Podcasts about chromosom

„Ich mag mich und mein Leben fühlt sich gut an“ – starke Worte von Journalistin, Aktivistin und Bloggerin Nathalie Dedreux. Die 25-Jährige wurde über Nacht bekannt, als sie 2017 in der Fernsehsendung Wahl-Arena Angela Merkel mit der Frage zur Spätabtreibung von Babies mit Downsyndrom konfrontierte. Denn auch bei Kölnerin liegt das Chromosom 21 dreimal vor – statt wie üblich zweimal. In unserer neuen Folge spricht sie mit Tolga Akar über Inklusion, ihr geliebtes WG-Leben und vieles mehr. Viel Spaß dabei!

Chromosom 17 i Chromosom 22. Bogactwo ekspresji klinicznej i różnorodność problemów ultrasonograficznych. A w tym wszystkim czujny lekarz uzbrojony w głowicę ultrasonograficzną. O czym rozmawiany tym razem? Zapraszamy do słuchania ;)

Eins von drei Kindern entwickelt in den ersten Lebensjahren eine frühe Form von Asthma. Bei 80 Prozent dieser Kinder findet man außerdem ein Gendefekt auf dem Chromosom 17. Sie leiden häufig unter Lungenpfeifen und entwickeln später Asthma. Aber wie macht dieser Gendefekt die Kinder anfälliger für Asthmaerkrankungen? Das hat ein Forschungsteam herausgefunden. Weitere Themen: Antisemitismus im Internet und in den Sozialen Medien // Urbane Strukturen beeinflussen seismische Wellen // Cannabis: Eine eigentlich kulturell unauffällige Droge // Dr. Mark Benecke über einsame Menschen, die häufig hungriger sind.

Es gibt den schlechten Rudy. Sebastian - Fehleinkauf, Millionengrab. Es gibt den guten Rudy, heute zu Gast im Knappencast. Rudy Esser: Stadionsprecher, Sicherheitssprecher, Moderator, Tausendsassa in Sachen Kommunikation und öffentliche Präsenz von S04. Und: seit mittlerweile zwanzig Jahren im Verein. Eine Seltenheit in Zeiten massiver personeller Ausdünnung. Und er trinkt noch nicht mal Schoko-Shakes. Hat aber einiges zu berichten, unter anderem von seinem schönsten Spiel aller Zeiten. Einem 0:5 gegen Chelsea. Kuriositäten, Sensationen und ganz viel Schokolade sind im Knappencast garantiert. Du möchtest deinen Podcast auch kostenlos hosten und damit Geld verdienen? Dann schaue auf www.kostenlos-hosten.de und informiere dich. Dort erhältst du alle Informationen zu unseren kostenlosen Podcast-Hosting-Angeboten. kostenlos-hosten.de ist ein Produkt der Podcastbude.Gern unterstützen wir dich bei deiner Podcast-Produktion.

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Zum Welt-Down-Syndrom-Tag.

Zum Welt-Down-Syndrom-Tag.

Der Muttertag wird sicher auch bei Familie Gentzsch in Ismaning groß gefeiert: Mama, Papa, zwei Kinder und: ein zusätzliches Chromosom. Denn bei der Tochter gibt es das 21. Chromosom jeweils dreifach. Und das heißt: Sie hat das Down-Syndrom. Kein Problem, findet Mutter Birgit Gentzsch: „Es ist einfach die Maria und das Down-Syndrom gehört zu ihr. Sie ist für mich auch nicht behindert. Ich bin mir nicht mal sicher, ob ich das weghaben möchte. Weil, dann wär´s auch nicht mehr meine Maria.“ Es gibt noch eine Besonderheit in der Familie: beide Kinder sind adoptiert. [Informationen zum Einrichtungsverbung Steinhöring](https://www.evs-steinhoering.de/) Linkliste mit Infos und Hilfsangeboten zum Thema Down-Syndrom: [Down-Kind e.V. München](https://www.down-kind.de/) [Arbeitskreis Downsyndrom Deutschland e.V. mit Bundesweiter Beratung](https://down-syndrom.org/) [Sprechstunde für Kinder mit Trisomie 21 am kbo-Kinderzentrum München](https://kbo-kinderzentrum-muenchen.de/behandlungsspektrum/spezial-sprechstunden/sprechstunde-fuer-kinder-mit-trisomie-21) [Rechtsdienst der Lebenshilfe](https://www.lebenshilfe.de/informieren/publikationen/rechtsdienst-der-lebenshilfe) [Sozialverband VdK Deutschland ](https://www.vdk.de/deutschland/pages/themen/behinderung/73503/behindertenpolitik) [Down-Syndrom Netzwerk Deutschland e.V.](https://down-syndrom-netzwerk.de/) [Einfach mehr - Menschen mit Trisomie 21 im Pfaffenwinkel e.V.](https://einfachmehr.org/) [Bezirk Oberbayern](https://www.bezirk-oberbayern.de/Soziales) Erstausstrahlung Mai 2023

In dieser Folge des Perspektivenwechsel Podcasts widmen wir uns einer seltenen Genmutation namens STXBP1. Mit deutschlandweit nur etwa 70 dokumentierten Fällen ist diese genetische Veränderung auf dem neunten Chromosom verantwortlich für motorische und kognitive Entwicklungsstörungen, sowie häufig auftretende starke Epilepsien bei den Betroffenen. Die Genmutation STXBP1 beeinträchtigt die Kommunikation der Nervenzellen im Körper, wodurch die wichtige Informationsweiterleitung ins Gehirn gestört wird. Mitte 2021 schlossen sich einige betroffene Eltern zusammen und gründeten den STXBP1 Verein, um die bisherige Forschung zu unterstützen. Heute begrüßen wir als Gäste die erste und zweite Vorsitzende des STXBP1 Vereins, Fabienne Pietrusky und Simone Nachbar. Erfahrt, welche kulinarischen Genüsse das Café Anna in Straubing für die beiden bot, hört von der weitesten Anreise zu unserem Studio, entdeckt, warum das Wort "Gendefekt" bei Simone besondere Emotionen hervorruft, und erfahrt, wie ihr die Vereinsarbeit unterstützen könnt. Schaut unbedingt vorbei und taucht ein in spannende Geschichten und wertvolle Einblicke! #Podcast #StudioStories #Unterstützung --- Diese Folge wurde produziert von ⁠www.gwusst-media.de⁠

Besprechung der Folge "Give Me Liberté" ("Tödliche Gene"): Unten im Meer infizieren sich Menschen mit einer Krankheit, die weit über dem Meer designed wurde. Udo Kier spricht französisch, trinkt und schwitzt. Über allem wacht der Mond. Link zur Episode (IMDB)Insel Riems:https://de.wikipedia.org/wiki/RiemsChromosom 21:https://de.wikipedia.org/wiki/Chromosom_21_(Mensch)Martitime Montagsmusik - Spotify Maritime Montagsmusik - Youtube Darwin Pod per Mail: darwinpod@web.de Darwin Pod auf BlueSky: @darwinpod.bsky.social Darwin Pod auf Mastodon: @darwinpod@podcasts.social Darwin Pod auf Threads: @darwinpod Darwin Pod auf X: @darwinpod URL: https://darwinpod.letscast.fm/ Sabine auf X: @LauferPodcast Sabine auf BlueSky: @laufer-podcast.bsky.social Sabine auf Mastodon: @Podcastlaeuferin@troet.cafe Patrick auf Mastodon: @chrysomeles@mastodon.social Patrick auf BlueSky: @chrysomeles.bsky.social Patrick auf Threads: @chryso.meles

Seit Jahrzehnten versuchten Forscherinnen und Forscher, das Y-Chromosom zu entschlüsseln. Das Chromosom, welches Männer zu Männern macht. Jetzt ist es gelungen. Warum war das so schwierig und was können wir aus der Entschlüsselung lernen? Das erklärt uns heute Anke Fossgreen. Sie ist Teamleiterin Wissen bei Tamedia und steht heute Rede und Antwort bei einer neuen Folge «Apropos».  Gastgeber ist Philipp Loser. Artikel zum Thema:Jetzt ist auch der Mann entschlüsseltDen Tagi 3 Monate zum Preis von 1 Monat lesen: tagiabo.ch 

Außerdem: Was Alkohol mit unserer Psyche macht (8:56) // Mehr spannende Themen wissenschaftlich eingeordnet findet ihr hier: www.quarks.de // Kritik, Fragen? Schreibt uns! --> quarksdaily@wdr.de Von Sebastian Sonntag.

Die Themen in den Wissensnachrichten: +++ Es gibt wieder mehr Coronafälle in Deutschland +++ Menschliches Y-Chromosom ist endlich entschlüsselt +++ Medienberichte zu Windkraft oft nicht faktentreu genug +++**********Weiterführende Quellen zu dieser Folge:Corona-Pandemieradar der BundesregierungCOVID-19: examining the effectiveness of non-pharmaceutical interventions, Royal Society, 24.8.23The complete sequence of a human Y chromosome, Nature, 23.08.2023Vom Winde verdreht? Mediale Narrative über Windkraft, Naturschutz und Energiewandel, Otto-Brenner-Stiftung, 24.08.2023Tropical forests are approaching critical temperature thresholds, Nature, 23.08.2023A high-performance speech neuroprosthesis, Nature, 23.08.2023A high-performance neuroprosthesis for speech decoding and avatar control, Nature, 23.08.2023Urban birds become less fearful following COVID-19 reopenings, Royal Society, 23.8.2023**********Ihr könnt uns auch auf diesen Kanälen folgen: Tiktok und Instagram.**********Weitere Wissensnachrichten zum Nachlesen: https://www.deutschlandfunknova.de/nachrichten

Der Muttertag wird sicher auch bei Familie Gentzsch in Ismaning groß gefeiert: Mama, Papa, zwei Kinder und: ein zusätzliches Chromosom. Denn bei der Tochter gibt es das 21. Chromosom jeweils dreifach. Und das heißt: Sie hat das Down-Syndrom. Kein Problem, findet Mutter Birgit Gentzsch: „Es ist einfach die Maria und das Down-Syndrom gehört zu ihr. Sie ist für mich auch nicht behindert. Ich bin mir nicht mal sicher, ob ich das weghaben möchte. Weil, dann wär´s auch nicht mehr meine Maria.“ Es gibt noch eine Besonderheit in der Familie: beide Kinder sind adoptiert. [Informationen zum Einrichtungsverbung Steinhöring](https://www.evs-steinhoering.de/) Linkliste mit Infos und Hilfsangeboten zum Thema Down-Syndrom: [Down-Kind e.V. München](https://www.down-kind.de/) [Arbeitskreis Downsyndrom Deutschland e.V. mit Bundesweiter Beratung](https://down-syndrom.org/) [Sprechstunde für Kinder mit Trisomie 21 am kbo-Kinderzentrum München](https://kbo-kinderzentrum-muenchen.de/behandlungsspektrum/spezial-sprechstunden/sprechstunde-fuer-kinder-mit-trisomie-21) [Rechtsdienst der Lebenshilfe](https://www.lebenshilfe.de/informieren/publikationen/rechtsdienst-der-lebenshilfe) [Sozialverband VdK Deutschland ](https://www.vdk.de/deutschland/pages/themen/behinderung/73503/behindertenpolitik) [Down-Syndrom Netzwerk Deutschland e.V.](https://down-syndrom-netzwerk.de/) [Einfach mehr - Menschen mit Trisomie 21 im Pfaffenwinkel e.V.](https://einfachmehr.org/) [Bezirk Oberbayern](https://www.bezirk-oberbayern.de/Soziales)

In einer optimalen Welt ist es natürlich egal, welche Hautfarbe und welche Herkunft man hat, wie man finanziell aufgestellt ist, oder ob man mit einem Chromosom mehr durchs Leben geht. Aber wir sind ja alle voller Vorurteile und auch wenn wir bereit sind, die Ärmel hochzukrempeln und Inklusion in die Tat umzusetzen: Wie? Heißt es "Mensch mit Behinderung"? Oder doch lieber "mit Handycap"? Hilfe anbieten oder einfach machen? Was sind die absoluten No-Gos im Umgang mit Menschen mit Behinderung? "Nothing about us without us" ist ein Motto der Behindertenbewegung. Anne und Steffi haben sich das zu Herzen genommen und mit zwei Menschen mit Behinderungen gesprochen. Luisa Wöllisch, Schauspielerin, bekannt aus der Komödie "Die Goldfische". Die 27-Jährige hat das Downsyndrom und wünscht sich mehr Rollen, in denen nicht ihre Behinderung im Mittelpunkt steht. René Schaar ist Diversity-Manager des NDR und hat "Elin" in die Sesamstraße geholt. Die neue Figur sitzt im Rollstuhl und ist die erste Puppe mit Behinderung in der deutschen Sesamstraße. René selbst hat eine fehlgebildete Hand, spielt trotzdem Playstation und hätte fast Ukulele gelernt, wenn er nicht zu faul gewesen wäre. Eine Sache macht ihm wirklich zu schaffen: Dating. Kontakt: flexikon@ndr.de Podcast-Tipp "Carpe What? Dein Sinn-Podcast": https://www.ardaudiothek.de/sendung/carpe-what-dein-sinn-podcast/10862951/

Janusch kommt mit dem Downsyndrom zur Welt. Die Mutter hat keine vorgeburtlichen Untersuchungen gemacht – zum Glück, wie sie sagt. So habe sie eine unbeschwerte Schwangerschaft geniessen können. Olga Jappert Vonmoos und Michael Jappert hatten keinen Anlass zur Sorge. Knapp zwei Jahre nach dem ersten erwarteten die jungen Eltern ihr zweites Kind. Kurz nach der Geburt stellte sich heraus: Janusch hat das Downsyndrom. Wegen eines Darmverschlusses verbrachte er den ersten Lebensmonat auf der Intensivstation – ein Kampf zwischen Leben und Tod. Heute geht es ihm gut, aber Arztbesuche und aufwändige Therapien bleiben ein grosses Thema. Und trotzdem: «Um nichts in der Welt möchte ich das zusätzliche Chromosom wieder hergeben», sagt Olga Jappert Vonmoos.

