Podcasts about genotyp

Vissa genvarianter är kopplade till specifika smärttillstånd, förklarar professor Johan Frostegård som svar på en fråga från en lyssnare som genomgått en smärtutredning som visade att hen hade genotyp HLA B27. Vad innebär det och hur hänger det ihop med smärta?

Huhuuuu und Mooooin,in unserer heutigen Ausgabe des MonkeyTalks berichten Sarah und Roy zunächst über zwei Titel, die kürzlich auf den Tisch gekommen sind. Bei Sarah war es Genotyp vom Schwerkraft Verlag und bei Roy Distilled von GiantRoc. Und dann werden fleißig Fragen aus der Community beantwortet, wie z.B. unsere teuersten Spiele in der Sammlung, Titel bei denen wir am meisten gepimpt haben und Titel, die wir lieben, aber auch ein wenig peinlich berührt dabei sind.  Viel Spaß!euerMonkeyTalk-Team***Ihr könnt gar nicht genug von uns bekommen?   Exklusive Podcastfolgen und viel mehr https://www.patreon.com/BoardgameMonkeys?fan_landing=true Lest ausführliche Rezensionen auf unserer Homepage https://www.boardgamemonkeys.com/ Diskutiert mit uns über die aktuelle Folge auf unserem Discord https://discord.gg/dFdWtSR3YJ Supportet uns über den Kauf von Brettspielen über unsere Affiliatelinks https://www.meeplebox.de/?affiliate=bgm https://www.brettspiel-paradies.de/?bpa=6783gf3f0f99g https://www.fantasywelt.de/?bgm=g4GLChMaambJstx7Wdrt Oder checkt mal unseren Merch-Store ab https://boardgamemonkeys.myspreadshop.de/Support the showSupport the show

Eine Rebsorte ist ein „Individuum“. Nicht erkannt oder verwechselt, wird sie falsch benannt, falsch eingeordnet, verliert ihre Identität und geht letztendlich verloren. Die neue, moderne Rebsortenkunde verlagert sich immer mehr ins Labor. Im Rahmen der Genanalyse wird er Genotyp einer Rebsorte bestimmt. Dabei kommt es bei sehr alten Rebsorten zu Fehlbestimmungen. Beispiel: Spätburgunder, Weißburgunder, Ruländer, aber auch Schwarzriesling (Pinot Meunier) haben denselben Genotyp. Die klassisch arbeitenden Ampelographen begutachten den Weinstock in der Natur, unterscheiden Sorten am Habitus. Sie bestimmen den Phänotyp. Ausgesprochen hilfreich bei den oben genannten Sorten mit unterschiedlicher Beerenfarben. Dennoch ist die klassische Ampelographie ein schwieriges Handwerk, denn viele Sorten unterscheiden sich nur an schwer erkennbaren Merkmalen. Sie denken: „Was interessiert mich, was die da detailverliebt diskutieren?“ Fehler in der Sortenerkennung führen zu falschen Benennungen und haben rechtliche Auswirkung im Umgang mit dem Pflanzgut, aber auch im Weinbezeichnungsrecht. Letztendlich führen Fehler in diesem bisher unbeachteten Fachbereich, im Rahmen des sortenreinen Weinanbaus, auch zu eklatanten Fehlern bei der Benennung dessen, was Sie im Glas haben!! Ergänzend hier verlinkt ein sehr informativer Blogbeitrag von Dr. Matthias Neske. (https://chezmatze.de/2022/11/07/die-weite-welt-der-rebsorten-und-klone/) Passend zu diesem Thema empfehle ich Ihnen einen 2020-er Blauen Arbst (996) aus meiner Online-Vinothek: www.schmecken-sie-geschichte.de

In unserer 28. Folge von BSN TEAM reden Dennis, Johannes, Marisa, Peter und Vera wieder über ihre Tops & Flops. 00:03:32 - Trek 12 00:11:28 - Nanty Narking00:20:03 - Council of 12 00:26:51 - Tang Garden00:37:50 - Smart 10 00:44:06 - Genotyp 00:53:24 - Dinosaur World 01:06:26 - Ultimate Railroads 01:11:41 - Blood Rage01:19:37 - CascadiaLink zu Verdant onlineIhr habt Feedback zu dem Podcast und Themen- oder Gastwünsche? Schreibt uns auf Facebook, Twitter oder Instagram. Außerdem könnt ihr auf unserem Discord Server vorbeischauen und den Podcast auch auf Youtube anhören.

Unsere eigene Genetik bestimmt eine ganze Menge ...Unsere Körpergröße, die Art unserer Muskelfasern und auch das eigene Potential zum Muskelaufbau ...Warum sollte dies also nicht auch für den effektiven Fettverlust gelten und könnten wir nicht alle deutlich einfacher schlanker werden, wenn wir zum Beispiel nur wüssten, welcher Genotyp wir wirklich sind und ob wir nicht grundsätzlich besser auf Fette oder aber eher Kohlenhydrate reagieren?Spannende Fragen - mit (eventuell) spannenden Antworten.In den letzten Jahren wird das Angebot nach genau solchen Dna-Test's immer größer und man fragt sich zurecht, ob es sich nicht lohnen würde, mehr über die eigene Genetik zu erfahren und eine große Stange Geld in die Hand zu nehmen, um genau zu wissen, was man selbst persönlich essen darf und was nicht.Ob sich dies tatsächlich lohnt, was es mit den Test auf sich hat und was die Wissenschaft zu dieser Wissenschaft sagt, das erfährst Du in der neusten Podcast-Episode.Viel Spaß beim Hören!►►► Hier geht es zum Poseidon (NEU)https://quantumleapfitness.de/produkt/poseidon-omega-3-kapseln►►► Bestelle Dir die Fitness Fibel 2.0 GRATIS  https://fitnessfibel.de/►►► Bestelle Dir die Female Fitness Fibel GRATIS  https://femalefitnessfibel.de/--------------------  VERBINDE DICH MIT MIR -------------------- Blog: https://quantumleapfitness.de/ Facebook: https://www.facebook.com/sjardfitness/ Instagram: https://www.instagram.com/sjard_roscher/

Ich bin zwar ein wenig erkältet, aber möchte euch dennoch meine Ersteindrücke zu 4 Brettspielen schildern und ihr erfahrt, was ich bisher davon halte. Es geht um Gutenberg, Genotyp, Golem und Arche Nova.

Wie entscheidend ist die mentale Herangehensweise an eine Diät? Welche Rolle spielt der Genotyp bei Diäten? Wie lange sollte eine Diät dauern? Funktionieren Diäten langfristig oder müssen sie immer mit einer Lebenswandelumstellung einhergehen? Wie entscheidend ist das Gewicht im Vergleich zur Körperzusammensetzung? Hypertrophie als wichtiges Tool zum Abnehmen und die Wichtigkeit einfacher Mahlzeitenpläne und standardisierter Abläufe. Weitere Infos und das Video Format auf: www.urbanhealthconcept.com Find us on Instagram: @urbanhealthconcept & Facebook: Urban Health Concept

Siedliński, R. (2017). Genocentryzm versus teoria systemów rozwojowych. Dwa konkurencyjne sposoby rozumienia informacji w biologii współczesnej. Semina Scientiarum, 1(16), 67–93.Grafika:https://postimg.cc/N56nzRsDTabela:https://postimg.cc/T58kk3BB

