselfunktion von CXCL16 in der intestinalen Immunantwort und chronischen Entzündungen bei CED nahe, die in weiteren funktionellen Studien untersucht werden soll. Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zu einem besseren Verständnis der Pathogenese von CED und der Identifikation möglicher therapeutischer Angriffspunkte beitragen werden.

Thu, 3 Mar 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12882/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12882/1/Strohner_Christof.pdf Strohner, Christof ddc:610, ddc:600, Medizinische

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 855 Individuen mit Morbus Crohn, 481 Individuen mit Colitis ulcerosa und ein Kontrollkollektiv aus 1029 unverwandten, gesunden Individuen hinsichtlich drei verschiedener Einzelnukleotidpolymorphismen im Gen für den Toll-like Rezeptor 9 (TLR9) untersucht. Ziel war es, zu ermitteln, ob Assoziationen dieser SNPs mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder mit klinischen Subtypen der beiden Erkrankungen vorliegen, und ob Interaktionen mit anderen krankheitsassoziierten Genen stattfinden. Es wurden für die vorliegende Arbeit drei Polymorphismen ausgewählt, mithilfe derer in Kombination mit den SNPs -1237 C/T und 2848 G/A, für die die Studienpopulation bereits typisiert war, zwischen den elf häufigsten beschriebenen 5-Punkt TLR9-Haplotypen differenziert werden kann. Es handelt sich dabei um die beiden Promotorpolymorphismen -1923 A/C und -1486 C/T sowie den Polymorphismus 1174A/G im Intron 1 des TLR9-Gens. Als wichtigstes Ergebnis der vorliegenden Arbeit kann eine hier erstmals beschriebene Assoziation des Polymorphismus 1174 A/G mit Colitis ulcerosa betrachtet werden. Für den SNP 1174 A/G konnte ein signifikant selteneres Auftreten des A-Allels bei Patienten mit Colitis ulcerosa gegenüber der Kontrollgruppe (p=0,035) oder Patienten mit Morbus Crohn (p=0,002) gezeigt werden. Signifikant war auch das seltenere Vorkommen des Genotyps AA bei Patienten mit Colitis ulcerosa (p=0,012 gegenüber Kontrollgruppe bzw. p=0,004 gegenüber Patientengruppe Morbus Crohn) Dies kann im Sinne eines protektiven Effekts des 1174 A/G A-Allels gegenüber Colitis ulcerosa interpretiert werden. Die im Rahmen dieser Arbeit beobachtete Assoziation des TLR9-Polymorphismus 1174 A/G mit Colitis ulcerosa kann als Hinweis darauf verstanden werden, dass TLR9 nicht nur, wie bereits beschrieben eine Rolle in der Pathogenese des Morbus Crohn spielt, sondern auch Bedeutung für die Colitis ulcerosa hat. Der Polymorphismus -1486 C/T scheint mit weiteren Suszeptibilitätsvarianten für Morbus Crohn zu interagieren, und das Krankheitsrisiko zu erhöhen. Es handelt sich hierbei jedoch um sehr schwache Effekte, so dass Aussagen über die Krankheitsrelevanz vor Ausschluss anderer Einflüsse (z.B. Kopplungsungleichgewichte) nicht getroffen werden können. Zusammen mit den Beobachtungen bzgl. Interaktionen zwischen dem Polymorphismus -1237 T/C im TLR9 und Polymorphismen im NOD2 und IL23R {Török, 2009}, unterstützen diese Ergebnisse aus genetischer Sicht jedoch eine Rolle von TLR9 in der Pathogenese Chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Ein wichtiger Punkt bleibt allerdings die nähere Abgrenzung der funktionellen Relevanz der beschriebenen Assoziationen, was eine große Herausforderung für künftige Untersuchungen darstellt.

Thu, 24 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11708/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11708/1/Mikulic_Nikolina.pdf Mikulic, Nikolina

Thu, 22 Apr 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11945/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11945/1/Kicherer_Tanja.pdf Kicherer, Tanja Tamara Christina ddc:610,