Janusch kommt mit dem Downsyndrom zur Welt. Die Mutter hat keine vorgeburtlichen Untersuchungen gemacht – zum Glück, wie sie sagt. So habe sie eine unbeschwerte Schwangerschaft geniessen können. Olga Jappert Vonmoos und Michael Jappert hatten keinen Anlass zur Sorge. Knapp zwei Jahre nach dem ersten erwarteten die jungen Eltern ihr zweites Kind. Kurz nach der Geburt stellte sich heraus: Janusch hat das Downsyndrom. Wegen eines Darmverschlusses verbrachte er den ersten Lebensmonat auf der Intensivstation – ein Kampf zwischen Leben und Tod. Heute geht es ihm gut, aber Arztbesuche und aufwändige Therapien bleiben ein grosses Thema. Und trotzdem: «Um nichts in der Welt möchte ich das zusätzliche Chromosom wieder hergeben», sagt Olga Jappert Vonmoos.

Für die 31 Patienten war es die letzte, verzweifelte Hoffnung. Sie litten an einer Form von Blutkrebs, der chronischen myeloischen Leukämie. Dabei wird er Körper von fehlgeleiteten weißen Blutkörperchen überflutet. Keine Therapie wirkte mehr, sie warteten auf den Tod. Die Patienten wurden im Rahmen einer Studie mit dem neuartigem Medikament Glivec behandelt. Die Ergebnisse waren sensationell: Nach nur einem Monat war die Anzahl der weißen Blutkörperchen bei fast allen Patienten wieder auf einem normalen Niveau. Diesem Erfolg aus dem Jahr 1998 gingen 40 Jahre intensiver Forschung voraus. Angefangen hatte alles im Jahr 1960, mit der Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms ... +++ Beim BiOfunk-Podcast mitmachen? Weitere Infos auf www.biofunk.net/mitmachen +++

Die meisten Tiere und Pflanzen haben zwei Chromosomensätze, Dahlien haben acht! Dazu kommt, dass Dahlien kleine Stückchen von beweglichem Genmaterial besitzen, welche von einem Chromosom zum nächsten wandern können. Bereits die Ursprungsarten der Gartendahlie weisen eine ähnliche Struktur des Erbgutes auf und haben einen vervielfachten Chromosomensatz. Diese Wilddahlien haben grössere und farbigere Blüten und wachsen höher und kräftiger. Diese Fähigkeiten machen Gartendahlien äusserst unstabil. Dahlien können sehr rasch auf Umwelteinflüsse reagieren. Stehen sie unter Stress durch eine kältere Umgebung oder durch eine Veränderung des ph-Wertes im Boden, können Farbveränderungen der Blüten dauerhaft auftreten. Diese alten Dahliensorten gelten als sehr stabil: * weisse Balldahlie 'White Aster' 1879 gezüchtet * dunkelrote Dekorativ Dahlie 'Arabian Night, 1955 gezüchtet * rosa Seerosendahlie 'Gerrie Hoek' aus dem Jahr 1946 * goldorange Dekorativ Dahlie 'Arc de Triomphe ' aus dem Jahr 1950 * rosaviolette Dahlie 'Stolz von Berlin' 1884 gezüchtet * rote Mignondahlie 'Rotkäppchen' aus dem Jahr 1916

Männer über 70 verlieren oft das Ypsilon-Chromosom in ihren Blutzellen. Die altersbedingte Genmutation verkürzt die Lebenserwartung. Im Tierversuch konnten Wissenschaftler aus den USA und Schweden jetzt zeigen, was im Körper passiert, wenn das Geschlechtschromosom fehlt.Michael Lange im Gespräch mit Michael Böddekerwww.deutschlandfunk.de, Forschung aktuellDirekter Link zur Audiodatei

Einer neuen Studie zufolge kann der teilweise Verlust des Y-Chromosoms in Blutstammzellen bei männlichen Mäusen zu Herzproblemen führen. Bei etwa 40% der Männer ab 70 kommt dieser Chromosomenverlust ebenfalls vor.

Männer über 70 verlieren oft das Ypsilon-Chromosom in ihren Blutzellen. Die altersbedingte Genmutation verkürzt die Lebenserwartung. Im Tierversuch konnten Wissenschaftler aus den USA und Schweden jetzt zeigen, was im Körper passiert, wenn das Geschlechtschromosom fehlt.Michael Lange im Gespräch mit Michael Böddekerwww.deutschlandfunk.de, Forschung aktuellDirekter Link zur Audiodatei

Znajdziesz mnie: Instagram Lubię wiedzieć: https://www.instagram.com/lubie_wiedziec/ Facebook Lubię wiedzieć: https://www.facebook.com/LubieWiedziecPodcast Instagram kartoteka: https://www.instagram.com/fiszkowa_kartoteka/ Możesz mi postawić kawę: buycoffee.to/lubiewiedziec Dziś odpowiadam na 2 pytania od słuchaczy - plemię z większą ilością chromosomów oraz czemu jedne ptaki skaczą a inne chodzą. O plemieniu Waorani: https://go.nature.com/3ltZZVd Film o organizmach, które mają więcej chromosomów niż ludzie: https://bit.ly/3ySlUxo Źródło: o ptakach i ich poruszaniu się: https://bit.ly/3lv3vP5 W tle gra: “Gently, Onwards” ELPHNT

Schätzungsweise eines von 650 Babys kommt mit Trisomie 21 auf die Welt. So wie der Sohn von Irina. Heute spricht Jan mit Mama Irina über Ihre persönliche Geschichte zum Thema Trisomie 21. Irina beschreibt in der Podcast Folge Ihre Erfahrungen und wie wertvoll und schön das gemeinsame Leben mit Ihrem Sohn ist.

Organschäden durch Corona; 3 Dinge zum Weitersagen - Über das Schnarchen; Die Kleine Anfrage: Was bewirkt das dritte Chromosom bei Trisomie-21?; Wie Metaverse unseren Alltag verändert; Lässt sich ein Kamin sauber betreiben?; Grüne Welle für Fußgänger und Radfahrer; Neue Mondmission soll Strahlenrisiko bestimmen; Welche Kuhmilch ist besser für die Umwelt?; Nie mehr reisen wegen des Klimas und der Umwelt. Eine gute Idee?; So viel bringt Alkoholfasten; Moderation: Martin Winkelheide.

Schlechte Ernährung, Alkohol und Rauchen, viel Stress und wenig Sport – Daniela lebt alles andere als gesund und macht sich kaum Gedanken über das Altwerden. Bis jetzt. Kann die Wissenschaft ihr helfen, jung zu bleiben?

Ketvirta atžala į Sannos ir Sauliaus šeimą atnešė naują realybę. Išgirsta dukros diagnozė sukėlė šoką bei suvokimą, kad gyvenimas keisis. Tačiau įkandin sumišusiems jausmas radosi ir šviesus požiūris - nors gyvenimas bus kitoks, jis nebus blogesnis. Neilgai trukus, pora įsivaikino berniuką su Dauno sindromu.Daugiau kaip dvidešimt metų Lietuvoje gyvenanti švedė ryžosi keisti visuomenės žvilgsnį į žmones su Dauno sindromu - apie nelengvus iššūkius kalbėti pozityviai, pabrėžti šių žmonių unikalumą ir keisti vis dar ydingą požiūrį į tai, kas yra normalu.Ved. Lavija Šurnaitė

Im Feburar 2021 wird es noch einmal biologie-lastig. Adrian hat ein Thema im Bereich Genetik vorbereitet und erklärt die Herkunft und Funktion des Y-Chromosoms.

Die Themen in den Wissensnachrichten: +++ Warum das Y-Chromosom nicht ausstirbt +++ Wie Haare Rasierklingen-Stahl stumpf machen +++ Weitere Waldflächen im Amazonas vernichtet +++

Ein Feuerwehrauto, der Himmel, eine Wiese – schon im Kindergarten lernen wir, was welche Farbe hat. Doch es gibt Menschen, denen fällt es schwer, bestimmte Farben auseinanderzuhalten. Warum ist das so?

Thomas Weninger war überrascht. Sein drittes Kind kam mit einem zusätzlichen Chromosom auf die Welt. Mit Downsyndrom also. Und das obwohl er und seine Frau davor einen Test gemacht haben. Solche Tests werden von Paaren immer öfter gemacht. Wenn das Ergebnis eine mögliche Behinderung des Kindes anzeigt, lassen - seriösen Schätzungen zur Folge - 9 von 10 Eltern ihr ungeborenes Kind abtreiben. Das ist eine extrem hohe Zahl. Thomas Weninger kann’s nicht glauben. Denn er möchte ein Leben mit seinem Sohn mit dem speziellen genetischen Merkmal unter keinen Umständen mehr missen. Er habe unglaublich viel dazu gelernt. Im Hinterzimmer bei Flo Rudig spricht er über die Hintergründe. Als Video-Podcast auch zu sehen auf Youtube (hinterzimmer.tv/youtube). Folge direkt herunterladen

Der Witz des Tages vom 07.05.2019 mit dem Titel 'Ein Chromosom weniger' als Video.

Der Witz des Tages vom 07.05.2019 mit dem Titel 'Ein Chromosom weniger' zum Hören.

Eigentlich sollten sie schon fast aus der Tür sein, doch die Briten und ihr langwieriger Brexit beschäftigt auch den heutigen Gipfel der übrigen EU-Mitgliedsstaaten. Sie beraten darüber, wie groß der Aufschub sein wird, den sie Großbritannien für den EU-Austritt gewähren. Denn das Parlament hat die Vereinbarung, die Premierministerin Theresa May mit der EU über den Brexit ausgehandelt hatte, bereits zweimal abgelehnt – aber auch die Alternative – ein Austritt ohne Deal – ist den Abgeordneten nicht recht. Die Premierministerin hat nun eine Fristverlängerung bis Ende Juni beantragt, um – ja, um was eigentlich zu tun? Bettina Schulz berichtet für ZEIT ONLINE aus London, wo gestern nicht nur eine Dringlichkeitssitzung des Parlaments stattfand, sondern sich auch Theresa May am Abend an die Briten gewandt hat. Ein kleines Chromosom, das sich zusätzlich in den genetischen Datensatz fügt, kann schwerwiegende Auswirkungen auf das Leben eines Kindes und seiner Eltern haben. Trisomie 21, also Down-Syndrom, ist eine Genommutation, die oft zu körperlichen und geistigen Behinderungen führt. Medizinisch lässt sich mittlerweile mit einem Bluttest bei Schwangeren prüfen, ob ein Embryo die Veranlagung für Down Syndrom aufweist. Nun wird diskutiert, ob Krankenkassen die Kosten für solche Tests übernehmen sollen. Würden dann weniger Kinder mit Downsyndrom zu Welt kommen, und was würde das für das gesellschaftliche Klima bedeuten? Fragen dazu an Martin Spiewak, Wissensredakteur bei der ZEIT. Außerdem: von Blumen und Influencern. Mitarbeit: Viola Kiel

Es geht um eine unerwartete Überaschung in der Schwangerschaft und eine wichtige Entscheidung: in dieser Folge reden wir ausgiebig mit Jenny über ihr Kind, dass Trisomie 21 (oder nennt es Down Syndrom) hat. Wir reden über die Emotionen bei der Diagnose, die Reaktionen der anderen und den heutigen Alltag. Außerdem geht es um freiberufliche Eltern und deren Probleme und Kindersendungen im Kirchenfernsehen. Mehr von Jenny und ihrem Sohn und vieles Rund ums Thema Trisomie 21 gibt es in ihrem Youtube-Channel "ich pluseins": https://www.youtube.com/channel/UCwbA1zttok0RU57IwT8CM3w

Männlich oder weiblich? Unsere Gesellschaft teilt Menschen gerne in eine dieser beiden Kategorien ein. Dabei gibt es viele biologischen Merkmale, die Geschlecht definieren: Neben den Chromosomen spielen die Hormone, die Ausprägung der Geschlechtsmerkmale und auch das Gehirn eine Rolle – und das kann alles variieren.

Männlich oder weiblich? Unsere Gesellschaft teilt Menschen gerne in eine dieser beiden Kategorien ein. Dabei gibt es viele biologischen Merkmale, die Geschlecht definieren: Neben den Chromosomen spielen die Hormone, die Ausprägung der Geschlechtsmerkmale und auch das Gehirn eine Rolle – und das kann alles variieren.