Kontraste Eine Zeichnung von Alexander Walter Heute erbitte ich Ihre Begleitung bei einem kleinen Gang rund um das Thema der Kontraste. Manche Kontraste schätzen wir nur, weil sie eben solche sind. Sie bringen keine weitere Qualität mit sich. Andere Kontraste zeichnet in ihrer Unterschiedlichkeit aus, dass sie selbst etwas darstellen, das uns fremd und unbekannt ist, an dem wir unsere Neugier befriedigen können, indem wir sie erkunden und, im besten Fall, etwas von ihnen lernen. Immer aber machen Kontraste etwas erkennbar, lassen etwas in Erscheinung treten. Sie erhellen, beleuchten. Kontrastlosigkeit ist Blindheit. Das ist sinnesphysiologisch, psychologisch und spirituell so. Aber Kontraste erzeugen auch Reibung, manchmal dadurch, dass sie etwas visualisieren oder erfahrbar machen, das vorher im Dunkeln gelegen hat, verborgen war, nicht dem Bewusstsein zugänglich gewesen ist, also intraindividuell. Oder, wenn diese Reibung nicht als rein kognitive Dissonanz auftritt, kann sie auch interindividuell vorkommen, also zwischen den Menschen konstruktiv als Verschiedenheit, die Entwicklungsmotor ist - oder destruktiv, als Streit, der Entwicklungsbremse ist. Die Reibung durch Kontraste selbst aber ist an sich eine produktive Kraft, die wärmt, solange man sie so kontrolliert, dass man sich nicht durch ihre übergroße Hitze bei zu geringer Distanz die Finger an ihr verbrennt. Und von all dem, liebe Zuhörer, insbesondere in Bezug auf die Freimaurerei und auf Menschen, habe ich die Freude, heute ein wenig sprechen zu dürfen. *** Lassen Sie mich Ihnen zunächst ein kleines Bild verbal malen, das einen winzigen Ausschnitt einer Tempelarbeit zeigt. Selbstverständlich nur in einem Rahmen, der nicht unnötig Unbekanntes preisgibt und sie nicht, sollten Sie einmal den Weg in unsere Schwestern- oder Bruderschaft finden, der Erfahrung des Neuartigen, die für eine Initiation so wesentlich ist, vorausgreifend beraubt. Es gibt in der Freimaurerei ein Symbol, das für die Maximalausprägung der Kontraste steht: Das musivische Pflaster. Dieses findet sich als Mosaik aus weißen und schwarzen Feldern, die unterschiedliche Form haben können, häufig aber viereckig und schachbrettartig auftauchen, auf dem Boden des Tempels und auf dem sogenannten Arbeitsteppich, der in der Mitte des Raumes liegt und sehr viele Symbole in sinnhafter Anordnung zeigt. Um diesen Teppich herum finden sich die Schwestern oder Brüder einer Loge. Unsere Kleiderordnung gibt ebenfalls ein klares Schwarz-Weiß vor. Schwarze Schuhe und Anzug bei weißem Hemd und, zumindestens in Deutschland, weißem Querbinder oder Krawatte. Das Fundament des realen Raumes, in dem wir uns befinden, zeigt also den selben Wechsel an Kontrasten wie unsere reale, menschliche Oberfläche. Zwischen beidem, nun aber physisch, psychisch und spirituell gedacht, findet Freimaurerei statt. Praktisch sitzen, stehen oder gehen wir auf diesem Boden der Kontraste, verhalten uns dort, interagieren auf ihm miteinander. Bewegtes, dynamisches Schwarz-Weiß auf unbewegtem, statischen Schwarz-Weiß. Theoretisch steht dieses Schwarz-Weiß für vieles, das erläutert wird im Ritual, in Zeichnungen, Diskussionen und Instruktionen. Und zu welchem Ergebnis man auch immer kommen mag, welche Polaritäten es auszudrücken versucht, immer ist es Inspiration. Vieles kann es ohne sein Gegenteil nicht geben. Keine Weisheit ohne Torheit, keine Stärke ohne Schwäche, keine Schönheit ohne Häßlichkeit. Und doch liegt zwischen den Extremen, zwischen ganz weiß und ganz schwarz, der große moderate Bereich, liegen die vielen Graustufen, die letztlich die Wirklichkeit ausmachen. Und an einem reinen Schwarz-Weiß, einer Polarisierung zum Schlechten, einer ausschließlichen und außschließenden Gegensätzlichkeit eines Dualismus, der nicht Dualität, also Beziehung, Referenzialität und versöhnlichen, harmonischen Bezug zwischen 2 Antonymen zulässt, habe ich mich schon immer gestört. Es gibt zu viel Schwarz-Weiß-Denken, zu viel Extreme und Extremes, zu viel Radikalität und Radikales. Wahre Kraft und schöpferisches Potential kann nur in der Mitte, in der Ruhe, im Ausgleich zwischen den Gegensätzen liegen. Die Realität ist ein graues Fließgleichgewicht zwischen Weiß und Schwarz. Die der Freimaurerei inhärente Humanität ist diejenige Geisteshaltung der Schwestern und Brüder, die sich in Taten zu manifestieren hat und wesentlich darin besteht, dass der Freimaurer dieses Grau durch Zugabe von mehr Weiß und Wegnahme von mehr Schwarz aufzuhellen versucht. *** Und doch kann mir das musivische Pflaster, auch wenn das Grau in ihm nicht vorkommt und Weiß und Schwarz nicht so trefflich ineinander verschränkt sind, wie beispielsweise im Zeichen für Yin & Yang, als Symbol sehr viel sagen. So ist es die Aufgabe des Freimaurers, der die Wirklichkeit und insbesondere sein Schaffen darin stets als grau begreifen sollte, zu erkunden, welche seiner Handlungen die Welt tendenziell weißer oder schwarzer machen. Denn oft kann man beim Nachdenken darauf verfallen, dass wir von polaren Urkräften durchströmt sind, von gut und böse. Konstruktion und Destruktion, Licht und Dunkelheit, Leben und Tod, welche der Urgrund unseres Seins sind, wie das Weiß-Schwarze-Mosaik auf dem Boden unseres Tempels. Und diese beiden Kräfte, Neigungen, Impulse, Antriebe, die in den Adern unserer Seele fließen, der Seele, die zwischen dem Geist und dem Körper vermittelt, machen wir außerkörperlich sichtbar wie eine Aura in den Farben der Kleidung, die wir tragen. Wir finden das Weiß-Schwarz also unter uns, in uns, um uns und, natürlich auch über uns. Nirgendwo, so erinnere ich mich, wird Licht und Dunkelheit so schön sichtbar wie am Firmament. Für die Freimaurerei wesentlich ist die Einstellung, sich selbst als Kontrast aufzufassen, den man mit seinen Handlungen bieten sollte. Wo Dunkelheit oder gar Finsternis herrscht, sollte die Schwester oder der Bruder das Licht sein, das leuchtende Vorbild, das-, die- oder derjenige, der das erste Weiß in die Schwärze bringt. Denn nur dann werden auch die Mitmenschen beginnen, inspiriert davon, aufmerksam geworden für einen ihnen innewohnenden Impuls, bestärkt darin, ihm nachzugeben, ihm zu folgen, darauf vertrauend, dass die eigene Humanität Widerhall und Erwiderung finden wird, ebenfalls das Licht in die Dunkelheit zu bringen, die Kälte mit der Wärme des Herzens zu vertreiben. Nun mag man das alles als sehr pathetisch, abstrakt und weltfremd abtun. Genau das ist es aber nicht. Es ließe sich auch in einem Stammtischgejammer mit dem verbalen Schlag auf den Tisch ausdrücken. Denn was es ist, ist menschlich durch und durch. Wenn uns scheinbar Unrecht widerfährt, wir an menschengemachten Vermeidbarkeiten leiden müssen, unsere Sorgen, Nöte, Schmerzen und Ängste keine Linderung erfahren, dann ist es genau das, wonach wir uns als Menschen sehnen. Wir wollen Gerechtigkeit, mehr Licht, mehr Weiß, mehr Recht, mehr Toleranz, mehr Freiheit, mehr Frieden. Das aber, können wir nur für uns beanspruchen, wenn wir auch bereit sind, es den anderen zukommen zu lassen. *** Und, um es in aller Deutlichkeit auszudrücken, obwohl es mir wahrhaft fern liegt, irgend jemanden in seinen religiösen Gefühlen zu kränken, für meine Generation und die folgenden ist diese Sehnsucht nach dem Weiß, nach mehr Güte, nach mehr Licht, der positiven Seite der Ethik, eben nicht der Wunsch oder die Suche nach Gott. Wir wollen das weder im Jenseits, noch irgendwo in der Transzendenz. Wir wollen das im Hier und Jetzt, im Dasein, in der Wirklichkeit, in den Menschen, ganz irdisch. Wir haben überhaupt keinen Gottesbegriff mehr. Woher denn auch? Von Kirchen, die man nur noch im Kontext von Pädophilie, Machtmissbrauch oder fragwürdig konservativen Wertepositionen her kennt? Ich hätte gerne einen Gott. Aber wer hätte ihn mir denn lehren sollen? Der Pfarrer mit Neigung zur Gewalt? Letztlich ist es bei den Menschen, die Gottesfurcht predigen wohl genau so, wie bei den Menschen, die Menschenfurcht predigen. Es ist alles eine Frage der Glaubwürdigkeit. Und egal, ob man nun zum einen oder anderen aufruft, die Glaubwürdigkeit verloren hat man, wenn man es an der Humanität in den Handlungen fehlen lässt oder sogar ihr zuwider handelt. Meine Generation steht vor der schwierigen Aufgabe, eine Ethik ohne Gottesbezug ausleben zu müssen. Und es waren nicht wir selbst, die uns dies ausgesucht haben. Wir wurden in eine Welt hineingeboren, in der unsere Vorfahren zum Mörder an Gott geworden sind. Aber auch da muss man die andere Seite sehen. Wir haben in Deutschland nicht nur Gott zu Grabe getragen, wir haben in unserer Vergangenheit auch die Menschlichkeit beerdigt. Der Nationalsozialismus war wohl ebenso gottlos wie inhuman. Die Humanität hat eine Wiedergeburt gefeiert, Gott sei dank. Und Gott? Ich glaube, dass die Reanimation Gottes in einem gesellschaftlich verbindlichen Sinne gescheitert ist. Und da in Glaubesbezügen gerne von Schuld gesprochen wird, sei ausdrücklich noch einmal gesagt, dass nicht wir die Mörder Gottes waren, nicht wir diejenigen waren, die an seiner Reanimation gescheitert sind. Uns wurde Gott einfach nicht glaubhaft vermittelt. Und wir können jetzt nicht so tun, als wäre dem so gewesen. Ich würde mich über einen Gott, der meine Ethik begründet, sehr freuen. Ich wünschte, ich hätte die Kraft und Stärke, an einen solchen zu glauben. Aber sie sind einfach nicht vorhanden. Und trotz aller meiner Bemühungen wollen sie sich nicht einstellen. *** All das ändert aber absolut nichts an dem Glauben, den ich habe und der mich erfüllt. Denn die Kraft zum Glauben an einen Gott stellt sich nicht nur deshalb nicht ein, weil sie mir nicht geschenkt, von der Genese her durch Bildung nicht angelegt worden ist, sondern auch deshalb, weil die reine Humanität, der direkte Glaube an den Menschen und seine Fähigkeiten, der diesseitige, realistische, aufgeklärte Blick auf das menschliche Wesen einfach genug für mich sind. Da gibt es kein Defizit, was für mich erlebbar wäre. Ich glaube einfach an den Menschen, das Gute in ihm, sein Potential, seine Möglichkeiten, seine Fähigkeiten, seine Leistungen in der Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. Ein solcher Glauben hat es ebenso wenig nötig sich zu rechtfertigen, wie der Glaube an einen Gott. Denn selbstverständlich, auch wenn ich die Verfehlungen der Kirchen bewusst anprangere – in einem gesellschaftlichen, weltlichen Sinn, aber durchaus auch spirituell in einem erzeugten Ethikmangel oder Ethikvakuum, die sich aus einem fehlenden Gottesbezug vorübergehend haben ergeben müssen – bin ich ebensowenig wie Nietzsche der erste, der Gott für tot erklärt. Und das ist eben auch nur die halbe Wahrheit. Denn Gott wird so lange lebendig sein, wie es Menschen gibt, die ihn durch ihren Glauben vital halten. Und daran gibt es auch nichts zu kritisieren. Im Gegenteil. Der Gottesglaube kann die Verhaltensmotivation für Humanität sein. In Krankenhäusern, die in christlicher Trägerschaft sind, kann man dies sehr gut beobachten. Und es spielt absolut keine Rolle, woraus die Humanität hervorgeht, solange sie stattfindet. Mag der eine sie erbringen, indem er sich auf die 10 Gebote bezieht, der andere, indem er sie von den Menschenrechten her ableitet. Ich habe keinen Zweifel daran, dass Gläubige, die inhuman handeln, ihren Gott missverstehen. Und ich bin sicher, dass Atheisten oder Agnostiker, die ihren fehlenden Gottesbezug zur Religion machen wollen, indem sie ihn versuchen Gläubigen aufzuzwingen, indem sie den aus einem Gottesglauben heraus human handelnden Menschen den Grund ihres Wirkens zu entziehen versuchen, Humanität nicht verstehen. Und zwar in jeder Hinsicht. Denn an Gott zu glauben muss ja menschlich sein, wie Humanität göttlich ist. *** Es gibt in der Freimaurerei in Bezug auf die Religionen, Götter oder auf das Symbol des Allmächtigen Baumeisters aller Welten, über und um die Anerkennung eines obersten Prinzips oder eines obersten Wesens und Seins, eines "supreme beeings" und wie man es zu übersetzen, aufzufassen und interpretieren hätte, allerlei Kontroverse. Ich erlaube mir in aller Deutlichkeit zum Ausdruck zu bringen, dass ich sie weitesgehend nicht nur für überflüssig, sondern auch für kontraproduktiv halte. Religiöse Intoleranz könnte man nicht besser darstellen, als in solchen Streitigkeiten, die sich