Podcasts about kopplungsstudien

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, die ca. 1% der Weltbevölkerung betrifft und zu den teuersten Krankheiten der westlichen Gesellschaft gehört. Ihre Ätiopathogenese ist multifaktoriell bedingt, wobei bisher noch viele Faktoren ungeklärt sind. Mit Hilfe von Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien konnte die hohe genetische Komponente in der Schizophrenie nachgewiesen werden, wobei von einem polygenen Erbgang auszugehen ist. Bisher konnten anhand von genomweiten Assoziationsstudien, Kandidatengen- und Kopplungsstudien weit über 100 Gene und chromosomale Bereiche identifiziert werden, deren Replikation häufig inkonsistente Ergebnisse lieferte. Aufgrund dessen wird erhofft, durch Untersuchungen der Ausprägung einzelner krankheitsassoziierter Endophänotypen und Assoziation mit Genen einen neuen Weg gefunden zu haben, um auf weitere Gene zu stoßen. Endophänotypen bzw. intermediäre Phänotypen spiegeln der Krankheit zugrunde liegende, neurobiologische Eigenschaften wider, die mit der Krankheit assoziiert und vererbbar sind. Ihnen liegen quantitative Messgrößen neuropsychiatrischer Funktionen zu Grunde, die die Verbindung zwischen dem klinische Phänotyp und Genen ermöglichen könnten. GRIA1 ist ein Kandidatengen der Schizophrenie. Es ist auf Chromosom 5 in einer Region lokalisiert, die schon in mehreren unabhängigen genomweiten Studien als Suszeptibilitätsort für die Schizophrenie identifiziert wurde. GRIA1 kodiert für einen von vier AMPA Rezeptoren und ist somit an der glutamatergen Dysfunktion der Schizophrenie beteiligt. Desweiteren sind GRIA1-Untereinheiten bei schizophrenen Patienten im Hippokampus in verringerter Anzahl anzutreffen, hingegen im präfrontalen Kortex in höherer Anzahl im Vergleich zu Gesunden, wobei man annimmt, dass dies mitunter Einfluss auf bestimmte Gedächtnisprozzesse nimmt. Beide Hirnabschnitte sind an Gedächtnisfunktionen wie dem Erlernen und Einspeichern von Informationen beteiligt, und nehmen im Verlauf der Krankheit an Volumen ab. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie der Zusammenhang von zwei Markern des GRIA1- Gens und der Schizophrenie an 139 Schizophreniepatienten und 301 kaukasischen, gesunden Kontrollprobanden untersucht. Die Studienteilnehmer wurden dem Wechsler-Gedächtnistest (WMS-R) unterzogen und auf neuropsychologische Endophänotypen hin untersucht. Es konnte sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis eine Assoziation mit dem GRIA1-Gen festgestellt werden. Der Marker rs11742573 war sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis assoziiert, wobei Träger des A-Allel bzw. der AA-Genotyp häufiger bei Patienten zu finden war und gleichzeitg auf ein besseres verzögertes visuelles aber schlechteres verbales Gedächtnis hinwies. Der zweite Marker rs578772 zeigte keine Assoziation zur Schizophrenie, jedoch konnte ein Zusammenhang zu den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis festgestellt werden. Auch hier war das eine Allel mit besseren Leistungen im visuellen Testteil assoziiert, während das komplementäre Allel mit besseren Leistungen im verbalen Bereich assoziiert war. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten daraufhin, dass das GRIA1 Gen an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sein könnte, sowie auch ein Zusammenhang zu den neuropsychologischen Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis besteht. Um genauere Aussagen treffen zu können, werden allerdings noch weitere Studien mit mehreren Polymorphismen des GRIA1 Gens an einer größeren Stichprobe benötigt.