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Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine degenerative zerebrale Erkrankung, die klinisch durch den Verlust vielfältiger kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Ein geringer Prozentsatz (65 Jahre) erfolgte im Sinne einer homogeneren Subgruppierung und sollte eine aussagekräftigere Assoziation der genetischen Vulnerabilitätsmarker ermöglichen. In die Kontrollgruppe wurden ausschließlich gesunde Probanden ohne demenzielle Erkrankungen in der Familie eingeschlossen. Neben einer grundsätzlichen Assoziation mit der AD wurde in einem zweiten Schritt der Zusammenhang zwischen den 19 Polymorphismen und der individuellen Gedächtnisleistung als intermediärer Phänotyp untersucht. Die Gedächtnisleistung wurde mittels standardisierter Tests erhoben. Die 19 SNPs (rs4412638, rs12024093, rs12043872, rs3009113, rs913858, rs12113404, rs12672536, rs4722589, rs10998072, rs10998076, rs1162757, rs16925347, rs1162756, rs1683152, rs784566, rs11170562, rs784563, rs2249381, rs1716966) wurden mittels iPLEX-Verfahren genotypisiert und die massenspezifischen Produkte im MALDI-TOF Massenspektrometer ausgewertet. Signifikante Assoziationen konnten dabei insbesondere zwischen den drei Genen HNRNPA2B1, PCBP2, ELAVL4 und der Alzheimer Demenz, sowie der Gedächtnisleistung festgestellt werden. Auf diesen drei Genen zeigten sich fünf Marker mit dem Phänotyp der AD bzw. insbesondere mit der EOAD assoziierbar: Auf ELAVL4 ließen sich rs3009113 und rs12024093 in der Patienten-Gesamtgruppe, sowie im EOAD-Kollektiv mit der AD assoziieren; auf PCBP2 waren rs784563 und rs2249381 in der Gesamtgruppe der Patienten auffällig; auf HNRNPA2B1 ließ sich rs4722589 mit der EOAD assoziieren. Diese und weitere Polymorphismen der angeführten drei Gene konnten sowohl in der EOAD- als auch in der LOAD-Gruppe mit einer verminderten Gedächtnisleistung assoziiert werden. In der Haplotypanalyse ließen sich diese Befunde grundsätzlich bestätigen. Zusammenfassend lassen die Resultate der vorliegenden Untersuchung einen Zusammenhang zwischen drei der untersuchten RBPs (HNRNPA2B1, PCBP2 und ELAVL4) und dem Phänotyp Alzheimer Demenz, sowie dem intermediären Phänotyp Gedächtnisleistung vermuten. SNPs in intronischen Bereichen können regulatorische Sequenzen wie die Polyadenylierung- oder Spleißfaktorbindungsstellen beeinflussen und zu Veränderungen in der Transkriptionsrate oder im Spleißprozess führen. Zudem kann durch Muationen die natürliche Aggregationsbereitschaft RNA-bindender Proteine, sich in RNA-granules zusammenzulagern, verstärkt werden und damit direkt zellschädigend wirken. Da über Funktion und Struktur der untersuchten RBPs gegenwärtig noch relativ wenig bekannt ist und es bislang keine vergleichbaren Referenzstudien bezüglich Alzheimer gibt, ist weiterführende Forschungsarbeit zur abschließenden Interpretation der Ergebnisse notwendig. Aufgrund der bis dato vorliegenden Ergebnisse stellen RNA-bindende Proteine insgesamt einen interessanten Kandidaten für die Alzheimerforschung dar.