Die chronische Parodontitis und weitere chronisch entzündliche Erkrankungen, wie Morbus Crohn, stellen komplexe multifaktorielle Krankheiten dar. Obwohl pathogene Bakterien und verschiedene Umweltfaktoren bei der Pathogenese der Parodontitis mitwirken, können diese nur einen Teil der Variabilität innerhalb von definierten Populationen der Erkrankung erklären. So spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer chronischen Parodontitis. In dieser Arbeit wurden die Polymorphismen rs11584383, rs11465804, rs2274910, rs9286879, rs3737240, rs13294, rs2476601 und rs3024505 ausgewählt, die alle auf dem Chromosom 1 liegen und zuvor als Suszeptibilitätsgene für Morbus Crohn und andere entzündliche chronische Krankheiten in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Die DNA von 352 Patienten mit einer chronischen Parodontitis und 587 gesunden Individuen, alle kaukasischer Herkunft, wurde untersucht. Die Genotypisierung erfolgte mittels der MALDI TOF MS Technik. Für den Polymorphismus rs2274910 konnte eine signifikante Assoziation mit der chronischen Parodontitis festgestellt werden, die sich risikoverstärkend auf die Pathogenese einer chronischen Parodontitis auswirken könnte. Der rs2274910 befindet sich in der Intron Region vom proteinkodierenden Omentin-1-Gen. Bei Omentin-1 handelt es sich um ein Adipokin, welches eine entscheidende Rolle in der Immunantwort sowie in der Regulation des Stoffwechsels spielt. Omentin-1 wird mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie Adipositas in Verbindung gebracht, beides Krankheiten die mit einer chronischen Parodontitis assoziiert sind. Für die übrigen 7 Polymorphismen konnte keine Assoziation mit der chronischen Parodontitis nachgewiesen werden. In der Haplotypanalyse war ebenfalls keine Allelkombination mit der chronischen Parodontitis assoziiert.

Hintergrund dieser Arbeit ist die in den letzten Jahrzehnten stetig abnehmende Fruchtbarkeit der Rinderrasse Holstein-Friesian (SILVIA, 1998, PRYCE et al., 2004). Dem Titel entsprechend hat es sich diese Studie zum Ziel gesetzt, Genom-regionen mit Einfluss auf die Fruchtbarkeit durch einen Kartierungsansatz ausfin-dig zu machen. Aufgrund ihres Einflusses auf quantitative Merkmale werden sol-che Regionen auch als Quantitative Trait Loci (QTL) bezeichnet. Bei den in dieser Arbeit untersuchten zehn Fruchtbarkeits- und Kalbemerkmale handelt es sich um die folgenden vom VIT übermittelten Zuchtwerte: Verzögerungszeit für Rinder (VZR) und Kühe (VZK); der Anteil der nicht erneut brünstigen Tiere 56 Tage nach Besamung bei Rindern (NR56R) und Kühen (NR56K); Rastzeit (RZ); Güstzeit (DO); paternaler (direkter) Kalbeverlauf (pKV) für Rinder; maternaler (indirekter) Kalbeverlauf (mKV) für Rinder; paternale Totgeburt (pTG) für Rin-der und maternale Totgeburt (mTG) für Rinder. Die für diese Studie verwendeten 2527 HF Bullen wurden auf BOVINE SNP50 BEADCHIPS (Illumina) genotypisiert. Die eigentliche Kartierung der 29 bovinen Autosomen erfolgte anschließend mit einer kombinierten Kopplungsungleichge-wichts- und Kopplungsanalyse (cLDLA). Hierzu wurde das Genom in 40 SNP umfassende Gleitfenster unterteilt und in jeder Fenstermitte eine Varianzkompo-nentenanalyse durchgeführt. Basierend auf dem cLDLA-Kartierungsansatz wurden insgesamt 90 signifikante lokale Maxima gefunden, die anhand mehrerer Kriterien 50 verschiedenen QTL zugeordnet werden konnten. Einige dieser kartierten Loci bestätigten bereits zuvor publizierte QTL, andere QTL waren neu. Der signifikanteste QTL wurde auf BTA18 in einer Region gefunden, welche bereits durch zahlreiche Autoren als besonders signifikant deklariert wurde. Allerdings befand sich das hier kartierte Maximum (59.179.424 bp) etwa 1,59 Megabasen von der Stelle entfernt, an welcher aufgrund der Ergebnisse früherer Studien aktuell geforscht wird, dem SNP ARS-BFGL-NGS-109285 bei 57.589.121 bp. Nach genauerer Analyse des signifikantesten 40-SNP Fensters konnte ein ‚ursächlicher‘ Haplotyp identifiziert werden, der im weiteren Verlauf als Haplotyp Q1 bezeichnet wird. Dieser Haplotyp ist mit hoher Wahrscheinlichkeit ursächlich für den QTL, welcher für pKV und pTG im Bereich 55.282.968 ­ 60.119.636 bp kartiert wurde. Um den Haplotyp Q1 weiter zu verfeinern, wurden 86 Bullen zusätzlich auf BOVINEHD BEADCHIPS (Illumina) mit wesentlich mehr Markern und dadurch höherer Markerdichte genotypisiert. So konnte der auf BTA18 identifizierte Haplotyp Q1 schließlich auf einen Bereich von 58.280.048 bis 58.819.413 bp eingegrenzt werden. In weiterführenden Analysen, unter anderem in zwei genomweiten Assoziations-studien (GWAS), die keine SNP-Fenster sondern einzelne SNP betrachteten (MLMA#1 und MLMA#2), sowie vier weiteren cLDLAs (MODELL#2 - MODELL#5) auf Chromosom 18, konnte gezeigt werden, dass die gewählte Methode (cLDLA) als Hauptursache für die oben genannte Positionsabweichung gesehen werden kann. Die Ergebnisse der Modelle zeigten, dass der Einfluss des Haplotyps Q1 in der Lage ist, die Effekte bezüglich der Kalbemerkmale im Bereich von 50 bis 60 Megabasenpaaren weitestgehend auszulöschen und nicht der von vielen Forschern für paternalen Kalbeverlauf kartierte SNP ARS-BFGL-NGS-109285 für den Effekt als ursächlich angesehen werden kann. Trotz reger bisheriger Forschung im Bereich dieses SNP konnten erst jüngst vier mögliche kausale Varianten im Bereich um den SNP ARS-BFGL-NGS-109285 identifiziert werden. Da aber in vier sequenzierten HF Bullen mit Haplotyp Q1 keine der Varianten von PURFIELD et al. (2015) entsprechend der Genotypen nachvollzogen werden konnte, können diese nicht als gegenseitige Bestätigung verstanden werden. Unsere Ergebnisse sprechen deutlich für eine weiterhin unbe-kannte Mutation innerhalb des Haplotyps Q1. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die hier in dieser Arbeit dargelegten Ergebnisse wichtige neue Fakten zum aktuellen Wissensstand beitragen und sich somit für die erfolgreiche Identifizierung kausaler Variante(n) als hilfreich erwei-sen werden. In der Zwischenzeit steht der für direkten Kalbeverlauf und Totgeburt als ‚schädlich‘ identifizierte Haplotyp Q1 zur Verfügung, so dass unverzüglich begonnen werden kann, indirekt gegen die kausale Variante zu selektieren, um sie langfristig aus der Holstein-Friesian Population zu entfernen.

Zusammenfassung Die Schizophrenie ist eine der schwerwiegendsten psychiatrischen Erkrankungen mit weit reichenden psychischen und sozialen Auswirkungen auf die betroffenen Patienten und ihre Angehörigen. Die Lebenszeit-Prävalenz beträgt etwa 1%. Die Ergebnisse von Kopplungs- und Assoziationsuntersuchungen zeigen den starken Einfluss einer genetischen Komponente bei der Entstehung der Krankheit. Die bisherigen Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass es sich bei der Schizophrenie um eine genetisch komplexe Erkrankung handelt, deren Ätiologie sich durch das Zusammenwirken von Umweltfaktoren und genetischen Faktoren auszeichnet. Bislang ist es noch nicht gelungen, alle an der Pathogenese beteiligten Faktoren, vor allem aber die Mechanismen ihres Zusammenspiels zu entschlüsseln. Aufgrund von morphologischen und molekularbiologischen Untersuchungen sowie genetischen Kopplungs- und Assoziationsstudien fand sich eine Reihe von Suszibilitätsgenen für Schizophrenie, darunter auch das Gen DTNBP1. Es ist auf dem Chromosom 6 in der Region 22.3 lokalisiert und kodiert für das Protein Dysbindin-1. Im Gehirn nimmt dieses Protein Einfluss auf das Zytoskelett und die synaptische Plastizität und ist an der Signaltransduktion von Neuronen über NMDA- und GABA-Rezeptoren und damit am Glutamat- und Dopaminstoffwechsel beteiligt (Benson et al. 2001; Harrison und Weinberger, 2005). Morphologische Untersuchungen zeigen, dass die Konzentration von Dysbindin-1 in wichtigen Bereichen des Gehirns bei schizophrenen Patienten vermindert ist (Talbot et al. 2004; Tang et al. 2009). Eine Reihe von Assoziationsstudien, teils auch familienbasiert, haben in unabhängigen Kollektiven mit verschiedenstem ethnischen Hintergrund signifikante Assoziationssignale an unterschiedlichen Varianten im DTNBP1-Gen gefunden (Straub et al. 2002b; van den Oord et al. 2003; Schwab et al. 2003; Morris et al. 2003; van den Bogaert et al. 2003;, Tang et al. 2003; Kirov et al. 2004; Williams et al. 2004; Numakawa et al. 2004; Funke et al. 2004; de Luca et al. 2005; Duan et al. 2007; Riley et al. 2009 und Voisey et al. 2010). Dabei handelte es sich teilweise um Einzelbasen-Polymorphismen oder Haplotypen im DTNBP1-Gen, die sich als signifikant mit Schizophrenie assoziiert gezeigt haben. Folgestudien konnten diese Ergebnisse oftmals aber nicht bestätigen (Turunen et al. 2006, Datta et al. 2007, Joo et al. 2007, Holliday et al. 2006, Peters et al. 2008, Sanders et al. 2008; Strohmaier et al. 2010). In der vorliegenden Arbeit wurden die sechs Einzelbasenpolymorphismen, rs3213207, rs2619538, rs1011313, rs1047631, rs2056943 und rs2619522 untersucht. Bei ihnen hatten sich in Studien zuvor teilweise deutliche Assoziationsbefunde gezeigt. Die Marker wurden hier erneut an einem unabhängigen kaukasischen Kollektiv von 503 Patienten und 1290 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Zustätzlich wurde die Patientengruppe in vier verschiedene Kategorien unterteilt, je nachdem ob Angehörige mit psychischen Störungen, mit Schizophrenie oder Angehörige 1.Grades mit Schizophrenie in der Familienanamnese vorlagen, sowie als vierte Gruppe das Patientenkollektiv insgesamt. Dabei zeigten sich in den unterschiedlichen Patientengruppen signifikante Assoziationshinweise und Trends zur Assoziation bei den Markern rs3213207 und rs2619538, der Marker rs1011313 zeigte lediglich Trends zur Assoziation mit Schizophrenie. Die höchste Signifikanz erreichte mit einem p-Wert von 0,034 der Marker rs3213207 in der Gruppe der Patienten mit schizophrenen Angehörigen. Hier trat der heterozygote Genotyp A/G signifikant häufiger bei Patienten auf als die homozygoten Genotypen A/A und G/G. Ebenfalls Signifikanzniveau erreichte der Marker rs2619538. Dabei zeigte sich in der Gruppe der Patienten mit schizophrenen Angehörigen ersten Grades ein signifikant niedrigerer Anteil homozygoter Träger des selteneren Allels Adenin bei einem p-Wert von 0,044. Die Marker rs1047631, rs2056943 und rs2619522 zeigten in dieser Arbeit keine Hinweise auf Assoziation mit Schizophrenie. Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit und der anderer Forschungsgruppen besteht weiterhin Grund zur Annahme, dass es sich bei DTNBP1 um ein Suszeptibilitäts-Gen für Schizophrenie handelt. Zwar konnten auch in dieser Arbeit die positiven Assoziationsergebnisse von Vorläuferstudien nicht in vollem Umfang repliziert werden, jedoch stützen die Ergebnisse die Annahme, dass Variationen im DTNBP1-Gen an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt sind. Dabei weisen die Ergebnisse in dieser Arbeit durchaus darauf hin, dass es einen Zusammenhang gibt zwischen positiver Familienanamnese in Bezug auf Schizophrenie und genetischen Variationen im DTNBP1-Gen. Gründe für die Inkonsistenz in den Ergebnissen der bisherigen Untersuchungen könnten die abweichenden Stichprobengrößen sowie die unterschiedliche ethnische Herkunft der untersuchten Kollektive sein. Auch die Einschlusskriterien für die Patienten- und Kontrollgruppen wichen voneinander ab. Vermutlich aber ist eine der Hauptursachen auch die genetische und phänotypische Heterogenität der Erkrankung an Schizophrenie. Weitere Studien mit höheren Fallzahlen werden nötig sein, um die genetischen Risikomarker auf dem DTNBP1-Gen und ihr mögliches Zusammenspiel mit Markern auf anderen Genen genauer zu detektieren.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, die ca. 1% der Weltbevölkerung betrifft und zu den teuersten Krankheiten der westlichen Gesellschaft gehört. Ihre Ätiopathogenese ist multifaktoriell bedingt, wobei bisher noch viele Faktoren ungeklärt sind. Mit Hilfe von Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien konnte die hohe genetische Komponente in der Schizophrenie nachgewiesen werden, wobei von einem polygenen Erbgang auszugehen ist. Bisher konnten anhand von genomweiten Assoziationsstudien, Kandidatengen- und Kopplungsstudien weit über 100 Gene und chromosomale Bereiche identifiziert werden, deren Replikation häufig inkonsistente Ergebnisse lieferte. Aufgrund dessen wird erhofft, durch Untersuchungen der Ausprägung einzelner krankheitsassoziierter Endophänotypen und Assoziation mit Genen einen neuen Weg gefunden zu haben, um auf weitere Gene zu stoßen. Endophänotypen bzw. intermediäre Phänotypen spiegeln der Krankheit zugrunde liegende, neurobiologische Eigenschaften wider, die mit der Krankheit assoziiert und vererbbar sind. Ihnen liegen quantitative Messgrößen neuropsychiatrischer Funktionen zu Grunde, die die Verbindung zwischen dem klinische Phänotyp und Genen ermöglichen könnten. GRIA1 ist ein Kandidatengen der Schizophrenie. Es ist auf Chromosom 5 in einer Region lokalisiert, die schon in mehreren unabhängigen genomweiten Studien als Suszeptibilitätsort für die Schizophrenie identifiziert wurde. GRIA1 kodiert für einen von vier AMPA Rezeptoren und ist somit an der glutamatergen Dysfunktion der Schizophrenie beteiligt. Desweiteren sind GRIA1-Untereinheiten bei schizophrenen Patienten im Hippokampus in verringerter Anzahl anzutreffen, hingegen im präfrontalen Kortex in höherer Anzahl im Vergleich zu Gesunden, wobei man annimmt, dass dies mitunter Einfluss auf bestimmte Gedächtnisprozzesse nimmt. Beide Hirnabschnitte sind an Gedächtnisfunktionen wie dem Erlernen und Einspeichern von Informationen beteiligt, und nehmen im Verlauf der Krankheit an Volumen ab. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie der Zusammenhang von zwei Markern des GRIA1- Gens und der Schizophrenie an 139 Schizophreniepatienten und 301 kaukasischen, gesunden Kontrollprobanden untersucht. Die Studienteilnehmer wurden dem Wechsler-Gedächtnistest (WMS-R) unterzogen und auf neuropsychologische Endophänotypen hin untersucht. Es konnte sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis eine Assoziation mit dem GRIA1-Gen festgestellt werden. Der Marker rs11742573 war sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis assoziiert, wobei Träger des A-Allel bzw. der AA-Genotyp häufiger bei Patienten zu finden war und gleichzeitg auf ein besseres verzögertes visuelles aber schlechteres verbales Gedächtnis hinwies. Der zweite Marker rs578772 zeigte keine Assoziation zur Schizophrenie, jedoch konnte ein Zusammenhang zu den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis festgestellt werden. Auch hier war das eine Allel mit besseren Leistungen im visuellen Testteil assoziiert, während das komplementäre Allel mit besseren Leistungen im verbalen Bereich assoziiert war. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten daraufhin, dass das GRIA1 Gen an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sein könnte, sowie auch ein Zusammenhang zu den neuropsychologischen Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis besteht. Um genauere Aussagen treffen zu können, werden allerdings noch weitere Studien mit mehreren Polymorphismen des GRIA1 Gens an einer größeren Stichprobe benötigt.