darum entwickeln. Und wie war das noch eben mit der Glaubwürdigkeit? Wir geben vor, für religiöse und politische Toleranz einzutreten, oder? Und man könnte die Menschen auch nicht besser verwirren. Diese sinnlosen Streitigkeiten um gesellschaftlich bedeutungslose Phänomene, die aber der Einzelne unglaublich schwer gewichtet, sensibel, gekränkt und beleidigt durch die Meinung, den Glauben, die Haltung des anderen, sind erbärmlich und peinlich, vor allem, wenn sie in der Öffentlichkeit ausgetragen werden. Sie können sich zwischen den Schwestern und Brüdern einer Loge, zwischen Logen oder zwischen Großlogen ergeben. Sie sind freilich auch zutiefst menschlich. Aber eben nur dadurch, dass die Menschlichkeit darin gescheitert ist. Wir haben in Deutschland verschiedene Großlogen. Einige praktizieren eine humanitäre Freimaurerei, andere eine christliche. Diesen Kontrast zwischen den maurerischen Systemen haben wir selbst geschaffen. Er spiegelt sich im Ritual, in Symbolen, in Strukturen wider. Und da ich einer humanitären Loge angehöre, hier nur meine Meinung wiedergebe, diese auch nicht für meine Loge oder Großloge stellvertretend ins Feld führe, kann ich nicht für mich beanspruchen, für irgendeine andere Schwester oder irgend einen anderen Bruder zu sprechen, erst Recht nicht für einen christlichen Maurer, wenn ich sage, dass es diese Unterschiedlichkeiten, die es in den Systemen und Formen der Deutschen Freimaurerei gibt, nicht in der grundsätzlichen Geisteshaltung bestehen, die ihr zugrunde liegt. Es mag dem Außenstehenden noch so schwer verständlich erscheinen, aber ich behaupte, dass wir die selbe Geisteshaltung lediglich anders benennen und ausdrücken. Nächstenliebe, Barmherzigkeit und die Vergebung sind doch wesentliche Teile der Humanität. Und Menschenliebe, Menschenwürde, Menschenrechte und Menschenpflichten muss man wohl von jeder Religion, von jedem Gott her ableiten können. Die Ebene, auf der man sich dabei begegnet, ist die der Taten, mag der eine sie als christlich, der andere als humanitär motiviert bezeichnen. Wer seine Zeit damit verschwendet, sich darüber zu streiten, ob die Werte, die dahinter stehen, das eine oder das andere sind, der hat den Umgang mit dem 24-zölligen Maßstab als Lehrling nicht richtig gelernt. Bei uns steht dieses Symbol des 24-zölligen Maßstabes, mit dem der Lehrling vertraut gemacht wird, für die Aufforderung, sich im Bewusstsein der Endlichkeit des eigenen Lebens, Gedanken um die rechte Zeiteinteilung zu machen. Womit verbringt man die 24 Stunden des Tages? Ich bin sicher, dass für sinnlose Streitigkeiten der Wert 0 an diesem Maßstab eingetragen ist. Und ich bin auch sicher, dass man die Zeit für humanitäres Handeln gerne mit 24 bemessen darf. *** Wir sind als Logen, als Schwestern und Brüder, als Freimaurer Kontraste zur Gesellschaft. Das muss unser Selbstanspruch sein. Gerade in Ablehnung und Zurückweisung des Vorwurfs, wir seien eine Elite wie Service-Clubs, betonen wir immer wieder, wir seien ein Spiegelbild der Gesellschaft, weil sich bei uns alle sozialen Schichten finden würden. Ein solches Selbstbild muss ich entschieden als falsch zurückweisen. Ja, bei uns sind der Beruf oder das Einkommen nicht Faktoren, anhand derer exkludiert wird. Aber wir sind so weit weg davon ein Spiegel der Gesellschaft zu sein, wie man es nur sein kann und wie wir auch keine Elite sind. In meiner Loge gibt es nur Männer, alle sind nachdenklich, reflektiert und verhältnismäßig schlau, alle sind werteorientiert, haben einen hohen Selbstanspruch, gute Manieren, sind höflich, rede- und weltgewandt. Das soll ein Spiegelbild der Gesellschaft sein? Verzeihung, aber wo leben wir denn? Um mich herum sehen die Verhältnisse doch ganz anders aus. Natürlich gibt es auch da jede Menge solche Menschen, die keine Freimaurer sind. Aber daneben stehen auch viele Menschen, die unhöflich, dumm, aggressiv, feindlich und vieles weitere sind. Denen würden sie in einer Loge nie begegnen. Solche entwickeln nie ein Interesse an Freimaurerei. Und kommt es auf Basis einer zunächst falschen Vorstellung über sie doch dazu, dass sie in den Kennenlernprozess mit einer Loge eintreten, exkludieren sie sich meist rasch selbst, wenn ihnen aufgeht, was die Königliche Kunst tatsächlich ist. Als Freimaurer sind wir gleich und als Menschen sind wir gleich. Wir erheben uns weder als Loge über die Gesellschaft, in der wir die Freude haben existieren zu dürfen, noch verlassen wir die Winkelwaage, die ein Symbol der Begegnung auf gleicher Ebene, auf Augenhöhe ist, indem wir Selbstüberhöhung gegenüber der Schwester oder dem Bruder betreiben. Wir sind und bleiben als Freimaurer gleichwertig untereinander und gegenüber Profanen, sind daher keine Elite und bilden doch - das ist und bleibt unser Selbstanspruch - einen gut sichtbaren Kontrast in unseren Handlungen. Eine tatenlose Selbstvervollkommenung kann es nicht geben. *** Das Ritual ist ebenfalls ein Kontrast zur Lebenspraxis. In einer Wirklichkeit, die immer schneller abläuft, einer Alltagshektik gleicht es dem gedrückten Pauseknopf am Mediaplayer. Die eintretende Pause und Stille erlaubt uns, zu der Ruhe zu finden, nach der wir uns sehnen, die nicht einem Schnellvorlauf, dem Vorspuhlen gleicht, wie wir es so oft in Beruf und Alltag erleben, sondern einer Zeitlupe, einer Slowmotion. In der Slow-Motion finden wir besser zurück zur E-Motion und damit zu uns selbst. Denn - davon bin ich überzeugt - in einer Welt, in der Religionen und Kirchen unwichtiger geworden sind, in der jedes haltlose Geschwätz Spiritualität genannt werden darf, diese Geistesorientierung also zur absoluten Beliebigkeit verkommen ist, haben wir unglaubliche Probleme, bei uns zu bleiben, uns selbst begegnen zu können, uns zu finden, zu wissen, wer wir sind, warum wir so geworden sind, wie wir sind und wer wir gerne sein wollen. Wir haben schlicht und einfach keine Zeit mehr zur Reflektion, für Sinnfragen. Wir funktionieren von A nach B, mehr nicht. Wir ahnen, dass in einer globalisierten Welt mit einem gefühlskalten Weltbild der Wissenschaftlichkeit, dem vollkommen die Ethik, Werte und Menschlichkeit abhanden gekommen ist. Die Wissenschaften, die Aufklärung, der Humanismus waren und sind ein Segen für uns Menschen. Aber wir müssen damit schon auch das richtige tun. Sie sind kein Selbstläufer. Das muss man vom Standpunkt des Wissenschaftlers ebenso anerkennen, wie von dem des Gläubigen. Mit wissenschaftlicher Methodik kann man Gutes oder Schlechtes machen. Mit dem Glauben auch. Schwarz und Weiß gibt es in, an und mit beiden. Das Gewissen, das wir in der Freimaurerei mit dem Winkelmaß, das wir an unsere Taten anlegen, sehr zentral symbolisieren, sowie die Ethik, die wir als besonderer Bund inhaltlich umfangreich bearbeiten, entscheidet letztlich in beiden Bereichen darüber, ob in der Wirklichkeit mehr Weiß oder mehr Schwarz aus ihnen erwachsen. Die in der königlichen Kunst weit verbreitete Methode des Symbolisierens zeichnet sich wesentlich dadurch aus, dass das Bezeichnete, das Signifikat, nicht direkt, unmittelbar, konkret benannt, bezeichnet wird, sondern durch ein Zeichen, ein Signifikant ausgedrückt wird, das vager, inkonkreter, abstrakter bleibt. Das entspricht eindeutig nicht einer wissenschaftlichen Methodologie, in der Theorien und die von ihr abduzierten Hypothesen ganz klar, konkret, exakt, trennscharf und unmissverständlich formuliert werden müssen. Wenn man nun aber die Wissenschaften betrachtet, seien es Natur-, Geistes-, Sozial- oder Kulturwissenschaften, oder wie man sie auch immer einteilen und gliedern mag, dann muss einem auffallen, dass sie den Menschen und die mit ihm untrennbar verbundenen Phänomene immer besser mit zunehmendem Fortschritt in einem bestimmten Geltungsbereich beschreiben können. Dabei aber geht Ganzheit verloren, Divergenz tritt in Erscheinung. Und dies um so stärker, je spezieller, kleiner, aber auch wirkmächtiger dieser Geltungsbereich ist. Im Menschen aber wohnt die Sehnsucht nach Ganzheit, da wir uns nur als ganz wahrnehmen, erfahren und erleben. Die Symbole sind ein Rückweg zu dieser Ganzheit, von der uns die Wirklichkeit immer mehr entfremdet. Wer also den Weg der Wissenschaften geht, und das sollten wir unbedingt, der ist dazu verdammt Ganzheit zu verlieren. Und der sollte sich auch darum bemühen, diese wieder zu gewinnen, durch Glauben, Spiritualität oder Ethik, durch Rituale, Symbole oder Bräuche. Denn sonst bleibt eine Sehnsucht in ihm unerfüllt. Und Menschen mit unerfüllten Sehnsüchten handeln nur selten human. Eher ergibt sich in ihnen durch Frustration Aggression. *** Die Freimaurerei erhält also einen bedeutsamen Teil ihrer Güte, ihrer Qualität dadurch, dass sie ein Kontrast ist, in ihren Mitteln, ihren Inhalten, ihren Themen, in ihren Menschen und ihren Taten. Und die Kontrastierung macht bestimmte Phänomene sichtbar. Einen Fehler aber sollte sie nicht machen, den Kontrast um des Kontrastes wegen konstruieren. Denn Menschen oder Gruppen, die dies machen, weisen im Kern meist eine substanzlose Leere auf. Der Kontrast hat dabei lediglich die Funktion, dieses Sinnesvakuum zu überdecken. Eine besondere Stärke der Königlichen Kunst besteht in den menschlichen Kontrasten, die sich in ihr abbilden. Denn wenn wir uns auch auf der Winkelwaage begegnen, also ohne Ansehen des sozialen Status, so bringen wir neben dem uns alle einenden Genotyp der Humanität, nachdem wir alle gleich sind, auch deren Phänotyp in die Maurerei mit. Und vom Phänotyp der Humanität her könnten wir uns nicht stärker unterscheiden. Die Humanität hat sehr viele Gesichter und viele davon kann man in der Freimaurerei sehen. Der eine lebt sie so, der andere so. Beliebig wird sie dadurch nicht. Und man kann diese Gesichter, diese Erscheinungsformen des Menschlichen in der Freimaurerei nicht nur sehen, man darf sie sogar berührend erkennen. Genau das ist der angesprochene Unterschied zwischen Dualismus und Dualität. Während im Dualismus eine Unvereinbarkeit besteht, aus der nicht wirklich etwas Großes hervorgehen kann, gehen die Unterschiedlichkeiten in der Dualität eine Verbindung ein, aus der Neues erwachsen kann. Ich bin kein kirchlich, religiös oder in Glaubensangelegenheiten gebildeter Mensch. Aber einige meiner Brüder sind es. Ich erinnere mich sehr gerne an meinen Freund und Bruder Winfried, der, so drücke ich es aus, die irdischen Werkzeuge niedergelegt hat und in den ewigen Osten gegangen ist. Er hätte es in maurerischer Terminologie genau so gesagt, aber er hätte zusätzlich, da er von einem sehr tiefen katholischen Glauben beseelt gewesen ist, vom Himmel gesprochen. Und gerade solche Menschen und Brüder vermisse ich sehr. Was war es doch für eine erhellende Freude, aus seinem Mund von den Büchern, Gedanken und Vorstellungen zu hören, mit denen er sich auseinandergesetzt hat. Ich selbst würde nie das Buch eines Kardinals oder eines Papstes lesen. Einfach deshalb, weil mir solche Werke nichts sagen können. Sie sind aber geschrieben von intelligenten und weisen Menschen. Und es ist großartig, wenn man Brüder hat, die einem diese Intelligenz und Weisheit in eine Sprache übersetzen, der man folgen kann, auch wenn es an der eigenen Bildung dazu mangelt. Die Fruchtbarkeit der menschlichen Kontraste in der Königlichen Kunst besteht also in einem Nährboden, dem musivischen Pflaster, auf dem Blumen Blüten treiben, die ohne sie nicht gewachsen wären. Freimaurerei macht insofern die Welt durch den Ausgleich zwischen Schwarz und Weiß nicht nur grau, sondern auch bunt. Vielleicht, lieber Zuhörer, konnte ich ein wenig dieses positiven Grau und der vielen Farben, die in der Wirklichkeit der Freimaurerei schillern, auf diesem Spaziergang zum Ausdruck bringen. Und möglicherweise werden Sie ja auch einmal zu einem der Kontraste in der Königlichen Kunst. Vorher sollten sie aber noch möglichst viele andere Kontraste kennenlernen, die in und mit ihr gegeben sind. Und da Kontraste immer eine Frage der Wahrnehmung bleiben, diese stets individuell ist, sollten sie dazu andere Schwestern und Brüder bitten, von diesen zu erzählen. Das werden sie gerne machen. Und Sie sollten, Ihr ernsthaftes Interesse vorausgesetzt, dies auch vor Ort bei einem Gästeabend in einer Loge machen. Ihr Glaube, wie auch immer er gelagert sein mag, stellt keinen Ausschlussgrund dar. *** *** ***