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, die ca. 1% der Weltbevölkerung betrifft und zu den teuersten Krankheiten der westlichen Gesellschaft gehört. Ihre Ätiopathogenese ist multifaktoriell bedingt, wobei bisher noch viele Faktoren ungeklärt sind. Mit Hilfe von Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien konnte die hohe genetische Komponente in der Schizophrenie nachgewiesen werden, wobei von einem polygenen Erbgang auszugehen ist. Bisher konnten anhand von genomweiten Assoziationsstudien, Kandidatengen- und Kopplungsstudien weit über 100 Gene und chromosomale Bereiche identifiziert werden, deren Replikation häufig inkonsistente Ergebnisse lieferte. Aufgrund dessen wird erhofft, durch Untersuchungen der Ausprägung einzelner krankheitsassoziierter Endophänotypen und Assoziation mit Genen einen neuen Weg gefunden zu haben, um auf weitere Gene zu stoßen. Endophänotypen bzw. intermediäre Phänotypen spiegeln der Krankheit zugrunde liegende, neurobiologische Eigenschaften wider, die mit der Krankheit assoziiert und vererbbar sind. Ihnen liegen quantitative Messgrößen neuropsychiatrischer Funktionen zu Grunde, die die Verbindung zwischen dem klinische Phänotyp und Genen ermöglichen könnten. GRIA1 ist ein Kandidatengen der Schizophrenie. Es ist auf Chromosom 5 in einer Region lokalisiert, die schon in mehreren unabhängigen genomweiten Studien als Suszeptibilitätsort für die Schizophrenie identifiziert wurde. GRIA1 kodiert für einen von vier AMPA Rezeptoren und ist somit an der glutamatergen Dysfunktion der Schizophrenie beteiligt. Desweiteren sind GRIA1-Untereinheiten bei schizophrenen Patienten im Hippokampus in verringerter Anzahl anzutreffen, hingegen im präfrontalen Kortex in höherer Anzahl im Vergleich zu Gesunden, wobei man annimmt, dass dies mitunter Einfluss auf bestimmte Gedächtnisprozzesse nimmt. Beide Hirnabschnitte sind an Gedächtnisfunktionen wie dem Erlernen und Einspeichern von Informationen beteiligt, und nehmen im Verlauf der Krankheit an Volumen ab. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie der Zusammenhang von zwei Markern des GRIA1- Gens und der Schizophrenie an 139 Schizophreniepatienten und 301 kaukasischen, gesunden Kontrollprobanden untersucht. Die Studienteilnehmer wurden dem Wechsler-Gedächtnistest (WMS-R) unterzogen und auf neuropsychologische Endophänotypen hin untersucht. Es konnte sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis eine Assoziation mit dem GRIA1-Gen festgestellt werden. Der Marker rs11742573 war sowohl mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis assoziiert, wobei Träger des A-Allel bzw. der AA-Genotyp häufiger bei Patienten zu finden war und gleichzeitg auf ein besseres verzögertes visuelles aber schlechteres verbales Gedächtnis hinwies. Der zweite Marker rs578772 zeigte keine Assoziation zur Schizophrenie, jedoch konnte ein Zusammenhang zu den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis festgestellt werden. Auch hier war das eine Allel mit besseren Leistungen im visuellen Testteil assoziiert, während das komplementäre Allel mit besseren Leistungen im verbalen Bereich assoziiert war. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten daraufhin, dass das GRIA1 Gen an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sein könnte, sowie auch ein Zusammenhang zu den neuropsychologischen Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis besteht. Um genauere Aussagen treffen zu können, werden allerdings noch weitere Studien mit mehreren Polymorphismen des GRIA1 Gens an einer größeren Stichprobe benötigt.