Die Schizophrenie ist eine psychiatrische Erkrankung,die phänotypisch in vielgestaltigen Querschnittsbildern auftreten kann.Die Äthiopathogenese der Schizophrenie ist bis heute nicht geklärt.Es wird aber davon ausgegangen, dass sie einem polygenen Erbgang folgt und multifaktorielle Bedingungen zum Ausbruch der Krankheit führen.Ein alternativer Ansatz versucht nun mithilfe von klar definierten Endophänotypen Gene zu identifizieren, die mit neuroanatomischen, neurophysiologischen oder biochemischen Korrelaten einer Erkrankung assoziiert sind.In Zusammenhang mit der Schizophrenie gehören Lern- und Gedächtnisfunktionen zu den häufig untersuchten Endophänotypen. Das Gen für den Brain-Derived-Neurotrophic-Factor (BDNF) auf Chromosom 11 ist ein Neurotrophin, das im adulten ZNS protektiv und regenerativ auf Neuronen und Motoneuronen wirkt. BDNF wird stark im Hippocampus exprimiert, einer Hirnregion, die in Lern- und Gedächtnisfunktionen involviert ist. Es konnte gezeigt werden, dass BDNF in die hippocampalen Funktionen der Langzeitpotenzierung eingreift. Unter Berücksichtigung der Omnipräsenz des BDNF im humanen Gehirn liegt auch die Vermutung nahe, dass veränderte Genexpression oder Funktionalität dieses Neurotrophins neuronale Krankheiten begünstigen oder bedingen können. In diesem Zusammenhang wird auch eine Assoziation von BDNF mit Schizophrenie diskutiert. Ein im humanen BDNF-Gen häufig vorkommender Polymorphismus ist der SNP rs6265 an Position 196 der mRNA. Er bewirkt einen Aminosäureaustausch von Valin nach Methionin und wurde bereits intensiv in Zusammenhang mit Schizophrenie untersucht. Die vorliegende Studie untersuchte an 135 schizophrenen Patienten kaukasischer Abstammung und 313 gesunden Kontrollprobanden deutscher Abstammung, ob ein Zusammenhang zwischen dem rs6265 und Schizophrenie oder Gedächtnisleistungen nachzuweisen ist. Mit einer adaptierten deutschen Fassung der Welcher Memory Scale Revised (WMS-R) wurde bei allen Studienteilnehmern Gedächtnisleistungen erfasst. Anschließend erfolgten die Analysen der Allel- und Genotypfrequenzen sowie die Zuordnung zu den Ergebnissen aus den Gedächtnistests. Im Ergebnis konnte in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie keine signifikante Assoziation zwischen dem rs6265 und Schizophrenie festgestellt werden. Darüber hinaus konnte in der Endophänotypenstudie keine Assoziation zwischen rs6265 und Gedächtnisleistungen nachgewiesen werden. Ein Trend zeigte sich aber im Untertest „Verbales Gedächtnis“ des WMS-R. Dabei erzielten Met-Homozygote im Durchschnitt bessere Leistungen als Träger des Val-Allels. Ob der rs6265 die Gedächtnisleistungen oder die Suszeptibiltät für Schizophrenie beeinflusst, konnte mit dieser Arbeit nicht abschließend geklärt werden. Folgestudien mit strikten Ein- und Ausschlusskriterien und größeren Stichproben sind nötig, um diese Frage abschließend zu klären.

Die Myotone Dystrophie Typ 2 (DM2) gehört, zusammen mit der Myotonen Dystrophie Typ 1 (DM1), zu den häufigsten erblichen Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters. Sie wird autosomal dominant vererbt, ihre Inzidenz liegt bei 1:10.000 - 1:20.000. Die genetische Ursache der Myotonen Dystrophie Typ 2 ist ein abnorm expandiertes Tetranukleotid-CCTG-Repeat im Intron 1 des Zinkfinger-9-Gens (ZNF-9) auf Chromosom 3q21.3. Das kleinste, bisher in der Literatur beschriebene, Krankheitsallel zeigte eine Expansion von 75 CCTGs. Im Regelfall haben DM2-Patienten ein expandiertes Allel mit mehr als 5000 CCTG-Repeats. Die CCTG-Repeats akkumulieren in sog. ribonukleären Foci im Zellkern und im Zytoplasma. Dadurch kommt es zu Störungen in RNA-Prozessierungs- und Metabolisierungsvorgängen, wie dem alternativen Spleißen oder der Proteintranslation. Die vorliegende Arbeit beschreibt zum ersten Mal eine Phänotyp-Genotyp-Analyse von DM2-Patienten mit einem Repeat, kürzer als 75 CCTGs, sowie die Evaluation der Pathogenität dieser kurzen Repeats. Die Evaluation der Pathogenität geschah mithilfe verschiedener Nachweismethoden in Mus-kelbioptaten und in der genomischen DNA. Der Repeat-Nachweis im Muskelbioptat wurde einerseits immunhistochemisch mit monoklonalen Antikörpern gegen das CUG Bindungspro-tein 1 (CUGBP1) und gegen die Muscleblind-like Proteine 1-3 (MBNL1-3) geführt, anderer-seits mittels der Fluoreszenz in situ Hybridisierungstechnik unter Verwendung einer DNA-Sonde. Zur spezifischeren Detektion, der für die DM2-Erkankung typischen Repeat-Expansion, wurde eine PCR und eine Triplet-Repeat-Primed PCR angeschlossen. Des Weite-ren fand eine Sequenzierung der Blutproben der Patienten statt, zur möglichst genauen Analy-se der Repeat-Größe. In der vorliegenden Arbeit konnte der Repeat-Nachweis in den Muskelbioptaten mit den be-schriebenen Methoden bei allen untersuchten Patienten erfolgreich geführt werden. In den PCRs waren erhöhte Produkte nachweisbar. Die angeschlossene TP-PCR zeigte eindeutige Prämutationsmuster und die Sequenzierung der genomischen DNA ergab eine reproduzierbare Repeatlänge zwischen 32 und 36 CCTGs. In der Zusammenschau mit dem erhobenen Phä-notyp sind somit bereits CCTG-Repeat-Expansionen unter 75 CCTGs pathogen. Zur funktio-nellen Absicherung der Pathogenität wurde ergänzend eine Repeat-Untersuchung im Muskel durchgeführt und das für den Pathogenitätsnachweis etablierte CLCN1 splicing assay. Auch hier bestätigte sich die funktionale Relevanz dieser Mini-Repeat-Expansionen. Somit kann aufgrund der Untersuchungen dieser Arbeit die untere Grenze der als pathogen anzusehenden Repeat-Expansion bei der Myotonen Dystrophie Typ 2 auf eine Repeat-Anzahl von 35 CCTGs festgesetzt werden, die sich mit der von Normalallelen nahezu überlappt. Daraus ergeben sich bedeutende diagnostische und klinische Konsequenzen für Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und dem Verdacht auf eine Myotone Dystrophie Typ 2.

Die Schizophrenie, eine psychiatrische Erkrankung mit stärksten Auswirkungen auf Wahrnehmung, Gedanken und Emotionen der Patienten, tritt weltweit bei etwa einem Prozent aller Menschen auf. Ihre genaue Ursache ist bisher weitgehend ungeklärt. Neben Umweltfaktoren spielt die genetische Komponente eine herausragende Rolle, wobei nicht ein Gen alleine beteiligt ist, sondern ein Zusammenspiel verschiedener Gene als Auslöser vermutet wird.Die Erforschung solcher Suszeptibilitätsgene kann zu besserem Verständnis der Ätiopathogenese der Erkrankung führen und schließlich zu neuen Ansätzen in Diagnose und Therapie. Zahlreiche funktionelle Kandidatengene der Schizophrenie, allen voran der Dopaminrezeptor D2, unterliegen der Regulierung durch Retinoidrezeptoren, welche dadurch selbst zum Gegenstand der Forschung werden. In vorliegender Arbeit wird das Gen des Retinoidrezeptor RXR gamma (RXRG-Gen) untersucht, das sich auf Chromosom 1q22-23 befindet. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie mit 287 Schizophrenie¬patienten und 421 gesunden Kontrollpersonen als Probanden werden zwei Einzelbasenaustausch-Polymorphismen – einer ist innerhalb der potentiellen Promotorregion lokalisiert, der andere befindet sich auf Exon 8 –auf einen Zusammenhang mit Schizophrenie untersucht.Bei den Allel- und Genotypfrequenzen der Polymorphismen rs1467664 und rs2134095 zeigte sich keine signifikante Assoziation mit Schizophrenie, bei rs1467664 konnte der homozygote Genotyp des selteneren Allels Guanin im Vergleich zu den zusammengefaßten beiden anderen Genotypen einen Trend in Richtung Assoziation aufweisen. Um eine Beteiligung des RXR gamma bei der Entstehung der Schizophrenie endgültig klären zu können, müßten noch andere Polymorphismen des Gens flächendeckend untersucht und ein stärkeres Augenmerk auf das Wechselspiel mit anderen Genen gelegt werden, da eine isolierte Betrachtung eines Gens innerhalb der Ätiologie einer so komplexen Erkrankung wie die der Schizophrenie zu wenig Aussagekraft hat.

Fri, 27 Jul 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14810/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14810/1/Hess_Julia.pdf Heß, Julia

Im Rahmen des Münchener ENU-Mausmutagenese-Projekts wurde durch chemische Mutagenese die dominante mutante Mauslinie MVD013 erzeugt. Die Linie wurde an Hand einer erhöhten Zahl und eines verringerten Volumens der Erythrozyten etabliert. Außerdem zeigten einzelne ältere mutante Tiere dieser Linie zusätzliche pathologische Veränderungen wie Darmtumoren und Megakolon. Ziel der Arbeit war es, Untersuchungen zur Identifizierung der ursächlichen Mutation in der Mauslinie MVD013 durchzuführen und die pathologischen Auswirkungen zu charakterisieren, um so ihre Eignung als Tiermodell für Polycythämie und Tumorerkrankungen zu evaluieren. Mittels der durchgeführten Grob- und Feinkartierungen wurde die Lage der ursächlichen Mutation auf Chromosom 5, 59,3-89,7 Mb eingegrenzt. Durch Sequenzanalyse der Kandidatengene Kit, Pdgfra und Kdr konnte keine Mutation im kodierenden Bereich dieser Gene nachgewiesen werden. Die mutante Mauslinie MVD013 wurde im Jahr 2008 im Primärscreen der Deutsche Mausklinik untersucht. Zusammen mit den zusätzlichen sekundären Untersuchungen wurde eine umfassende Phänotypbeschreibung der Mauslinie MVD013 erstellt. Die hämatologische Analyse zeigt ein der humanen Polycythämia vera entsprechendes Blutbild, mit leichter Abweichung vom typischen PV Befund in Richtung Thrombozytopenie. Die klinisch-chemischen Untersuchungen ergaben deutlich erniedrigte Glukosespiegel und Eisenkonzentrationen im Plasma der mutanten Tiere. Die Ergebnisse der Analyse zusätzlicher Parameter des Eisenstoffwechsels und die Ergebnissen des intraperitonealen Glukosetoleranztests deuten auf einen erhöhten Eisen- und Glukoseverbrauch bei mutanten Tieren hin. Anhand der Analyse der Blutgasparameter und der Erythropoetinkonzentration im Serum wurde das Vorliegen einer sekundären Erythrozytose ausgeschlossen. Die Untersuchungen der hämatopoetischen Vorläuferzellen geben einen Hinweis auf myelosuppressive Prozesse im Knochenmark der gealterten mutanten Tiere, was mit Symptomen der humanen Post-Polycythämia vera Myelofibrosis vergleichbar ist. Die mutanten Tiere der Linie MVD013 entwickeln gastrointestinale Stromatumoren in Magen und Darm sowie eine Dilatation (Megaceacum) im Bereich des Blinddarms. Somit kann die dominant mutante Mauslinie MVD013 als ein vielversprechendes Mausmodell für Polycythämia vera, gastrointestinale Stromatumoren und pathologische Veränderungen mit Störungen der Darmperistaltik dienen.

