Podcasts about polymorphismen

Die Umstellung vom Nachtmensch zum Frühaufsteher ist eine Herausforderung, die viele Menschen annehmen möchten. In dieser Podcast-Folge erfährst du, wie du diese Transformation innerhalb von nur drei Tagen erfolgreich gestalten kannst. Es gibt einige wichtige Punkte und Strategien, die dir helfen werden, deine Gewohnheiten zu ändern und die Vorteile des frühen Aufstehens zu nutzen. **Hier geht es zum Werbepartner dieser Podcast-Folge**: https://selbst-management.biz/podcast-partner Links: - Kostenloser Mangold-Academy Bonus-Bereich: https://my.mangold.academy/anmeldung-vip-bereich-2/ - Goodie des Monats: https://my.mangold.academy/courses/einstieg-in-das-selbstmanagement/lessons/goodie-des-monats/ - SelbstmanagementRocks Masterclass: https://selbst-management.biz/selbstmanagement-rocks-masterclass/ - Video Andrew Huberman: https://youtu.be/fp24tgTOz3Y?si=7OlbcYSUy8igu1QA - Tageslichtlampe: https://amzn.to/4fIMFqg - Geh-Band: https://amzn.to/4hJDTtB - Kaffee-Folge: ELAL 544: Vom Kaffee bis Kyrotherapie: Dein Einstieg in die Welt des Biohackings

Dr. Simone Koch und Maria Schalo entschuldigen sich für ihre Abwesenheit und stellen Dr. Kochs Kosmos vor, eine neue Community-Plattform mit Bildungskursen. Sie sprechen über persönliche Erlebnisse, Urlaubspläne und diskutieren genetische Polymorphismen und deren Auswirkungen auf Gesundheit und Lebensstil. Die Episode endet mit Überlegungen zum Wert von Erinnerungen und positiven Erfahrungen.

Diese Folge findest du auch im Videoformat beim Hauptsponsor der Show ⁠hier⁠. ⁠Hier⁠ findest du im übrigen die aktuell umfangreichste DNA Analyse und Auswertung Deutschlands myGenes von EpiGenes. In dem Interview gibt der studierte Wirtschaftsinformatiker Robert Krug einen Einblick in seine persönliche Geschichte mit gesundheitlichen Problemen und der Suche nach Lösungen. Ausgelöst durch Verdauungsbeschwerden und Unverträglichkeiten, beschäftigt er sich seit 2016 intensiv mit holistischer Gesundheit und Biochemie.Durch dieses tiefe Interesse hat sich Robert Krug selbst zum Experten weitergebildet und bereits vier Bücher verfasst. In seinem letzten Buch „Hör auf deine Gene“ geht es um die Auswirkungen der eigenen Gene auf die Gesundheit.Robert Krug geht im Interview auf die unterschiedlichsten Polymorphismen, wie GST, COMT und GPX ein und erklärt, welche Auswirkungen sie auf die Gesundheit haben.Er erläutert die Grundlagen der Biochemie und die immense Bedeutung einer ausgewogenen und nährstoffreichen Ernährung, insbesondere mit ausreichend Protein. Weiterhin betont er die Wichtigkeit von Entgiftungsprozessen und geht detailliert auf Enzyme wie die Glutathion-Peroxidase ein.Anhand vieler Beispiele erklärt er Zusammenhänge zwischen Genetik, Ernährung und Umweltgiften wie Schwermetallen. Insgesamt möchte er ein Bewusstsein dafür schaffen, die Informationen der eigenen Gene sinnvoll für die Gesundheit zu nutzen. Links: https://www.robertkrug.com/ Buch: Hör auf deine Gene: https://www.amazon.de/H%C3%B6r-auf-Deine-Gene-personalisiert/dp/B0BFWKTLXW?ref_=ast_author_dp https://epi-genes.com/artikeluebersicht/egtest.aspx

Diese Folge ist im Videoformat auch unter www.epi-genes.com verfügbar. Brigitte is Expertin für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie, externe Professorin der medizinischen Fakultät an der Otto-von-Guericke Universität in Magdeburg und Stellvertretende Direktorin des Instituts für Medizinische Mikrobiologie und Infektionsepidimiologie am Universitätsklinikum Leipzig. Sie hat Biologie, Chemie und Medizin studiert, sie hat habilitiert im Fach »Medizinische Mikrobiologie und Infektionsimmunologie« und hat 2008 das Labor MMD gegründet. Heute haben wir eine von Deutschlands größten Forscherinnen im Interview. Ich war ganz besonders gespannt, darauf, was uns Brigitte über Epigenetik, die Methylierung und über viele andere Prozesse berichtet, um auch mal die wissenschaftliche Seite zu durchleuchten. Was wissen wir über die Epigenetik und was ist mehr Vermutung oder Theorie. Sei gespannt, es war ein sehr interessantes und wissensreiches interview. Inhalte: 3:15 min: Epigenetik & Mindset, Was passiert im Körper 7:45 mnin: die DNA Methylierung und warum sie so wichtig ist? 12:05 min: die Methylierung deaktiviert Gene; Was ist die Demethylierung? 15:20 min: Methylierung in der Schwangerschaft, epigenetische Weitergabe und Mitochondrien & Stammzellen 18:15 min: Mitochondrien und ihre epigenetischen Funktionen 20:50 min: der Prozess der DNA Methylierung 26:00 min: Mutation vs. Genvariante 27:20 min: Grenzen der Epigenetik bei funktionellen Polymorphismen am Beispiel COMT 29:20 min: Was tun bei COMT AA? 34:20 min: Was macht die Histonmodifikation? 35:45 min: Sirtuine sind Verjüngungsmoleküle aber auch Reparaturmechanismen 37:30 min: eigenetisches Alter und Gesundheitszustand  40:30 min: Aktivierung von Sirtuinen und die Verjüngung in Gang setzen 48:15 min: genetische Polymorphismen vs. Deletion 50:55 min: die Seneszenz der Zelle  Links: www.mmd-web.de

Diesen Podcast findest du auch im Videoformat auf www.epi-genes.com. Alexander ist Gründer von Natugena und Epi Genes. Wir sind schon seit Jahren befreundet und arbeiten zusammen. Unser Drive so vielen Menschen wie möglich die Informationen über holistische Gesundheit näher zu bringen, hat uns dazu gebracht den Epigenetik Podcast ins Leben zu rufen, bei dem wir die namhaftesten Gesundheitsexperten im deutschsprachigen Raum einladen und Ihre Ansichten und Behandlungsmethoden zu verbreiten. Um so mehr free mich heute die erste Folge mit Alex zu starten, um über seine Expertise im Bereich Mikronährstoffe zu sprechen. Alexander Martens ist Sportwissenschaftler, Mikronährstoffexperte und Gründer von NatuGena, einem Unternehmen, das sich auf die Herstellung von natürlichen Nahrungsergänzungsmitteln spezialisiert hat. Die Idee für NatuGena entstand aus seiner eigenen Erfahrung mit gesundheitlichen Problemen und der Suche nach natürlichen Lösungen, um seine Gesundheit zu verbessern. Das Ziel von NatuGena ist es, hochwertige Nahrungsergänzungsmittel auf Basis von natürlichen Inhaltsstoffen anzubieten, die das Wohlbefinden und die Gesundheit unterstützen sollen. Die Produkte von NatuGena werden unter strengen Qualitätsstandards hergestellt und enthalten keine künstlichen Farbstoffe, Aromen oder Konservierungsmittel. Zu den Produkten von NatuGena gehören unter anderem Nahrungsergänzungsmittel zur Unterstützung des Immunsystems, zur Verbesserung der Verdauung und zur Steigerung der Energie. Das Unternehmen legt großen Wert darauf, dass die Inhaltsstoffe in seinen Produkten auf natürliche Weise gewonnen werden und von höchster Qualität sind. Inhalte: 4:30 min: unser Drive im Gesundheitswesen 7:00 min: Nährstoffmängel, Genetik und warum Supplements? 10:50 min: „An apple a day keeps the doctor away“ stimmt das? 12:05 min: Unterschied Discounter Produkte vs. Qualitätsprodukt 16:50 min: Trennstoffe und was soll nicht in Nahrungsergänzungsmitteln auftauchen 21:35 min: Bioverfügbarkeit Pflanzenstoffe 25:50 min: Nährstoffbedarf vs. Information 28:55 min: Bioverfügbarkeit von Nährstoffen 35:00 min: Vitamin D3 als epigenetischer Modulator 36:15 min: Aufgaben Vitamin D3 39:30 min: Vitamin D3 Stoffwechelprozess 42:30 min: Vitamin D3 Ratio 25 OH:1,25 OH 45:45 min: Rezeptorblockaden, genetische Polymorphismen und Heterodimerität 51:45 min: Bor und Vitamin D3 53:15 min: Vitamin K2 und Knochenstoffwechel 58:55 min: Vorausschau, wohin bewegt sich die Industrie Natugena GmbHNatuGena ist nicht nur auf die Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln spezialisiert, sondern engagiert sich auch für Nachhaltigkeit und Umweltschutz. Das Unternehmen setzt sich für den Schutz der Umwelt ein und verwendet nachhaltige Verpackungsmaterialien, um seinen ökologischen Fußabdruck zu reduzieren. 2021 hat Alexander Martens dann noch Epi Genes ins Leben gerufen und schließt damit die Lücke zur genbasierten Lifestyle und Nährstoffberatung.

Sind vielleicht die Gene schuld? Beschwerden und Erkrankungen können das Leben ganz schön anstrengend gestalten. Es ist ganz natürlich und nachvollziehbar, dass Frau die Ursache für die lästigen und einschränkenden Beschwerden herausfinden will. Vielleicht geht es dir auch so? Ich, zum Beispiel, will IMMER wissen, woher Müdigkeit, Erschöpfung, Gereiztheit, gedrückte Stimmung oder Verdauungsbeschwerden kommen. Es gibt viele Ursachen. Eine dieser Ursachen könnten vielleicht deine Gene sein! Genetische Polymorphismen - Was? Wie? Wenn ich von deine Genen spreche, dann meine ich keine schweren vererbaren Erkankungen, wie Chorea Huntington oder cystische Fibrose (CF). Nein, in der aktuellen Podcastfolge spreche ich über Gene, die für die Bildung bestimmter Enzyme, zum Beispiel in deiner Leber zuständig sind. Und auch bei dieser Bildung der Enzyme können Fehler auftreten. Das hat dann möglicherweise zur Folge, dass du nicht entsprechend gut entgiften kannst, dass dein Körper empfindlich auch chemische Stoffe reagiert oder du beim Abbau von anderen Stoffen im Körper Probleme hast. Schau mal dorthin Das Konzept dieser sogenannten genetischen Polymorphismen ist nicht neu, aber in den letzten Jahren haben sich die Untersuchungsmöglichkeiten deutlich weiter entwickelt. Man kann inzwischen vieles aus diesen Untersuchungen herauslesen und dementsprechend handeln. Du kannst deinen Genen (zumindestens, wenn es um deine Entgiftung und ähnliches geht) unterstützen, bzw. bessern handeln, wenn du deine Gene verstanden hast. In der aktuellen Podcastfolge spreche ich über diese genetischen Polymorphismen und warum es bei Nebennierenschwäche, PMS, aber auch Brustkrebsvorsorge und vieles mehr wichtig ist. Ich erzähle dir, warum es sein kann, dass du vielleicht viel mehr Nährstoffe brauchst, als du bisher dachtest und wo du es testen lassen kannst. Kleiner Spoiler: Diese Untersuchung ist sogar über die Krankenkasse abrechenbar. Ich freue mich auf dich in der neuen Podcastfolge. "Nimm deine Gesundheit wieder selbst in die Hand!" Herzlichst deine Alex ______________________________________________ Hier sind Links, um raus aus dem Hormonchaos zu kommen: Webseite: www.alexbroll.com Kostenlose Hormonsprechstunde: www.alexbroll.com/sprechstunde Youtube: https://bit.ly/2hzB6dl Instagram: https://bit.ly/3ajVaHG

Es gibt keine Histaminintoleranz. Mit dieser provozierenden These startet dieses Interview mit der Heilpraktikerin Kyra Kauffmann. In ihrem neuen Buch „Der Histamin Irrtum“ zeigt Kyra Kauffmann auf, dass das Thema Histamin von großen Teilen der Schulmedizin nur symptomatisch behandelt und verstanden wird. Was Histamin eigentlich ist und warum viele Menschen Probleme damit haben, erfährst du in diesem Interview.   Stell dich kurz vor  Was ist Histamin? Was ist das schulmedizinische Verständnis von Histamin? Welche Kritik hast du daran? Woraus besteht Histamin? Wo kommt Histamin her? Was sind Histamin Rezeptoren? Was leistet Histamin im Körper? Was ist eine Histaminose in Abgrenzung zur Histamin Intoleranz?  Wie wird Histamin abgebaut? Dao, Histamin N Methyl Transferase Welche Rolle spielt die HPU? Was ist Methylierung? Welche Rolle spielen Polymorphismen wie MTHFR? Woran merkt man, dass man ein Histaminproblem hat? Was führt zu einer Produktion von Histamin in den Mastzellen? Welche Rolle spielt der Schlaf? Welche Wechselbeziehung gibt es zwischen den Mastzellen, Histamin und der Schilddrüse und deren Hormonen? Wie wirken sich die Sexualhormone, insbesondere bei der Frau im Verlauf ihres Zyklus auf die Histaminausschüttung aus? Wie wirken industriell verarbeitete Lebensmittel auf das Histamin? Was hat die Zahngesundheit mit Histamin zu tun? Welche Rolle spielen Umweltgifte wie z.b Schwermetalle? Welche Rolle kommt dem Stress zu? Wie lässt sich ein erhöhter Histaminspiegel nachweisen? Welche Vitalstoffe sind wichtig? Was sollte man ergänzen? Wie sollte man sich nun ernähren und verhalten?   Hol’ dir deine Energie zurück mit meinem Buch Zurück ins Leben und den vielen praktischen Übungen darin, die mich enorm weitergebracht haben. Jetzt anschauen!   >>Hier geht's zu den Shownotes