Fri, 28 Feb 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16765/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16765/1/Vogl_Sara.pdf Vogl, Sara ddc:610, ddc:600, Me

Thu, 27 Feb 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16712/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16712/1/Seebach_Janina-Katrin.pdf Seebach, Janina Katrin ddc:610,

Die Schizophrenie ist eine psychiatrische Erkrankung,die phänotypisch in vielgestaltigen Querschnittsbildern auftreten kann.Die Äthiopathogenese der Schizophrenie ist bis heute nicht geklärt.Es wird aber davon ausgegangen, dass sie einem polygenen Erbgang folgt und multifaktorielle Bedingungen zum Ausbruch der Krankheit führen.Ein alternativer Ansatz versucht nun mithilfe von klar definierten Endophänotypen Gene zu identifizieren, die mit neuroanatomischen, neurophysiologischen oder biochemischen Korrelaten einer Erkrankung assoziiert sind.In Zusammenhang mit der Schizophrenie gehören Lern- und Gedächtnisfunktionen zu den häufig untersuchten Endophänotypen. Das Gen für den Brain-Derived-Neurotrophic-Factor (BDNF) auf Chromosom 11 ist ein Neurotrophin, das im adulten ZNS protektiv und regenerativ auf Neuronen und Motoneuronen wirkt. BDNF wird stark im Hippocampus exprimiert, einer Hirnregion, die in Lern- und Gedächtnisfunktionen involviert ist. Es konnte gezeigt werden, dass BDNF in die hippocampalen Funktionen der Langzeitpotenzierung eingreift. Unter Berücksichtigung der Omnipräsenz des BDNF im humanen Gehirn liegt auch die Vermutung nahe, dass veränderte Genexpression oder Funktionalität dieses Neurotrophins neuronale Krankheiten begünstigen oder bedingen können. In diesem Zusammenhang wird auch eine Assoziation von BDNF mit Schizophrenie diskutiert. Ein im humanen BDNF-Gen häufig vorkommender Polymorphismus ist der SNP rs6265 an Position 196 der mRNA. Er bewirkt einen Aminosäureaustausch von Valin nach Methionin und wurde bereits intensiv in Zusammenhang mit Schizophrenie untersucht. Die vorliegende Studie untersuchte an 135 schizophrenen Patienten kaukasischer Abstammung und 313 gesunden Kontrollprobanden deutscher Abstammung, ob ein Zusammenhang zwischen dem rs6265 und Schizophrenie oder Gedächtnisleistungen nachzuweisen ist. Mit einer adaptierten deutschen Fassung der Welcher Memory Scale Revised (WMS-R) wurde bei allen Studienteilnehmern Gedächtnisleistungen erfasst. Anschließend erfolgten die Analysen der Allel- und Genotypfrequenzen sowie die Zuordnung zu den Ergebnissen aus den Gedächtnistests. Im Ergebnis konnte in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie keine signifikante Assoziation zwischen dem rs6265 und Schizophrenie festgestellt werden. Darüber hinaus konnte in der Endophänotypenstudie keine Assoziation zwischen rs6265 und Gedächtnisleistungen nachgewiesen werden. Ein Trend zeigte sich aber im Untertest „Verbales Gedächtnis“ des WMS-R. Dabei erzielten Met-Homozygote im Durchschnitt bessere Leistungen als Träger des Val-Allels. Ob der rs6265 die Gedächtnisleistungen oder die Suszeptibiltät für Schizophrenie beeinflusst, konnte mit dieser Arbeit nicht abschließend geklärt werden. Folgestudien mit strikten Ein- und Ausschlusskriterien und größeren Stichproben sind nötig, um diese Frage abschließend zu klären.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Störung, von der weltweit etwa 1% der Bevölkerung betroffen ist. Die multifaktorielle Ätiopathogenese der Erkrankung ist noch weitgehend ungeklärt, wobei eine genetisch bedingte Vulnerabilität im Mittelpunkt steht. Dabei wird von einem polygenen Erbgang ausgegangen, wobei die risikomodulierenden Genvarianten bei verschiedenen Personen möglicherweise in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen und für die Erkrankung prädisponieren. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci wurden bislang mehrere Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zu Entstehung und Ausprägung der Schizophrenie identifiziert. Dennoch sind die Anzahl der prädisponierenden Genloci, das von jedem Genort übertragene anteilige Risiko sowie epistatische Effekte derzeit unbekannt. Ein Grund für die inkonsistente Ergebnislage wird in der ätiologischen Heterogenität der klinisch-psychiatrischen Diagnose Schizophrenie gesehen. Das Konzept der Endophänotpyen bzw. intermediärer Phänotypen bietet eine Möglichkeit ätiologisch homogenere Subgruppen zu bilden. Endophänotypen sind zeitstabile, quantitativ messbare neurobiologische Korrelate. Es wird angenommen, dass ihre Ätiologie homogener und ihre genetische Determination weniger komplex ist als diejenige klinischer Krankheitsphänotypen. RGS4 ist ein Kandidatengen für Schizophrenie, das auf Chromosom 1 lokalisiert ist, in einer Region, die mit Schizophrenie gekoppelt zu sein scheint. Die Relation von RGS4 zur Pathogenese der Schizophrenie erscheint plausibel, da RGS4-Proteine die zeitliche Koordination und die Dauer der Signaltransduktion spezifischer Neurotransmittersysteme regulieren, die in der Pathophysiologie und der Behandlung der Schizophrenie eine Rolle spielen. Die Expression von RGS4 ist im Neokortex hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant reduziert. In mehreren Assoziationsstudien (familienbasierte- und Fall-Kontroll-Designs) wurde ein signifikanter Zusammenhang unterschiedlicher RGS4-Polymorphismen und der Schizophrenie berichtet, wobei die Ergebnislage in Bezug auf die krankheitsassoziierten Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), Allele und Haplotypen inkonsistent ist. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wurde der Zusammenhang von sechs Basenaustauschpolymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an 504 Schizophreniepatienten sowie 1315 deutschstämmigen Kontrollprobanden untersucht. In einer Subgruppe von 102 Patienten und 248 gesunden Kontrollprobanden wurde auch der Zusammenhang der sechs RGS4-Polymorphismen und neuropsychologischen Endophänotypen untersucht. Hierzu wurden die Patienten und Kontrollprobanden mit einer umfassenden neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Die sechs SNPs (rs951436, rs951439, rs2661319, rs2842030, rs10759 und rs2063142) wurden mittels iPLEX genotypisiert und die Massen anschließend im MALDI-TOF Massenspektrometer analysiert. Signifikante Assoziationen der untersuchten RGS4-Polymorphismen konnten in dieser Arbeit sowohl mit dem Phänotypen Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis gefunden werden. Drei der untersuchten RGS4-Polymorphismen (rs951436, rs951439, rs2063142) waren mit Schizophrenie assoziiert, ein weiterer (rs10759) zeigte eine Tendenz zur Assoziation. In der Endophänotypen-Studie wurde eine signifikante Assoziation zwischen dem Marker rs2661319 und dem Faktor verbales Gedächtnis gefunden. In einem nächsten Schritt wurde untersucht, ob die Untertests bzw. Indizes, die den Faktor verbales Gedächtnis bilden, ebenfalls mit den analysierten RGS4-Polymorphismen assoziiert sind. Vier RGS4-Marker (951436, rs2661319, rs2842030, rs10759) zeigten eine Assoziation mit unterschiedlichen Indizes des Faktors verbales Gedächtnis, ein Marker (rs2063142) war tendenziell mit einem Index assoziiert. Die durchgeführte Haplotypenanalyse konnte diese Befunde bestätigen. Interessanterweise war das jeweilige C-Allel der Marker rs951436 und rs951439 sowohl mit Schizophrenie als auch mit einer schlechteren Leistung in einem Index assoziiert. Die Resultate der vorliegenden Untersuchung deuten auf einen Zusammenhang des RGS4-Gens sowohl mit Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis hin. Aufgrund der insgesamt jedoch inkonsistenten Ergebnislage im Hinblick auf krankheitsassoziierte SNPs, Allele und Haplotypen des RGS4-Gens sind weitere Studien nötig, um die mit Schizophrenie assoziierten RGS4-Polymorphismen zu identifizieren. Erst wenn die Identifikation der Genvarianten gelungen ist, die mit dem Risiko an Schizophrenie zu erkranken assoziiert sind, können in einem nächsten Schritt die bislang unbekannten molekularen Signalwege untersucht werden, durch deren Kenntnis eine kausale Therapie der Erkrankung ermöglicht würde.