Das Hühner CLEC-2 Homolog: Ein Thrombozytenrezeptor mit aktivierender Funktion Der Natürliche Killer Gen Komplex (NKC) des Huhnes ist auf dem Chromosom 1 lokalisiert und weist zwei C-typ Lektine auf, von denen das eine als Homolog zu CD69 und das andere zu CD94 und NKG2 beschrieben worden ist. Diese Studie trägt durch die Generierung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers zur Charakterisierung des Hühner C-typ Lektin ähnlichen Proteins CD94/NKG2 als potentiellen NK Zellrezeptor bei. Durchflußzytometrische Messung von lymphatischem Gewebe des Huhnes ergab, dass das C-typ Lektin von einer Vielzahl von Zellen des PBMC, wenigen Milzzellen und keinerlei Bursa- oder Thymuszellen exprimiert wird. In PBMC von Huhn und Pute konnte der monoklonale Antikörper auf Thrombozyten nachgewiesen werden. Die biochemische Analyse konnte zeigen, dass das Molekül als ein glykosyliertes Homodimer auf der Zelloberfläche exprimiert wird und durch Kreuzvernetzung Thrombozyten aktiviert werden, was über CD107 Expression gemessen wurde. Die Sequenzanalyse deutete auf ein Motiv im Zytoplasma hin, welches als hem Immunrezeptor Tyrosin-basierendes aktivierendes Motiv bei C-typ Lekinen wie DECTIN1 und CLEC-2 vorkommt, aber nicht für CD94/NKG2 beschrieben ist. In der Sequenz konnte ein zusätzliches Cystein im extrazellulären Bereich gefunden werden. Zusammengenommen geben diese Ergebnisse Hinweise darauf, dass das Gen nicht einem CD94/NKG2 Hybrid ähnlich ist, sondern ein CLEC-2 Homolog darstellt.

Im Zellkern einer jeden Zelle besteht eine gewisse Ordnung der darin vorhandenen DNA und Proteine. Diese Ordnung wird unter dem Begriff „Zellkernarchitektur“ zusammengefasst. In der vorliegenden Arbeit ging es um die nähere Betrachtung einiger Aspekte der Zellkernarchitektur. Diese Aspekte betrafen 1. die Anordnung von Genen, 2. die Anordnung von Chromatin mit Hilfe unterschiedlicher Histonmodifikationen und 3. die Anordnungen von Chromosomenabschnitten, die mit komplexen messenger RNA-Sonden hybridisiert werden. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde mittels 3D FISH die dreidimensionale Positionierung von drei auf dem Chromosom 1 lokalisierten Genen in Zellkernen der Burkitt- Lymphom Zelllinie DG75 bestimmt. Diese Zelllinie wurde von Stefan Bohlander zur Verfügung gestellt und enthielt einen induzierbaren episomalen Vektor für das CALM-AF 10 Gen. Messungen der Genexpression, die in der Bohlander Gruppe mit Hilfe eines Affymetrix- Chips durchgeführt wurden, zeigten das die Induktion des Transgens zu genomweiten Veränderungen der Expressionsmuster hunderter Gene in dieser Zelllinie führten. Die für die 3D FISH Experimente ausgewählten Markergene zeigten nach der Induktion eine signifikant veränderte Expression. Dennoch änderte sich die radiale Positionierung dieser Gene, darunter versteht man die mehr innere oder mehr periphere Position der Gene, nicht. Dieses Ergebnis schien zuerst darauf hinzuweisen, dass die Transkriptionsstärke keine bedeutsamer Faktor im Hinblick auf die radiale Positionierung ist. Die Befunde der Affymetrix-Chip Analyse für diese Gene konnten jedoch in einer anschließende Untersuchungen der Genexpression mit Real-Time-PCR nicht bestätigt werden, obwohl der Vergleich von Affymetrix-Chip und Real- Time-PCR Daten insgesamt eine klare Korrelation zwischen den Datensätzen zeigte. Bei Diskrepanzen gehen wir davon aus, dass Real-Time-PCR die zuverlässigeren Ergebnisse liefert. Bei der hier durchgeführten Real-Time-PCR Untersuchung wurden auch die Expressionsstärken aller in einer Nachbarschaft von etwa 1 Mbp um die Markergene annotierten Gene ermittelt. Dieses Fenster wurde gewählt, weil Untersuchungen in der Arbeitsgruppe von Thomas Cremer und anderen Gruppen gezeigt haben, dass ~1 Mbp Chromatindomänen die Basisstruktur der Chromatinorganisation darstellen. Als Maß für die gesamte Genexpression einer Chromatindomäne wurde eine „Total Expression Strength“ (TES) berechnet. Dieser Wert basiert auf den Real-Time-PCR Werten der annotierten Gene und berücksichtigt auch die Länge der ungespleissten RNA, die von einem Gen transkribiert wird. Dabei zeigte sich, dass das Markergen in der Domäne mit dem höchsten TES Wert am weitesten innen im Zellkern lokalisiert ist. Dieser Befund unterstützt Befunde aus der wissenschaftlichen Literatur, dass die radiale Positionierung von individuellen Genen von Eigenschaften der lokalen Umgebung abhängt. Da sich die Nachbarschaft der untersuchten Markergene nicht nur im Hinblick auf die TES Werte sondern auch im Hinblick auf die Dichte der dort annotierten Gene und den GC-Gehalt unterscheidet, bleibt offen, welcher dieser Parameter als Prädiktor für die zu erwartende radiale Position individueller Gene eine entscheidende Rolle spielt. Möglich ist auch, dass alle Parameter zusammenwirken oder dass je nach den speziellen Umständen einer Untersuchung verschiedene Parameter die radiale Positionierung eines Gens bevorzugt beeinflussen. Die Stabilität der radialen Positionierung der Markergene trotz einer genomweiten Veränderung des Genexpressionsmusters nach CALM-AF 10 Induktion stimmt mit Befunden verschiedener Arbeitsgruppe überein, die für einen hohen Grad an räumlicher Stabilität der Chromatinanordnung während der Interphase sprechen; ~1 Mbp Chromatindomänen zeigen dementsprechend meist nur sehr begrenzte lokale Bewergungen (

HINTERGRUND: Krebserkrankungen sind nach kardiovaskulären Erkrankungen die zweithäufigste Krankheitsgruppe überhaupt in der Medizin. Nach dem aktuellen Stand der Forschung entstehen Tumoren durch Fehlregulation von Proliferation und Differenzierung einzelner Zellen. Diese Vorgänge können in Tiermodellen nachgebildet werden. Eine besonders hohe Aussagekraft haben dabei Tiermodelle, bei denen durch Verwendung eines hybriden Onkogens spontan ein Tumor entsteht. Ein hybrides Onkogen ist aus einem organspezifischen Promotor und einem bekannten Onkogen zusammengesetzt und führt zur Tumorentwicklung in einem bestimmten Organ. Ein Beispiel hierfür sind CEA424/SV 40 large T-Antigen – transgene Mäuse, sie entwickeln reproduzierbar einen Tumor im Antrum des Magens. ZIELSETZUNG: An diesem Tiermodell sollten die Faktoren der organselektiven Entwicklung des Tumors aufgeklärt werden. Hypothesen hierzu waren einerseits, dass dies durch die Integration des Transgens verursacht ist, andererseits, dass im betroffenen Organ spezifische Stimulatoren wirken. Zudem sollte auf der Grundlage von Genexpressionsdaten der Phänotyp der Tumorzellen identifiziert werden. METHODEN: Zunächst wurde mit Walking-PCR die Integrationsstelle identifiziert. Darüber hinaus wurde mit RT-PCR gezielt die Expression von Genen untersucht, welche an der Regulation von Proliferation und Differenzierung des Magens beteiligt sind. Mikroarray-Analysen und ihre computergestützte Auswertung dienten zudem zur Erstellung von Genexpressionsprofilen für verschiedene Zeitpunkte der Tumorentwicklung. ERGEBNISSE: Das Transgen wurde auf dem Chromosom 4 der transgenen Mäuse lokalisiert. Ein Einfluss der Integrationsstelle auf die organspezifische Tumorentstehung konnte dabei nicht gesehen werden. Die Genexpressionsanalyse ergab, dass im Verlauf der Tumorentwicklung die Wnt-Signalkaskade hochreguliert ist. Dieser Signalweg ist als wichtiger Stimulator der Proliferation vor allem in Stammzellmilieus des Gastrointestinaltraktes bekannt. Weiterhin zeigte sich für die Differenzierungsfaktoren Ihh, Notch1 und Pdx1 sowie für das Hormon Gastrin mit fortschreitender Tumorentwicklung eine verminderte Expression, was auf einen Verlust bestimmter Differenzierungswege im Tumorgewebe schließen lässt. In den Genexpressionsprofilen zeigte sich ein neuroendokriner Phänotyp der Tumorzellen.

Im Zellkern eines jeden höheren Organismus ist das Erbmaterial DNA auf engstem Raum verpackt. Dank flexibler Anpassung seiner Struktur bleibt es dennoch funktionsfähig. Für seine Arbeiten zur Dynamik der beteiligten Strukturen erhielt Professor Peter Becker in diesem Jahr die höchste deutsche Auszeichnung in der Forschung, den Gottfried Wilhelm Leibniz-Preis. Sein Forschungsgebiet ist auch für die Medizin interessant, weil bei Krankheiten wie Krebs das Erbmaterial in anomalem Zustand vorliegen kann.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Störung, von der weltweit etwa 1% der Bevölkerung betroffen ist. Die multifaktorielle Ätiopathogenese der Erkrankung ist noch weitgehend ungeklärt, wobei eine genetisch bedingte Vulnerabilität im Mittelpunkt steht. Dabei wird von einem polygenen Erbgang ausgegangen, wobei die risikomodulierenden Genvarianten bei verschiedenen Personen möglicherweise in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen und für die Erkrankung prädisponieren. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci wurden bislang mehrere Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zu Entstehung und Ausprägung der Schizophrenie identifiziert. Dennoch sind die Anzahl der prädisponierenden Genloci, das von jedem Genort übertragene anteilige Risiko sowie epistatische Effekte derzeit unbekannt. Ein Grund für die inkonsistente Ergebnislage wird in der ätiologischen Heterogenität der klinisch-psychiatrischen Diagnose Schizophrenie gesehen. Das Konzept der Endophänotpyen bzw. intermediärer Phänotypen bietet eine Möglichkeit ätiologisch homogenere Subgruppen zu bilden. Endophänotypen sind zeitstabile, quantitativ messbare neurobiologische Korrelate. Es wird angenommen, dass ihre Ätiologie homogener und ihre genetische Determination weniger komplex ist als diejenige klinischer Krankheitsphänotypen. RGS4 ist ein Kandidatengen für Schizophrenie, das auf Chromosom 1 lokalisiert ist, in einer Region, die mit Schizophrenie gekoppelt zu sein scheint. Die Relation von RGS4 zur Pathogenese der Schizophrenie erscheint plausibel, da RGS4-Proteine die zeitliche Koordination und die Dauer der Signaltransduktion spezifischer Neurotransmittersysteme regulieren, die in der Pathophysiologie und der Behandlung der Schizophrenie eine Rolle spielen. Die Expression von RGS4 ist im Neokortex hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant reduziert. In mehreren Assoziationsstudien (familienbasierte- und Fall-Kontroll-Designs) wurde ein signifikanter Zusammenhang unterschiedlicher RGS4-Polymorphismen und der Schizophrenie berichtet, wobei die Ergebnislage in Bezug auf die krankheitsassoziierten Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), Allele und Haplotypen inkonsistent ist. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wurde der Zusammenhang von sechs Basenaustauschpolymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an 504 Schizophreniepatienten sowie 1315 deutschstämmigen Kontrollprobanden untersucht. In einer Subgruppe von 102 Patienten und 248 gesunden Kontrollprobanden wurde auch der Zusammenhang der sechs RGS4-Polymorphismen und neuropsychologischen Endophänotypen untersucht. Hierzu wurden die Patienten und Kontrollprobanden mit einer umfassenden neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Die sechs SNPs (rs951436, rs951439, rs2661319, rs2842030, rs10759 und rs2063142) wurden mittels iPLEX genotypisiert und die Massen anschließend im MALDI-TOF Massenspektrometer analysiert. Signifikante Assoziationen der untersuchten RGS4-Polymorphismen konnten in dieser Arbeit sowohl mit dem Phänotypen Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis gefunden werden. Drei der untersuchten RGS4-Polymorphismen (rs951436, rs951439, rs2063142) waren mit Schizophrenie assoziiert, ein weiterer (rs10759) zeigte eine Tendenz zur Assoziation. In der Endophänotypen-Studie wurde eine signifikante Assoziation zwischen dem Marker rs2661319 und dem Faktor verbales Gedächtnis gefunden. In einem nächsten Schritt wurde untersucht, ob die Untertests bzw. Indizes, die den Faktor verbales Gedächtnis bilden, ebenfalls mit den analysierten RGS4-Polymorphismen assoziiert sind. Vier RGS4-Marker (951436, rs2661319, rs2842030, rs10759) zeigten eine Assoziation mit unterschiedlichen Indizes des Faktors verbales Gedächtnis, ein Marker (rs2063142) war tendenziell mit einem Index assoziiert. Die durchgeführte Haplotypenanalyse konnte diese Befunde bestätigen. Interessanterweise war das jeweilige C-Allel der Marker rs951436 und rs951439 sowohl mit Schizophrenie als auch mit einer schlechteren Leistung in einem Index assoziiert. Die Resultate der vorliegenden Untersuchung deuten auf einen Zusammenhang des RGS4-Gens sowohl mit Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis hin. Aufgrund der insgesamt jedoch inkonsistenten Ergebnislage im Hinblick auf krankheitsassoziierte SNPs, Allele und Haplotypen des RGS4-Gens sind weitere Studien nötig, um die mit Schizophrenie assoziierten RGS4-Polymorphismen zu identifizieren. Erst wenn die Identifikation der Genvarianten gelungen ist, die mit dem Risiko an Schizophrenie zu erkranken assoziiert sind, können in einem nächsten Schritt die bislang unbekannten molekularen Signalwege untersucht werden, durch deren Kenntnis eine kausale Therapie der Erkrankung ermöglicht würde.