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Es gibt keine Histaminintoleranz. Mit dieser provozierenden These startet dieses Interview mit der Heilpraktikerin Kyra Kauffmann. In ihrem neuen Buch „Der Histamin Irrtum“ zeigt Kyra Kauffmann auf, dass das Thema Histamin von großen Teilen der Schulmedizin nur symptomatisch behandelt und verstanden wird. Was Histamin eigentlich ist und warum viele Menschen Probleme damit haben, erfährst du in diesem Interview.   Stell dich kurz vor  Was ist Histamin? Was ist das schulmedizinische Verständnis von Histamin? Welche Kritik hast du daran? Woraus besteht Histamin? Wo kommt Histamin her? Was sind Histamin Rezeptoren? Was leistet Histamin im Körper? Was ist eine Histaminose in Abgrenzung zur Histamin Intoleranz?  Wie wird Histamin abgebaut? Dao, Histamin N Methyl Transferase Welche Rolle spielt die HPU? Was ist Methylierung? Welche Rolle spielen Polymorphismen wie MTHFR? Woran merkt man, dass man ein Histaminproblem hat? Was führt zu einer Produktion von Histamin in den Mastzellen? Welche Rolle spielt der Schlaf? Welche Wechselbeziehung gibt es zwischen den Mastzellen, Histamin und der Schilddrüse und deren Hormonen? Wie wirken sich die Sexualhormone, insbesondere bei der Frau im Verlauf ihres Zyklus auf die Histaminausschüttung aus? Wie wirken industriell verarbeitete Lebensmittel auf das Histamin? Was hat die Zahngesundheit mit Histamin zu tun? Welche Rolle spielen Umweltgifte wie z.b Schwermetalle? Welche Rolle kommt dem Stress zu? Wie lässt sich ein erhöhter Histaminspiegel nachweisen? Welche Vitalstoffe sind wichtig? Was sollte man ergänzen? Wie sollte man sich nun ernähren und verhalten?   Mit Regeneration Tag wird dein Leben entspannter und genussvoller.  Mit Regeneration Nacht kannst du besser ein- und durchschlafen. >>Jetzt gleich anschauenHier geht's zu den Shownotes

Gentests gibt es viele. Aber wenige sind so spezifisch auf genau das ausgelegt, was du wirklich wissen willst. Intelligene kann dir helfen zu verstehen, warum du gesundheitlich nicht weiterkommst, deinen Therapieplan zu verändern oder wie du gesund alt werden kannst. Ein mächtiges Werkzeug für die individuelle Medizin.   Stell dich kurz vor  Was können wir, kurz zusammengefasst, von den Genen lernen? Was sind unsere Gene eigentlich genau und inwiefern bestimmen Sie unsere Gesundheit? Was sind Enzyme und was sind Polymorphismen? Was ist Epigenetik? Was ist das Besondere an Intelligene? Was wird genau getestet? Wie sieht die Auswertung aus? Wie geht es nach dem Test weiter? Reicht die Auswertung für den Privatanwender oder braucht es einen Therapeuten? Was haben wir aus meiner Auswertung gelernt? Für wen ist ein solcher Test?   Mit Regeneration Nacht kannst du besser ein- und durchschlafen. >>Jetzt gleich anschauenHier geht's zu den Shownotes

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Thu, 7 Apr 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19377/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19377/7/Abdullayev_Fariz.pdf Abdullayev, Fariz ddc:610, ddc:60

Die chronische Parodontitis und weitere chronisch entzündliche Erkrankungen, wie Morbus Crohn, stellen komplexe multifaktorielle Krankheiten dar. Obwohl pathogene Bakterien und verschiedene Umweltfaktoren bei der Pathogenese der Parodontitis mitwirken, können diese nur einen Teil der Variabilität innerhalb von definierten Populationen der Erkrankung erklären. So spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer chronischen Parodontitis. In dieser Arbeit wurden die Polymorphismen rs11584383, rs11465804, rs2274910, rs9286879, rs3737240, rs13294, rs2476601 und rs3024505 ausgewählt, die alle auf dem Chromosom 1 liegen und zuvor als Suszeptibilitätsgene für Morbus Crohn und andere entzündliche chronische Krankheiten in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Die DNA von 352 Patienten mit einer chronischen Parodontitis und 587 gesunden Individuen, alle kaukasischer Herkunft, wurde untersucht. Die Genotypisierung erfolgte mittels der MALDI TOF MS Technik. Für den Polymorphismus rs2274910 konnte eine signifikante Assoziation mit der chronischen Parodontitis festgestellt werden, die sich risikoverstärkend auf die Pathogenese einer chronischen Parodontitis auswirken könnte. Der rs2274910 befindet sich in der Intron Region vom proteinkodierenden Omentin-1-Gen. Bei Omentin-1 handelt es sich um ein Adipokin, welches eine entscheidende Rolle in der Immunantwort sowie in der Regulation des Stoffwechsels spielt. Omentin-1 wird mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie Adipositas in Verbindung gebracht, beides Krankheiten die mit einer chronischen Parodontitis assoziiert sind. Für die übrigen 7 Polymorphismen konnte keine Assoziation mit der chronischen Parodontitis nachgewiesen werden. In der Haplotypanalyse war ebenfalls keine Allelkombination mit der chronischen Parodontitis assoziiert.

Mon, 22 Feb 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19252/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19252/1/Weinreb_Sabrina.pdf Weinreb, Sabrina ddc:610

Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine degenerative zerebrale Erkrankung, die klinisch durch den Verlust vielfältiger kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Ein geringer Prozentsatz (65 Jahre) erfolgte im Sinne einer homogeneren Subgruppierung und sollte eine aussagekräftigere Assoziation der genetischen Vulnerabilitätsmarker ermöglichen. In die Kontrollgruppe wurden ausschließlich gesunde Probanden ohne demenzielle Erkrankungen in der Familie eingeschlossen. Neben einer grundsätzlichen Assoziation mit der AD wurde in einem zweiten Schritt der Zusammenhang zwischen den 19 Polymorphismen und der individuellen Gedächtnisleistung als intermediärer Phänotyp untersucht. Die Gedächtnisleistung wurde mittels standardisierter Tests erhoben. Die 19 SNPs (rs4412638, rs12024093, rs12043872, rs3009113, rs913858, rs12113404, rs12672536, rs4722589, rs10998072, rs10998076, rs1162757, rs16925347, rs1162756, rs1683152, rs784566, rs11170562, rs784563, rs2249381, rs1716966) wurden mittels iPLEX-Verfahren genotypisiert und die massenspezifischen Produkte im MALDI-TOF Massenspektrometer ausgewertet. Signifikante Assoziationen konnten dabei insbesondere zwischen den drei Genen HNRNPA2B1, PCBP2, ELAVL4 und der Alzheimer Demenz, sowie der Gedächtnisleistung festgestellt werden. Auf diesen drei Genen zeigten sich fünf Marker mit dem Phänotyp der AD bzw. insbesondere mit der EOAD assoziierbar: Auf ELAVL4 ließen sich rs3009113 und rs12024093 in der Patienten-Gesamtgruppe, sowie im EOAD-Kollektiv mit der AD assoziieren; auf PCBP2 waren rs784563 und rs2249381 in der Gesamtgruppe der Patienten auffällig; auf HNRNPA2B1 ließ sich rs4722589 mit der EOAD assoziieren. Diese und weitere Polymorphismen der angeführten drei Gene konnten sowohl in der EOAD- als auch in der LOAD-Gruppe mit einer verminderten Gedächtnisleistung assoziiert werden. In der Haplotypanalyse ließen sich diese Befunde grundsätzlich bestätigen. Zusammenfassend lassen die Resultate der vorliegenden Untersuchung einen Zusammenhang zwischen drei der untersuchten RBPs (HNRNPA2B1, PCBP2 und ELAVL4) und dem Phänotyp Alzheimer Demenz, sowie dem intermediären Phänotyp Gedächtnisleistung vermuten. SNPs in intronischen Bereichen können regulatorische Sequenzen wie die Polyadenylierung- oder Spleißfaktorbindungsstellen beeinflussen und zu Veränderungen in der Transkriptionsrate oder im Spleißprozess führen. Zudem kann durch Muationen die natürliche Aggregationsbereitschaft RNA-bindender Proteine, sich in RNA-granules zusammenzulagern, verstärkt werden und damit direkt zellschädigend wirken. Da über Funktion und Struktur der untersuchten RBPs gegenwärtig noch relativ wenig bekannt ist und es bislang keine vergleichbaren Referenzstudien bezüglich Alzheimer gibt, ist weiterführende Forschungsarbeit zur abschließenden Interpretation der Ergebnisse notwendig. Aufgrund der bis dato vorliegenden Ergebnisse stellen RNA-bindende Proteine insgesamt einen interessanten Kandidaten für die Alzheimerforschung dar.

Eine Beeinträchtigung kognitiver Parameter lässt sich u.a. durch die Durchführung von Sakkadenaufgaben nachweisen, wo beispielsweise Schizophreniepatienten hier spezifische Defizite zeigen. Die Ausführung von Aufgaben des Antigap Paradigmas erfordert die zeitlich und räumlich korrekte Ausführung von Antisakkaden. Dazu müssen sowohl die reflexgesteuerten Reaktionen inhibiert als auch gleichzeitig eine willentliche Handlung ermöglicht werden. Hier wurden bei Schizophrenie verlängerte Latenzen sowie erhöhte Fehlerraten beschrieben. Mit dem memory- Paradigmus wurden die Fähigkeiten zur Unterdrückung von reflexiven Sakkaden unter overlap- Bedingungen ermittelt, sowie gedächtnisgetriggerte und –gesteuerte memory- Sakkaden aufgezeichnet. Beim Memory Test wurden einerseits die Fähigkeit untersucht, auf einen Punkt zu schauen und sich gleichzeitig die Position eines weiteren zu merken (Ultrakurzzeitgedächtnis). Die Fähigkeit der Perzeption und sensomotorischen Integration (Abgleichen visueller Information mit vorgespeicherten Bildern im Gehirn), die Repräsentation des Gedächtnisstimulus im Arbeitsgedächtnis sowie die Fähigkeit der Regression (rückführende Augenbewegung auf bereits bekannte visuelle Objekte), ermöglichen die Positionserinnerung und Ausführung des Memory Test. Es wird davon ausgegangen, dass das glutamaterge System in die Pathophysiologie der Schizophrenie ursächlich involviert ist. So weisen u.a. post mortem Studien auf eine Beteiligung der AMPA- Rezeptoren als Teil des glutamatergen Systems hin. Das GRIA1 Gen, welches den AMPA1- Rezeptor kodiert, ist zusätzlich in einer mit Schizophrenie gekoppelten Region lokalisiert. Dazu wurden bei 60 Patienten und 108 Kontrollprobanden die Augenbewegungen während der Durchführung des Antigap- und Memory- Tests mit Hilfe einer VOG- Brille aufgezeichnet und ausgewertet und eine Assoziation zur Genotyp- und Allelfrequenz der SNPs rs578772 und rs548294 im GRIA1-Gen überprüft. Die Ergebnisse zeigen für den Polymorphismus rs578772 im Antigap Test eine Reduktion der zeitlichen Flexibilität assoziiert mit den A-Allelträgern bzw. AA-Genotyp sowohl in Form einer verzögerten Reaktion als auch einer erhöhten Fehlerrate durch verfrüht ausgeführte Antisakkaden. Das Gleiche läßt sich auch im Memoryparadigma nachweisen. Für den Polymorphismus rs548294 wurden im Antigap Test sowohl zeitliche als auch räumliche Abweichungen registriert. Eine erhöhte Latenz durch verzögerte Reaktionszeit bei gleichzeitig räumlich nicht korrekt ausgeführter Antisakkade assoziiert mit A-Allelträgern und AA-Genotyp. G-Allelträger fallen weniger durch zeitliche, dafür aber durch räumliche Abweichungen im Antigap Test auf. Beim Memoryparadigma war eine zeitlich inkorrekte Ausführung der Sakkaden mit AG-Allelträgern und Genotyp AG assoziiert. Räumlich und zeitlich inkorrekte Antisakkaden assoziieren mit AA-Allelträgern und AA-Genotyp. Die Studie konnte den Nachweis eines Zusammenhangs des GRIA1 Gens mit den Sakkadenleistungen erbringen. Eine Erweiterung dieser Studie in Hinblick auf eine erhöhte Stichprobenzahl sowie den Einschluss weiterer genetischer Variationen ist im Anschluss an diese Pilotstudie möglich, um die Validität der Ergebnisse zu festigen.