Masters D., R. (1991). Polityka jako zjawisko biologiczne. W B. Szacka & J. Szacki (Red.), & K. Najder (Tłum.), Człowiek, zwierzę społeczne (s. 127–159). Czytelnik.

Darlegungen und Einsichten mit dem Inhalt Genotyp. Höre einiges über Genotyp durch dieses kleine kurze Audio Vortrags-Podcast. Eine Ausgabe des Naturheilkunde Podcasts von und mit Sukadev Bretz, Yogalehrer bei Yoga Vidya. Anmerkung: Gesundheitliche Informationen in diesem Podcast sind nicht gedacht für Selbstdiagnose und Selbstbehandlung, sondern Gedankenanstöße aus dem Gebiet der Naturheilkunde. Bei eigener Erkrankung brauchst … „Genotyp“ weiterlesen

Dziś zapraszam Cię na spotkanie z niezwykłą osobą – Agnieszką Kruk, scenarzystką, edukatorką, script coachem, założycielką StoryLab.pro..- Jak zacząć budować społeczność w Internecie i tworzyć online?- W jaki sposób edukować online, tworząc unikalne formaty, treści i produkty?- Jak wykorzystać Internet we własnym biznesie, ile czasu trzeba mu poświęcić oraz dlaczego warto być w swoich działaniach konsekwentnym?.W tym odcinku wyciągam także 3 inspirujące myśli z książki „Genotyp przedsiębiorcy, czyli DNA sukcesu” autorstwa Thomasa L. Harrisona i Mary H. Frakes..☆ FREE » Jak sprzedać kurs online bez społeczności » www.digitalgirls.pl/trening.★ Instagram » https://www.instagram.com/kaskazbikowska/★ Facebook » https://www.facebook.com/groups/pm.digital.girls/★ Pinterest » https://pl.pinterest.com/kaskazbikowska/

Odcinek #16 / Unikalne formaty, treści i produkty – rozmowa z Agą KrukDziś zapraszam Cię na spotkanie z niezwykłą osobą – Agnieszką Kruk, scenarzystką, edukatorką, script coachem, założycielką StoryLab.pro . Z dzisiejszego odcinka dowiesz się między innymi:- jak zacząć budować społeczność w Internecie i tworzyć online- jak edukować online, tworząc unikalne formaty, treści i produkty- jak wykorzystać Internet we własnym biznesie, ile czasu trzeba mu poświęcić oraz dlaczego warto być w swoich działaniach konsekwentnymOpowiadam Ci także o 3 inspirujących myślach z książki "Genotyp przedsiębiorcy, czyli DNA sukcesu" Thomas L. Harrison i Mary H. Frakes:=>Zanim zaczniesz działać, musisz zacząć marzyć. Bez marzenia, wizualizacji, zapisania sobie pomysłu najprawdopodobniej nie przejdziesz do działania. Odważ się marzyć!=>Małe marzenia to małe problemy, a wielkie marzenia to wielkie problemy. Kiedy marzenia są ogromne, wiążą się z nimi duże wyzwania i… często hamują nas przed działaniem. =>Wizja przyszłości, którą tworzę, nie jest statyczna. Rozwija się razem z Tobą.Więcej informacji i linki znajdziesz na stronie www.DigitalGirls.pl

Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine degenerative zerebrale Erkrankung, die klinisch durch den Verlust vielfältiger kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Ein geringer Prozentsatz (65 Jahre) erfolgte im Sinne einer homogeneren Subgruppierung und sollte eine aussagekräftigere Assoziation der genetischen Vulnerabilitätsmarker ermöglichen. In die Kontrollgruppe wurden ausschließlich gesunde Probanden ohne demenzielle Erkrankungen in der Familie eingeschlossen. Neben einer grundsätzlichen Assoziation mit der AD wurde in einem zweiten Schritt der Zusammenhang zwischen den 19 Polymorphismen und der individuellen Gedächtnisleistung als intermediärer Phänotyp untersucht. Die Gedächtnisleistung wurde mittels standardisierter Tests erhoben. Die 19 SNPs (rs4412638, rs12024093, rs12043872, rs3009113, rs913858, rs12113404, rs12672536, rs4722589, rs10998072, rs10998076, rs1162757, rs16925347, rs1162756, rs1683152, rs784566, rs11170562, rs784563, rs2249381, rs1716966) wurden mittels iPLEX-Verfahren genotypisiert und die massenspezifischen Produkte im MALDI-TOF Massenspektrometer ausgewertet. Signifikante Assoziationen konnten dabei insbesondere zwischen den drei Genen HNRNPA2B1, PCBP2, ELAVL4 und der Alzheimer Demenz, sowie der Gedächtnisleistung festgestellt werden. Auf diesen drei Genen zeigten sich fünf Marker mit dem Phänotyp der AD bzw. insbesondere mit der EOAD assoziierbar: Auf ELAVL4 ließen sich rs3009113 und rs12024093 in der Patienten-Gesamtgruppe, sowie im EOAD-Kollektiv mit der AD assoziieren; auf PCBP2 waren rs784563 und rs2249381 in der Gesamtgruppe der Patienten auffällig; auf HNRNPA2B1 ließ sich rs4722589 mit der EOAD assoziieren. Diese und weitere Polymorphismen der angeführten drei Gene konnten sowohl in der EOAD- als auch in der LOAD-Gruppe mit einer verminderten Gedächtnisleistung assoziiert werden. In der Haplotypanalyse ließen sich diese Befunde grundsätzlich bestätigen. Zusammenfassend lassen die Resultate der vorliegenden Untersuchung einen Zusammenhang zwischen drei der untersuchten RBPs (HNRNPA2B1, PCBP2 und ELAVL4) und dem Phänotyp Alzheimer Demenz, sowie dem intermediären Phänotyp Gedächtnisleistung vermuten. SNPs in intronischen Bereichen können regulatorische Sequenzen wie die Polyadenylierung- oder Spleißfaktorbindungsstellen beeinflussen und zu Veränderungen in der Transkriptionsrate oder im Spleißprozess führen. Zudem kann durch Muationen die natürliche Aggregationsbereitschaft RNA-bindender Proteine, sich in RNA-granules zusammenzulagern, verstärkt werden und damit direkt zellschädigend wirken. Da über Funktion und Struktur der untersuchten RBPs gegenwärtig noch relativ wenig bekannt ist und es bislang keine vergleichbaren Referenzstudien bezüglich Alzheimer gibt, ist weiterführende Forschungsarbeit zur abschließenden Interpretation der Ergebnisse notwendig. Aufgrund der bis dato vorliegenden Ergebnisse stellen RNA-bindende Proteine insgesamt einen interessanten Kandidaten für die Alzheimerforschung dar.

Eine Beeinträchtigung kognitiver Parameter lässt sich u.a. durch die Durchführung von Sakkadenaufgaben nachweisen, wo beispielsweise Schizophreniepatienten hier spezifische Defizite zeigen. Die Ausführung von Aufgaben des Antigap Paradigmas erfordert die zeitlich und räumlich korrekte Ausführung von Antisakkaden. Dazu müssen sowohl die reflexgesteuerten Reaktionen inhibiert als auch gleichzeitig eine willentliche Handlung ermöglicht werden. Hier wurden bei Schizophrenie verlängerte Latenzen sowie erhöhte Fehlerraten beschrieben. Mit dem memory- Paradigmus wurden die Fähigkeiten zur Unterdrückung von reflexiven Sakkaden unter overlap- Bedingungen ermittelt, sowie gedächtnisgetriggerte und –gesteuerte memory- Sakkaden aufgezeichnet. Beim Memory Test wurden einerseits die Fähigkeit untersucht, auf einen Punkt zu schauen und sich gleichzeitig die Position eines weiteren zu merken (Ultrakurzzeitgedächtnis). Die Fähigkeit der Perzeption und sensomotorischen Integration (Abgleichen visueller Information mit vorgespeicherten Bildern im Gehirn), die Repräsentation des Gedächtnisstimulus im Arbeitsgedächtnis sowie die Fähigkeit der Regression (rückführende Augenbewegung auf bereits bekannte visuelle Objekte), ermöglichen die Positionserinnerung und Ausführung des Memory Test. Es wird davon ausgegangen, dass das glutamaterge System in die Pathophysiologie der Schizophrenie ursächlich involviert ist. So weisen u.a. post mortem Studien auf eine Beteiligung der AMPA- Rezeptoren als Teil des glutamatergen Systems hin. Das GRIA1 Gen, welches den AMPA1- Rezeptor kodiert, ist zusätzlich in einer mit Schizophrenie gekoppelten Region lokalisiert. Dazu wurden bei 60 Patienten und 108 Kontrollprobanden die Augenbewegungen während der Durchführung des Antigap- und Memory- Tests mit Hilfe einer VOG- Brille aufgezeichnet und ausgewertet und eine Assoziation zur Genotyp- und Allelfrequenz der SNPs rs578772 und rs548294 im GRIA1-Gen überprüft. Die Ergebnisse zeigen für den Polymorphismus rs578772 im Antigap Test eine Reduktion der zeitlichen Flexibilität assoziiert mit den A-Allelträgern bzw. AA-Genotyp sowohl in Form einer verzögerten Reaktion als auch einer erhöhten Fehlerrate durch verfrüht ausgeführte Antisakkaden. Das Gleiche läßt sich auch im Memoryparadigma nachweisen. Für den Polymorphismus rs548294 wurden im Antigap Test sowohl zeitliche als auch räumliche Abweichungen registriert. Eine erhöhte Latenz durch verzögerte Reaktionszeit bei gleichzeitig räumlich nicht korrekt ausgeführter Antisakkade assoziiert mit A-Allelträgern und AA-Genotyp. G-Allelträger fallen weniger durch zeitliche, dafür aber durch räumliche Abweichungen im Antigap Test auf. Beim Memoryparadigma war eine zeitlich inkorrekte Ausführung der Sakkaden mit AG-Allelträgern und Genotyp AG assoziiert. Räumlich und zeitlich inkorrekte Antisakkaden assoziieren mit AA-Allelträgern und AA-Genotyp. Die Studie konnte den Nachweis eines Zusammenhangs des GRIA1 Gens mit den Sakkadenleistungen erbringen. Eine Erweiterung dieser Studie in Hinblick auf eine erhöhte Stichprobenzahl sowie den Einschluss weiterer genetischer Variationen ist im Anschluss an diese Pilotstudie möglich, um die Validität der Ergebnisse zu festigen.

Bei Patienten mit AML und MDS hat die Identifikation von zytogenetischen und molekularen Aberrationen eine herausragende Bedeutung. Als wichtige unabhängige Prognoseparameter nehmen sie einen entscheidenden Einfluss auf die Planung der Therapiestrategie und sind darüber hinaus zum genetischen Monitoring der Krankheitsaktivität geeignet. In der vorliegenden Arbeit konnte die Effektivität des FLAMSA-RIC-Protokolls in zytogenetisch und molekulargenetisch definierten Subgruppen herausgearbeitet werden. Im ersten Teil der Analyse wurden 141 Patienten mit normalem Karyotyp und bekanntem Mutationsstatus für NPM1 und FLT3 untersucht. Dabei konnten vielversprechende Resultate bei Transplantation im primären Induktionsversagen beobachtet werden. Bei Patienten, die jenseits der ersten kompletten Remission transplantiert wurden, konnte die prognostische Relevanz der molekularen Subgruppen bestätigt werden, was sich sowohl in den unterschiedlichen Eigenschaften der Patienten im Rezidiv und bei Transplantation als auch in den unterschiedlichen Ergebnissen der Patienten mit verschiedenen Genotypen zeigte. Bei Transplantation jenseits der ersten kompletten Remission, zeigten Patienten mit einem günstigen Genotyp (NPM1mut/FLT3wt) signifikant bessere Ergebnisse nach Transplantation als Patienten mit einem ungünstigen Genotyp (NPM1wt/FLT3wt und FLT3-ITD mit oder ohne NPM1-Mutation). Der prognostische Wert der günstigen molekularen Marker blieb auch bei Transplantation jenseits der ersten kompletten Remission erhalten. So waren die Ergebnisse in der Gruppe von Pateinten mit günstigem Genotyp bei einer Transplantation in erster kompletter Remission und jenseits der ersten kompletten Remission vergleichbar. Dagegen zeigten Patienten mit einem ungünstigen Genotyp signifikant schlechtere Ergebnisse, wenn die Transplantation jenseits der ersten kompletten Remission erfolgte. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Ergebnisse von 173 Patienten mit AML und MDS und einer Hochrisiko-Zytogenetik analysiert. Die Resultate unterstreichen die Bedeutung des FLAMSA-RIC-Regimes als hocheffektives Konditionierungsprotokoll bei der allogenen Stammzelltransplantation von Patienten mit MDS und AML und einer ungünstigen Zytogenetik. Für MDS-Patienten konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass eine Transplantation vor dem Übergang in eine sekundäre AML signifikant bessere Überlebensraten erzielt als nach der Transformation in eine akute Leukämie. Des Weiteren wurden zytogenetisch definierte Subgruppen innerhalb der klassischen ungünstigen Prognosegruppe identifiziert, die eine differenziertere Abschätzung der Prognose ermöglichen.