Die Alkoholabhängigkeit ist eine häufig chronisch verlaufende und multifaktoriell verursachte Erkrankung. Aus einer Reihe von Untersuchungen ist bekannt, dass ein signifikanter genetischer Einfluss auf das Risiko einer Alkoholabhängigkeit besteht. Außerdem wurden in den vergangenen Jahrzehnten große Anstrengungen unternommen, biologische Marker und so genannte intermediäre Phänotypen (Endophänotypen) zu identifizieren, die mit dieser Erkrankung im Zusammenhang stehen. Ein wichtiger zentraler Neurotransmitter ist Serotonin (5-HT), der u.a. auch die Regulation von endokrinen Funktionen, wie etwa der limbisch-hypothalamisch-hypophysär-adrenergen Hormonachse (LHPA) beeinflusst. Umgekehrt besteht auch ein Einfluss der LHPA auf die zentralnervöse serotonerge Funktion. Bei Alkoholabhängigen wurde durch vorangegangene Studien über Veränderungen dieses Systems berichtet, die von erhöhten Stresshormonwerten bei Intoxikationen und im Entzug bis hin zu Störungen der Stresshormonantwort (Cortisol und ACTH) auf exogene und endogene Stressoren reicht. Serotonin wird mit einer Reihe von psychischen Störungen, wie Abhängigkeitserkrankungen, Impulskontrollstörungen, Angststörungen und Depression, ursächlich in Verbindung gebracht. Insbesondere impulsive Verhaltensweisen beinhalten ein erhöhtes Risiko für das Entstehen von Abhängigkeitserkrankungen. So tragen Impulsivität als Verhaltensdisposition möglicherweise zu einem früheren Beginn, höherer Trinkmenge und vermehrter Rückfälligkeit bei. Wichtiger Bestandteil des serotonergen Systems ist der Serotonintransporter 5-HTT, der, präsynaptisch lokalisiert, durch den Rücktransport von Serotonin aus dem synaptischen Spalt die Konzentration und Wirkdauer dieses Neurotranmitters erheblich beeinflusst. Dieser Transporter ist der Wirkort von Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI), zu denen auch Citalopram zählt. Für das Gen des 5-HTT wurde in der Promoterregion eine funktionell relevante genetische Variante (5-HTTLPR) mit 2 Allelen (S und L) berichtet, der sowohl die exprimierte Anzahl als auch die Wiederaufnahmekapazität des Transporter signifikant beeinflusst (S < L). Neuropharmakologische Untersuchungen, so genannte „Challenge - Studien“ mit serotoninagonistisch wirkenden Substanzen, wie etwa Fenfluramin oder p-Chloroamphetamin, berichteten über einen Zusammenhang zwischen der Funktion des serotonergen Systems, einer verminderten endokrinen Responsibilität mit vermehrt impulsivem Verhalten und Craving (Suchtdruck, Trinkdruck) bei Alkoholabhängigen im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Der selektive Serotoninaufnahmehemmer Citalopram, der auch in einer intravenösen Applikationsform zur Verfügung steht, ist seit vielen Jahren als Medikament zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen in Verwendung. Dieser SSRI hat wahrscheinlich im Vergleich zu bisher verwendeten serotonergen Substanzen den Vorteil der spezifischeren Wirksamkeit am 5-HTT und der besseren Verträglichkeit. Ziel dieser doppelblinden, randomisierten und kontrollierten pharmakologischen Challenge- Studie an Alkoholabhängigen und Kontrollpersonen mit Citalopram 0.4mg/kg Körpergewicht vs. Placebo ist es, die Wirkung dieses SSRI auf impulsives Verhalten und endokrine Responsibilität in Abhängigkeit vom Genotyp des 5-HTTLPR