Thu, 2 Jul 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18395/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18395/1/Seibt_Tob

Thu, 7 May 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18291/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18291/1/Tilgner_Konstantin.pdf Tilgner, Konstantin

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, die ca. 1% der Weltbevölkerung betrifft und zu den teuersten Krankheiten der westlichen Gesellschaft gehört. Ihre Ätiopathogenese ist multifaktoriell bedingt, wobei bisher noch viele Faktoren ungeklärt sind. Mit Hilfe von Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien konnte die hohe genetische Komponente in der Schizophrenie nachgewiesen werden, wobei von einem polygenen Erbgang auszugehen ist. Bisher konnten anhand von genomweiten Assoziationsstudien, Kandidatengen- und Kopplungsstudien weit über 100 Gene und chromosomale Bereiche identifiziert werden, deren Replikation häufig inkonsistente Ergebnisse lieferte. Aufgrund dessen wird erhofft, durch Untersuchungen der Ausprägung einzelner krankheitsassoziierter Endophänotypen und Assoziation mit Genen einen neuen Weg gefunden zu haben, um auf weitere Gene zu stoßen. Endophänotypen bzw. intermediäre Phänotypen spiegeln der Krankheit zugrunde liegende, neurobiologische Eigenschaften wider, die mit der Krankheit assoziiert und vererbbar sind. Ihnen liegen quantitative Messgrößen neuropsychiatrischer Funktionen zu Grunde, die die Verbindung zwischen dem klinische Phänotyp und Genen ermöglichen könnten. GRIA1 ist ein Kandidatengen der Schizophrenie. Es ist auf Chromosom 5 in einer Region lokalisiert, die schon in mehreren unabhängigen genomweiten Studien als Suszeptibilitätsort für die Schizophrenie identifiziert wurde. GRIA1 kodiert für einen von vier AMPA Rezeptoren und ist somit an der glutamatergen Dysfunktion der Schizophrenie beteiligt. Desweiteren sind GRIA1-Untereinheiten bei schizophrenen Patienten im Hippokampus in verringerter Anzahl anzutreffen, hingegen im präfrontalen Kortex in höherer Anzahl im Vergleich zu Gesunden, wobei man annimmt, dass dies mitunter Einfluss auf bestimmte Gedächtnisprozzesse nimmt. Beide Hirnabschnitte sind an Gedächtnisfunktionen wie dem Erlernen und Einspeichern von Informationen beteiligt, und nehmen im Verlauf der Krankheit an Volumen ab. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie der Zusammenhang von zwei Markern des GRIA1- Gens und der Schizophrenie an 139 Schizophreniepatienten und 301 kaukasischen, gesunden Kontrollprobanden untersucht. Die Studienteilnehmer wurden dem Wechsler-Gedächtnistest (WMS-R) unterzogen und auf neuropsychologische Endophänotypen hin untersucht. Es konnte sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis eine Assoziation mit dem GRIA1-Gen festgestellt werden. Der Marker rs11742573 war sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis assoziiert, wobei Träger des A-Allel bzw. der AA-Genotyp häufiger bei Patienten zu finden war und gleichzeitg auf ein besseres verzögertes visuelles aber schlechteres verbales Gedächtnis hinwies. Der zweite Marker rs578772 zeigte keine Assoziation zur Schizophrenie, jedoch konnte ein Zusammenhang zu den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis festgestellt werden. Auch hier war das eine Allel mit besseren Leistungen im visuellen Testteil assoziiert, während das komplementäre Allel mit besseren Leistungen im verbalen Bereich assoziiert war. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten daraufhin, dass das GRIA1 Gen an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sein könnte, sowie auch ein Zusammenhang zu den neuropsychologischen Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis besteht. Um genauere Aussagen treffen zu können, werden allerdings noch weitere Studien mit mehreren Polymorphismen des GRIA1 Gens an einer größeren Stichprobe benötigt.

Wed, 17 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17896/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17896/1/Rausch_Regina.pdf Rausch, Regina ddc:610, ddc:600, Med

Thu, 10 Jul 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17437/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17437/1/Wagner_Johanna.pdf Wagner, Johanna d

Thu, 20 Mar 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16798/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16798/1/Tomulescu_Alexandra.pdf Tomulescu, Alexandra ddc:

Fri, 28 Feb 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16765/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16765/1/Vogl_Sara.pdf Vogl, Sara ddc:610, ddc:600, Me

Thu, 27 Feb 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16712/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16712/1/Seebach_Janina-Katrin.pdf Seebach, Janina Katrin ddc:610,

Die Schizophrenie, eine psychiatrische Erkrankung mit stärksten Auswirkungen auf Wahrnehmung, Gedanken und Emotionen der Patienten, tritt weltweit bei etwa einem Prozent aller Menschen auf. Ihre genaue Ursache ist bisher weitgehend ungeklärt. Neben Umweltfaktoren spielt die genetische Komponente eine herausragende Rolle, wobei nicht ein Gen alleine beteiligt ist, sondern ein Zusammenspiel verschiedener Gene als Auslöser vermutet wird.Die Erforschung solcher Suszeptibilitätsgene kann zu besserem Verständnis der Ätiopathogenese der Erkrankung führen und schließlich zu neuen Ansätzen in Diagnose und Therapie. Zahlreiche funktionelle Kandidatengene der Schizophrenie, allen voran der Dopaminrezeptor D2, unterliegen der Regulierung durch Retinoidrezeptoren, welche dadurch selbst zum Gegenstand der Forschung werden. In vorliegender Arbeit wird das Gen des Retinoidrezeptor RXR gamma (RXRG-Gen) untersucht, das sich auf Chromosom 1q22-23 befindet. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie mit 287 Schizophrenie¬patienten und 421 gesunden Kontrollpersonen als Probanden werden zwei Einzelbasenaustausch-Polymorphismen – einer ist innerhalb der potentiellen Promotorregion lokalisiert, der andere befindet sich auf Exon 8 –auf einen Zusammenhang mit Schizophrenie untersucht.Bei den Allel- und Genotypfrequenzen der Polymorphismen rs1467664 und rs2134095 zeigte sich keine signifikante Assoziation mit Schizophrenie, bei rs1467664 konnte der homozygote Genotyp des selteneren Allels Guanin im Vergleich zu den zusammengefaßten beiden anderen Genotypen einen Trend in Richtung Assoziation aufweisen. Um eine Beteiligung des RXR gamma bei der Entstehung der Schizophrenie endgültig klären zu können, müßten noch andere Polymorphismen des Gens flächendeckend untersucht und ein stärkeres Augenmerk auf das Wechselspiel mit anderen Genen gelegt werden, da eine isolierte Betrachtung eines Gens innerhalb der Ätiologie einer so komplexen Erkrankung wie die der Schizophrenie zu wenig Aussagekraft hat.

Thu, 10 Oct 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16174/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16174/1/Le_Bras_Emmanuelle.pdf Le Bras, Emanuelle

Mon, 24 Jun 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16466/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16466/1/Grassl_Christine.pdf Graßl, Christine

Mon, 24 Jun 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15850/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15850/1/Zimmermann_Eva.pdf Zimmermann, Eva

Thu, 20 Dec 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15175/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15175/1/Lindel_Lisa.pdf Lindel, Lisa ddc:

Thu, 12 Jul 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14548/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14548/1/Schertl_Stefan.pdf Schertl, Stefan

Der starke Einfluss genetischer Faktoren auf die Ätiologie der Schizophrenie gilt heute als unbestritten. In der vorliegenden Arbeit wurden an einer Fall- Kontroll- Stichprobe im Zuge eines Hochdurchsatzgenotypisierungsprojektes 11 Polymorphismen im Serotonin- 2A- Rezeptorgen (HTR2A) auf einen Zusammenhang mit der Erkrankung untersucht. Dieser Rezeptor, der in verschiedenen, auch für die Schizophrenie relevanten Regionen des humanen Gehirns in hoher Dichte exprimiert wird, dient als Zielrezeptor für atypische Antipsychotika. Des Weiteren üben Serotonin und seine Rezeptoren einen bedeutenden Einfluss auf kognitive Prozesse aus, die bei schizophrenen Patienten defizitär ausgeprägt sind. Somit scheint HTR2A ein vielversprechendes Kandidatengen für die Erkrankung darzustellen. Bisher wurden zahlreiche Studien mit variablen Stichprobengrößen und verschiedener Ethnizität zu Polymorphismen in dem hier beschriebenen Gen publiziert. Die dabei erzielten Ergebnisse sind nicht konsistent, eine Replikation positiver Befunde ist bisher nur sehr selten gelungen, so dass eine Assoziation des HTR2A- Gens mit der Erkrankung als nicht gesichert gilt. Auch die vorliegende Arbeit zeigte keinen positiven Zusammenhang des HTR2AGens mit der Schizophrenie. Weder bei der Untersuchung von Allel- und Genotypfrequenzen noch bei der Analyse der Häufigkeiten von Haplotypen konnte in der hier untersuchten deutschen Population aus 1325 gesunden Kontrollpersonen und 513 schizophrenen Patienten eine signifikante Assoziation (p

Thu, 30 Jun 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13211/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13211/1/Wiedemann_Annette.pdf Wiedemann, Annette Lucia ddc:

Thu, 31 Mar 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12936/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12936/1/Schulz_Tanja.pdf Schulz, Tanja ddc:610, ddc:600, Mediz

Thu, 17 Feb 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12784/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12784/1/Markus_Christian.pdf Markus, Christian

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 855 Individuen mit Morbus Crohn, 481 Individuen mit Colitis ulcerosa und ein Kontrollkollektiv aus 1029 unverwandten, gesunden Individuen hinsichtlich drei verschiedener Einzelnukleotidpolymorphismen im Gen für den Toll-like Rezeptor 9 (TLR9) untersucht. Ziel war es, zu ermitteln, ob Assoziationen dieser SNPs mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder mit klinischen Subtypen der beiden Erkrankungen vorliegen, und ob Interaktionen mit anderen krankheitsassoziierten Genen stattfinden. Es wurden für die vorliegende Arbeit drei Polymorphismen ausgewählt, mithilfe derer in Kombination mit den SNPs -1237 C/T und 2848 G/A, für die die Studienpopulation bereits typisiert war, zwischen den elf häufigsten beschriebenen 5-Punkt TLR9-Haplotypen differenziert werden kann. Es handelt sich dabei um die beiden Promotorpolymorphismen -1923 A/C und -1486 C/T sowie den Polymorphismus 1174A/G im Intron 1 des TLR9-Gens. Als wichtigstes Ergebnis der vorliegenden Arbeit kann eine hier erstmals beschriebene Assoziation des Polymorphismus 1174 A/G mit Colitis ulcerosa betrachtet werden. Für den SNP 1174 A/G konnte ein signifikant selteneres Auftreten des A-Allels bei Patienten mit Colitis ulcerosa gegenüber der Kontrollgruppe (p=0,035) oder Patienten mit Morbus Crohn (p=0,002) gezeigt werden. Signifikant war auch das seltenere Vorkommen des Genotyps AA bei Patienten mit Colitis ulcerosa (p=0,012 gegenüber Kontrollgruppe bzw. p=0,004 gegenüber Patientengruppe Morbus Crohn) Dies kann im Sinne eines protektiven Effekts des 1174 A/G A-Allels gegenüber Colitis ulcerosa interpretiert werden. Die im Rahmen dieser Arbeit beobachtete Assoziation des TLR9-Polymorphismus 1174 A/G mit Colitis ulcerosa kann als Hinweis darauf verstanden werden, dass TLR9 nicht nur, wie bereits beschrieben eine Rolle in der Pathogenese des Morbus Crohn spielt, sondern auch Bedeutung für die Colitis ulcerosa hat. Der Polymorphismus -1486 C/T scheint mit weiteren Suszeptibilitätsvarianten für Morbus Crohn zu interagieren, und das Krankheitsrisiko zu erhöhen. Es handelt sich hierbei jedoch um sehr schwache Effekte, so dass Aussagen über die Krankheitsrelevanz vor Ausschluss anderer Einflüsse (z.B. Kopplungsungleichgewichte) nicht getroffen werden können. Zusammen mit den Beobachtungen bzgl. Interaktionen zwischen dem Polymorphismus -1237 T/C im TLR9 und Polymorphismen im NOD2 und IL23R {Török, 2009}, unterstützen diese Ergebnisse aus genetischer Sicht jedoch eine Rolle von TLR9 in der Pathogenese Chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Ein wichtiger Punkt bleibt allerdings die nähere Abgrenzung der funktionellen Relevanz der beschriebenen Assoziationen, was eine große Herausforderung für künftige Untersuchungen darstellt.