Die Schizophrenie, eine psychiatrische Erkrankung mit stärksten Auswirkungen auf Wahrnehmung, Gedanken und Emotionen der Patienten, tritt weltweit bei etwa einem Prozent aller Menschen auf. Ihre genaue Ursache ist bisher weitgehend ungeklärt. Neben Umweltfaktoren spielt die genetische Komponente eine herausragende Rolle, wobei nicht ein Gen alleine beteiligt ist, sondern ein Zusammenspiel verschiedener Gene als Auslöser vermutet wird.Die Erforschung solcher Suszeptibilitätsgene kann zu besserem Verständnis der Ätiopathogenese der Erkrankung führen und schließlich zu neuen Ansätzen in Diagnose und Therapie. Zahlreiche funktionelle Kandidatengene der Schizophrenie, allen voran der Dopaminrezeptor D2, unterliegen der Regulierung durch Retinoidrezeptoren, welche dadurch selbst zum Gegenstand der Forschung werden. In vorliegender Arbeit wird das Gen des Retinoidrezeptor RXR gamma (RXRG-Gen) untersucht, das sich auf Chromosom 1q22-23 befindet. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie mit 287 Schizophrenie¬patienten und 421 gesunden Kontrollpersonen als Probanden werden zwei Einzelbasenaustausch-Polymorphismen – einer ist innerhalb der potentiellen Promotorregion lokalisiert, der andere befindet sich auf Exon 8 –auf einen Zusammenhang mit Schizophrenie untersucht.Bei den Allel- und Genotypfrequenzen der Polymorphismen rs1467664 und rs2134095 zeigte sich keine signifikante Assoziation mit Schizophrenie, bei rs1467664 konnte der homozygote Genotyp des selteneren Allels Guanin im Vergleich zu den zusammengefaßten beiden anderen Genotypen einen Trend in Richtung Assoziation aufweisen. Um eine Beteiligung des RXR gamma bei der Entstehung der Schizophrenie endgültig klären zu können, müßten noch andere Polymorphismen des Gens flächendeckend untersucht und ein stärkeres Augenmerk auf das Wechselspiel mit anderen Genen gelegt werden, da eine isolierte Betrachtung eines Gens innerhalb der Ätiologie einer so komplexen Erkrankung wie die der Schizophrenie zu wenig Aussagekraft hat.

Audiovortrag zum Thema Genotyp Simple und komplexe Fakten und Meinungen rund um dieses Thema aus dem Yoga Blickwinkel von Sukadev, dem Gründer des gemeinnützigen Vereines Yoga Vidya e.V. Dieser Audiovortrag ist eine Ausgabe des Audiovortrag zum Thema Fastenaufbau Simple und komplexe Fakten und Meinungen rund um dieses Thema aus dem Yoga Blickwinkel von Sukadev, dem Gründer des gemeinnützigen Vereines Yoga Vidya e.V. Dieser Audiovortrag ist eine Ausgabe des Naturheilkunde Podcast. Er ist ursprünglich aufgenommen als Diktat für einen Lexikonbeitrag im Yoga Wiki Bewusst Leben Lexikon. Zum ganzheitlichen Yoga kann man auch die Theorie von Karma und Reinkarnation dazu zählen. In Ayurveda Ausbildungen erfährst du mehr zum Thema Gesundheit und Prävention. Vielleicht magst du ja deine Gedanken dazu in die Kommentare schreiben. Anmerkung: Gesundheitliche Informationen in diesem Podcast sind nicht gedacht für Selbstdiagnose und Selbstbehandlung, sondern Gedankenanstöße. Bei eigener Erkrankung brauchst du einen Arzt oder Heilpraktiker. Hier findest du: Seminare mit Sukadev Seminarübersicht Themenbezogene Seminare Yoga Vidya YouTube Live Kanal Online Seminare Video Seminare Yoga Vidya kostenlose App Yoga Vidya Newsletter Unseren Online Shop Schon ein kleiner Beitrag kann viel bewegen... Spende an Yoga Vidya e.V.! kunde-podcast.podspot.de">Naturheilkunde Podcast. Er ist ursprünglich aufgenommen als Diktat für einen Lexikonbeitrag im Yoga Wiki Bewusst Leben Lexikon. Zum ganzheitlichen Yoga kann man auch die Theorie von Karma und Reinkarnation dazu zählen. In Ayurveda Ausbildungen erfährst du mehr zum Thema Gesundheit und Prävention. Vielleicht magst du ja deine Gedanken dazu in die Kommentare schreiben. Anmerkung: Gesundheitliche Informationen in diesem Podcast sind nicht gedacht für Selbstdiagnose und Selbstbehandlung, sondern Gedankenanstöße. Bei eigener Erkrankung brauchst du einen Arzt oder Heilpraktiker. Hier findest du: Seminare mit Sukadev Seminarübersicht Yoga Vidya YouTube Live Kanal Online Seminare Video Seminare Yoga Vidya kostenlose App Yoga Vidya Newsletter »

Die Nemalin-Myopathie (NM) und die Einschlusskörpermyopathie mit M. Paget und frontotemporaler Demenz (IBMPFD) sind zwei hereditäre Myopathien mit pathologischen Proteinaggregaten und Gegenstand der Untersuchungen, die in dieser Arbeit behandelt werden. Ziel dieser Arbeit ist die Erweiterung des Genotyp-Phänotyp-Spektrums der NM und der IBMPFD. Die NM gehört zu den kongenitalen Myopathien mit Strukturbesonderheiten und ist deren häufigster Vertreter. Der klinische Phänotyp ist sehr variabel v. a. bzgl. der Schwere der Erkrankung. Muskelbioptisch finden sich sarkoplasmatische „nemaline rods“. Der Vererbungsmodus ist ebenfalls sehr variabel: Die Erkrankung weist sowohl einen dominanten sowie einen rezessiven Vererbungsmodus auf; in vielen Fällen finden sich aber auch de novo Mutationen. Mutationen im ACTA1-Gen sind unter anderem für die Entstehung der NM verantwortlich. Das ACTA1-Gen kodiert das skelettmuskuläre Strukturprotein α-Aktin, das den Hauptbestandteil der Aktinfilamente bildet und unerlässlich für die Muskelkontraktion ist. Bislang wurden 177 krankheitsverursachende ACTA1 Mutationen beschrieben. Die IBMPFD ist eine seltene, autosomal dominante, degenerative progrediente Erkrankung mit der Symptomtrias Einschlusskörpermyopathie, Morbus Paget und vorzeitig einsetzender frontotemporaler Demenz. Muskelbioptisch findet sich eine vakuoläre Myopathie mit VCP-, TPD-43-, Ubiquitin-positiven und tubulofilamentösen Einschlüssen. Nur 12% der Patienten weisen das volle Spektrum der Erkrankung auf, wobei die Myopathie das häufigste Symptom ist. Mutationen im VCP-Gen sind für die Entstehung dieser Erkrankung verantwortlich. Das VCP-Gen kodiert das VCP-Protein, eine AAA-ATPase, die als molekulares Chaperon beim Proteinabbau über das Ubiquitin-Proteasom-System arbeitet und an einer Vielzahl von Zellfunktionen beteiligt ist. Bislang wurden bei der IBMPFD neunzehn krankheitsverursachende VCP-Mutationen beschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 23 klinisch ausführlich charakterisierte Patienten auf Mutationen im ACTA1-Gen untersucht. Bei einem neugeborenen Patienten mit einem schweren klinischen Phänotyp einer Nemaline-Myopathie und mit muskelbioptischem Nachweis einer Störung der myofibrillären Organisation und Nemalin-Rods wurde eine Doppelmutation E74D und H75Y im Exon 3 nachgewiesen, eine außergewöhnliche monoallelische de novo Mutation zweier benachbarter Aminosäurepositionen. Der ungewöhnliche Genotyp ist mit dem Schweregrad des klinischen Phänotyps des Patienten vereinbar. Auf Grund eines möglichen Keimbahnmosaiks wurde auch Pränataldiagnostik durchgeführt. IBMPFD-Patienten können zu Beginn der Erkrankung einen Phänotyp aufweisen, der einer Schultergürteldystrophie ähnelt. 31 klinisch gut charakterisierte Patienten mit Paresen im Bereich des Schultergürtels, fehlender Scapula alata und fazialer Schwäche wurden auf Mutationen im VCP-Gen untersucht, bei denen im Vorfeld bereits eine Fazio-Scapulo-Humerale-Muskeldystrophie (FSHD) molekulargenetisch ausgeschlossen wurde. Bei keinem dieser Patienten wurden Mutationen in der kodierenden Sequenz des VCP-Gens identifiziert, was nahelegt, dass VCP-Mutationen wahrscheinlich keine häufige Ursache einer Schultergürteldystrophie sind. Es ist im klinischen Alltag eine Herausforderung, die seltene IBMPDF zu diagnostizieren. Wichtig ist es, bei einem passenden klinischen Bild mit einer möglichen positiven Familienanamnese hinsichtlich der bekannten Symptomtrias diese seltene Erkrankung in den differentialdiagnostischen Überlegungen nicht zu vernachlässigen. Die hereditären Myopathien sind eine Gruppe höchst heterogener Erkrankungen bezüglich ihrer Ätiologie und des klinischen Bildes. Es gelingt selbst bei hervorragender Phänotypcharakterisierung nicht immer, die molekulargenetische Diagnose zu stellen. Dies liegt daran, dass die Phänotypen einiger Myopathien sich zum Teil überlappen. Darüber hinaus können Mutationen in verschiedenen Genen ähnliche Phänotypen hervorrufen, wodurch eine exakte Genotyp-Phänotyp-Korrelation erschwert wird. Es ist daher die Erweiterung der Patientenkohorten unerlässlich, wie im Rahmen dieser Arbeit geschehen, um den Phänotyp näher zu charakterisieren, neue Gene bzw. Mutationen zu identifizieren und die zugrunde liegenden Pathomechanismen im Zusammenhang mit dem Phänotyp zu analysieren. Auf diese Weise kann ein besseres Verständnis der Erkrankungen gewonnen werden, um Strategien für potenzielle kausale Behandlungsansätze und eine verbesserte Patientenversorgung zu entwickeln