Pemphigoid gestationis ist eine seltene blasenbildende Autoimmundermatose unklarer Ätiologie, die ausschließlich im Zusammenhang mit Schwangerschaften oder schwanger­schaftsassoziierten Tumoren beobachtet wird. Als Autoantigen konnte das Transmembranprotein Kollagen-Typ-XVII, ein Strukturelement der Hemidesmosomen der dermoepidermalen Junktionszone, identifiziert werden. Der selbstlimitierende Krankheitsverlauf und die hohe Rezidivneigung bei Folgeschwangerschaften deuten auf eine pathogenetische Rolle schwangerschaftsspezifischer Veränderungen endokriner sowie immunologischer Faktoren hin. Es besteht darüber hinaus eine Assoziation mit den MHC-Klasse-II-Antigenen HLA-DR3 und -DR4 bei den Patientinnen sowie mit dem väterlichen Haplotypen HLA-DR2. HLA-G ist ein nicht-klassisches MHC-Klasse-Ib-Molekül, das hauptsächlich von den extravillösen Trophoblasten der Plazenta exprimiert wird. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass HLA-G an der fetomaternalen Grenzzone durch Interaktion mit Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen, B- und T-Lymphozyten und antigenpräsentierenden Zellen maßgeblich an der Tolerierung des semiallogenen Feten durch die mütterliche Immun­abwehr beteiligt ist. Es wird postuliert, dass HLA-G auch an pathologischen Prozessen ausserhalb der Schwangerschaft, wie etwa Autoimmun- und Tumorerkrankungen, beteiligt sein könnte. HLA-G weist im Gegensatz zu den klassischen HLA-Klasse-I-Genen einen stark beschränkten Polymorphismus auf. In dieser Arbeit wurde erstmals eine mögliche Assoziation zwischen Polymorphismen im HLA-G-Gen und in der HLA-G-Promotorregion mit dem Pemphigoid gestationis untersucht. Ein potentiell funktioneller 14-bp-Insertions-Deletions-Polymorphismus in Exon 8 von HLA-G (rs1704) sowie vier Einzelnukleotidpolymorphismen der Promotor­region (rs1736936, rs1632947, rs1632946, rs1233334) wurden in einem Kollektiv, welches 18 Pemphigoid-gestationis-Patientinnen umfasst, genotypisiert und mit einem Kontrollkollektiv bestehend aus 52 gesunden Blutspenderinnen verglichen. Aufgrund der bekannten Assoziation von Pemphigoid gestationis mit dem Haplotyp HLA-DR2 wurden auch Kinder und Partner der Pemphigoid-gestationis- Patientinnen hinsichtlich dieser Polymorphismen typisiert und mit dem Kontrollkollektiv verglichen. Sofern DNA-Proben von kompletten Familien gewonnen werden konnten, wurden die Ergebnisse der Typisierung in Stammbaumdiagrammen dargestellt. Der 14-bp-Insertions-Deletions-Polymorphismus war in früheren Studien bereits mit anderen schwangerschaftsassoziierten Krankheitsbildern sowie mit der blasenbildenden Autoimmundermatose Pemphigus vulgaris in Zusammenhang gebracht worden. In den hier untersuchten Kollektiven der Pemphigoid-gestationis-Patientinnen und ihrer Angehörigen konnte keine statistisch signifikante Assoziation zum Pemphigoid gestationis nachgewiesen werden. Auffällig war jedoch eine sehr deutliche relative Häufung des in der Allgemeinbevölkerung seltener vorkommenden Insertionsallels in der Patientinnengruppe. Zu Grunde liegend könnte ein bekanntes starkes Kopplungs­ungleichgewicht zwischen dem mütterlichen Risikoallel für Pemphigoid gestationis, HLA-DR3, und einem für die 14-bp-Insertionsvariante kodierenden HLA-G-Allel sein. Die vier untersuchten Einzelnukleotidpolymorphismen der Promotorregion von HLA-G zeichnen sich durch ihre Lage innerhalb oder in der Nähe funktioneller Elemente und/oder eine bereits bekannte klinische Assoziation aus. Drei der untersuchten Poly­morphismen (rs1736936, rs1632947, rs1632946) befanden sich in einem nahezu voll­ständigen Kopplungsungleichgewicht. Beim statistischen Vergleich der untersuchten Kollektive zeigte sich für die drei gekoppelten Einzelnukleotidpolymorphismen eine grenzwertig signifikante Assoziation bzw. eine Tendenz in Richtung einer Assoziation bestimmter väterlicher Allele und Genotypen mit dem Pemphigoiod gestationis (die p-Werte lagen zwischen 0,05 und 0,07). Für den Einzelnukleotidpolymorphismus rs1233334 konnte ebenfalls ein deutlicher Trend hin zu bestimmten väterlichen und kindlichen Genotypenkonstellationen im Vergleich zum Kontrollkollektiv ausgemacht werden (p-Werte zwischen 0,07 und 0,09). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten auf eine mögliche Assoziation der untersuchten Polymorphismen im HLA-G-Gen bei Vätern und Kindern von Pemphigoid-gestationis-Patientinnen mit dem Erkrankungsrisiko der Frauen im untersuchten Kollektiv hin. Es bleibt weiterführenden Studien überlassen, diese Ergebnisse an einem größeren Patientinnen- und Angehörigenkollektiv zu vergleichen und so möglicherweise zur Klärung der Ätiopathogenese dieser seltenen Autoimmunerkrankung beizutragen.

Es ist anzunehmen, dass genetische Faktoren einen Großteil der kognitiven Fähigkeiten eines Menschen beeinflussen. Hereditätsschätzungen gehen von etwa 50% aus. Einzelne Polymorphismen innerhalb verschiedener Gene können dabei Auswirkungen auf die kognitive Leistungsfähigkeit haben. In dieser Arbeit wurden die Polymorphismen rs913964 und rs1330581 innerhalb des GAD2-Gens auf eine Assoziation mit Intelligenz untersucht. Das GAD2-Gen, welches für das Enzym Glutamatdecarboxylase 65 codiert, wird insbesondere in Nervenzellen des Gehirns exprimiert. Die von der Glutamatdecarboxylase 65 synthetisierte gamma-Aminobuttersäure, GABA, stellt den wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Zentralnervensystem dar und übernimmt bedeutende Aufgaben bei der Entwicklung des Nervensystems sowie bei der Weiterleitung und Regulierung von sensorischen und motorischen Signalen. Verschiedene Ergebnisse aus Tierversuchen sowie neurologische und psychiatrische Erkenntnisse lassen auf eine bedeutende Rolle der Glutamatdecarboxylase 65 im Hinblick auf GABAerge, synaptische Vorgänge im menschlichen Gehirn schließen. Eine Beteiligung des Enzyms an der Entwicklung kognitiver Fähigkeiten beim Menschen kann somit in Erwägung gezogen werden. Für Polymorphismen im GAD1-Gen, das für eine andere Isoform der Glutamatdecarboxylase codiert, wurden bereits Assoziationen zu unterschiedlichen kognitiven Phänotypen erstellt. Mit 286 neuropsychiatrisch gesunden, deutschstämmigen Probanden aus München wurde der Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene – Revision 1991 durchgeführt. Die Genotypisierung der Polymorphismen erfolgte mit Hilfe eines SNP-Microarrays. Für den Polymorphismus rs913964 wurde bei den Untertests Rechnerisches Denken und Figurenlegen ein Zusammenhang mit der Allelverteilung nachgewiesen. Dem G-Allel konnten dabei jeweils bessere Ergebnisse zugeschrieben werden als dem A-Allel. Für den Untertest Rechnerisches Denken zeigte die Assoziation einen signifikanten Unterschied und für den Untertest Figurenlegen einen Trend. Die Analyse des Polymorphismus rs1330581 erbrachte einen Trend für die Assoziation der Genotypverteilung mit Werten des Handlungs-IQs und einen signifikanten Unterschied für die Rohwerte aus dem Untertest Bilderordnen. Dabei schnitten Personen mit dem heterozygoten Genotyp A/G besser ab als solche mit den homozygoten Genotypen A/A und G/G. Personen mit dem Genotyp G/G erzielten die schlechtesten Leistungen. Zudem konnte, ähnlich wie für den Polymorphismus rs913964, ein deutlicher Trend für die Assoziation der Allelverteilung mit den Ergebnissen aus dem Untertest Rechnerisches Denken ermittelt werden. G-Allelträger erzielten hierbei bessere Ergebnisse als A-Allelträger. Die Assoziation zweier Polymorphismen im GAD2-Gen mit kognitiven Leistungen in einer deutschen Stichprobe weist somit auf eine Mitbeteiligung dieses Gens an der Ausbildung von Intelligenz hin. Beide analysierten Polymorphismen liegen auf Introns innerhalb des GAD2-Gens. Folglich handelt es sich hierbei um keine funktionellen Polymorphismen. Als denkbare Ursachen für eine quantitative oder funktionelle Veränderung der Glutamatdecarboxylase 65 kommen verändertes Spleißen, die mögliche Lage in Linkage Disequilibrium zu einem bisher nicht untersuchten, funktionellen Polymorphismus oder ein unterschiedlicher Expressionsgrad durch Beeinflussung der DNA-Bindungsaffinität zu regulatorischen Proteinen in Frage. Ein Mangel oder eine Fehlfunktion von GAD65 würde in Folge einer reduzierten GABA-Synthese bzw. -Freisetzung zu einer gestörten Feinregulation der inhibitorischen Signalübertragung an sensorischen und motorischen Schaltstellen führen. Die postnatale Reifung der Gehirnwindungen, die neuronale Migration, die Zelldifferenzierung und die Synaptogenese sind ebenfalls abhängig von GAD65 bzw. GABA. Veränderungen der Expression oder der Funktion des Enzyms könnten somit Auswirkungen auf die kognitiven Fähigkeiten haben.