Thu, 9 Dec 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12751/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12751/1/Endres_Ilona.pdf Endres, Ilona

Thu, 28 Oct 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13024/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13024/1/Aust_Julia.pdf Aust, Julia Katharina

Die bullöse Dermatose Pemphigoid gestationis ist eine äußerst seltene schwangerschaftsassoziierte Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen Strukturen der Plazenta produziert werden, die mit dem BP180 der mütterlichen Haut kreuzreagieren und schließlich zur Blasenbildung führen. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Assoziation der Erkrankung mit sämtlichen klassischen Humanen Leukozyten-Antigenen (HLA) zu überprüfen. Dafür wurden HLA-Kompletttypisierungen (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1) bei 18 betroffenen Patientinnen und falls vorhanden von Partnern und Kindern der Betroffenen vorgenommen. Von Kindern und Partnern standen insgesamt 27 DNA-Proben zur Verfügung. Diverse Studien wiesen eine Assoziation der Erkrankung mit den HLA-Klasse II-Allelen HLA-DRB1*03 und *04 nach. Eine pathogenetische Rolle paternaler HLA-Moleküle bei der Erkrankung wird aufgrund der Häufung des HLA-DRB1*02-Phänotyps im Kollektiv der Partner vermutet. Die statistischen Berechnungen der Typisierungsergebnisse dieser Arbeit zeigten im Kollektiv der PG-Patientinnen eine signifikante Häufung der HLA-Allele B*08 (p=0,0019), B*18 (p=0,0455), DRB1*03 (p=0,001), DQB1*02 (p=0,0283) und DPB1*0101 (p=0,0011). In Übereinstimmung mit Daten aus der Literatur trat im PG-Patientinnen-Kollektiv der DRB1*03/*04-Phänotyp und im Kollektiv der Partner der HLA-DR02-Phänotyp signifikant gehäuft auf. Untersuchungen auf Aminosäureebene zeigten Gemeinsamkeiten der HLA-DRB1-Allele, die in dem Kollektiv der Mütter vertreten waren auf. Bei der Betrachtung der Genkonstellationen kompletter Stammbäume war ersichtlich, dass im Fall von 3 der 6 aufgeführten Stammbäume die Vererbung des väterlichen DRB1*02-Alleles mit der Krankheitsentwicklung in der entsprechenden Schwangerschaft zusammenfiel. Es wurden keine Hinweise gefunden, dass die Interaktion von HLA-C bzw. HLA-B mit KIR (killer cell immunglobulin-like receptors) für das Auftreten der Krankheit eine Rolle spielen. Die Ergebnisse legen einerseits nahe, dass aufgrund der Häufung von Allelen verschiedener HLA-Loci mehrere Gene eine ätiopathogenetische Rolle spielen, andererseits die Häufung mehrerer Gene verschiedener Loci auf einer Kopplung beruhen könnte. Desweiteren liefern die Untersuchungen der Aminosäurensequenzen Hinweise darauf, dass sich bestimmte Aminosäurensubstitutionen in der Bindungsgrube der HLA-Klasse II-Moleküle als protektiv 72 oder als erhöhtes Risiko auswirken könnten. Die Rolle des väterlichen HLA-DR bleibt weiterhin ungeklärt. Die Konstellation der HLA-DR-Vererbung innerhalb kompletter Familien suggeriert, dass die Vererbung des HLA-DRB1*02 an das Kind als zusätzlicher Risikofaktor zu bewerten ist, aber nicht als ursächlich für die Erkrankung betrachtet werden kann. Zur weiteren Klärung der paternalen Rolle wäre die Überprüfung der HLA-Klasse II-Expression in PG-Plazenten mit modernen molekularbiologischen Methoden von großem Interesse.

Thu, 29 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12004/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12004/1/Laitenberger_Christina.pdf Laitenberger, Christina ddc:610, ddc:600, Medizinische Fa

Thu, 29 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11900/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11900/1/Geissler_Stefanie.pdf Geißler, Stefanie ddc:610, ddc:600, Medizinisc

Thu, 22 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11944/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11944/1/Zattler_Michaela.pdf Zattler, Michaela

Pemphigoid gestationis ist eine seltene blasenbildende Autoimmundermatose unklarer Ätiologie, die ausschließlich im Zusammenhang mit Schwangerschaften oder schwanger­schaftsassoziierten Tumoren beobachtet wird. Als Autoantigen konnte das Transmembranprotein Kollagen-Typ-XVII, ein Strukturelement der Hemidesmosomen der dermoepidermalen Junktionszone, identifiziert werden. Der selbstlimitierende Krankheitsverlauf und die hohe Rezidivneigung bei Folgeschwangerschaften deuten auf eine pathogenetische Rolle schwangerschaftsspezifischer Veränderungen endokriner sowie immunologischer Faktoren hin. Es besteht darüber hinaus eine Assoziation mit den MHC-Klasse-II-Antigenen HLA-DR3 und -DR4 bei den Patientinnen sowie mit dem väterlichen Haplotypen HLA-DR2. HLA-G ist ein nicht-klassisches MHC-Klasse-Ib-Molekül, das hauptsächlich von den extravillösen Trophoblasten der Plazenta exprimiert wird. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass HLA-G an der fetomaternalen Grenzzone durch Interaktion mit Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen, B- und T-Lymphozyten und antigenpräsentierenden Zellen maßgeblich an der Tolerierung des semiallogenen Feten durch die mütterliche Immun­abwehr beteiligt ist. Es wird postuliert, dass HLA-G auch an pathologischen Prozessen ausserhalb der Schwangerschaft, wie etwa Autoimmun- und Tumorerkrankungen, beteiligt sein könnte. HLA-G weist im Gegensatz zu den klassischen HLA-Klasse-I-Genen einen stark beschränkten Polymorphismus auf. In dieser Arbeit wurde erstmals eine mögliche Assoziation zwischen Polymorphismen im HLA-G-Gen und in der HLA-G-Promotorregion mit dem Pemphigoid gestationis untersucht. Ein potentiell funktioneller 14-bp-Insertions-Deletions-Polymorphismus in Exon 8 von HLA-G (rs1704) sowie vier Einzelnukleotidpolymorphismen der Promotor­region (rs1736936, rs1632947, rs1632946, rs1233334) wurden in einem Kollektiv, welches 18 Pemphigoid-gestationis-Patientinnen umfasst, genotypisiert und mit einem Kontrollkollektiv bestehend aus 52 gesunden Blutspenderinnen verglichen. Aufgrund der bekannten Assoziation von Pemphigoid gestationis mit dem Haplotyp HLA-DR2 wurden auch Kinder und Partner der Pemphigoid-gestationis- Patientinnen hinsichtlich dieser Polymorphismen typisiert und mit dem Kontrollkollektiv verglichen. Sofern DNA-Proben von kompletten Familien gewonnen werden konnten, wurden die Ergebnisse der Typisierung in Stammbaumdiagrammen dargestellt. Der 14-bp-Insertions-Deletions-Polymorphismus war in früheren Studien bereits mit anderen schwangerschaftsassoziierten Krankheitsbildern sowie mit der blasenbildenden Autoimmundermatose Pemphigus vulgaris in Zusammenhang gebracht worden. In den hier untersuchten Kollektiven der Pemphigoid-gestationis-Patientinnen und ihrer Angehörigen konnte keine statistisch signifikante Assoziation zum Pemphigoid gestationis nachgewiesen werden. Auffällig war jedoch eine sehr deutliche relative Häufung des in der Allgemeinbevölkerung seltener vorkommenden Insertionsallels in der Patientinnengruppe. Zu Grunde liegend könnte ein bekanntes starkes Kopplungs­ungleichgewicht zwischen dem mütterlichen Risikoallel für Pemphigoid gestationis, HLA-DR3, und einem für die 14-bp-Insertionsvariante kodierenden HLA-G-Allel sein. Die vier untersuchten Einzelnukleotidpolymorphismen der Promotorregion von HLA-G zeichnen sich durch ihre Lage innerhalb oder in der Nähe funktioneller Elemente und/oder eine bereits bekannte klinische Assoziation aus. Drei der untersuchten Poly­morphismen (rs1736936, rs1632947, rs1632946) befanden sich in einem nahezu voll­ständigen Kopplungsungleichgewicht. Beim statistischen Vergleich der untersuchten Kollektive zeigte sich für die drei gekoppelten Einzelnukleotidpolymorphismen eine grenzwertig signifikante Assoziation bzw. eine Tendenz in Richtung einer Assoziation bestimmter väterlicher Allele und Genotypen mit dem Pemphigoiod gestationis (die p-Werte lagen zwischen 0,05 und 0,07). Für den Einzelnukleotidpolymorphismus rs1233334 konnte ebenfalls ein deutlicher Trend hin zu bestimmten väterlichen und kindlichen Genotypenkonstellationen im Vergleich zum Kontrollkollektiv ausgemacht werden (p-Werte zwischen 0,07 und 0,09). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten auf eine mögliche Assoziation der untersuchten Polymorphismen im HLA-G-Gen bei Vätern und Kindern von Pemphigoid-gestationis-Patientinnen mit dem Erkrankungsrisiko der Frauen im untersuchten Kollektiv hin. Es bleibt weiterführenden Studien überlassen, diese Ergebnisse an einem größeren Patientinnen- und Angehörigenkollektiv zu vergleichen und so möglicherweise zur Klärung der Ätiopathogenese dieser seltenen Autoimmunerkrankung beizutragen.

Thu, 29 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10935/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10935/1/Gerngross_Christine.pdf Gerngroß, Christine ddc:610, ddc:600, Medizinisc

Tue, 20 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10709/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10709/1/Wiesner-Pommer_Andrea.pdf Wiesner-Pommer, Andrea ddc:610, ddc:600, Medizinische Fak

Es ist anzunehmen, dass genetische Faktoren einen Großteil der kognitiven Fähigkeiten eines Menschen beeinflussen. Hereditätsschätzungen gehen von etwa 50% aus. Einzelne Polymorphismen innerhalb verschiedener Gene können dabei Auswirkungen auf die kognitive Leistungsfähigkeit haben. In dieser Arbeit wurden die Polymorphismen rs913964 und rs1330581 innerhalb des GAD2-Gens auf eine Assoziation mit Intelligenz untersucht. Das GAD2-Gen, welches für das Enzym Glutamatdecarboxylase 65 codiert, wird insbesondere in Nervenzellen des Gehirns exprimiert. Die von der Glutamatdecarboxylase 65 synthetisierte gamma-Aminobuttersäure, GABA, stellt den wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Zentralnervensystem dar und übernimmt bedeutende Aufgaben bei der Entwicklung des Nervensystems sowie bei der Weiterleitung und Regulierung von sensorischen und motorischen Signalen. Verschiedene Ergebnisse aus Tierversuchen sowie neurologische und psychiatrische Erkenntnisse lassen auf eine bedeutende Rolle der Glutamatdecarboxylase 65 im Hinblick auf GABAerge, synaptische Vorgänge im menschlichen Gehirn schließen. Eine Beteiligung des Enzyms an der Entwicklung kognitiver Fähigkeiten beim Menschen kann somit in Erwägung gezogen werden. Für Polymorphismen im GAD1-Gen, das für eine andere Isoform der Glutamatdecarboxylase codiert, wurden bereits Assoziationen zu unterschiedlichen kognitiven Phänotypen erstellt. Mit 286 neuropsychiatrisch gesunden, deutschstämmigen Probanden aus München wurde der Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene – Revision 1991 durchgeführt. Die Genotypisierung der Polymorphismen erfolgte mit Hilfe eines SNP-Microarrays. Für den Polymorphismus rs913964 wurde bei den Untertests Rechnerisches Denken und Figurenlegen ein Zusammenhang mit der Allelverteilung nachgewiesen. Dem G-Allel konnten dabei jeweils bessere Ergebnisse zugeschrieben werden als dem A-Allel. Für den Untertest Rechnerisches Denken zeigte die Assoziation einen signifikanten Unterschied und für den Untertest Figurenlegen einen Trend. Die Analyse des Polymorphismus rs1330581 erbrachte einen Trend für die Assoziation der Genotypverteilung mit Werten des Handlungs-IQs und einen signifikanten Unterschied für die Rohwerte aus dem Untertest Bilderordnen. Dabei schnitten Personen mit dem heterozygoten Genotyp A/G besser ab als solche mit den homozygoten Genotypen A/A und G/G. Personen mit dem Genotyp G/G erzielten die schlechtesten Leistungen. Zudem konnte, ähnlich wie für den Polymorphismus rs913964, ein deutlicher Trend für die Assoziation der Allelverteilung mit den Ergebnissen aus dem Untertest Rechnerisches Denken ermittelt werden. G-Allelträger erzielten hierbei bessere Ergebnisse als A-Allelträger. Die Assoziation zweier Polymorphismen im GAD2-Gen mit kognitiven Leistungen in einer deutschen Stichprobe weist somit auf eine Mitbeteiligung dieses Gens an der Ausbildung von Intelligenz hin. Beide analysierten Polymorphismen liegen auf Introns innerhalb des GAD2-Gens. Folglich handelt es sich hierbei um keine funktionellen Polymorphismen. Als denkbare Ursachen für eine quantitative oder funktionelle Veränderung der Glutamatdecarboxylase 65 kommen verändertes Spleißen, die mögliche Lage in Linkage Disequilibrium zu einem bisher nicht untersuchten, funktionellen Polymorphismus oder ein unterschiedlicher Expressionsgrad durch Beeinflussung der DNA-Bindungsaffinität zu regulatorischen Proteinen in Frage. Ein Mangel oder eine Fehlfunktion von GAD65 würde in Folge einer reduzierten GABA-Synthese bzw. -Freisetzung zu einer gestörten Feinregulation der inhibitorischen Signalübertragung an sensorischen und motorischen Schaltstellen führen. Die postnatale Reifung der Gehirnwindungen, die neuronale Migration, die Zelldifferenzierung und die Synaptogenese sind ebenfalls abhängig von GAD65 bzw. GABA. Veränderungen der Expression oder der Funktion des Enzyms könnten somit Auswirkungen auf die kognitiven Fähigkeiten haben.