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15061/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15061/1/Staudigl_Michael.pdf Staudigl, Michael

Thu, 11 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14915/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14915/1/Duebgen_Sebastian.pdf Dübgen, Sebastian ddc:

Die vorliegende Arbeit analysierte in Form einer detaillierten Genotyp-Phänotyp-Analyse erstmals die Rolle des CXCL16 p.Ala181Val-Polymorphismus bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Genomische DNA von 574 Individuen (M. Crohn: n=201, Colitis ulcerosa: n=164, gesunde Kontrollgruppe: n=209) wurde hierzu auf das Vorhandensein des p.Ala181Val-Polymorphismus, kodiert im Exon 4 des CXCL16-Gens, untersucht. Zusätzlich wurde der Genotyp der drei NOD2/CARD15-Varianten p.Arg702Trp, p.Gly908Arg und p.Leu1007fsX1008 analysiert. Zusammenfassend wurde der CXCL16 p.Ala181Val-Polymorphismus mit einer ähnlichen Häufigkeit bei Patienten mit CED und den gesunden Kontrollpersonen beobachtet und konnte daher nicht als signifikantes CED-Suszeptibilitätsgen identifiziert werden. Die Genotyp-Phänotyp-Analyse zeigt jedoch, dass der CXCL16 p.Ala18Val-Polymorphismus bei homozygotem Vorliegen (ValVal-Genotyp) mit einem schwereren Phänotyp der Krankheit M. Crohn in Form eines frühen Krankheitsbeginns (p=0,016) mit ilealer Beteiligung (p=0,024) assoziiert ist. Zudem zeigte sich beim zusätzlichen Vorhandensein einer NOD2/CARD15-Variante ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Stenosen. Bei Patienten, die nur ein Val-Allel sowie eine NOD2/CARD15-Variante tragen, wurden im Vergleich zu Patienten, welche nur NOD2/CARD15-Varianten tragen eine höhere Häufigkeit eines strikturierenden oder penetrierenden Phänotyps, sowie stenosierende Komplikationen festgestellt (p=0,014). Die Untersuchung der Patienten mit C. ulcerosa zeigte keinen signifikanten Einfluss der CXCL16-Gen-Region auf Krankheitssuszeptibilität und Phänotyp. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Genvarianten der CXCL16-Region den phänotypischen Schweregrad der Erkrankung M. Crohn beeinflussen und in der Identifikation potentieller Risikopatienten mit einer erhöhten Inzidenz von ilealem Befall und Stenosen von Bedeutung sein können. Dies legt eine Schlüsselfunktion von CXCL16 in der intestinalen Immunantwort und chronischen Entzündungen bei CED nahe, die in weiteren funktionellen Studien untersucht werden soll. Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zu einem besseren Verständnis der Pathogenese von CED und der Identifikation möglicher therapeutischer Angriffspunkte beitragen werden.

Thu, 4 Dec 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9396/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9396/1/Cotofana_Sebastian.pdf Cotofana, Sebastian

Thu, 16 Oct 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9182/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9182/1/Wagner_Stefanie.pdf Wagner, Stefanie

Vertreter des Enterobacter cloacae Komplexes sind gram-negative Bakterien der intestinalen Normalflora vieler Menschen und gleichzeitig häufige Erreger von Pneumonien, Septikämien und Harnwegsinfektionen auf Intensivstationen. Einen Unterschied zu anderen Krankheitserregern stellt die große Heterogenität des E. cloacae Komplexes dar. Er besteht aus 13 genetischen Clustern, von denen neun mittlerweile als Spezies bzw. Subspezies beschrieben sind. Ziel dieser Arbeit war es zunächst, die Prävalenz der einzelnen Genotypen des Komplexes bei Patienten im Krankenhaus zu untersuchen und die Genotypen eventuell bestimmten Infektionsherden zuzuordnen. Deshalb wurden 196 prospektiv und randomisiert gesammelte klinische Isolate des E. cloacae Komplexes mittels hsp60 Sequenzierung ihren Genotypen zugeordnet und die Prävalenz sowie die Verteilung der Genotypen auf unterschiedliche klinische Materialien verglichen. Die wesentlichen Ergebnisse dabei waren, dass zwei Drittel der klinischen Isolate des E. cloacae Komplexes im Klinikum Großhadern den Subspezies von E. hormaechei und dem Cluster III zugeordnet werden konnten. E. cloacae Stämme, die dem Typstamm zugeordnet werden konnten, kamen selten vor und spielten offensichtlich eine sehr untergeordnete Rolle. Einige der Genotypen zeigten Präferenzen zu bestimmten klinischen Materialien, z.B. waren die Subspezies von E. hormaechei bei Wundinfektionen signifikant überrepräsentiert. Ein Großteil der Berichte über Infektionen mit Stämmen des E. cloacae Komplexes sind Berichte über klonale Ausbrüche. Zur Identifikation von klonalen Ausbrüchen sind schnelle und zuverlässige Methoden unverzichtbar. Die Validierung der dafür zur Verfügung stehenden PCR-basierten Methoden war für den E. cloacae Komplex aufgrund seiner Heterogenität bislang noch völlig unzureichend. Ebenso wenig war bekannt, wie oft klonale Ausbrüche tatsächlich in einem durchschnittlichen Krankenhaus vorkommen. Deshalb wurden in dieser Arbeit zwei PCR-basierte Methoden des genetischen „finger printings“ bei Bakterien, die ERIC- und REP-PCR, anhand zweier Genotypen des E. cloacae Komplexes auf ihr Potential hin untersucht, Isolate genetisch zu trennen. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde die Häufigkeit klonaler Ausbrüche im Klinikum Großhadern in einem Zeitraum von fünf Jahren ermittelt. Dabei zeigte sich, dass die ERIC-PCR zur Differenzierung auf Stammebene im E. cloacae Komplex nicht geeignet ist, sie unterscheidet hingegen auf Genotypenebene. Mittels REP-PCR können klonale Isolate mit einer Spezifität von 90% identifiziert werden. Obwohl über fünf Jahre alle Blutkulturisolate untersucht wurden, wurden nur zwei klonale Übertragungen mit jeweils zwei betroffenen Patienten gefunden. Die Genotypen des E. cloacae Komplexes waren ungleich in der Klinik vertreten. Einige Genotypen hatten signifikante Assoziationen zu bestimmten klinischen Materialien. Außerdem schienen nicht klonale Ausbrüche, sondern viele Infektionen mit individuellen Keimen für die zunehmende Bedeutung der Vertreter des E. cloacae Komplexes als nosokomiale Erreger verantwortlich zu sein. Dieser Befund spricht für endogene Infektionen mit Stämmen des E. cloacae Komplexes. Mittels subtraktiver Hybridisierung wurde nach möglichen Faktoren gesucht, die eine verbesserte Überlebensfähigkeit im Krankenhausmilieu vermitteln könnten. Es wurde das Genom eines Sepsiserregers von dem eines Pflanzenisolates „genetisch subtrahiert“. Als Faktor, der möglicherweise die zunehmende Prävalenz von Infektionen mit Vertretern des E. cloacae Komplexes erklären könnte, fand sich eine Resistenz-Determinante gegen Silberionen. Da Silber als Desinfektionsmittel und Antiseptikum eingesetzt wird, würde eine Resistenz einen Überlebens- und Selektionsvorteil im Krankenhausmilieu darstellen. Eine genauere genetische Analyse der Silberresistenz-Determinante zeigte, dass die Nukleotidsequenzen sowie die abgeleiteten Proteinsequenzen im hohen Maße übereinstimmend waren mit denen der ursprünglich beschriebenen sil-Determinante auf Plasmid pMG101 von Salmonella enterica Serotyp Typhimurium. Der Aufbau der Determinante entsprach dem der Originalbeschreibung bei Salmonella enterica Serotyp Typhimurium. 63% der untersuchten Isolate des E. cloacae Komplexes besaßen diese Resistenz-Determinante. Die sil-Determinante war Genotypen-spezifisch verteilt, wobei die häufig in der Klinik vertretenen Genotypen signifikant öfter Träger der Silberresistenz waren. Die sil positiven Isolate wuchsen bei 8x höheren Konzentrationen Silbernitrat als die sil negativen Isolate. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die unterschiedliche Relevanz der Genotypen des E. cloacae Komplexes bei verschiedenen Infektionen gezeigt. Außerdem wurde durch Identifizierung genetischer Differenz zwischen einem pathogenen und einem als apathogen geltenden Isolats eine Teilerklärung für die unterschiedliche klinische Prävalenz gefunden. Aufbauend auf den vorliegenden Ergebnissen sollte die Virulenz-assoziierte Bedeutung der Silberresistenz-Determinante analysiert werden. Multizentrische Studien könnten die molekular-epidemiologische und Hygiene-Bedeutung des Fitnessfaktors beleuchten.