Thu, 15 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10749/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10749/1/Thalmaier_Dominik.pdf Thalmaier, Dominik ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Kognitive Fähigkeiten werden sowohl durch genetische Faktoren als auch durch Umweltfaktoren beeinflusst. In dieser Arbeit wurde eine natürlich auftretende genetische Variation, ein Basenaustauschpolymorphismus (SNP: single nucleotide polymorphism), untersucht. Um herauszufinden, ob bei den zwei SNPs des NOS1 (neuronale Nitritoxidsynthase) - Gens (rs1353939 und rs693534) eine Assoziation mit Kognition besteht, wurde mit neuropsychologisch unauffälligen Probanden ein allgemeiner Intelligenztest (HAWIE-R: Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene, Revision 1991) durch-geführt. Beim NOS1 SNP rs1353939 ergaben sich sowohl hinsichtlich der Genotypverteilung als auch bezüglich der Allelfrequenz keine signifikanten Assoziationen mit kognitiven Fähigkeiten. Jedoch ergab sich ein statistischer Trend hinsichtlich der Genotypverteilung im Untertest Zahlen-Symbol-Test des Handlungsteils. AA-Homozygote schnitten vor den GG-Homozygoten und den AG-Heterozygoten am besten ab. Bei der Analyse der Genotypfrequenz des SNP rs693534 erzielten GG-Homozygote in Bezug auf den Gesamt-, Verbal- und Handlungs-IQ die besten Ergebnisse. Diese erreichten in den drei Untereinheiten Rechnerisches Denken, Gemeinsamkeiten finden und Bilderordnen signifikant höhere Rohpunktwerte als Träger des Genotyps AG und AA. Homozygote AA-Träger schnitten lediglich besser im Untertest Figurenlegen ab. Die Untersuchung der Allelfrequenz dieses Polymorphismus ergab nur signifikante Assoziationen mit dem HAWIE-R im Handlungsteil in der Subkategorie Bilderordnen. Hier schnitten G-Allelträger wiederum besser ab als Träger des A-Allels. Es existieren keine vergleichbaren Studien, bei denen die kognitiven Fähigkeiten und Polymorphismen im NOS1 Gen untersucht wurden. Einige Tierstudien zeigen einen Zusammenhang zwischen erhöhter Intelligenz und erhöhter nNOS Aktivität. Auch wird NOS1 als ein Kandidatengen für kognitive Defizite bei Schizophrenie- und Alzheimerpatienten angesehen. Diese Studie liefert weitere Hinweise für NOS1 als Kandidatengen im Rahmen von Intelligenzuntersuchungen und betont den genetischen Anteil einzelner SNPs an der allgemeinen Intelligenz g.

Fri, 6 Feb 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9677/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9677/1/Gick_Claudia.pdf Gick, Claudia ddc:590, ddc:500, Tierärztliche Fakultät

Thu, 22 Nov 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7950/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7950/1/Ott_Cordula.pdf Ott, Cordula d