Die einzige Möglichkeit, Patienten mit Pankreaskarzinom zu heilen, besteht in einer möglichst frühzeitigen Diagnose und Operation. Nach einer kurativen Resektion versterben dennoch über 95% aller Patienten innerhalb der folgenden fünf Jahre an einem Rezidiv, was belegt, dass nach der Operation disseminierte Tumorzellen (DTZ) im Körper des Patienten verbleiben und deren Progression zu einem Rezidiv der Krebserkrankung führt. Beim Pankreaskarzinom wurde gezeigt, dass der Nachweis von DTZ mit dem Antikörper A45-B/B3 gegen Zytokeratin im Knochenmark und mit dem Antikörper Ber-EP4 gegen EpCAM im Lymphknoten mit einer schlechteren Prognose korreliert. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war es, Einblicke in die Biologie von hämatogener und lymphogener Disseminierung beim Pankreaskarzinom zu erarbeiten. Zunächst wurde die Prävalenz von DTZ durch immunzytochemische Färbungen gegen die oben genannten epithelialen Marker bestimmt. Anschließend wurden die Zellen isoliert, ihre DNA amplifiziert und mit der komparativen genomischen Hybridisierung (CGH) auf numerische Aberrationen hin untersucht, welche mit den chromosomalen Veränderungen des Primärtumorkollektivs verglichen wurden. Diese Gegenüberstellung sollte ergründen, ob Ähnlichkeiten zwischen hämatogen disseminierten (H-DTZ), lymphogen disseminierten Tumorzellen (L-DTZ) sowie Primärtumoren (PT) bestehen und ob charakteristische Veränderungen für H-DTZ und L-DTZ existieren, welche möglicherweise im Rahmen der Disseminierung selektiert wurden. Die Prävalenz von DTZ bei Patienten mit nicht metastasiertem Pankreaskarzinom lag im Knochenmark bei 23,0% und im Lymphknoten bei 38,1%. Dieser Unterschied war nicht signifikant. Die genomische Analyse von DTZ und PT deckte auf, dass Primärtumore die höchste Anzahl an numerischen Aberrationen aufwiesen (Mittelwert: 12,8), gefolgt von den L-DTZ (Mittelwert: 9) und den H-DTZ (Mittelwert: 4,7). Zum anderen zeigten EpCAM-positive Zellen aus den Lymphknoten häufiger abnorme Karyotypen (78,3%) als Zytokeratin-positive Zellen aus dem Knochenmark (68,8%), während alle PT numerische Aberrationen aufwiesen. Die Häufigkeit von chromosomalen Gewinnen und Verlusten war unterschiedlich in den verschieden Gruppen und betrug bei H-DTZ 3,6 DNA-Gewinne und 1,1 DNA-Verluste, bei L-DTZ 4,5 DNA-Gewinne und 4,5 DNA-Verluste und bei PT 5,6 DNA-Gewinne und 7,2 DNA-Verluste pro analysierter Probe. Die Ähnlichkeitsanalyse numerischer Aberrationen der drei Kollektive zeigte, dass PT und insbesondere DTZ untereinander sehr heterogen sind. Charakteristische Veränderungen, die möglicherweise selektiert worden waren, wurden in erster Linie in PT gefunden, in geringerem Ausmaß auch in Tumorzellen aus Lymphknoten. Es handelte sich dabei in erster Linie um DNA-Verluste, wie zum Beispiel auf Chromosom 17 und 18, welche PT und L-DTZ gemeinsam waren und eine größere Ähnlichkeit zwischen diesen beiden Gruppen im Vergleich zu PT und H-DTZ nahelegen. Andererseits konnten auch Aberrationen identifiziert werden, die charakteristisch für die jeweilige Gruppe waren. Insbesondere handelte es sich dabei bei H-DTZ um DNA-Gewinne von 5p und 15q und bei L-DTZ um DNA-Gewinne von 4p oder 19 beziehungsweise DNA-Verluste von 11q oder 12p. Häufige DNA-Gewinne und -Verluste auf den Chromosomen 1, 3 oder 22 waren kennzeichnend für die Gruppe der Primärtumore. In der Analyse gepaarter Proben desselben Patienten waren gemeinsame Aberrationen zwischen PT und H-DTZ nur in der Hälfte (3/6), zwischen PT und L-DTZ dagegen in allen der untersuchten Fälle (2/2) anzutreffen. Auch die Anzahl dieser gemeinsamen Veränderungen war bei letzteren größer (Anteil gemeinsamer Veränderungen zwischen a) PT und H-DTZ: 5,9%, 5,9%, 4,8% und b) PT und L-DTZ: 16,3%, 8,9%). Der Vergleich solcher Aberrationen zwischen den verschiedenen Patienten mit gepaarten Proben dagegen führte nicht zur eindeutigen Identifikation typischer Veränderungen, welche im Zusammenhang mit einer hämatogenen oder lymphogenen Disseminierung gesehen werden können. Eine Zunahme numerischer Aberrationen mit fortschreitender Tumorprogression im Primärtumor wurde für die meisten soliden Tumoren nachgewiesen. Auch bei der Progression der pankreatischen intraepithelialen Neoplasie zum Pankreaskarzinom ist die Akkumulation von genetischen Veränderungen zu beobachten. Vor diesem Hintergrund deuten die vorliegenden Ergebnisse daraufhin, dass die Disseminierung ein frühes Ereignis im Rahmen der Progression des Pankreaskarzinoms ist. In sehr frühen Tumorstadien, welche möglicherweise von den Genomprofilen der DTZ im Knochenmark repräsentiert werden, sind in erster Linie DNA-Gewinne anzutreffen. Interessanterweise scheinen diese DTZ im Milieu des Knochenmarks keine Deletionen zu akkumulieren. Mit fortschreitender Tumorprogression kommt dagegen DNA-Verlusten eine zunehmend bedeutende Rolle zu, was in DTZ aus Lymphknoten sowie im Primärtumor zu beobachten ist. Diese Beobachtungen bilden die Grundlage für eine Vielzahl weiterführender Fragestellungen, wie zum Beispiel die Identifikation der genetischen Veränderungen, die am Anfang der genetischen Progression stehen. Gerade diese Veränderungen könnten von allen Tumorzellen geteilt werden und somit ideale Zielstrukturen für neue Therapieansätze darstellen.