Thu, 15 Oct 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10816/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10816/1/Steudemann_Lena.pdf Steudemann, Lena

Mon, 20 Jul 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10407/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10407/1/Spraul_Mathias_A.pdf Spraul, Mathias Alexander ddc:6

Mon, 25 May 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10267/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10267/1/Thiessen_Dirk.pdf Thiessen, Dirk ddc:610

Kognitive Fähigkeiten werden sowohl durch genetische Faktoren als auch durch Umweltfaktoren beeinflusst. In dieser Arbeit wurde eine natürlich auftretende genetische Variation, ein Basenaustauschpolymorphismus (SNP: single nucleotide polymorphism), untersucht. Um herauszufinden, ob bei den zwei SNPs des NOS1 (neuronale Nitritoxidsynthase) - Gens (rs1353939 und rs693534) eine Assoziation mit Kognition besteht, wurde mit neuropsychologisch unauffälligen Probanden ein allgemeiner Intelligenztest (HAWIE-R: Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene, Revision 1991) durch-geführt. Beim NOS1 SNP rs1353939 ergaben sich sowohl hinsichtlich der Genotypverteilung als auch bezüglich der Allelfrequenz keine signifikanten Assoziationen mit kognitiven Fähigkeiten. Jedoch ergab sich ein statistischer Trend hinsichtlich der Genotypverteilung im Untertest Zahlen-Symbol-Test des Handlungsteils. AA-Homozygote schnitten vor den GG-Homozygoten und den AG-Heterozygoten am besten ab. Bei der Analyse der Genotypfrequenz des SNP rs693534 erzielten GG-Homozygote in Bezug auf den Gesamt-, Verbal- und Handlungs-IQ die besten Ergebnisse. Diese erreichten in den drei Untereinheiten Rechnerisches Denken, Gemeinsamkeiten finden und Bilderordnen signifikant höhere Rohpunktwerte als Träger des Genotyps AG und AA. Homozygote AA-Träger schnitten lediglich besser im Untertest Figurenlegen ab. Die Untersuchung der Allelfrequenz dieses Polymorphismus ergab nur signifikante Assoziationen mit dem HAWIE-R im Handlungsteil in der Subkategorie Bilderordnen. Hier schnitten G-Allelträger wiederum besser ab als Träger des A-Allels. Es existieren keine vergleichbaren Studien, bei denen die kognitiven Fähigkeiten und Polymorphismen im NOS1 Gen untersucht wurden. Einige Tierstudien zeigen einen Zusammenhang zwischen erhöhter Intelligenz und erhöhter nNOS Aktivität. Auch wird NOS1 als ein Kandidatengen für kognitive Defizite bei Schizophrenie- und Alzheimerpatienten angesehen. Diese Studie liefert weitere Hinweise für NOS1 als Kandidatengen im Rahmen von Intelligenzuntersuchungen und betont den genetischen Anteil einzelner SNPs an der allgemeinen Intelligenz g.

Thu, 7 May 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10138/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10138/1/Schickinger_Veronika.pdf Schickinger, Veronika

Thu, 5 Mar 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9908/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9908/1/Hofbauer_Katrin.pdf Hofbauer, Katrin ddc:610, ddc:600, Medizinische

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind multifaktorielle Erkrankungen. Man geht heute davon aus, dass die Summe aus genetischer Prädisposition und mehreren Umweltfaktoren die Entstehung der Erkrankungen begünstigt. Dabei scheint besonders eine fehlerhafte Reaktion des angeborenen mukosalen Immunsystems gegenüber luminalen bakteriellen Antigenen eine wichtige Rolle zu spielen. Die erste genetische Assoziation von M. Crohn mit Mutationen im NOD2/CARD15-Gen unterstützt diese These. Diese Mutationen führen zu einer verminderten Erkennung bakterieller Bestandteile mit der Folge einer verringerten Elimination von Pathogenen. Der IBD5-Locus auf Chromosom 5q31 wurde durch genetische Kopplungsstudien mit folgender Feinkartierung örtlich eingegrenzt. Dieser Abschnitt ist in mehrere Haplotyp-Blöcke unterteilt. Ein bestimmter Risikohaplotyp ist besonders stark mit M. Crohn assoziiert (Rioux 2001, Daly 2001). Die Assoziation des IBD5-Locus mit M. Crohn wurde vielfach bestätigt und phänotypisch besonders mit perianalem und ausgedehntem Befall in Verbindung gebracht. Erste Studien geben allerdings auch Hinweise auf eine mögliche kausale Rolle bei Colitis ulcerosa. Der IBD5-Locus beinhaltet fünf Gene - darunter auch IRF1, PDLIM4 und P4HA2. Deren Funktion ist mitunter proinflammatorisch. Als wichtigste Gene sind die organischen Kationentransporter OCTN1/2 zu sehen. Zwei Polymorphismen in diesen Genen konnten im Jahre 2004 von Peltekova und Mitarbeitern direkt mit dem M. Crohn assoziiert werden. Hierbei handelt es sich um die Polymorphismen OCTN1 C1672T (L503F) und OCTN2 G207C. Für diese Mutationen konnte in vitro ein Funktionsverlust beschrieben werden mit möglichen Folgen für den intrazellulären Carnitingehalt und die Immunantwort des Körpers (Peltekova 2004, Reinhard 2006). Die beschriebene Assoziation war besonders stark in Anwesenheit von NOD2/CARD15-Mutationen, aber unabhängig vom IBD5-Locus. In Folgestudien konnte die Assoziation des TC-Haplotyp mit M. Crohn bestätigt werden, allerdings ist die mögliche Unabhängigkeit vom IBD5-Locus umstritten. Erklären könnte dies jedoch der Umstand, dass Peltekova und Mitarbeiter einen IBD5-Marker benutzten, der mehrere Haplotypblöcke von den untersuchten OCTN-Genen entfernt war. Welche Rolle jedoch die OCTN-Gene im besonderen spielen, ist noch nicht völlig geklärt. Urban und Mitarbeiter konnten weitere Polymorphismen in den OCTN-Genen mit einer zum Teil hohen Frequenz unter der schwarzen und asiatischen Bevölkerung nachweisen (Urban 2005). Diese Bevölkerungsgruppen haben eine niedrige Inzidenz von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Eine Assoziation von OCTN-Mutationen in diesen Bevölkerungsgruppen würde somit einen starken Hinweis auf eine kausale Rolle geben. Studienergebnisse diesbezüglich stehen jedoch noch aus. Um die Rolle der OCTN-Gene weiter zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit drei der von Urban und Mitarbeitern beschriebenen Polymorphismen in den OCTN1/2-Genen, welche auch in der kaukasischen Bevölkerung vorkommen, auf eine mögliche Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen untersucht. Es konnte keine der drei Mutationen direkt mit M. Crohn oder Colitis ulcerosa in Verbindung gebracht werden. Allerdings ließ sich für homozygote Träger des OCTN1 917T-Allels eine niedrigere Stenoserate nachweisen, und für T-Allelträger eine erhöhte Operationsrate. Letzteres steht für ein erhöhtes entzündliches Geschehen – das möglicherweise durch diese Mutation günstig beeinflusst wird. In bezug auf genotyp-genotyp Interaktionen konnten keine signifikanten Interaktionen zwischen den hier untersuchten Polymorphismen und dem TC-Haplotyp der OCTN-Gene, weiteren Markern im IBD5-Locus oder Mutationen im NOD2/CARD15-Gen festgestellt werden. Das starke Kopplungsungleichgewicht macht es bisher unmöglich, eine einzige ursächliche Mutation im IBD5-Locus zu identifizieren. Zukünftige groß angelegte Studien werden die Aufgabe haben, auch andere Polymorphismen in der Region auf eine Assoziation mit M. Crohn und Colitis ulcerosa hin zu untersuchen. Im positiven Falle müssen funktionelle in vitro Versuche die zugrunde liegenden Mechanismen auf molekularer Ebene klären. Dies könnte nicht zuletzt auch neue therapeutische Ansätze liefern, um die Entität der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in Zukunft besser verstehen und entsprechend behandeln zu können.

Thu, 30 Oct 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9629/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9629/1/Schoen_Carola.pdf Schön, Carola ddc:610, ddc:600,

Thu, 30 Oct 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9242/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9242/1/Schinwald_Nicole.pdf Schinwald, Nicole

Thu, 23 Oct 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9454/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9454/1/Staudinger_Tanja.pdf Staudinger, Tanja

Fri, 18 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10503/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10503/1/Schinner_Christel_Gerlinde.pdf Schinner, Christel Gerlinde

Atopische Erkrankungen und Asthma bronchiale beeinträchtigen einen Großteil der in den Industriestaaten lebenden Menschen und sind weltweit verbreitet. Es ist zunehmend Konsens, dass die Entstehung von Asthma bronchiale und atopischen Erkrankungen im Kontext einer Interaktion zwischen determinierter, aber modulationsfähiger genetischer Gegebenheit und Umweltbedingungen gesehen werden muss. Dabei wird immer häufiger die Beobachtung gemacht, dass bestimmte Zeitfenster in der immunologischen Reifung eines Individuums Einfluss auf die Entstehung der Erkrankungen haben können. Daher war die Untersuchung einer genetisch weitgehend homogenen, durch politische Umstände jedoch im Kleinkindalter deutlich differenten Umweltbedingungen ausgesetzten Population ein vielversprechender Ansatz zur Klärung der Einflüsse von Genveränderungen im Interleukin-4-Rezeptor-alpha-Gen und seiner unmittelbaren Liganden auf die Entstehung von Allergie-bedingten Erkrankungen. Hierfür wurde die DNS von 1120 Kindern der ISAAC-Studie aus Leipzig und München auf drei vorbeschriebene Single-Nukleotid-Polymorphismen genotypisiert, mit den Daten aus den Fragebogen korreliert und auf ihre Assoziation mit den Erkrankungen Asthma bronchiale, Heuschnupfen, atopische Dermatitis, positiver Haut-Prick-Test und IgE-Spiegel getestet. Keiner der untersuchten SNPs war in dieser Population mit Asthma, Heuschnupfen oder atopischer Dermatitis assoziiert. Der extrazelluläre SNP IL-4Ra_A148G zeigte eine tendenzielle Assoziation mit erhöhtem Gesamt-IgE der Studienkinder. Bei weitgehend gleichen Allelfrequenzen wurden keine deutlichen Unterschiede in der Erkrankungshäufigkeit gesehen, wenn nach den Herkunftsorten stratifiziert wurde. Bei der Haplotypanalyse innerhalb des IL-4Ra beeinflussten die kombinierten SNPs IL-4Ra_A148G und A1652G die IgE-Spiegel der Population, jedoch nicht stabil in allen drei eingesetzten Verfahren der Berechnung. In der Haplotypanalyse mit vorbeschrieben SNPs des Liganden IL-13 konnte ein Risiko-Haplotyp für erhöhtes IgE, IL-4Ra+ IL-13_GAA, identifiziert werden, welcher die additiven und multiplikativen Erwartungen der Einzelassoziationen deutlich übersteigt. Dies macht eine weitere Analyse dieses Haplotyps in funktionellen Studien interessant. Die weiteren untersuchten Haplotypen mit den Genen von IL-4 und dem intrazellulären Signalübermittler STAT6 konnten keine signifikanten Ergebnisse erzielen, welche kritischen Betrachtungen hinsichtlich der klinischen Plausibilität und der Limitationen der Berechnungsmodi standhielten. Daher muss eine entscheidende Rolle der untersuchten SNPs im IL-4Ra-Protein auf die getesteten Phänotypen als unwahrscheinlich angesehen werden, wobei einzelne tendenzielle Effekte auf den Serum-IgE-Spiegel insbesondere in der Haplotypanalyse aufgrund der großen Studienpopulation herausgearbeitet werden konnten. Ein modulierender Einfluss der SNPs und der gebildeten Haplotypen in dieser Signalkaskade auf IgE-vermittelte Erkrankungen kann als wahrscheinlich angesehen werden, konnte jedoch in dieser Assoziationsstudie nicht zweifelsfrei verifiziert werden. Im Rahmen eines „Risikopanels“ für die Entwicklung eines hohen IgEs, beziehungsweise IgE-vermittelter Erkrankungen sind die SNPs IL-4Ra_A148G und A1652G somit weiterhin interessante Kandidaten.