Die kognitiven Fähigkeiten eines Individuums sind sehr variabel. Sie werden auf der einen Seite durch genetische Faktoren, auf der anderen Seite durch Umweltfaktoren beeinflusst. In dieser Arbeit wurde eine natürlich auftretende Variation im Genom, ein Basenaustauschpolymorphismus, untersucht. Es handelte sich um den Interleukin-1 beta Polymorphismus -511, der in der Promotorregion des Interleukin-1 beta Gens liegt und einen Einfluß auf die Synthesekapazität von Interleukin-1 beta hat. Zwei Drittel der deutschen Bevölkerung haben an dieser Stelle Cytosin, bei einem Drittel ist dieses Cytosin durch Thymin ersetzt. Individuen mit Thymin an der Stelle -511 haben eine höhere Synthese-Kapazität für Interleukin-1 beta. In dieser Arbeit wurden 350 neuropsychiatrisch gesunde Probanden auf Ihren Interleukin-1 beta Polymorphismus -511 untersucht. Parallel wurde eine Intelligenztestung (HAWIE-R, Hamburger Wechsler Intellingenztest für Erwachsene, Revision 1991) durchgeführt. Es konnte eine statistisch signifikante Assoziation mit dem C-Allel in den Subskalen Wortschatztest, Allgemeines Verständnis, Bilderergänzen und Zahlen-Symbol-Test gefunden werden. Probanden, die das C-Allel trugen, erreichten signifikant höhere Werte im Handlungs-Intelligenzquotienten und Gesamt-Intelligenzquotienten. Anschließend wurde die Assoziation zwischen den Genotypen C/C, C/T und T/T untersucht. Probanden mit dem Genotyp C/C erzielten in den Untertests Wortschatztest, Allgemeines Verständnis, Bilderergänzen, Bilderordnen und Zahlen-Symbol-Test signifikant bessere Ergebnisse und hatten einen höheren Handlungs-Intelligenzquotienten und Gesamt-Intelligenzquotienten. Vergleichbare Studien, bei denen die kognitive Fähigkeiten und Polymorphismen im Interleukin-1 beta Gen untersucht wurden, gibt es nicht. Allerdings wird der Interleukin-1 beta Polymorphismus -511 als ein Kandidatengen für die Alzheimer-Erkrankung angesehen. Diese Studie gibt Hinweise darauf, daß es einen Zusammenhang zwischen kognitiven Fähigkeiten und dem Interleukin-1 beta Polymorphismus -511 gibt.

In einer klinischepidemiologische Fallkontrollstudie wurden insgesamt 550 periphere Blutproben von Patientinnen auf die Häufigkeit der Variante R72P im p53 Gen und S31R im p21 Gen untersucht. Nachdem die 275 Fallkontrollpaare mittels MALDI-TOF Massenspektroskopie analysiert wurden lagen 247 Fallkontrollen mit vollständigen Datensätzen vor. Die Verteilung des p53 SNPs zeigte weder in der gepaarten noch in der Analyse der gesamten Daten einen signifikanten Unterschied zwischen der Kontroll- und der Karzinomgruppe. Somit scheint die Variante R72P alleine keinen Einfluß auf das Risiko einer Brustkrebserkrankung zu haben. Die in der Literatur für mutiertes p53 angegebenen Daten konnten wir durch unsere Zahlen nicht bestätigen. Die vorliegende Studie beschränkt sich jedoch auf die Untersuchung eines Polymorphismus eines einzigen Nukleotids, während sich die Angaben in der Literatur auf Mutationen im gesamten p53 Gen beziehen. Unsere Daten bzgl. des p21 Gen unterstützen den derzeitigen Stand der Literatur, dass ein Zusammenhang zwischen dem S31R Polymorphismus und dem Brustkrebsrisiko unter Verwendung eines normalen Signifikanzniveaus von α ≤ 0.05 (Fisher exact Test P=0,04366; Odds Ratio 1,74; 95% confidence ratio = ]1.00-3.05]) besteht. Theorien über einen Zusammenhang zwischen den Genvarianten der beiden Gene p53 und p21 und einer Interaktion dieser Varianten bei der Brustkrebsgenese konnten unsere Daten nicht bestätigen. Die in der Studie untersuchte genomische DNA aus dem peripheren Blut zeigte auch keine Zusammenhänge zwischen den Varianten der Genloci und der TNM-Klassifikation oder Tumorgrading. Die Korrelation des untersuchten Polymorphismus im p21 Gen mit Brustkrebsrisiko ist relativ schwach. Zur klinischen Anwendung z.B. als Prognosemarker für das Risiko an Brustkrebs zu erkranken scheint diese Variante allein nicht geeignet zu sein.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des kürzlich identifizierten Polymorphismus im Gen der Rezeptortyrosinkinase FGFR4 (fibroblast growth factor receptor 4) im besonderen Hinblick auf seine Zusammenhänge mit der humanen Tumorpathogenese näher untersucht. Es handelt sich dabei um eine Keimbahnmutation, die zu einem Austausch der hydrophoben Aminosäure Glycin gegen die hydrophile, stark geladene Aminosäure Arginin an Position 388 (Arg388) und somit zu einer veränderten Proteinstruktur in der Transmembrandomäne des Rezeptors führt. Zuvor publizierte Studien, die Tumore verschiedener Organsysteme mit Fokus auf den FGFR4 Polymorphismus untersuchten, postulieren einen Zusammenhang zwischen der Rezeptormutation und seinem Einfluss auf die Tumorprogression und das Metastasierungspotential. Um diesen Einfluss der Mutation in unserem Tumorkollektiv zu untersuchen, führten wir bei Tumorproben von 301 Patienten, die an einem Plattenepithelkarzinom aus dem Bereich des Oropharynx litten, eine Genotypisierung mittels RFLP-PCR sowie immunhistochemische Untersuchungen durch, um die Expressionsstärke des FGFR4 feststellen zu können. Dabei zeigte sich, dass der FGFR4 in 34% der Fälle in heterozygoter oder homozygoter mutierter Form im Kollektiv vorliegt. Das entspricht einer Allelfrequenz für das Arg388 von 0.2. Die Verteilung der Rezeptorexpression im Kollektiv war weitgehend gleichmäβig verteilt. Um die Auswirkungen der durch die Untersuchungen gewonnenen Parameter auf die Tumorpathogenese festzustellen, wurden sie mit einem umfassenden Datensatz, der aus den Patientenakten gewonnen wurde, korreliert. Statistische Untersuchungen wiesen keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem FGFR4 Genotyp und der Tumorprogression oder einem gesteigertem Metastasierungspotential nach. Auch die in anderen Organsystemen zuvor festgestellte verringerte rezidivfreie Überlebenszeit bei Vorliegen des Arg388 Allels konnte in dem Kollektiv dieser Studie nicht reproduziert werden. Bezüglich der Rezeptorexpression ergaben unsere Untersuchungen Hinweise auf einen Überlebensvorteil bei starker FGFR4 Expression. Signifikante Zusammenhänge zwischen Rezeptorexpression und Tumorgröβe oder Tumorprogression konnten jedoch nicht nachgewiesen werden und decken sich mit den Ergebnissen von Streit et al. Somit können wir die bereits mehrfach postulierte Perspektive nicht stärken, den FGFR4 als Prädiktor oder prognostischen Parameter bei Krebserkrankungen zu deklarieren.