Die Alzheimer-Krankheit (AD), die häufigste Form der Demenz, manifestiert sich klinisch meist ab dem 65. Lebensjahr mit langsam progredienten Gedächtnis-, Orientierungs- und Aufmerksamkeitsstörungen. Neuropathologische Korrelate sind die Amyloid-Plaques, die hauptsächlich aus extrazellulären Aggregaten des β-Amyloid-Proteins (Aβ) zusammengesetzt sind, und intrazelluläre neurofibrilläre Bündel, die aus Aggregaten des mikrotubulus-assoziierten Proteins Tau bestehen. Der „Auslöser“ der Alzheimer-Krankheit ist das β-Amyloid-Protein (Amyloid-Kaskaden-Hypothese), welches durch proteolytische Prozessierung von βAPP (β-Amyloid-Vorläufer-Protein) entsteht. Dies geschieht, indem zuerst BACE-1 (β-site APP cleaving enzyme 1) und anschließend der γ-Sekretase-Komplex βAPP schneiden. Menschen mit Down-Syndrom (DS), welches die häufigste autosomale Chromosomenaberration darstellt, entwickeln bereits ab einem Alter von 40 Jahren die typischen neuropathologischen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit und zeigen mit einem Durchschnittsalter von 56 Jahren die klinischen Symptome der Demenz. Die Gründe für das frühe Auftreten der Amyloid-Plaques sind noch nicht vollständig geklärt. Das Gen für βAPP befindet sich auf dem Chromosom 21, welches im DS dreifach vorhanden ist, und wird daher mit der frühen Plaque-Pathologie im Down-Syndrom in Zusammenhang gebracht. BACE-1 konnte durch Überexpressions- und Knock-out-Experimente eindeutig als alleinige β-Sekretase identifiziert werden. In Gehirnen von Alzheimer-Demenz-Patienten konnten im Vergleich zu Kontrollgehirnen erhöhte BACE-1-Proteinmengen und BACE-1-Aktivitäten nachgewiesen werden. Es war deshalb interessant zu untersuchen, ob auch im Gehirn von Down-Syndrom-Patienten die BACE-1-Proteinexpression erhöht ist. Durch eine Hochregulation von BACE-1 im Down-Syndrom könnte vermehrt βAPP prozessiert und somit Aβ gebildet werden. Daher war es das Ziel der vorliegenden Arbeit die Expression von BACE-1 in Gehirnen (Temporal- und Frontallappen) von DS-Patienten im Vergleich zu Kontrollgehirnen zu analysieren. In der Western-Blot-Analyse der Gewebeproben konnte gezeigt werden, dass die BACE-1-Proteinmengen im Down-Syndrom im Vergleich zu den Kontrollen (K) 1,4-fach erhöht waren. Die Proteinexpressionen von βAPP zeigten sich im DS im Vergleich zu den Kontrollen 1,4-fach erhöht. Diese Ergebnisse erzielten keine Signifikanz, zeigten aber deutliche Trends im Expressionsverhalten. Dies könnte auf die Anzahl der untersuchten Gehirne (Temporal- und Frontallappen je 3 DS, 4 AD und 5 K), Qualitätsmängel der Gehirnproben oder einer ungleichen Verteilung der Proteinexpression im Gewebe zurückzuführen sein. Es ist daher notwendig mehr Gehirne zu untersuchen. Zudem wäre es interessant in Gehirnschnitten das Verteilungsmuster der BACE-1-Expression im DS genauer zu studieren. Die Ergebnisse deuten jedoch auf eine Hochregulation von BACE-1 im DS-Gehirn und somit auf eine Beteiligung der Protease an der Plaquepathologie des Down-Syndroms hin. BACE-1 scheint also sowohl in der Pathogenese der Alzheimer-Demenz als auch in der des Down-Syndroms eine zentrale Rolle einzunehmen. Daher ist es sehr interessant die Regulation von BACE-1 weiter zu analysieren. Da in p25-überexprimierenden Mäusen erhöhte BACE-1-Proteinexpressionen gezeigt werden konnten, vermutete man eine Beteiligung von p25 an der Regulation der β-Sekretase. p25, das im Gehirn der AD-Patienten vermehrt gebildet wird und aus der Proteolyse von p35 entsteht, bindet und aktiviert die Kinase cdk5. cdk5 phosphoryliert unter anderem das Tau-Protein und wird daher mit der Bildung der neurofibrillären Bündel in Zusammenhang gebracht. Durch die Hochregulation von BACE-1 könnte p25 in der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung eine neue Bedeutung zugeschrieben werden. Zur Analyse der p25 induzierten Veränderungen in den Neuronen wurden humane Neuroblastomazellen mit einem induzierbaren p25-Expressionsvektor, Sp25-Zellen, verwendet. In diesen p25-überexprimierenden Zellen konnten sowohl in der Western-Blot-Analyse als auch in der BACE-1-Aktivitätsmessung erhöhte BACE-1-Proteinexpressionen bzw. BACE-1-Aktivitäten gezeigt werden. Die Northern-Blot-Analyse der Sp25-Zellen ergab erhöhte BACE-1-mRNA-Spiegel, die sich jedoch in einer für endogene BACE-1-mRNA untypische Größe detektieren ließen. p35, das membrangebundene Vorläufer-Protein von p25, war indes nicht in der Lage die BACE-1-Proteinexpression in humanen Neuroblastomazellen zu erhöhen. Die Ergebnisse der Sp25-Zellen konnten in p25-überexprimierenden murinen Neuroblastomazellen, Np25-Zellen, nicht reproduziert werden. Daher ist es notwendig, den p25-induzierten BACE-1-Regulationsmechanismus auf seine Reproduzierbarkeit, z.B. in weiteren In-vivo-Modellen, zu überprüfen.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind multifaktorielle Erkrankungen. Man geht heute davon aus, dass die Summe aus genetischer Prädisposition und mehreren Umweltfaktoren die Entstehung der Erkrankungen begünstigt. Dabei scheint besonders eine fehlerhafte Reaktion des angeborenen mukosalen Immunsystems gegenüber luminalen bakteriellen Antigenen eine wichtige Rolle zu spielen. Die erste genetische Assoziation von M. Crohn mit Mutationen im NOD2/CARD15-Gen unterstützt diese These. Diese Mutationen führen zu einer verminderten Erkennung bakterieller Bestandteile mit der Folge einer verringerten Elimination von Pathogenen. Der IBD5-Locus auf Chromosom 5q31 wurde durch genetische Kopplungsstudien mit folgender Feinkartierung örtlich eingegrenzt. Dieser Abschnitt ist in mehrere Haplotyp-Blöcke unterteilt. Ein bestimmter Risikohaplotyp ist besonders stark mit M. Crohn assoziiert (Rioux 2001, Daly 2001). Die Assoziation des IBD5-Locus mit M. Crohn wurde vielfach bestätigt und phänotypisch besonders mit perianalem und ausgedehntem Befall in Verbindung gebracht. Erste Studien geben allerdings auch Hinweise auf eine mögliche kausale Rolle bei Colitis ulcerosa. Der IBD5-Locus beinhaltet fünf Gene - darunter auch IRF1, PDLIM4 und P4HA2. Deren Funktion ist mitunter proinflammatorisch. Als wichtigste Gene sind die organischen Kationentransporter OCTN1/2 zu sehen. Zwei Polymorphismen in diesen Genen konnten im Jahre 2004 von Peltekova und Mitarbeitern direkt mit dem M. Crohn assoziiert werden. Hierbei handelt es sich um die Polymorphismen OCTN1 C1672T (L503F) und OCTN2 G207C. Für diese Mutationen konnte in vitro ein Funktionsverlust beschrieben werden mit möglichen Folgen für den intrazellulären Carnitingehalt und die Immunantwort des Körpers (Peltekova 2004, Reinhard 2006). Die beschriebene Assoziation war besonders stark in Anwesenheit von NOD2/CARD15-Mutationen, aber unabhängig vom IBD5-Locus. In Folgestudien konnte die Assoziation des TC-Haplotyp mit M. Crohn bestätigt werden, allerdings ist die mögliche Unabhängigkeit vom IBD5-Locus umstritten. Erklären könnte dies jedoch der Umstand, dass Peltekova und Mitarbeiter einen IBD5-Marker benutzten, der mehrere Haplotypblöcke von den untersuchten OCTN-Genen entfernt war. Welche Rolle jedoch die OCTN-Gene im besonderen spielen, ist noch nicht völlig geklärt. Urban und Mitarbeiter konnten weitere Polymorphismen in den OCTN-Genen mit einer zum Teil hohen Frequenz unter der schwarzen und asiatischen Bevölkerung nachweisen (Urban 2005). Diese Bevölkerungsgruppen haben eine niedrige Inzidenz von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Eine Assoziation von OCTN-Mutationen in diesen Bevölkerungsgruppen würde somit einen starken Hinweis auf eine kausale Rolle geben. Studienergebnisse diesbezüglich stehen jedoch noch aus. Um die Rolle der OCTN-Gene weiter zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit drei der von Urban und Mitarbeitern beschriebenen Polymorphismen in den OCTN1/2-Genen, welche auch in der kaukasischen Bevölkerung vorkommen, auf eine mögliche Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen untersucht. Es konnte keine der drei Mutationen direkt mit M. Crohn oder Colitis ulcerosa in Verbindung gebracht werden. Allerdings ließ sich für homozygote Träger des OCTN1 917T-Allels eine niedrigere Stenoserate nachweisen, und für T-Allelträger eine erhöhte Operationsrate. Letzteres steht für ein erhöhtes entzündliches Geschehen – das möglicherweise durch diese Mutation günstig beeinflusst wird. In bezug auf genotyp-genotyp Interaktionen konnten keine signifikanten Interaktionen zwischen den hier untersuchten Polymorphismen und dem TC-Haplotyp der OCTN-Gene, weiteren Markern im IBD5-Locus oder Mutationen im NOD2/CARD15-Gen festgestellt werden. Das starke Kopplungsungleichgewicht macht es bisher unmöglich, eine einzige ursächliche Mutation im IBD5-Locus zu identifizieren. Zukünftige groß angelegte Studien werden die Aufgabe haben, auch andere Polymorphismen in der Region auf eine Assoziation mit M. Crohn und Colitis ulcerosa hin zu untersuchen. Im positiven Falle müssen funktionelle in vitro Versuche die zugrunde liegenden Mechanismen auf molekularer Ebene klären. Dies könnte nicht zuletzt auch neue therapeutische Ansätze liefern, um die Entität der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in Zukunft besser verstehen und entsprechend behandeln zu können.

Die Schizophrenie ist eine der schwerwiegendsten psychiatrischen Erkrankungen verbunden mit massiven Auswirkungen auf die Lebensqualität, die Erlebnisfähigkeit und die Leistungsfähigkeit der Betroffenen. Die Erkrankung weist eine Prävalenz von 0,5-1% auf, und ist in allen Ethnitäten und Kulturen anzutreffen. Die genaue Ätiologie der Schizophrenie ist noch immer ungeklärt. Nach dem derzeitigen Wissensstand wird eine Beteiligung mehrerer Gene und deren Interaktion mit Umweltfaktoren angenommen. Mit Hilfe von Kopplungsanalysen und Assoziationsstudien konnten bisher zahlreiche Kandidatengene identifiziert werden. Das in der vorliegenden Arbeit untersuchte Grin1-Gen ist ein funktionelles Kandidatengen, lokalisiert auf Chromosom 9q34.3, das in mehreren Assoziationstudien als Risikogen für Schizophrenie identifiziert wurde. Dieses Gen codiert für die essentielle NR1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors. Dieser ist zentraler Bestandteil des glutamatergen Systems und beteiligt an der neuronalen Entwicklung, der Neuroplastizität und neurotoxischen Vorgängen. In zahlreichen Studien konnte demonstriert werden, dass eine pharmakologisch induzierte NMDA Rezeptor Hypofunktion mittels nicht-kompetitiver Antagonisten wie PCP oder MK-801 sowohl die Positiv- als auch die Negativsymptomatik der Schizophrenie hervorrufen kann. Im Thalamus, im Kortex und zahlreichen anderen Strukturen des ZNS konnten außerdem bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu Kontrollen veränderte Konzentrationen der verschiedenen Untereinheiten des NMDA Rezeptors beobachtet werden. Diese Befunde weisen darauf hin, dass das Grin1-Gen an der Pathologie der Schizophrenie beteiligt sein könnte. In der vorliegenden Arbeit wurden 2 Basenaustauschpolymorphismen innerhalb des Grin1-Gens in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie auf eine Assoziation mit der Erkrankung hin untersucht. Für den SNP -855 G/C der 5`UTR liegen bereits 2 positive Assoziationsergebnisse vor. Auch scheint dieser Einzelmarker über eine Veränderung der Konsensussequenz des Trankriptionsfaktors NF-kappa-B einen Einfluss auf die Expression der NR1-Untereinheit auszuüben (Begni et al. 2003). Der andere untersuchte SNP 17438G/A ist im Exon 7 des Grin1-Gens lokalisiert. In der vorliegenden Arbeit konnte keine Assoziation zwischen den untersuchten Polymorphismen des Grin1-Gens mit der Diagnose Schizophrenie ermittelt werden. Die zweifelsfreie Klärung einer Beteiligung des Grin1-Gens an der Pathogenese der Schizophrenie bedarf weiterer unabhängiger Studien. In zukünftigen Untersuchungen muss darauf geachtet werden, eine möglichst große Anzahl an Polymorphismen über das gesamte Gen hinweg zu untersuchen. Auch deuten erste Ergebnisse von Gen-Gen-Interaktionsstudien darauf hin, dass die einzelnen Kandidatengene nicht miteinander konkurrieren, sondern eher ein Zusammenspiel derselben besteht (Qin et al. 2005).

Der obere Aerodigestivtakt ist das primäre Kontaktorgan für viele inhalative Karzinogene. Dies spielt insbesondere bei der tabak-assoziierten Karzinogenese eine entscheidende Rolle. Polyzyklische Kohlenwasserstoffe und der Metabolit des Benzo[a]pyrens, das Benz[a]pyren-7,8-diol-epoxid (BPDE) sind hierbei von herausragender Bedeutung. Mutationen an der DNA sind dabei nicht gleichmäßig über die gesamte DNA verteilt, sondern auf speziellen Chromosomen bzw. Genen lokalisiert. Zur Erstellung eines individuellen Risikoprofils wurde in dieser Arbeit die alkalische Einzellzell-Mikrogelelektrophorese (Comet Assay), eine etablierte Methode zur Quantifizierung von DNA-Schäden, erstmals mit der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) an Mucosazellen des oberen Aerodigestivtraktes kombiniert. Nach Inkubation mit BPDE konnte so eine Bestimmung der DNA-Schädigung an den Chromosomen 3,5,8 und dem Vergleichschromosom 1 durchgeführt werden. Dabei wurden frisch entnommene, makroskopisch gesunde Mukosaproben von Patienten mit Oropharynxkarzinom und tumorfreien Patienten verglichen. Es stellte sich heraus, dass Tumorpatienten eine höhere Schädigung der Chromosomen 5 und 8 im Vergleich zu Chromosom 1 aufwiesen. Bei tumorfreien Patienten konnten keine Unterschiede der einzelnen Chromosomen untereinander und im Vergleich zur Gesamt-DNA nachgewiesen werden. Neben einer quantitativen Bestimmung der DNA-Schädigung an Interphasezellen sollte in der vorliegenden Arbeit auch strukturelle DNA-Schädigungen an Metaphasechromosomen untersucht werden. Zur Einschätzung der Mutagensensitivität bei der Karzinogenese im Oropharynx wurden in multiplen Vorarbeiten Lymphozyten als Kontrollzellen herangezogen. Deshalb wurden auch in der vorliegenden Arbeit Metaphasechromosomen aus Lymphozyten präpariert und mit FISH untersucht. Zusätzlich wurde auch eine neue Methodik zur Präparation von Metaphasechromosomen aus Mukosazellen des oberen Aerodigestivtraktes etabliert. Es konnte jedoch an keinem der untersuchten Chromosomen ein statistisch signifikanter Unterschied in der Schädigung zwischen tumorfreien- und Tumorpatienten ausgemacht werden. Das in der vorliegenden Arbeit etablierte Modell zur Präparation von Chromosomen aus Mukosazellen bietet zur weiterführenden Erfassung des Risikoprofils für die Entstehung von Karzinomen des oberen Aerodigestivtraktes einen geeigneteten Ansatz. Unter Umständen lassen sich zusätzliche Gene lokalisieren, die für die Tumorentstehung im Kopf-Hals-Bereich von Bedeutung sind. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass einige dieser Veränderungen bereits in makroskopisch gesunder Schleimhaut des oberen Aerodigestivtrakts auftreten. Weitere Untersuchungen müssen ergeben, ob spezifische Veränderungen am Genom nicht schon vor Entstehung des Tumors nachweisbar sind. Aus solchen Veränderungen ließe sich eine umfangreiche Frühdiagnostik zur Einschätzung der individuellen Mutagensensitivität entwickeln. Dies eröffnet die Möglichkeit für künftige präventive und therapeutische Strategien für die Karzinogenese des oberen Aerodigestivtraktes.