Thu, 17 Jan 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8035/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8035/1/simperl_christian.pdf Simperl, Christian

Die kongenitalen myasthenen Syndrome (CMS) bilden klinisch und pathogenetisch eine heterogene Gruppe von relativ seltenen hereditären Erkrankungen des Kindesalters. Sie werden durch unterschiedliche genetische Defekte im Bereich der neuromuskulären Endplatte verursacht und manifestieren sich mit variabler Symptomatik, bei der eine ermüdbare Muskelschwäche das herausragende Kennzeichen ist. Bisher sind zehn verschiedene Gene bekannt, deren Defekte CMS verursachen können. Dazu gehören die Gene, die für Acetylchoilinrezeptor (AChR)-Untereinheiten kodieren, das CHAT-Gen, welches für die Cholin-Acetyltransferase kodiert, das RAPSN-Gen, das SCN4A-Gen, das DOK7-Gen, sowie das COLQ-Gen und das MUSK-Gen. Der Hauptschwerpunkt dieser Arbeit lag auf der molekulargenetischen Untersuchung des COLQ-Gens und des MUSK-Gens. Im COLQ-Gen konnten wir bei 8 Patienten aus 7 unanhängigen Familien 7 verschiedene Mutationen identifizieren, 4 davon waren noch nicht beschrieben worden. Eine Missens-Mutation des COLQ-Gens (T441A) fand sich homozygot in drei unabhängigen deutschen CMS-Familien mit insgesamt vier betroffenen Personen. Dabei führt ein homozygoter Austausch (1321 A>G) im Exon 17 dazu, dass die Aminosäure Threonin, die an dieser Position innerhalb der C-terminalen Region des ColQ-Proteins über viele Speziesgrenzen konserviert ist, durch Alanin ersetzt wird. Da diese Region für die Trimerisierung von ColQ und für die Insertion der AChE/ColQ-Komplexe in der Basallamina essentiell ist, führt der Aminosäurenaustausch zu einem vollständigen Fehlen von der im synaptischen Spalt verankerten Esterase. Die Abwesenheit von AChE im synaptischen Spalt bei den Patienten mit ColQ-CMS führt dazu, dass die klinischen Symptome bei allen Erkrankten auf eine Therapie mit AChE-Hemmern nicht ansprechen oder sich sogar dramatisch verschlechtern können. Deswegen ist die genaue molekulargenetische Charakterisierung bei diesen Patienten für die richtige Therapie sehr wichtig. Das MUSK-Gen spielt eine wichtige Rolle für die Ausbildung der postsynaptischen Strukturen. Die Phosphorylierung von MuSK ist essentiell für die Aggregation der AChR an der posysynaptischen Membran. Aus diesen Gründen kam MUSK als potentielles CMS-Kandidatengen in Betracht. Wir untersuchten 10 Patienten, bei denen die übrigen bekannten CMS-Gene zuvor ausgeschlossen worden waren und konnten bei 5 von ihnen insgesamt 6 Sequenzveränderungen feststellen. Diese erwiesen sich jedoch als Polymorphismen. Eine pathogene Mutation ließ sich nicht nachweisen. Erst im Jahr 2004 wurden von einer französischen Arbeitsgruppe die ersten zwei compound heterozygoten und bis jetzt einzigen MUSK-Mutationen beschrieben. Es scheint, dass Mutationen im MUSK-Gen sehr selten ein CMS verursachen, was sich durch die essentielle Rolle der Tyrosinkinase erklären lässt. Da CMS durch unterschiedliche strukturelle oder funktionelle Veränderungen an der neuromuskulären Endplatte bedingt sind, ist eine präzise klinische und genetische Charakterisierung des CMS wichtig für alle Patienten. Genetische Beratung und pränatale Diagnostik können nur durchgeführt werden, wenn eine exakte Diagnostik auf molekularer Ebene verfügbar ist. Außerdem hat die exakte molekulargenetische Charakterisierung kongenitaler myasthener Syndrome für die betroffenen Patienten große Bedeutung, da sich daraus unterschiedliche Konsequenzen hinsichtlich Prognose, Vererbbarkeit und Behandlungsmöglichkeiten ergeben. Zusätzlich bietet die molekulargenetische Analyse die Möglichkeit, das Verständnis der pathophysiologischen Zusammenhänge der neuromuskulären Übertragung zu erweitern.

Die Schizophrenie ist eine der schwerwiegendsten psychiatrischen Erkrankungen verbunden mit massiven Auswirkungen auf die Lebensqualität, die Erlebnisfähigkeit und die Leistungsfähigkeit der Betroffenen. Die Erkrankung weist eine Prävalenz von 0,5-1% auf, und ist in allen Ethnitäten und Kulturen anzutreffen. Die genaue Ätiologie der Schizophrenie ist noch immer ungeklärt. Nach dem derzeitigen Wissensstand wird eine Beteiligung mehrerer Gene und deren Interaktion mit Umweltfaktoren angenommen. Mit Hilfe von Kopplungsanalysen und Assoziationsstudien konnten bisher zahlreiche Kandidatengene identifiziert werden. Das in der vorliegenden Arbeit untersuchte Grin1-Gen ist ein funktionelles Kandidatengen, lokalisiert auf Chromosom 9q34.3, das in mehreren Assoziationstudien als Risikogen für Schizophrenie identifiziert wurde. Dieses Gen codiert für die essentielle NR1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors. Dieser ist zentraler Bestandteil des glutamatergen Systems und beteiligt an der neuronalen Entwicklung, der Neuroplastizität und neurotoxischen Vorgängen. In zahlreichen Studien konnte demonstriert werden, dass eine pharmakologisch induzierte NMDA Rezeptor Hypofunktion mittels nicht-kompetitiver Antagonisten wie PCP oder MK-801 sowohl die Positiv- als auch die Negativsymptomatik der Schizophrenie hervorrufen kann. Im Thalamus, im Kortex und zahlreichen anderen Strukturen des ZNS konnten außerdem bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu Kontrollen veränderte Konzentrationen der verschiedenen Untereinheiten des NMDA Rezeptors beobachtet werden. Diese Befunde weisen darauf hin, dass das Grin1-Gen an der Pathologie der Schizophrenie beteiligt sein könnte. In der vorliegenden Arbeit wurden 2 Basenaustauschpolymorphismen innerhalb des Grin1-Gens in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie auf eine Assoziation mit der Erkrankung hin untersucht. Für den SNP -855 G/C der 5`UTR liegen bereits 2 positive Assoziationsergebnisse vor. Auch scheint dieser Einzelmarker über eine Veränderung der Konsensussequenz des Trankriptionsfaktors NF-kappa-B einen Einfluss auf die Expression der NR1-Untereinheit auszuüben (Begni et al. 2003). Der andere untersuchte SNP 17438G/A ist im Exon 7 des Grin1-Gens lokalisiert. In der vorliegenden Arbeit konnte keine Assoziation zwischen den untersuchten Polymorphismen des Grin1-Gens mit der Diagnose Schizophrenie ermittelt werden. Die zweifelsfreie Klärung einer Beteiligung des Grin1-Gens an der Pathogenese der Schizophrenie bedarf weiterer unabhängiger Studien. In zukünftigen Untersuchungen muss darauf geachtet werden, eine möglichst große Anzahl an Polymorphismen über das gesamte Gen hinweg zu untersuchen. Auch deuten erste Ergebnisse von Gen-Gen-Interaktionsstudien darauf hin, dass die einzelnen Kandidatengene nicht miteinander konkurrieren, sondern eher ein Zusammenspiel derselben besteht (Qin et al. 2005).

Die kognitiven Fähigkeiten eines Individuums sind sehr variabel. Sie werden auf der einen Seite durch genetische Faktoren, auf der anderen Seite durch Umweltfaktoren beeinflusst. In dieser Arbeit wurde eine natürlich auftretende Variation im Genom, ein Basenaustauschpolymorphismus, untersucht. Es handelte sich um den Interleukin-1 beta Polymorphismus -511, der in der Promotorregion des Interleukin-1 beta Gens liegt und einen Einfluß auf die Synthesekapazität von Interleukin-1 beta hat. Zwei Drittel der deutschen Bevölkerung haben an dieser Stelle Cytosin, bei einem Drittel ist dieses Cytosin durch Thymin ersetzt. Individuen mit Thymin an der Stelle -511 haben eine höhere Synthese-Kapazität für Interleukin-1 beta. In dieser Arbeit wurden 350 neuropsychiatrisch gesunde Probanden auf Ihren Interleukin-1 beta Polymorphismus -511 untersucht. Parallel wurde eine Intelligenztestung (HAWIE-R, Hamburger Wechsler Intellingenztest für Erwachsene, Revision 1991) durchgeführt. Es konnte eine statistisch signifikante Assoziation mit dem C-Allel in den Subskalen Wortschatztest, Allgemeines Verständnis, Bilderergänzen und Zahlen-Symbol-Test gefunden werden. Probanden, die das C-Allel trugen, erreichten signifikant höhere Werte im Handlungs-Intelligenzquotienten und Gesamt-Intelligenzquotienten. Anschließend wurde die Assoziation zwischen den Genotypen C/C, C/T und T/T untersucht. Probanden mit dem Genotyp C/C erzielten in den Untertests Wortschatztest, Allgemeines Verständnis, Bilderergänzen, Bilderordnen und Zahlen-Symbol-Test signifikant bessere Ergebnisse und hatten einen höheren Handlungs-Intelligenzquotienten und Gesamt-Intelligenzquotienten. Vergleichbare Studien, bei denen die kognitive Fähigkeiten und Polymorphismen im Interleukin-1 beta Gen untersucht wurden, gibt es nicht. Allerdings wird der Interleukin-1 beta Polymorphismus -511 als ein Kandidatengen für die Alzheimer-Erkrankung angesehen. Diese Studie gibt Hinweise darauf, daß es einen Zusammenhang zwischen kognitiven Fähigkeiten und dem Interleukin-1 beta Polymorphismus -511 gibt.

Asthma bronchiale und assoziierte atopische Erkrankungen sind in ihrer Entstehung sehr komplex. Sie werden sowohl durch Umwelteinflüsse als auch durch verschiedene Mutationen in zahlreichen Genen ausgelöst. So werden annäherungsweise etwa 30 bis 40 Gene dafür verantwortlich gemacht, an der Entstehung atopischer Erkrankungen mit beteiligt zu sein. Ein Kandidatengen, das im Verdacht steht, in diesem Zusammenhang eine bedeutende Rolle zu spielen, stellt das SOCS3-Gen dar. Dieses wurde im Rahmen dieser Arbeit auf das Vorhandensein potentieller Polymorphismen hin untersucht. Dabei wurden vier Polymorphismen identifiziert, von denen drei bereits beschrieben waren und einer neu entdeckt wurde. Anschließend wurden die Polymorphismen innerhalb einer großen Studienpopulation bestehend aus Münchner und Dresdner Schulkindern auf Assoziati-onen zu verschiedenen atopischen Phänotypen hin untersucht. Hierbei ergaben sich vor allem signifikante Zusammenhänge zur erhöhten Prävalenz von Asthma bronchiale. Um die funktionelle Relevanz der identifizierten Polymorphismen zu analysieren, wurde ihr Vorkommen bei verschiedenen, vom Menschen unterschiedlich weit entfernt verwandten Primatenarten überprüft. Es zeigte sich, dass jene Bereiche des SOCS3-Gens, in dem sich die Polymorphismen befinden, im evolutionären Verlauf stark konserviert wurden, was auf eine funktionelle Bedeutung dieser Genabschnitte rückschließen lässt. Diese Vermutung wurde durch die Resultate einer in silico Transkriptionsfaktorenanalyse bekräftigt. Sie zeigte, dass das Vorkommen der Polymorphismen zur Veränderung des Bindungsverhaltens von Transkriptionsfaktoren, die im Zusammenhang mit der Entstehung atopischer Erkrankungen stehen, führen könnte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Polymorphismen im SOCS3-Gen eine signifikante Rolle bei der Entstehung von Asthma bronchiale spielen. Präliminare Analysen, die untersuchten, wie SOCS3-Polymorphismen Einfluss auf die Entwicklung der Erkrankung ausüben könnten, wurden durchgeführt und lieferten Hinweise auf mögliche kausale Zusammenhänge zwischen Genveränderungen, Gen-Funktion und Krankheitsentstehung. Daraus könnten sich in weiteren Studien interessante Ansatzpunkte für neue Möglichkeiten in der Prävention und der Therapie atopischer Erkrankungen ergeben.