Die kognitiven Fähigkeiten werden durch genetische Faktoren beeinflusst. Natürlich auftretende genetische Variationen (SNPs: single nucleotide polymorphisms) haben einen Anteil daran. Um zu untersuchen, ob bei zwei SNPs des COMT (Katechol-O-Methyltransferase) - Gens (rs4680 und rs165599) eine Assoziation mit Kognition besteht, wurde mit neuropsychologisch unauffälligen Einwohnern Münchens ein allgemeiner Intelligenztest (HAWIE-R: Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene, Revision 1991) durchgeführt. Beim COMT SNP rs4680 (Val108/158Met) waren nach der Genotypanalyse Met-Allelträger signifikant besser als Val-Homozygote in drei Subkategorien im Verbalteil des HAWIE-R (Wortschatz-Test, Allgemeines Verständnis und Gemeinsamkeiten finden). Bei der Analyse der Allelfrequenz zeigten Personen mit dem Met-Allel signifikant bessere kognitive Leistungen beim Verbal-IQ (Intelligenzquotient) und in den drei identischen Subkategorien (Wortschatz-Test, Allgemeines Verständnis und Gemeinsamkeiten finden). Die Ergebnisse bezüglich des besseren Abschneidens der Met-Allelträger bei kognitiven Leistungstests korrespondieren mit zahlreichen veröffentlichten Untersuchungen. Bei der Analyse der Genotypfrequenz des SNP rs165599 erzielten bei einer Untereinheit (Gemeinsamkeiten finden) im Verbalteil A/A-Homozygote signifikant höhere Rohpunktwerte als G-Allelträger. Die Untersuchung der Allelfrequenz dieses Polymorphismus zeigte keine signifikanten Assoziationen mit dem HAWIE-R. Diese Studie liefert weitere Hinweise für COMT als Kandidatengen im Rahmen von Intelligenzuntersuchungen und betont den genetischen Anteil einzelner SNPs an der allgemeinen Intelligenz g.

Die genetischen Grundlagen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen M. Crohn und Colitis ulcerosa sind komplex und noch nicht in allen Einzelheiten aufgeklärt. Hitzeschockproteine (Hsp72) haben eine protektive Wirkung in entzündeter Darmmukosa. Daher könnte ein Mangel dieser Proteine den Verlauf inflammatorischer Darmerkrankungen beeinflussen. Zur Verifikation dieser Hypothese wurde die genomische DNA aus Leukozyten von 61 kaukasischen Patienten mit M. Crohn und 25 Patienten mit Colitis ulcerosa isoliert. Anschliessend wurde durch Polymerase-Kettenreaktion ein Segment des Hsp70-2 Gens amplifiziert, das einen A/G-Transitionspolymorphismus trägt (Allel B), der mit einer geringeren Hsp72-Expression assoziiert ist. Durch eine Restriktionsanalyse (Enzym: PstI) und konsekutiver Elektrophorese konnte das Vorliegen der Transition überprüft werden. Die aus den Krankenakten erhobenen Krankheitsverläufe (Alter bei Erstdiagnose, Ausdehnung und Lokalisation der Erkrankung, extraintestinale Manifestationen, Operationen, Komplikationen, Medikation) wurden mit den Ergebnissen der Genanalyse korreliert. Das Allel B kam bei Patienten mit M. Crohn nicht signifikant häufiger vor als bei gesunden Personen (44 % bei Patienten vs. 42 % bei Gesunden). Die Resultate zeigten jedoch eine signifikante Assoziation (p