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind multifaktorielle Erkrankungen. Man geht heute davon aus, dass die Summe aus genetischer Prädisposition und mehreren Umweltfaktoren die Entstehung der Erkrankungen begünstigt. Dabei scheint besonders eine fehlerhafte Reaktion des angeborenen mukosalen Immunsystems gegenüber luminalen bakteriellen Antigenen eine wichtige Rolle zu spielen. Die erste genetische Assoziation von M. Crohn mit Mutationen im NOD2/CARD15-Gen unterstützt diese These. Diese Mutationen führen zu einer verminderten Erkennung bakterieller Bestandteile mit der Folge einer verringerten Elimination von Pathogenen. Der IBD5-Locus auf Chromosom 5q31 wurde durch genetische Kopplungsstudien mit folgender Feinkartierung örtlich eingegrenzt. Dieser Abschnitt ist in mehrere Haplotyp-Blöcke unterteilt. Ein bestimmter Risikohaplotyp ist besonders stark mit M. Crohn assoziiert (Rioux 2001, Daly 2001). Die Assoziation des IBD5-Locus mit M. Crohn wurde vielfach bestätigt und phänotypisch besonders mit perianalem und ausgedehntem Befall in Verbindung gebracht. Erste Studien geben allerdings auch Hinweise auf eine mögliche kausale Rolle bei Colitis ulcerosa. Der IBD5-Locus beinhaltet fünf Gene - darunter auch IRF1, PDLIM4 und P4HA2. Deren Funktion ist mitunter proinflammatorisch. Als wichtigste Gene sind die organischen Kationentransporter OCTN1/2 zu sehen. Zwei Polymorphismen in diesen Genen konnten im Jahre 2004 von Peltekova und Mitarbeitern direkt mit dem M. Crohn assoziiert werden. Hierbei handelt es sich um die Polymorphismen OCTN1 C1672T (L503F) und OCTN2 G207C. Für diese Mutationen konnte in vitro ein Funktionsverlust beschrieben werden mit möglichen Folgen für den intrazellulären Carnitingehalt und die Immunantwort des Körpers (Peltekova 2004, Reinhard 2006). Die beschriebene Assoziation war besonders stark in Anwesenheit von NOD2/CARD15-Mutationen, aber unabhängig vom IBD5-Locus. In Folgestudien konnte die Assoziation des TC-Haplotyp mit M. Crohn bestätigt werden, allerdings ist die mögliche Unabhängigkeit vom IBD5-Locus umstritten. Erklären könnte dies jedoch der Umstand, dass Peltekova und Mitarbeiter einen IBD5-Marker benutzten, der mehrere Haplotypblöcke von den untersuchten OCTN-Genen entfernt war. Welche Rolle jedoch die OCTN-Gene im besonderen spielen, ist noch nicht völlig geklärt. Urban und Mitarbeiter konnten weitere Polymorphismen in den OCTN-Genen mit einer zum Teil hohen Frequenz unter der schwarzen und asiatischen Bevölkerung nachweisen (Urban 2005). Diese Bevölkerungsgruppen haben eine niedrige Inzidenz von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Eine Assoziation von OCTN-Mutationen in diesen Bevölkerungsgruppen würde somit einen starken Hinweis auf eine kausale Rolle geben. Studienergebnisse diesbezüglich stehen jedoch noch aus. Um die Rolle der OCTN-Gene weiter zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit drei der von Urban und Mitarbeitern beschriebenen Polymorphismen in den OCTN1/2-Genen, welche auch in der kaukasischen Bevölkerung vorkommen, auf eine mögliche Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen untersucht. Es konnte keine der drei Mutationen direkt mit M. Crohn oder Colitis ulcerosa in Verbindung gebracht werden. Allerdings ließ sich für homozygote Träger des OCTN1 917T-Allels eine niedrigere Stenoserate nachweisen, und für T-Allelträger eine erhöhte Operationsrate. Letzteres steht für ein erhöhtes entzündliches Geschehen – das möglicherweise durch diese Mutation günstig beeinflusst wird. In bezug auf genotyp-genotyp Interaktionen konnten keine signifikanten Interaktionen zwischen den hier untersuchten Polymorphismen und dem TC-Haplotyp der OCTN-Gene, weiteren Markern im IBD5-Locus oder Mutationen im NOD2/CARD15-Gen festgestellt werden. Das starke Kopplungsungleichgewicht macht es bisher unmöglich, eine einzige ursächliche Mutation im IBD5-Locus zu identifizieren. Zukünftige groß angelegte Studien werden die Aufgabe haben, auch andere Polymorphismen in der Region auf eine Assoziation mit M. Crohn und Colitis ulcerosa hin zu untersuchen. Im positiven Falle müssen funktionelle in vitro Versuche die zugrunde liegenden Mechanismen auf molekularer Ebene klären. Dies könnte nicht zuletzt auch neue therapeutische Ansätze liefern, um die Entität der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in Zukunft besser verstehen und entsprechend behandeln zu können.