Der Begriff der Schizophrenie wurde zu Anfang des 20. Jahrhunderts von dem Psychiater Eugen Bleuler geprägt. Mit dem Begriff Schizophrenie wird eine Gruppe endogener Psychosen bezeichnet, denen eine vielschichtige Störung mit charakteristischen Veränderungen des Denkens, Fühlens, Willens und der Beziehung zur Umwelt zugrunde liegt. Mit einer Prävalenz von ca. 1 % zählt die Schizophrenie zu den häufigsten seelischen Erkrankungen. Die Ätiopathogenese der Schizophrenie ist multifaktoriell und setzt sich nach heutigem Kenntnisstand aus einer genetischen Disposition, psychosozialen Faktoren und bestimmten prämorbiden Persönlichkeitsstrukturen zusammen. Die Evidenz der genetischen Komponente basiert auf zahlreichen Familien-, Zwillings- und Adoptivstudien. Man spricht von einer polygenen Erbanlage. Mit der Entdeckung des ersten klassischen Neuroleptikums Chlorpromazin wurde 1952 die psychiatrische Behandlung der Schizophrenie revolutioniert. Die antipsychotische Wirkung erfolgt v.a. über eine Blockade der Dopaminrezeptoren im Gehirn. Allerdings kam es häufig zu ausgeprägten Nebenwirkungen. Vor allem extrapyramidal-motorische Störungen wie die Akathisie, das Parkinsonoid, akute Dystonien und Spätdyskineien führten häufig zu einer verminderten Compliance oder sogar einem Therapieabbruch. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen konnte durch neuere atypische Neuroleptika deutlich reduziert werden. Aus welchen Gründen es zu einem Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen kommt, ist noch nicht geklärt. Neben der Art des verwendeten Neuroleptikums, der Dosis, dem Geschlecht und dem Alter wird der Genetik eine entscheidende Rolle zugesprochen. Unter besonderem Augenmerk stehen die Dopamin-Rezeptor-Polymorphismen. Einige Studien konnten einen Zusammenhang Spätdyskinesien und dem Dopamin-DRD3-Rezeptorpolymorhismus aufweisen. Da extrapyramidal-motorische Störungen als Vorläufer der Spätdyskinesien gelten, war es Ziel dieser Arbeit, klinische Prädiktoren für „Unerwünschte Arzneiwirkungen“ (UAW´s) von Neuroleptika bei der Behandlung von schizophrenen Psychosen in Bezug auf den Dopamin3-Ser9Gly-Polymorhismus zu untersuchen. In dieser Studie wurden Daten (Genotyp, Art der UAW, Geschlecht, Alter bei Umstellung, Art des Neuroleptikums, Dosis in Chlorpromazin-Äquivalenten, Dauer der Neuroleptika-Gabe) von insgesamt 113 schizophrenen Probanden analysiert. Jeder Proband erfuhr mindestens einmal wegen UAW´s einen Therapiewechsel auf ein anderes Neuroleptikum. Die UAW´s wurden in die Gruppen der Akathisie, des Parkinsonoids, der akuten Dystonien und der sonstigen Gründe (z.B. Blutbildveränderung) eingeteilt. Die Untersuchung der DRD3-Genotyp-Verteilung (50,4 % mit Genotyp 1-1, 38,9 % mit Genotyp 1-2 und 10,6 % mit Genotyp 2-2) und der Art der Nebenwirkung ergaben keinen signifikanten Zusammenhang. Auch unter zusätzlicher Berücksichtigung des Geschlechtes ließen sich keine signifikanten Zusammenhänge finden. Männliche Patienten und Patienten der Genotyp-2-2-Gruppe waren signifikant jünger als andere. Weder die Untersuchung der Korrelation zwischen Umstellungsgrund und Alter noch weiterführende Untersuchungen mit Berücksichtigung der Genotypen lieferten weitere signifikante Ergebnisse. Bei den Analysen der Neuroleptika konnte erwartungsgemäß ein signifikanter Zusammenhang mit der Art der Nebenwirkung gefunden werden. Unter atypischer neuroleptischer Therapie waren signifikant weniger extrapyramidal-motorische Störungen zu beobachten. Weibliche Patienten der Genotyp-1-2- und 2-2-Gruppe wiesen vermehrt sonstige Nebenwirkung unter atypischer neuroleptischer Behandlung auf (p = 0,029). Der Vergleich zwischen Dosis und Umstellungsgrund ergab einen statistisch signifikanten Unterschied (p = 0,006). Bei der Gruppe der sonstigen Umstellungsgründe (z.B. Blutbildveränderungen) fanden sich geringere Dosen als bei den anderen Gruppen. Weitere Analysen zwischen der Dosis und Genotyp und auch in der geschlechtsspezifischen Betrachtung lieferten keine signifikanten Ergebnisse. Jedoch korrelierte in dieser Studie die Dosis signifikant mit der Art des Neuroleptikums (p = 0,000). Atypische Neuroleptika gehen, auch unabhängig von der Art des Genotyps, mit einer niedrigeren Dosis einher. Die vorliegenden Ergebnisse geben mögliche Hinweise auf die Heterogenität dieser in der Ätiologie bisher nicht geklärten Nebenwirkungen einer neuroleptischen Therapie. Zum besseren Verständnis der Ätiologie der UAW´s und zur Erhärtung einer möglichen „Vulnerabilitätshypothese“ sind noch weitergehende Untersuchungen erforderlich, insbesondere auf molekulargenetischer Ebene. Neben den Dopamin-Rezeptor-Polymorphismen sollten auch andere Polymorphismen auf ihren Zusammenhang mit dem Auftreten von UAW´s beleuchtet werden, wie z.B. der 5-HT2A-Rezeptor-Polymorphismus und der CYP2D6-Polymorphismus. Auch die These, dass extrapyramidal-motorische Störungen eine neuromotorische Komponente der Schizophrenie und nicht Nebenwirkung auf die neuroleptische Therapie sei, sollte im Weiteren untersucht werden.

Eine genetische Komponente in der Ätiologie der Schizophrenie gilt durch genetische epidemiologische Studien als gesichert. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von Kandidatengenstudien im Fall-Kontroll-Design durchgeführt. Basierend auf den zahlreichen Hinweisen auf eine Beteiligung des Immunsystems an der Ätiogenese und Pathophysiologie der Schizophrenie und speziell basierend auf der Hypothese zur Imbalance des Th1/Th2-Gleichgewichtes bei schizophrenen Patienten wählten wir als Kandidatengene solche aus, die für Zytokine kodieren, denen eine herausragende Rolle in der Th1/Th2-Balance und/oder in der antiviralen Abwehrreaktion des Körpers zukommt. Zudem untersuchten wir das für das Adhäsionsmolekül ICAM-1 kodierende Gen, nachdem eigene Voruntersuchungen auf eine veränderte Expression dieses Adhäsionsmoleküls bei schizophrenen Patienten hingewiesen hatten. In diesem Zusammenhang bestimmten wir erneut die sICAM-1 Serumkonzentration in einer Subgruppe von 70 schizophrenen Patienten und 129 gesunden Kontrollen und untersuchten die mögliche Assoziation mit dem ICAM-1 Genotyp. Insgesamt wurden 263 schizophrene Patienten und 275 gesunde Kontrollpersonen hinsichtlich der folgenden Kandidatengene untersucht: • IL-2 T-G SNP auf Position –330 in der Promotorregion (Chromosom 4q26-q27); IL-2 ist ein typisches Th1-Zytokin. • IL-6 G-A SNP auf Position –174 in der Promotorregion (Chromosom 7p21); IL-6 ist ein typisches Th2-Zytokin. • TNF-alpha G-A SNP auf Position –308 in der Promotorregion (Chromosom 6p21.3); TNF-alpha ist maßgeblich an der antiviralen Immunabwehr beteiligt. • ICAM-1 G-A auf Position 241 und A-G auf Position 469 in der kodierenden Region des Gens (Chromosom 19p13.3-p13.2); ICAM-1 ist wie oben beschrieben ein Adhäsionsmolekül. Bei der Untersuchung des T330G SNP des IL-2 Gens zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten des homozygoten T-Allels bei schizophrenen Patienten als bei gesunden Kontrollpersonen (²=8,016; df=2; p=0,018). Die Untersuchung des G174A SNP in der Promotorregion des für IL-6 kodierenden Gens, des G308A Polymorphismus des TNF-α Gens, des A241G SNP sowie des A469G SNP des ICAM-1 Gens erbrachten keine signifikanten Unterschiede. Der Befund zum IL-2 –330 T-G SNP bestätigt die Hypothese, dass Polymorphismen in Genen die für Immunfaktoren kodieren, mit Schizophrenie assoziiert sind. Zudem sprechen die Ergebnisse zum TNF-alpha -308 G-A SNP und zum ICAM-1 241 G-A SNP für unterschiedliche (immun-)genetische Risikofaktoren bei männlichen und weiblichen schizophrenen Patienten. Unsere bereits publizierten Vorbefunde von erniedrigten Serumkonzentrationen von sICAM-1 bei schizophrenen Patienten ließen sich bestätigen. Zudem konnten wir unsere Arbeitshypothese, dass die erniedrigten sICAM-1 Konzentrationen bei schizophrenen Patienten auf einer genetischen Disposition im ICAM-1 Gen beruhen, nicht bestätigen. Es müssen also andere Faktoren, wie zum Beispiel ein krankheits-assoziierter Faktor bei schizophrenen Patienten, die erniedrigten Konzentrationen verursachen. In diesem Zusammenhang könnte das Überwiegen der Th2-artigen Immunabwehr die Ursache für die reduzierten sICAM-1 Konzentrationen bei Schizophrenie darstellen Die signifikant erniedrigte sICAM-1 Serumkonzentration bei gesunden Kontrollen, die das polymorphe A-Allel aufweisen, geben einen ersten Hinweis auf die Funktionalität des Polymorphismus

Ventrikuläre Tachyarrhythmien sind die Hauptursachen für den plötzlichen Herztod, der eine bedeutende Todesursache in der westlichen Welt darstellt. Dabei sind, neben strukturellen Veränderungen im Myokard wie Narben, Hypertrophie oder Ventrikeldilatation, elektrophysiologische Veränderungen der Repolarisationsphase ursächlich. Für die Repolarisation essentielle Kanäle sind die delayed rectifier Kaliumkanäle IKr und IKs; Mutationen in diesen Kanälen sind ursächlich für das angeborene Long QT-Syndrom, das mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen assoziiert ist. Pharmakologische Wirkungen und Nebenwirkungen auf die repolarisierenden Kaliumkanäle können ebenfalls Herzrhythmusstörungen auslösen; man spricht dabei vom erworbenen oder Medikamenten-induzierten Long QT-Syndrom. Auch bei Herzinsuffizienz zum Beispiel aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie wird oft eine QT-Zeit Verlängerung und Rhythmusstörungen beobachtet. Dabei ist die Herunterregulation von Kaliumkanälen wie Ito ein oft beobachtetes Phänomen; in tierexperimentellen Untersuchungen wird teilweise auch eine Reduktion von IKr und IKs beschrieben. Für viele Ionenkanäle sind Unterschiede in der transmuralen Verteilung bekannt, so dass die Messung der delayed rectifier Kaliumkanäle in vorliegender Untersuchung getrennt nach subepikardialen, mittleren und subendokardialen Arealen des linksventrikulären Myokards durchgeführt wurde. Ein weiterer Aspekt der Arbeit ist der Vergleich der Repolarisation in verschiedenen Spezies, was bei der Interpretation von tierexperimentell gewonnenen Ergebnissen von großer Bedeutung ist. Dazu wurden IKr und IKs in verschiedenen Tiermodellen (Meerschweinchen, Schwein und Hund) unter Berücksichtigung der transmuralen Verteilung gemessen und mit den aus humanem Myokard gewonnenen Ergebnissen verglichen. Die porenbildenden alpha-Untereinheiten von IKr und IKs, KCNH2 und KCNQ1, wurden im heterologen Zellsystem exprimiert und deren Sensitivität auf IKr bzw. IKs spezifische Kanalblocker überprüft. Methodisch wurde für oben genannte Fragestellungen die patch clamp Technik in Ganzzellkonfiguration verwendet; zur Aufzeichnung von Aktionspotentialen und zum Nachweis von IKs in humanem Myokard wurde die perforated patch Methode verwendet, um eine Veränderung des intrazellulären Milieus mit Dialyse von Botenstoffen zu vermeiden. Auf molekularbiologischer Ebene wurde die mRNA-Menge der IKr und IKs alpha-Untereinheiten KCNH2 und KCNQ1, sowie deren (potentielle) beta-Untereinheiten KCNE1 und KCNE2 mit Hilfe der quantitativen real-time PCR bestimmt. Dabei konnten folgende Ergebnisse erzielt werden: IKr ließ sich im Menschen in allen Zellen in relevanter Größe nachweisen; der Strom ließ sich sowohl durch den spezifischen IKr-Blocker Dofetilide, aber auch durch Pharmaka aus nicht-kardiologischen Anwendungsgebieten wie das Neuroleptikum Haloperidol inhibieren. Dabei wies der Kanal eine Abhängigkeit von der extrazellulären Kaliumkonzentration auf, die sich umgekehrt zum elektrochemischen Gradienten verhielt: höhere extrazelluläre Kaliumkonzentrationen bewirkten eine Steigerung von IKr. IKs (definiert als HMR 1556 sensitiver Strom) ließ sich in humanem Myokard nur unter speziell optimierten Bedingungen (perforated patch Technik, adrenerge Stimulation mit Isoproterenol) nachweisen. Er hatte dann eine sehr kleine Stromdichte, die eine weitere elektrophysiologische und pharmakologische Charakterisierung nicht erlaubte. In Meerschwein, Schwein und Hund war IKr und IKs nachweisbar; dabei hatte das Meerschweinchen die höchsten Stromdichten von delayed rectifier Kaliumkanälen, das Schwein kleinere, aber robuste IKr und IKs-Ströme. Beim Hund fanden sich deutlich geringere Stromdichten für IKr und IKs; IKs war nicht in allen Zellen nachweisbar. IKr wies in allen Spezies epikardial eine kleinere Stromdichte auf als in mittleren und endokardialen Arealen. Dieser transmurale Gradient mit geringerer Stromdichte in epikardialen Arealen war nur in nicht-insuffizienten humanen Herzen nachweisbar; bei Herzinsuffizienz kam es zur Angleichung der Stromdichten in allen drei untersuchten Schichten. KCNH2 und KCNQ1 generierten im heterologen Zellsystem IKr bzw. IKs ähnliche Ströme, die jeweils typische Sensitivität für IKr bzw. IKs Blocker aufwiesen. Für KCNH2 und KCNQ1 mRNA waren keine transmuralen Gradienten und keine Regulation bei Herzinsuffizienz nachweisbar; KCNE1 und KCNE2 zeigten bei Herzinsuffizienz höhere Expressionslevel. Somit ließ sich das Vorhandensein und die Bedeutung von IKr und IKs in humanem Myokard belegen, wobei IKs nur in sehr geringer – in Ruhe gerade noch nachweisbarer – Stromdichte vorkommt. Dennoch lässt sich seine Bedeutung am Vorhandensein von Mutationen in KCNQ1, die lebensbedrohliche Rhythmusstörungen verursachen können, ablesen. Auch für KCNH2, das für die alpha-Untereinheit von IKr kodiert, sowie für die (potentiellen) beta-Untereinheiten KCNE1 und KCNE2 sind Mutationen beschrieben, die ursächlich für das angeborene Long QT-Syndrom sind. Damit scheinen IKr und IKs für die Repolarisation des humanen Aktionspotentials essentiell zu sein, wobei IKr aufgrund der relativ großen Stromdichte die wesentliche Rolle bei der Repolarisation des Aktionspotenials in humanem Myokard zukommt. IKs hat große Bedeutung als „Repolarisationsreserve“ zur Stabilisierung der Repolarisation unter Bedingungen erhöhter Katecholaminspiegel, bei tachykarden Herzfrequenzen und bei verzögerter Repolarisation wie durch Hypokaliämie, IKr-Blocker oder IKr-Mutationen und Polymorphismen. Mutationen in Proteinuntereinheiten von IKs können zur Störung dieser Repolarisationsreserve führen und somit Rhythmusstörungen auslösen, die charakteristischerweise in Situationen erhöhter sympathischer Aktivierung auftreten. Die Ausstattung der unterschiedlichen Spezies mit repolarisierenden Kaliumströmen wies erhebliche Unterscheide auf, was bei der Interpretation tierexperimentell gewonnener Daten zu berücksichtigen ist. Insbesondere korreliert eine Abnahme der Ruheherzfrequenz der Spezies mit einer deutlichen Reduktion der repolarisierenden Ströme entsprechend dem Konzept der speziesabhängigen Variabilität der repolarisierenden bei Konstanz der depolarisierenden Ströme (INa und ICa). Transmurale Unterschiede in der Expression von Ionenkanälen scheinen notwendig für den Ablauf der Erregungsbildung und Erregungsrückbildung zu sein. Die epikardial geringeren Stromdichten für IKr waren in allen untersuchten Spezies nachweisbar. Die Beobachtung einer geringeren Stromdichte der repolarisierenden Kaliumströme epikardial bedeutet, dass andere Ionenkanäle als IKr und IKs für die dort kürzere Aktionspotentialdauer verantwortlich sein müsssen. Eine Reduktion der Stromdichte bei Herzinsuffizienz, wie sie beispielsweise für Ito beschrieben ist, konnte für IKr nicht nachgewiesen werden. Jedoch fand sich eine Nivellierung des physiologischerweise Vorhandenen transmuralen Gradienten, was grundsätzlich zu einer Störung des physiologischen Erregungsablaufes mit Begünstigung von Rhythmusstörungen in insuffizienten Herzen beitragen könnte. Aus dem dualen Repolarisationsmechanismus im menschlichen Ventikelmyokard werden klinische Konstellationen mit Rhythmusstörungen verständlich, insbesondere in Hinblick auf die Variabilität der Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten mit blockierender Wirkung auf IKr. Dabei stellt IKs in unterschiedlichem Maße eine Kompensation im Sinne einer Repolarisationsreserve bereit.