Polymorphismus zu messen. Dabei wurde als primäre Hypothese angenommen, dass Citalopram impulsives Verhalten, erfasst mit dem Continuous Performance Test (CPT), signifikant beeinflusst. Darüber hinaus wurde angenommen, dass die endokrine Responsibilität, erfasst über periphere ACTH Spiegel, durch den Genotyp des 5-HTTLPR Polymorphismus signifikant beeinflusst wird. Ebenfalls wird ein signifikanter Effekt des SSRI auf Craving, Befindlichkeit und Intoxikation vermutet. Die Messungen von Verhalten und ACTH Spiegel fanden jeweils zu 2 Zeitpunkten vor und bis zu 6 Zeitpunkten nach der Gabe von Citalopram (CIT) oder Placebo statt. Eingeschlossen wurden 11 männliche Patienten mit der DSM-IV- und ICD-10- Diagnose einer Alkoholabhängigkeit (Durchschnittsalter 36,5 ± 7,7 Jahre), abgeschlossenem Entzug und ohne aktuelle psychopharmakologische Behandlung, psychiatrische oder somatische Komorbidität sowie 12 geschlechts- sowie altersparallelisierte gesunde Kontrollpersonen (Alter: 32,5 ± 6,4 Jahre). Die Patienten wiesen eine durchschnittliche Dauer der Alkoholabhängigkeit von 8.9 ± 3.4 Jahren auf und konsumierten durchschnittlich 326,4 ± 220,8 g/Tag Alkohol in der Woche vor der Entzugsbehandlung. Die durchschnittliche Dosis von Citalopram betrug bei den Patienten 31,96 ± 4,45 mg und den Kontrollen 34,22 ± 7,65mg. Als erstes Ergebnis konnte festgestellt werden, dass Patienten und Kontrollpersonen eine nahezu gleich Anzahl an Fehlern im CPT machten. Allerdings war die Leistung bei beiden Gruppen unter CIT nach 180 Minuten signifikant gegenüber Placebo verbessert. Diese Veränderung war bei Alkoholabhängigen signifikant deutlicher. Somit konnte die erste Hypothese teilweise bestätigt werden. Während sich die endokrine Responsibilität von ACTH unter Placebobedingungen bei Alkoholabhängigen niedriger als bei Kontrollen zeigte, war sie bei beiden Gruppen unter CIT signifikant größer als unter Placebo (bis 90 minuten nach Gabe, p < 0.01). Allerdings konnte kein signifikante Unterschied zwischen Alkoholkranken und Kontrollen für die ACTH Spiegel unter CIT gefunden werden. Genetische Varianten des 5-HTT wiesen keinen signifikanten Zusammenhang mit ACTH Spiegeln unter CIT oder Placebo auf. Die Gruppe der Alkoholabhängigen wies aber unter CIT im Vergleich zu Placebo nicht signifikant mehr Craving auf. Demgegenüber berichteten die Patienten und die Kontrollen unter CIT mehr über Angst (für beide Gruppen, p< 0.05) im Vergleich zu Placebo. Abschließend berichteten die Kontrollpersonen unter Verum über mehr subjektive Zeichen einer alkoholartigen Intoxikation als die Alkoholkranken (p < 0.05). Somit konnte in dieser placebokontrollierten und doppelblinden Studie die Hypothese bestätigt werden, dass der SSRI CIT einen eher günstigen Einfluss auf impulsives Verhalten hat. Dies ergibt möglicherweise Hinweise auf den sinnvollen therapeutischen Einsatz dieser Gruppe von Antidepressiva bei Alkoholabhängigen. Demgegenüber konnten kein Einfluß auf Craving bei der Patientengruppe gefunden werden. Ebenfalls konnte die Hypothese des Zusammenhanges von genetischen Varianten des Serotonintransporters, der auch Wirkort von CIT ist, mit der endokrinen Responsibilität (ACTH) nicht bestätigt werden. Limitation der Studie ist sicherlich die relativ kleine Fallzahl (11 Patienten und 12 Kontrollpersonen).