Eine genetische Komponente in der Ätiologie der Schizophrenie gilt durch genetische epidemiologische Studien als gesichert. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von Kandidatengenstudien im Fall-Kontroll-Design durchgeführt. Basierend auf den zahlreichen Hinweisen auf eine Beteiligung des Immunsystems an der Ätiogenese und Pathophysiologie der Schizophrenie und speziell basierend auf der Hypothese zur Imbalance des Th1/Th2-Gleichgewichtes bei schizophrenen Patienten wählten wir als Kandidatengene solche aus, die für Zytokine kodieren, denen eine herausragende Rolle in der Th1/Th2-Balance und/oder in der antiviralen Abwehrreaktion des Körpers zukommt. Zudem untersuchten wir das für das Adhäsionsmolekül ICAM-1 kodierende Gen, nachdem eigene Voruntersuchungen auf eine veränderte Expression dieses Adhäsionsmoleküls bei schizophrenen Patienten hingewiesen hatten. In diesem Zusammenhang bestimmten wir erneut die sICAM-1 Serumkonzentration in einer Subgruppe von 70 schizophrenen Patienten und 129 gesunden Kontrollen und untersuchten die mögliche Assoziation mit dem ICAM-1 Genotyp. Insgesamt wurden 263 schizophrene Patienten und 275 gesunde Kontrollpersonen hinsichtlich der folgenden Kandidatengene untersucht: • IL-2 T-G SNP auf Position –330 in der Promotorregion (Chromosom 4q26-q27); IL-2 ist ein typisches Th1-Zytokin. • IL-6 G-A SNP auf Position –174 in der Promotorregion (Chromosom 7p21); IL-6 ist ein typisches Th2-Zytokin. • TNF-alpha G-A SNP auf Position –308 in der Promotorregion (Chromosom 6p21.3); TNF-alpha ist maßgeblich an der antiviralen Immunabwehr beteiligt. • ICAM-1 G-A auf Position 241 und A-G auf Position 469 in der kodierenden Region des Gens (Chromosom 19p13.3-p13.2); ICAM-1 ist wie oben beschrieben ein Adhäsionsmolekül. Bei der Untersuchung des T330G SNP des IL-2 Gens zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten des homozygoten T-Allels bei schizophrenen Patienten als bei gesunden Kontrollpersonen (²=8,016; df=2; p=0,018). Die Untersuchung des G174A SNP in der Promotorregion des für IL-6 kodierenden Gens, des G308A Polymorphismus des TNF-α Gens, des A241G SNP sowie des A469G SNP des ICAM-1 Gens erbrachten keine signifikanten Unterschiede. Der Befund zum IL-2 –330 T-G SNP bestätigt die Hypothese, dass Polymorphismen in Genen die für Immunfaktoren kodieren, mit Schizophrenie assoziiert sind. Zudem sprechen die Ergebnisse zum TNF-alpha -308 G-A SNP und zum ICAM-1 241 G-A SNP für unterschiedliche (immun-)genetische Risikofaktoren bei männlichen und weiblichen schizophrenen Patienten. Unsere bereits publizierten Vorbefunde von erniedrigten Serumkonzentrationen von sICAM-1 bei schizophrenen Patienten ließen sich bestätigen. Zudem konnten wir unsere Arbeitshypothese, dass die erniedrigten sICAM-1 Konzentrationen bei schizophrenen Patienten auf einer genetischen Disposition im ICAM-1 Gen beruhen, nicht bestätigen. Es müssen also andere Faktoren, wie zum Beispiel ein krankheits-assoziierter Faktor bei schizophrenen Patienten, die erniedrigten Konzentrationen verursachen. In diesem Zusammenhang könnte das Überwiegen der Th2-artigen Immunabwehr die Ursache für die reduzierten sICAM-1 Konzentrationen bei Schizophrenie darstellen Die signifikant erniedrigte sICAM-1 Serumkonzentration bei gesunden Kontrollen, die das polymorphe A-Allel aufweisen, geben einen ersten Hinweis auf die Funktionalität des Polymorphismus

Die Grundlage für die Entstehung von Tumoren bildet der Erwerb genetischer Veränderungen, wobei neben Mutationen wie Chromosomeninstabilitäten, Insertionen, Deletionen oder Basenmutationen auch epigenetische Vorgänge von Bedeutung sind. Hierzu zählt die veränderte Methylierung von DNA in neoplastisch transformierten Zellen, die bei einigen Genen in deren transkriptionellen Inaktivierung resultiert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten Kolon- und Magenkarzinome auf bestehende Methylierungsdefekte in zwei Genen untersucht werden. Im ersten Teil wurde ein in die Mismatch-Reparatur involviertes Gen, das hMLH1-Gen, untersucht. Gastrointestinale Karzinome wurden hierbei hinsichtlich eines Zusammenhangs zwischen ihrer Mikrosatelliten- instabilität und einer möglichen Methylierung von Cytosinbasen im hMLH1-Promotor analysiert. Hierfür kam die Bisulfitmethode zur Anwendung, bei der die Umwandlung von unmethylierten Cytosinbasen zu Uracil erfolgt und die damit die Grundlage für die anschließende methylierungssensitive PCR bildet. Insgesamt ließ sich die Mikrosatelliten- instabilität bei sieben von neun untersuchten Karzinomproben auf Methylierung der proximalen Promotorsequenz zurückführen. Der Methylierungsstatus der beiden übrigen mikrosatelliteninstabilen Tumoren konnte nicht eindeutig bestimmt werden, obwohl die Vollständigkeit der Bisulfitmodifikation über den Nachweis des maternalen Methylierungsmusters des Exons 1 von SNRPN bestätigt wurde. Überdies konnte eine Deletion dieser Sequenz mittels Überprüfung der unbehandelten DNA ausgeschlossen werden. Gegenstand des zweiten Teils dieser Arbeit war die Untersuchung des CD95-Gens, eines Mitglieds der Tumor- Nekrose-Faktor-Rezeptor-Familie (sog. Todesrezeptoren), das eine entscheidende Rolle bei der ungestörten Apoptose von Zellen spielt. Grundlage hierfür waren die Ergebnisse von Peli et al., 1999, denen zufolge die CD95-Expression in mehreren etablierten Säugetierzellinien durch onkogenes Ras (H-Ras) herunterreguliert wird, wodurch sich eine Resistenz der Zellen für CD95L-induzierte Apoptose entwickelt. Hinweise aus den genannten Untersuchungen, die Inaktivierung von CD95 sei möglicherweise durch Methylierung des Promotors verursacht, sollte in der vorliegenden Arbeit anhand von gastrointestinalen Karzinomen näher analysiert werden. Hierzu wurde der Methylierungsstatus von Promotor, Exon 1 und Intron-Enhancer des CD95-Gens von 17 Tumorproben mit Ras-Mutationen (KRAS2-Mutation in Kodon 12) mittels methylierungssensitiver Restriktionsenzyme, nachfolgendem Southernblot und Hybridisierung ermittelt. Bei 16 Tumoren erbrachte die Restriktionsanalyse für Sma I ein Restriktionsmuster, das eine Methylierung der Cytosine der CCCGGG-Motive im genannten Bereich ausschließt. Die nicht geschnittene Sma I-Sequenz in einer Tumor-DNA (Position 143901) wurde auch für die Normal-DNA nachgewiesen und erwies sich als RFLP. Ein aufgrund dieses Ergebnisses postulierter Polymorphismus innerhalb einer Sma I- Schnittstelle konnte durch Sequenzierung der isolierten Sequenz aus dem entsprechenden Tumor verifiziert werden. Möglicherweise ist die Entstehung dieses Polymorphismus zwar die Folge einer ehemaligen Methylierung des Cytosins in der Konstellation CpG; allerdings konnte nachgewiesen werden, daß der entsprechende Nukleotidaustausch nicht im Rahmen der Karzinogenese erfolgt war, da die DNA aus PBL des gleichen Patienten die identische Sequenz aufwies. Insgesamt wurde somit für keinen der untersuchten Tumoren eine Abschaltung der CD95-Expression aufgrund einer Methylierung des Gens durch aktiviertes, onkogenes Ras festgestellt.