Summary CADASIL (cerebral autosomal arteriopathy with subcortical infarcts and eukoencephalopathy) is a autosomal dominant disease,which lead among other things to migraen headache and early stroke. Shortly before beginning of this work Notch3 was identified as responsible gene. Notch3 coded for a large transmembranereceptor with 34 extracellularly located,epidermal growth factor (EGF) similar domains. In this work 70 related families (70 index patients and 13 relatives) with bioptisch secured diagnosis in substantial two Exons (3 and 4) were examined, since within this range the mutations accumulate. By sequencing of Exon 3 and Exon 4 mutations in 70 % of the cases were identified. Three types of mutations were found: Point mutations ((n = 50), Dinukleotid mutation (n = 1) and Deletionen (n= 2). In addition numerous Polymorphismen was identified (n =43). Seven of the mutated nucleotides mutations arose frequently, whereby transitions of cytosine to thymine occure. All mutations including the Deletionen led either to an acquisition or a loss of a Cystein. Therefore it is to be accepted obviously that the change of a Cystein in a EGF similar domain of Notch3 represents the crucial mutation mechanical which is responsible for CADASIL. With the Polymorphismen no changes of the Cystein arose. Genotyp/Phaenotyp correlations could not be proven. This stands in the agreement with the uniformity of the mutations. Due to the results of this work an improvement in the procedure results for the existing diagnostics. Scinbiopsie and MRT photographs can be supplemented by the sequencing of Exon 3 and 4. Thus 2/3 of the mutations are already discovered. If no mutations are found there, still the remaining 22 Exons of the extracellular domain can be sequenzed, whereby here first on Exon 6 (and 12) the emphasis should be put. This procedure is used meanwhile as standard technique for the diagnostics. In this work as the further supplementing diagnostic method the analysis with mutation-specific restriction enzymes was developed. Under consultation of the theoretically computed restriction enzymes of the 7 most frequent mutations one receives 52% (amount of = 37) of the mutations with 70 index patients (74% of the found mutations). In families, in which a mutation already admits is, further family members with this method let themselves be examined faster and more economically, than by sequencing. In this work it could be shown that forecasts of mutation effects make the development of protein models possible on the protein structure. As possible working hypothesis a Conformationchange ore a Surfacechange can be accepted, the one effect on the connection partner be had can and possibly the function affected. An incorrect dismantling of the Notch3 of receptor leads to the fact that truncated receptor fragments collect in the Media of the vessels in the proximity of osmiophilen deposits. Because of the stereotyped mutations with those frequently so-called CpG (modulators of the Epigenetic)is present further possible mutations can be predicted.

Die Malaria bleibt auf Grund ihrer geographischen Verbreitung und durch schätzungsweise 500 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr eine der häufigsten Infektionskrankheiten. Sie gehört global gesehen zu den Krankheiten, die u.a. am stärksten die Gesundheitssysteme, die Wirtschaft und nicht zuletzt den betroffenen Patienten selbst beeinflussen. In Hochendemiegebieten verursacht die Malaria jährlich einen enormen Verlust an Wirtschaftskraft und fordert eine große Anzahl an Menschenleben. Die häufigste und oftmals potentiell lebensbedrohlich verlaufende Malaria tropica, verursacht durch Plasmodium falciparum, ist in vielen Ländern der Tropen, nicht zuletzt auf Grund des wachsenden Resistenzpotentials der Erreger zu einer großen und zunehmend schwer kontrollierbaren Bedrohung geworden. Auch durch nach Europa importierte Fälle, kommt es immer wieder zu diagnostischen und therapeutischen Problemen. Bedingt durch den wachsenden Tourismus ist die Zahl der nach Deutschland und andere europäische Länder eingeschleppten Malariainfektionen in den letzten Jahrzehnten erheblich angestiegen. Bei der Auswertung der vorliegenden Daten und Blutproben von 574 Patienten wurden die afrikanischen Länder südlich der Sahara als Hauptinfektionsgebiete identifiziert. In 92,2% der Fälle konnte eine Infektion mit einem Plasmodium falciparum Stamm, einem Land in Zentralafrika, Ostafrika, Südafrika oder Westafrika zugeordnet werden. Weitere Ziele der Arbeit waren die Verteilung und Prävalenz unterschiedlicher, pathogenetisch und immunologisch bedeutsamer Plasmodium falciparum Proteine an Hand von importierten Infektionen nach Europa zu bestimmen. Ebenso sollte die Verbreitung und Prävalenz von diversen mit Medikamentenresistenz assoziierten Punktmutationen auf unterschiedlichen Plasmodium Genen bestimmt werden. Zunächst wurden hierzu verschiedene Methoden entwickelt, um mit Hilfe der PCR- und der Restriktionsenzymverdau- Technik ein schnelles und zuverlässiges Verfahren zu etablieren und zu evaluieren, welche die Punktmutationen in verschieden Genabschnitten der Erreger DNA detektiert. Um ggf. Aussagen über den klinischen Verlauf der Malaria oder Zusammenhänge zwischen Patientengruppen und einigen molekularen Markern machen zu können wurden diese untereinander korreliert. Die Ergebnisse sprechen für Virulenzunterschiede verschiedener P. falciparum-Stämme. Mutationen in bestimmten Genabschnitten von P. falciparum können dazu führen, daß sich enzymatisch- biochemische Zielstrukturen verändern und somit eine Medikamentenresistenz gegen Antimalariamedikamente induziert werden kann. So beruht die Resistenz gegen Sulfonamid/Pyrimethamin (SP)-Kombinationen, wie das in Afrika häufig als „first-line-drug“ eingesetzte Fansidar, auf bestimmten Mutationen der für die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und die Dihydropteroatsynthetase (DHPS) codierenden Gene. Die Ergebnisse der Studie zeigen, daß in der Verteilung der Polymorphismen auf dem afrikanischen Kontinent sowohl Gemeinsamkeiten, als auch signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Regionen bestehen. Die erzielten Ergebnisse machen deutlich, daß zahlreiche mit Resistenz gegen SP assoziierte Mutationen auf den untersuchten Genen vorliegen. Die gewonnenen Daten dienen der Früherkennung sich ausbildender Resistenzen und als Grundlage für Malaria-Kontrollprogramme. Zudem ergibt die Verteilung der EBA-175 Fragmente Hinweise für die Zusammensetzung möglicher Impfstoffkandidaten.

Fri, 10 Dec 2004 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/3074/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/3074/1/Kirner_Andre.pdf Kirner, André

Teil I: Bereits seit Jahrzehnten wird der Anteil des nicht-genetisch bedingten Risikos für Brustkrebs auf über 60% geschätzt. Umweltfaktoren wie Adipositas, Ernährung und körperliche Aktivität, sozioökonomischer Status, elektromagnetische Felder und Nikotin sind in vielen Studien mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert; jedoch nur radioaktive Bestrahlung und hormonelle Faktoren, die östrogenimitierend wirken, sind anerkannte Risikofaktoren für Brustkrebs. Teil II: 17 Studien mit Messung im Fettgewebe und 25 Serumstudien sind bisher zu der Fragestellung Pestizide und Brustkrebs als Fall-Kontroll-Studien publiziert, die in der Mehrzahl keine signifikanten Assoziationen zum Brustkrebsrisiko beobachteten. Für Untergruppen mit erhöhter Exposition, wie bei dunkelhäutigen Frauen oder bei Frauen, die nicht stillten, wird ein erhöhtes Brustkrebsrisiko mit steigenden Konzentrationen einiger Substanzen berichtet. Teil III: Für die Substanzen DDT/DDE, HCB, HCH, Pyrethroide, PCP und PCB existieren experimentelle Daten über hormonimitierende, zumeist östrogene Wirkungen, die bei hormonsensitiven Tumoren, wie dem Brustkrebs, an der Karzinogenese beteiligt sind. DDT/DDE, -HCH, HCB und PCP gelten als möglicherweise humankanzerogen, PCB als wahrscheinlich humankanzerogen. DDE, -HCH, HCB und hochchlorierte PCBs sind persistent und schwer abbaubar. Teil IV: Es wurde eine krankenhausbasierte Fall-Kontroll-Studie an neun Patientinnen mit histologisch nachgewiesenen Mammakarzinomen und sieben nach dem Alter gematchten Kontrollpatientinnen mit benignen Mammaveränderungen, die sich einem operativen Eingriff an ihrer Brust unterzogen, durchgeführt. Bezüglich der Confounder Alter, Alter bei Menarche, Alter bei erster Geburt, Stilldauer (Monate), BMI und Zahl der Kinder bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe. Die Patientinnen der Fallgruppe waren überwiegend postmenopausal, die in der Kontrollgruppe überwiegend prämenopausal; in der Fallgruppe rauchte eine von neun Patientinnen (= 11%), in der Kontrollgruppe fünf von sieben (= 71%). Es wurde Brust- bzw. Tumorgewebe auf die Gehalte an DDT/DDE, HCB, ß-HCH, Permethrin, PCP und die Summe der PCB-Abkömmlinge Nr. 28, 52, 101, 138, 153 und 180 gaschromatografisch mit Elektroneneinfangdetektor untersucht. Permethrin wurde in keiner Probe oberhalb der Nachweisgrenze von 50 ppb detektiert. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe wurden für keine Substanz festgestellt. Die von uns gemessenen HCB-Konzentrationen sind mit 794/561 ppb in Fall-/Kontrollgruppe (arithmetrisches Mittel) nach hiesiger Kenntnis die höchsten, welche bisher im Brustgewebe festgestellt wurden. Dies ist vermutlich auf eine stärkere Belastung der deutschen Nahrungsmittel mit HCB zurückzuführen. Bei der Untersuchung der Werte des Gesamtkollektivs korrelierte die Anzahl der Geburten signifikant negativ mit dem Gehalt an DDT (r=-0,72; p