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende chronische psychiatrische Störung mit noch weitgehend ungeklärter multifaktorieller Ätiologie bei einer ausgeprägten Heritabilität und einem Lebenszeiterkrankungsrisiko von annähernd 1%. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci und Genen wurden multiple Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zur Entstehung und Ausprägung der Erkrankung gefunden. Bisher gelang aber noch kein Nachweis von klar pathogenetischen Mutationen. Eine definitive Bestätigung von spezifischen Genen als wahre Suszeptibilitätsgene für die Schizophrenie könnte das pathogenetische Verständnis verbessern und den Fortschritt in der gezielten Entwicklung neuer Medikamente sowie letztendlich in der Prävention unterstützen. RGS4 ist ein Kandidatengen auf Chromosom 1, das sowohl in Kopplungs- wie auch Assoziationsstudien als Risikogen für Schizophrenie identifiziert wurde. Die RGS-Familie spielt eine signifikante Rolle in der Signalübertragung. Außerdem verbindet sie Rezeptoren, Effektoren und andere postsynaptische rezeptor- regulierende Komponenten und ist in Mechanismen der Neuroplastizität involviert. RGS4 ist am Konvergenzpunkt von mehreren Gi-, G-olf und Gq-gekoppelten Signaltransduktionswegen situiert und reguliert die Aktivität verschiedener Neurotransmittersysteme, wie z. B. von Dopamin-, Serotonin- und Glutamatrezeptoren. Die Expression von RGS4 im Neokortex ist hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant verringert. In verschiedenen Assoziations- und Kopplungsstudien wurden signifikante Assoziationen zwischen RGS4 und Schizophrenie gefunden. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zur Untersuchung der Beziehung zwischen drei Einzel-Nukleotid-Polymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an 184 deutschen schizophrenen Patienten und 184 deutschen gesunden Kontrollprobanden durchgeführt. Die drei SNPs (rs2661319, rs951436, rs951439) wurden von Chowdari et al. (2002) in einer familienbasierten Assoziationstudie als mit der Schizophrenie signifikant assoziiert beschrieben. Da es sich dort um ein amerikanisches und ein indisches Kollektiv handelte, sollte in dieser Arbeit untersucht werden, ob sich die Ergebnisse in einem deutschen Kollektiv replizieren lassen. Bei der Untersuchung von Allel- und Genotypfrequenzen konnte in der deutschen Population keine Assoziation mit der Schizophrenie ermittelt werden. Die naheliegentste Erklärung für die Unterschiede zwischen den Ergebnissen dieser Arbeit und denen von Chowdari et al. ist die, dass es in den amerikanischen und indischen Populationen andere Risikoallele gibt, als in der deutschen. Eine weitere Ursache könnte das unterschiedliche Testverfahren sein, da hier eine Studie mit nicht verwandten Kontrollprobanden gegenüber der Studie von Chowdari et al. die mit elterlichen Kontrollen durchgeführt wurde. Trotz einer sehr sorgfältigen Auswahl sowohl des Patienten- als auch des Kontrollkollektivs in dieser Studie könnten auch diagnostische Unterschiede verantwortlich sein. Sowohl die Heterogenität der Krankheit, als auch die Heterogenität der sie möglicherweise verursachenden Gene sind weitere Gründe für differierende Resultate.