Tue, 30 Nov 2004 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/3001/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/3001/1/Mende_Monika.pdf Mende, Monika

Es gilt heute als gesichert, dass eine starke genetische Komponente in der Ätiologie der Schizophrenie vorliegt. In der vorliegenden Arbeit wurden in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie drei genetische Polymorphismen in Genen des Interleukin-1-Genkomplexes auf eine mögliche Assoziation mit Schizophrenie untersucht: die Gene, die für die proinflammatorischen Interleukine Interleukin-1 alpha und Interleukin-1 beta kodieren, sowie das Gen, welches für den antiinflammatorischen Interleukin-1-Rezeptorantagonist kodiert. Dieser ist der natürlich vorkommende, endogene Gegenspieler von Interleukin-1. Seine biologische Funktion scheint in der Kontrolle des Ausmaßes der proinflammatorischen Interleukine zu liegen. Die in der vorliegenden Arbeit untersuchten Gene liegen innerhalb einer Genregion auf Chromosom 2p12-q22.1, die in einer groß angelegten Meta-Analyse als einziger Genabschnitt eine genomweite signifikante Kopplung erreichte (Lewis et al. 2003). Daher sind die Gene des Interleukin-1-Genkomplexes positionelle Kandidatengene in der Pathogenese der Schizophrenie. Außerdem sind die Interleukine deswegen sehr interessante Proteine für die Schizophrenie, da sie den Metabolismus von Neurotransmittern und die Hirnentwicklung beeinflussen sowie Informationen zwischen Zellen des peripheren Immunsystems und des zentralen Nervensystems vermitteln können. Im Blut, in der Zerebrospinalflüssigkeit sowie im präfrontalen Cortex schizophrener Patienten konnten veränderte Konzentrationen von IL-1 und IL-1RA im Vergleich zu Kontrollen beobachtet werden. Dies weist auf eine Dysregulation der Interleukine in der Schizophrenie hin. Da Anomalien bei der Hirnentwicklung, den Neurotransmittersystemen und dem Immunsystem als mögliche Pathomechanismen der Schizophrenie betrachtet werden, ist es durchaus vorstellbar, dass eine genetisch bedingte Störung in dem sensitiven Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Interleukinen in der Schizophrenie zumindest teilweise krankheitsauslösend oder -beeinflussend sein kann. Für diese Fragestellung wurden Allel- und Genotypfrequenzen eines C-889T-Basenaustauschpolymorphismus im Promotor des Interleukin-1 alpha-Gens, eines C-511T-Basenaustauschpolymorphismus im Promotor des Interleukin-1 beta-Gens sowie eines variable number of tandem repeats (VNTR) -Polymorphismus im zweiten Intron des Interleukin-1-Rezeptorantagonist-Gens untersucht. In der vorliegenden Arbeit konnte keine Assoziation zwischen den untersuchten Polymorphismen der Gene des Interleukin-1 alpha und beta mit der Diagnose Schizophrenie festgestellt werden. Bei dem untersuchten Polymorphismus des IL-1RN konnte ein Trend in Richtung einer selteneren Häufigkeit des Allels 2 bei Schizophrenen nachgewiesen werden. Die Analyse von Haplotypen des IL-1-Genkomplexes auf Assoziation mit Schizophrenie ergab keinen Zusammenhang. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen dafür, dass das seltenere Vorkommen des Allels 2 des IL-1RA bei den Schizophrenen einen Einfluss auf das Entstehungsrisiko der Schizophrenie haben könnte, indem es zu einer Verschiebung der sensitiven Balance des Interleukin-1-Genkomplexes zwischen pro- und antiinflammatorischen Interleukinen zugunsten der proinflammatorischen Interleukine führt. Dieser Befund bekräftigt die Hypothese, dass eine überschießende Aktivierung des Immunsystems in der Pathogenese der Schizophrenie eine Rolle spielen könnte. Außerdem weist er darauf hin, dass die Dysregulation der Interleukine bei den Schizophrenen zumindest teilweise genetisch bedingt sein könnte. Die Ergebnisse sprechen somit für eine mögliche schützende Rolle des Allels 2 des Interleukin-1-Rezeptorantgonisten vor der Entstehung der Schizophrenie. Dieser Befund wurde durch neuste Studien von Zanardini et al. (2003) und Bocchio-Chiavetto et al. (2002), in denen die Träger des IL-1RN Allel 2 signifikant seltener bei den Schizophrenen vertreten waren, unterstützt.