Die Zellkernarchitektur beschreibt die räumliche Anordnung der linearen Gensequenz im dreidimensionalen Zellkern. Die Beobachtung einer geordneten räumlichen Strukturierung und radialen Verteilung der Gene und Chromosomen legt nahe, daß die Zellkernarchitektur Basis und Ausdruck von höheren Organisations- und Regulationsmechanismen ist. Chromosomen liegen im Interphasezellkern in definierten umschriebenen Regionen, sogenannten Chromosomenterritorien vor. Aus früheren Untersuchungen weiß man um die Gendichte-korrelierte radiale Anordnung dieser Chromosomenterritorien. Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Frage, inwieweit die Gendichte eines subchromosomalen DNA-Bereiches (also eines Teilabschnittes eines Chromosoms) die Position dieses DNA-Abschnittes in Bezug auf das Chromosomenterritorium und den Interphasezellkern beeinflußt. Mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung an 2D- und 3D-fixierten Zellkernen (2D/3D-FISH) und Epifluoreszenz- bzw. konfokaler Mikroskopie wurden spezifische subchromosomale Bereiche unterschiedlichen Gengehalts der Chromosomen 1 und 12 differentiell dargestellt. Beide Chromosomen zeichnen sich durch eine distinkte Gliederung in sehr genarme und sehr genreiche Areale aus. Als DNA-Sonden wurden fluoreszenzmarkierte Pools aus exakt kartierten BAC-Klonen von Chromosom 1 und 12 eingesetzt, die entweder einer R- oder G-Bande oder alternativ einem chromosomalen Abschnitt hoher oder niedriger Gendichte zugeordnet waren. Um mögliche andere, von der Gendichte unabhängige Einflüsse auf die radiale Verteilung subchromosomaler Bereiche wie z.B. die Kerngestalt zu identifizieren, wurden die Versuche an drei unterschiedlichen menschlichen Zellarten, Lymphozyten, Fibroblasten und Coloncarcinomzellen der Zellinie SW480, sowohl während der S-Phase als auch nach Verlassen des Zellzyklus in der G0-Phase durchgeführt. Die quantitative Evaluation der Anordnung und der radialen Verteilung der DNA-Segmente in Bezug auf das Chromosomenterritorium bzw. auf den Kern erfolgte an 3D-Rekonstruktionen von lichtoptischen Serienschnitten mittels zweier unabhängiger computergestützter Auswertungsprogramme. Es konnte gezeigt werden, daß in den annähernd runden Lymphozyten radiale Verteilungsunterschiede in Korrelation zur Gendichte gegeben sind: Genarme Bereiche des Chromosoms 12 ordnen sich unabhängig vom Zellzykluszeitpunkt in Bezug auf den geometrischen Mittelpunkt des Interphasekerns peripherer an als genreiche. Dieser Befund stützt die Hypothese, daß genreiche Regionen von Chromosomen eher zum Zellkernmittelpunkt hin präsentiert, genarme dagegen in die Peripherie verlagert werden. In der S-Phase konnte eine ebensolche radiale Verteilung auch in Bezug auf das Chromosomenterritorium gefunden werden. Hier wird die genarme DNA schwerpunktmäßig an den Rand des Territoriums verschoben. Anders verhält es sich bei den adhärent wachsenden, flachen humanen Fibroblasten. Hier konnte kein signifikanter Unterschied in der dreidimensionalen, räumlichen Anordnung genarmer und genreicher DNA-Abschnitte gefunden werden, und zwar weder in Bezug auf den Kern noch auf das Territorium. SW480-Tumorzellen sind rundliche bis ellipsoide Zellen. Ähnlich den Lymphozyten zeigen sie klare radiale Anordnungsunterschiede von Bereichen des Chromosoms 12, sortiert nach der Gendichte. Allerdings sind diese Unterschiede weniger stark ausgeprägt als bei den Lymphozyten. So konnte nur in Bezug auf das Chromosomenterritorium ein signifikanter radialer Verteilungsunterschied gefunden werden. In Bezug auf den Kern sieht man eine deutliche, aber statistisch nicht signifikante Tendenz, genarmes Chromatin in die Peripherie zu verlagern. Insgesamt belegen die Ergebnisse dieser Doktorarbeit, daß das Prinzip der Korrelation von Gendichte und radialer Verteilung grundsätzlich auch für subchromosomale Bereiche gilt. Es läßt sich jedoch feststellen, daß bei der radialen Verteilung von Chromosomenabschnitten weitere, noch nicht bekannte Faktoren eine Rolle spielen und sie nicht ausschließlich durch die Gendichte bestimmt wird.

Das Ziel dieser Arbeit war die Kartierung eines QTL mit Effekt auf paternalen Kalbeverlauf und paternale Totgeburt auf Bos Taurus Autosom 9 (BTA09) in einer fortgeschrittenen Fleckvieh x Red-Holstein Rückkreuzungspopulation mit positioneller und funktioneller Kandidatengenanalyse. Dazu wurden Untersuchungen mit verschiedenen Kartierungsdesigns in Granddaughter und Daughter Designs durchgeführt. Intervallkartierung und Linkage / Linkage-Disequilibrium-Kartierung wurden verwendet um den QTL feinkartieren zu können. Die LDL-Kartierung wurde in Ansätzen mit MCMC-geschätzten (durchschnittlichen) und wahrscheinlichsten Haplotypen durchgeführt. Mit der Intervallkartierung konnten zwei signifikante QTL für paternalen Kalbeverlauf und paternale Totgeburt auf BTA09 lokalisiert werden: ein QTL im proximalen Bereich und ein QTL im distalen Bereich des Chromosoms. Die Ergebnisse der LDL-Kartierung weisen auf nur einen signifikanten QTL im distalen Bereich von BTA09 hin. Als mögliches funktionelles und positionelles Kandidatengen für den distalen QTL mit Effekt auf paternalen Kalbeverlauf und Totgeburt konnte IGF2R als Rezeptor des insuline-like growth factor 2 evaluiert werden. Einflüsse von IGF2R auf das fetale und embryonale Wachstum wurden beschrieben. Die Intervallkartierung auf BTA29 - das IGF2-Hormon codierende Chromosom - ließ auf keinen QTL mit Effekt auf Kalbeverlauf oder Totgeburt schließen. Auf BTA09 wurde neben den QTL für paternalen Kalbeverlauf und paternale Totgeburt mit Intervallkartierung und Approximativem Interval-Mapping zwei QTL mit Effekt auf Proteinprozent kartiert. Diese QTL sind ebenfalls im proximalen und distalen Bereich des Chromosoms lokalisiert. Die LDL-Kartierung konnte nur einen QTL mit Effekt auf Proteinprozent im distalen Bereich bestätigen. Ein mögliches funktionelles und positionelles Kandidatengen im distalen Bereich des Chromosoms stellt der Östrogenrezeptor ESR1 (ERα) dar. ESR1 nimmt nachweislich großen Einfluss in der Entwicklung des alveolären Gewebes in der bovinen Milchdrüse.

Thu, 14 Dec 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6355/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6355/1/Eberhardt_Andrea.pdf Eberhardt,

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende chronische psychiatrische Störung mit noch weitgehend ungeklärter multifaktorieller Ätiologie bei einer ausgeprägten Heritabilität und einem Lebenszeiterkrankungsrisiko von annähernd 1%. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci und Genen wurden multiple Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zur Entstehung und Ausprägung der Erkrankung gefunden. Bisher gelang aber noch kein Nachweis von klar pathogenetischen Mutationen. Eine definitive Bestätigung von spezifischen Genen als wahre Suszeptibilitätsgene für die Schizophrenie könnte das pathogenetische Verständnis verbessern und den Fortschritt in der gezielten Entwicklung neuer Medikamente sowie letztendlich in der Prävention unterstützen. RGS4 ist ein Kandidatengen auf Chromosom 1, das sowohl in Kopplungs- wie auch Assoziationsstudien als Risikogen für Schizophrenie identifiziert wurde. Die RGS-Familie spielt eine signifikante Rolle in der Signalübertragung. Außerdem verbindet sie Rezeptoren, Effektoren und andere postsynaptische rezeptor- regulierende Komponenten und ist in Mechanismen der Neuroplastizität involviert. RGS4 ist am Konvergenzpunkt von mehreren Gi-, G-olf und Gq-gekoppelten Signaltransduktionswegen situiert und reguliert die Aktivität verschiedener Neurotransmittersysteme, wie z. B. von Dopamin-, Serotonin- und Glutamatrezeptoren. Die Expression von RGS4 im Neokortex ist hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant verringert. In verschiedenen Assoziations- und Kopplungsstudien wurden signifikante Assoziationen zwischen RGS4 und Schizophrenie gefunden. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zur Untersuchung der Beziehung zwischen drei Einzel-Nukleotid-Polymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an 184 deutschen schizophrenen Patienten und 184 deutschen gesunden Kontrollprobanden durchgeführt. Die drei SNPs (rs2661319, rs951436, rs951439) wurden von Chowdari et al. (2002) in einer familienbasierten Assoziationstudie als mit der Schizophrenie signifikant assoziiert beschrieben. Da es sich dort um ein amerikanisches und ein indisches Kollektiv handelte, sollte in dieser Arbeit untersucht werden, ob sich die Ergebnisse in einem deutschen Kollektiv replizieren lassen. Bei der Untersuchung von Allel- und Genotypfrequenzen konnte in der deutschen Population keine Assoziation mit der Schizophrenie ermittelt werden. Die naheliegentste Erklärung für die Unterschiede zwischen den Ergebnissen dieser Arbeit und denen von Chowdari et al. ist die, dass es in den amerikanischen und indischen Populationen andere Risikoallele gibt, als in der deutschen. Eine weitere Ursache könnte das unterschiedliche Testverfahren sein, da hier eine Studie mit nicht verwandten Kontrollprobanden gegenüber der Studie von Chowdari et al. die mit elterlichen Kontrollen durchgeführt wurde. Trotz einer sehr sorgfältigen Auswahl sowohl des Patienten- als auch des Kontrollkollektivs in dieser Studie könnten auch diagnostische Unterschiede verantwortlich sein. Sowohl die Heterogenität der Krankheit, als auch die Heterogenität der sie möglicherweise verursachenden Gene sind weitere Gründe für differierende Resultate.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden unterschiedliche Proteomstudien an Halobacterium salinarum durchgeführt, die sich generell in drei unabhängige Themenblöcke unterteilen lassen. Zunächst erfolgte die Erfassung des cytosolischen Proteoms auf standardisierten 2-D Gelen. Hierfür wurde die Auftrennung auf sogenannten Zoom-Gelen aufgrund der engen pI-Verteilung halobakterieller Proteine etabliert. Die erschöpfende Analyse der so aufgetrennten Proteine wurde mit der peptide mass fingerprinting Methode im Hochdurchsatzverfahren durchgeführt. So konnten so 40% des zugänglichen cytosolischen Proteininventars identifiziert und auf Referenz 2-D Gelen kartiert werden. Des Weiteren konnten die massenspektrometrischen Proteinidentifizierungen zur intensiven Verbesserung der in vielen Fällen nicht eindeutigen Genomannotation herangezogen werden. Durch die Korrelationsanalyse von experimentellen und theoretischen pI-Werten konnten weitere Annotationsfehler behoben werden. Das Zusammenspiel von Genomik und Proteomik erlaubte die Identifizierung eines Bereichs ehemaliger Plasmid DNA, die in das Chromosom eingewandert ist. Weiter konnte für ein Plasmid gezeigt werden, dass dieser ehemalig chromosomale DNA und somit eine Reihe wichtiger und essentieller Gene enthält und deshalb eher als zweites Chromosom angesehen werden sollte. Nach der Inventarisierung folgten Analysen zur differentiellen Expression cytosolischer Proteine in Abhängigkeit unterschiedlicher Wachstumszustände. Hierbei wurde das aerobe Wachstum unter Standardbedingungen mit Wachstum unter Mangelbedingungen wie in synthetischem Medium oder unter anaeroben phototrophen Bedingungen verglichen. Bei der Analyse dieser Zustände mittels 2-DE konnten nur wenig regulierte Proteine identifiziert werden. Generell stellte sich die 2-DE aufgrund schwankender Reproduzierbarkeit und des geringen dynamischen Bereichs der gewählten Färbemethode für diese vergleichenden Analysen als wenig geeignet heraus. Die Verwendung isotopenmarkierter Sonden erlaubte hingegen einen detaillierten Einblick in die Regulationen auf Proteomebene unter besagten Bedingungen. Mit dem methodischen Ansatz der 1D-SDS PAGE LC-MALDI-TOF/TOF Analyse konnten von einem beträchtlichen Teil (ca. 40%) des cytosolischen Proteoms Regulationsinformationen erhalten werden. Auch hier zeigte sich, dass unter anaeroben phototrophen Bedingungen überraschend wenige Proteine reguliert werden müssen, damit sich der Organismus auf diese Lebensbedingung einstellen kann. Wachstum unter Nährstoffmangel in synthetischem Medium induziert überwiegend Proteine der Aminosäure- und Nukleotid-Biosynthese sowie Proteine, die am Proteinschutz und der Glykolyse beteiligt sind. Unter Standardwachstum wurden Proteine als induziert identifiziert, die bei nicht ausreichendem Vorhandensein wachstumslimitierend wirken würden. Dies waren hauptsächlich Enzyme der Thiamin und Cobalamin Biosynthese sowie des Peptid-Transportes und -Abbaues. Auch die CO2-Fixierung und die nachfolgende Gluconeogenese sind induziert. Durch die Verwendung unterschiedlicher Proteomik Ansätze konnte am Ende der Großteil der cytosolischen Proteine von H. salinarum identifiziert werden. Es scheinen nahezu alle chromosomalen Proteine auch unter Standard Wachstumsbedingungen expremiert zu werden, was starke Regulationen der Proteinkonzentrationen in Abhängigkeit unterschiedlicher Lebensbedingungen nicht notwendig macht. Der Organismus kann sich so schnell ohne großen energetischen Aufwand an wechselnde Lebensbedingungen anpassen. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde das Ausmaß der Proteinphosphorylierung in H. salinarum untersucht. Hierbei konnten zunächst über radioaktive in vivo Markierung phosphattragende Proteine identifiziert werden. Ebenfalls gelang es, die ersten halobakteriellen Serin und Threonin Phosphorylierungsstellen zu identifizieren. Generell zeigte sich jedoch, dass das Ausmaß der Proteinphosphorylierung in H. salinarum eher gering ist. Bei den identifizierten Phosphorylierungen handelte es sich ausschließlich um katalytische Zwischenprodukte. Für die Existenz von regulativen Ser/Thr oder Tyr Proteinphosphorylierungen waren keine eindeutigen Hinweise zu finden. Weiter gelang es, eine Vielzahl von N-terminal acetylierten Proteinen als eine weitere Form der posttranslationalen Modifikationen zu identifizieren.