Die vorliegende Arbeit stellt eine vergleichende –anatomische und physiologische- Untersuchung an der Netzhaut von Atheriniformes (Hornhechte, fliegende Fische, Halbschnäbler, Ährenfische, Zwischenkärpflinge, u. a.) dar. Ziel dieser Studie ist es, unter Berücksichtigung der verwandtschaftlichen Verhältnisse zu klären, inwieweit sich in Morphologie und spektraler Empfindlichkeit der äußeren Retina Anpassungen an die visuelle Umwelt zeigen. 13 Arten aus 8 Familien wurden licht- und elektronenmikroskopisch untersucht: Dermogenys pusillus, Hyporamphus affinis (Hemiramphidae); Parexocoetus mento (Exocoetidae); Belone belone, Tylosurus crocodylus, Xenentodon cancila (Belonidae); Scomberesox saurus (Scomberesocidae); Oryzias celebenensis (Oryziatidae); Ameca splendens (Goodeidae); Melanotaenia maccullochi, Glossolepis incisus (Melanotaeniidae); Atherina boyeri, Telmatherina ladigesi (Atherinidae). Die spektrale Empfindlichkeit der Photorezeptoren wurde bei D. pusillus, B. belone, M. maccullochi, A. boyeri und T. ladigesi mikrospektrophotometrisch, bei M. maccullochi außerdem histochemisch (NBT-Färbung) untersucht. Der Retinaaufbau entspricht bei allen untersuchten Vertretern der für diurnale Teleostier typischen Duplexretina. Bezüglich der morphologischen Befunde und spektralen Ergebnisse lassen sich zwischen den einzelnen Familien und mitunter sogar Arten z. T. deutliche Unterschiede feststellen. Dabei treten innerhalb eines Auges häufig regionale Unterschiede auf. Allerdings weisen bestimmte Gruppen auch gemeinsame Merkmale auf. So stellen neben den bei allen untersuchten Vertretern vorkommenden gleichen und ungleichen Doppelzapfen, bei den Belonidae und Scomberesocidae lediglich lange Einzelzapfen ein regelmäßiges Musterelement dar. Die übrigen Vertreter besitzen dagegen, zumindest in bestimmten Regionen, zusätzlich kurze Einzelzapfen. Melanotaenia weist mittlere Einzelzapfen an Stelle der kurzen und langen Einzelzapfen auf. Bei den meisten Arten lassen sich sporadisch bis lokal häufig, vermehrt in der ventralen Region, sowohl lineare als auch trianguläre Dreifachzapfen beobachten, bei A. splendens sogar Vierfachzapfen. Charakteristisch für die Atherinifomes ist ein vitreo-skleraler Dichtegradient der Ellipsoid-Mitochondrien, aus dem bei einigen Vertretern Riesenmitochondrien am skleralen Ellipsoidende resultieren. Melanotaenia und Oryzias besitzen an der Ellipsoidspitze ellipsosomenähnliche Körper, Ameca dagegen echte Ellipsosomen, die möglicherweise eine Synapomorphie der Cyprinodontoidea darstellen und durch selektive Filterung vermutlich der Kontrastverstärkung dienen. Während die Stäbchenanordnung bei den Ährenfischartigen keinerlei Regelmäßigkeiten aufweist, bilden die Zapfen im helladaptierten Zustand hochgeordnete Muster aus, die mitunter bis in die Synapsenregion verfolgt werden können. Reine und verdrehte Reihenmuster, sowie Viereckmuster kommen bei nahezu allen Vertretern vor, pentagonale Muster dagegen nur sporadisch. Einen bis dato in dieser Form einmaligen Mustertyp stellt das hexagonale Muster in der dorsalen Retina von B. belone dar, der möglicherweise eine Anpassung an das Sehen bei niedrigeren Lichtintensitäten darstellt. Reine und verdrehte Reihenmuster sowie Viereckmuster stehen häufig in direktem Zusammenhang mit lokalen Doppelzapfendichtemaxima. Solche Dichtehöchstwerte finden sich in der Regel in Retinaregionen, die Sehreize aus den Hauptblickrichtungen verarbeiten. Diese sind bei den Atheriniformes zumeist nach anterior, anterior-dorsad, anterio-ventrad, sowie dorso-temporad gerichtet. Die funktionelle Bedeutung von Dichtemaxima, Zapfenmuster und Zapfenverhältnissen wird unter Berücksichtigung der Lebensgewohnheiten des jeweiligen Vertreters in Zusammenhang mit den photischen Bedingungen seines Lebensraumes diskutiert. Während das λmax der Stäbchen mit Wellenlängen um 506nm relativ konstant erscheint, erstreckt sich die spektrale Empfindlichkeit der Zapfen bei den Atheriniformes von 369nm (UV) bis 576nm (rot). Dabei weisen A. boyeri (blau/grün) ein dichromatisches und T. ladigesi (UV/blau/grün), D. pusillus (UV/grün/rot) sowie B. belone (blau/brün/rot) ein trichromatisches Sehen auf. Das Zapfenpigmentrepertoire von M. maccullochi bietet die Voraussetzung für tetrachromatisches Sehen (UV/violett, blau, grün, rot). Verschiedene Opsinfamilien bei Melanotaenia und Dermogenys zeigen Polymorphismus. Hinweise auf ein Rhodopsin/Porphyropsingemisch, dessen Verhältnis innerhalb der Retina variiert, finden sich bei Telmatherina. Die zahlreichen unterschiedlichen spektralen Empfindlichkeiten lassen sich als Anpassung an die spektralen Eigenschaften des Lebensraumes, die intraspezifische Kommunikation oder den Nahrungserwerb deuten. Dabei spielen der violette und ultraviolette Bereich des Spektrums unter Umständen eine besondere Rolle als „geheime Wellenlängen“ im Rahmen der innerartlichen Verständigung. Vermutlich dient UV-Empfindlichkeit auch der Kontrastverstärkung und erleichtert somit die Beutedetektion. Als gemeinsames Merkmal, das den Atherinoidei und Cyprinodontoidei fehlt, besitzen die Exocoetoidei pigmentierte Strukturen im Augenbinnenraum, die wahrscheinlich modifizierte Processus falciformis darstellen. Während die fliegenden Fische und Halbschnäbler lediglich pigmentierte Zapfen in der Augenkammer aufweisen, zeigen Scomberesox und vor allem die Belonidae ein horizontales intraokulares Septum, das möglicherweise der Streulichtabsorption und als Blendschutz dient. Die Ergebnisse insgesamt machen deutlich, dass bei den Atheriniformes neben hochkonservierten Merkmalen auch abgeleitete Retinamerkmale zu beobachten sind, deren Ausprägungen einem starken evolutiven Wandel unterliegen. Sie stellen die Voraussetzung für die zahlreichen, vom Grundplan der Ordnung abweichenden Anpassungen an die im jeweiligen Mikrohabitat vorherrschenden Lichtbedingungen sowie an verhaltensökologische Gegebenheiten dar.