Die Alkoholabhängigkeit ist eine häufig chronisch verlaufende und multifaktoriell verursachte Erkrankung. Aus einer Reihe von Untersuchungen ist bekannt, dass ein signifikanter genetischer Einfluss auf das Risiko einer Alkoholabhängigkeit besteht. Außerdem wurden in den vergangenen Jahrzehnten große Anstrengungen unternommen, biologische Marker und so genannte intermediäre Phänotypen (Endophänotypen) zu identifizieren, die mit dieser Erkrankung im Zusammenhang stehen. Ein wichtiger zentraler Neurotransmitter ist Serotonin (5-HT), der u.a. auch die Regulation von endokrinen Funktionen, wie etwa der limbisch-hypothalamisch-hypophysär-adrenergen Hormonachse (LHPA) beeinflusst. Umgekehrt besteht auch ein Einfluss der LHPA auf die zentralnervöse serotonerge Funktion. Bei Alkoholabhängigen wurde durch vorangegangene Studien über Veränderungen dieses Systems berichtet, die von erhöhten Stresshormonwerten bei Intoxikationen und im Entzug bis hin zu Störungen der Stresshormonantwort (Cortisol und ACTH) auf exogene und endogene Stressoren reicht. Serotonin wird mit einer Reihe von psychischen Störungen, wie Abhängigkeitserkrankungen, Impulskontrollstörungen, Angststörungen und Depression, ursächlich in Verbindung gebracht. Insbesondere impulsive Verhaltensweisen beinhalten ein erhöhtes Risiko für das Entstehen von Abhängigkeitserkrankungen. So tragen Impulsivität als Verhaltensdisposition möglicherweise zu einem früheren Beginn, höherer Trinkmenge und vermehrter Rückfälligkeit bei. Wichtiger Bestandteil des serotonergen Systems ist der Serotonintransporter 5-HTT, der, präsynaptisch lokalisiert, durch den Rücktransport von Serotonin aus dem synaptischen Spalt die Konzentration und Wirkdauer dieses Neurotranmitters erheblich beeinflusst. Dieser Transporter ist der Wirkort von Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI), zu denen auch Citalopram zählt. Für das Gen des 5-HTT wurde in der Promoterregion eine funktionell relevante genetische Variante (5-HTTLPR) mit 2 Allelen (S und L) berichtet, der sowohl die exprimierte Anzahl als auch die Wiederaufnahmekapazität des Transporter signifikant beeinflusst (S < L). Neuropharmakologische Untersuchungen, so genannte „Challenge - Studien“ mit serotoninagonistisch wirkenden Substanzen, wie etwa Fenfluramin oder p-Chloroamphetamin, berichteten über einen Zusammenhang zwischen der Funktion des serotonergen Systems, einer verminderten endokrinen Responsibilität mit vermehrt impulsivem Verhalten und Craving (Suchtdruck, Trinkdruck) bei Alkoholabhängigen im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Der selektive Serotoninaufnahmehemmer Citalopram, der auch in einer intravenösen Applikationsform zur Verfügung steht, ist seit vielen Jahren als Medikament zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen in Verwendung. Dieser SSRI hat wahrscheinlich im Vergleich zu bisher verwendeten serotonergen Substanzen den Vorteil der spezifischeren Wirksamkeit am 5-HTT und der besseren Verträglichkeit. Ziel dieser doppelblinden, randomisierten und kontrollierten pharmakologischen Challenge- Studie an Alkoholabhängigen und Kontrollpersonen mit Citalopram 0.4mg/kg Körpergewicht vs. Placebo ist es, die Wirkung dieses SSRI auf impulsives Verhalten und endokrine Responsibilität in Abhängigkeit vom Genotyp des 5-HTTLPR Polymorphismus zu messen. Dabei wurde als primäre Hypothese angenommen, dass Citalopram impulsives Verhalten, erfasst mit dem Continuous Performance Test (CPT), signifikant beeinflusst. Darüber hinaus wurde angenommen, dass die endokrine Responsibilität, erfasst über periphere ACTH Spiegel, durch den Genotyp des 5-HTTLPR Polymorphismus signifikant beeinflusst wird. Ebenfalls wird ein signifikanter Effekt des SSRI auf Craving, Befindlichkeit und Intoxikation vermutet. Die Messungen von Verhalten und ACTH Spiegel fanden jeweils zu 2 Zeitpunkten vor und bis zu 6 Zeitpunkten nach der Gabe von Citalopram (CIT) oder Placebo statt. Eingeschlossen wurden 11 männliche Patienten mit der DSM-IV- und ICD-10- Diagnose einer Alkoholabhängigkeit (Durchschnittsalter 36,5 ± 7,7 Jahre), abgeschlossenem Entzug und ohne aktuelle psychopharmakologische Behandlung, psychiatrische oder somatische Komorbidität sowie 12 geschlechts- sowie altersparallelisierte gesunde Kontrollpersonen (Alter: 32,5 ± 6,4 Jahre). Die Patienten wiesen eine durchschnittliche Dauer der Alkoholabhängigkeit von 8.9 ± 3.4 Jahren auf und konsumierten durchschnittlich 326,4 ± 220,8 g/Tag Alkohol in der Woche vor der Entzugsbehandlung. Die durchschnittliche Dosis von Citalopram betrug bei den Patienten 31,96 ± 4,45 mg und den Kontrollen 34,22 ± 7,65mg. Als erstes Ergebnis konnte festgestellt werden, dass Patienten und Kontrollpersonen eine nahezu gleich Anzahl an Fehlern im CPT machten. Allerdings war die Leistung bei beiden Gruppen unter CIT nach 180 Minuten signifikant gegenüber Placebo verbessert. Diese Veränderung war bei Alkoholabhängigen signifikant deutlicher. Somit konnte die erste Hypothese teilweise bestätigt werden. Während sich die endokrine Responsibilität von ACTH unter Placebobedingungen bei Alkoholabhängigen niedriger als bei Kontrollen zeigte, war sie bei beiden Gruppen unter CIT signifikant größer als unter Placebo (bis 90 minuten nach Gabe, p < 0.01). Allerdings konnte kein signifikante Unterschied zwischen Alkoholkranken und Kontrollen für die ACTH Spiegel unter CIT gefunden werden. Genetische Varianten des 5-HTT wiesen keinen signifikanten Zusammenhang mit ACTH Spiegeln unter CIT oder Placebo auf. Die Gruppe der Alkoholabhängigen wies aber unter CIT im Vergleich zu Placebo nicht signifikant mehr Craving auf. Demgegenüber berichteten die Patienten und die Kontrollen unter CIT mehr über Angst (für beide Gruppen, p< 0.05) im Vergleich zu Placebo. Abschließend berichteten die Kontrollpersonen unter Verum über mehr subjektive Zeichen einer alkoholartigen Intoxikation als die Alkoholkranken (p < 0.05). Somit konnte in dieser placebokontrollierten und doppelblinden Studie die Hypothese bestätigt werden, dass der SSRI CIT einen eher günstigen Einfluss auf impulsives Verhalten hat. Dies ergibt möglicherweise Hinweise auf den sinnvollen therapeutischen Einsatz dieser Gruppe von Antidepressiva bei Alkoholabhängigen. Demgegenüber konnten kein Einfluß auf Craving bei der Patientengruppe gefunden werden. Ebenfalls konnte die Hypothese des Zusammenhanges von genetischen Varianten des Serotonintransporters, der auch Wirkort von CIT ist, mit der endokrinen Responsibilität (ACTH) nicht bestätigt werden. Limitation der Studie ist sicherlich die relativ kleine Fallzahl (11 Patienten und 12 Kontrollpersonen).

Die Untersuchung genetischer Prädispositionsfaktoren in der Ätiologie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) führte zur Identifikation von zahlreichen so genannten Suszeptibilitätsgenen, die eine Rolle in der Pathophysiologie der CED spielen könnten. Im Jahre 2001 wurde das so genannte NOD2-/CARD15-Gen in der perizentrischen Region des Chromosoms 16 identifiziert. Drei Hauptmutationen in diesem 12 Exons umfassenden Gen konnten mit einem Morbus Crohn (MC) assoziiert werden (c.2104C>T (p.R702W) in Exon 4, c.2722G>C (p.G908R) in Exon 8 und c.3020insC (p.1007fs) in Exon 11). Ist ein Allel durch eine dieser Mutationen verändert, so ist im Vergleich zur Normalbevölkerung das relative Risiko, an einem Morbus Crohn zu erkranken, ungefähr dreimal so hoch. Im Falle einer Veränderung beider CARD15-Allele steigt das Erkrankungsrisiko sogar um das 30 bis 40fache. Weiterhin konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass diese CARD15-Mutationen mit einer rascheren Progression der Erkrankung und mit einem penetrierenden und stenosierenden Verlauf assoziiert sind. Ziel der im Rahmen dieser Doktorarbeit durchgeführten Studien war es, die genetischen Analysen für den Kliniker nutzbar zu machen und die Bedeutung der Genotypisierung in der klinischen Diagnostik und Therapieplanung genauer zu definieren. Ein weiteres Hauptinteresse war die Identifizierung genetisch determinierter Subpopulationen von CED-Patienten, die ein homogenes Krankheitsbild aufweisen. Da sich in verschiedenen Studien zeigte, dass gerade homozygote und zusammengesetzt heterozygote Merkmalsträger von CARD15-Mutationen unter einer besonders schweren CED leiden, sollte eine effektive und auch in der täglichen Routine leicht anwendbare Detektionsstrategie entwickelt werden, um solche Patienten einfach identifizieren zu können. Durch die Untersuchung der drei Hauptmutationen des CARD15-Gens (p.R702W, p.G908R und p.1007fs) bei 445 CED-Patienten und eine anschließend durchgeführte Genotyp-Phänotyp-Korrelation konnte solch eine Population von Hochrisiko-Patienten identifiziert werden, die für die Insertionsmutation p.1007fs homozygot war. Dabei handelt es sich um die größte je in der Literatur veröffentlichte Subkohorte von MC-Patienten (n = 19) mit diesem Genotyp, die durch ein sehr homogenes Krankheitsbild charakterisiert war. Alle Betroffenen litten unter einem progressiv verlaufenden Morbus Crohn mit der häufigen Notwendigkeit einer operativen Intervention, und sie mußten mit Immunsuppressiva behandelt werden, um eine Remission der Erkrankung zu erreichen. In einer weiteren Studie wurde eine zweite Subgruppe von CED-Patienten identifiziert, die ebenfalls unter einer raschen Progression der Erkrankung litt. Es handelte sich dabei um zusammengesetzt heterozygote Merkmalsträger, deren zweite, seltenere Mutation durch eine limitierte DNA-Sequenzanalyse der Exons 4, 5, 6, 8 und 11 des CARD15-Gens detektiert werden konnte. Durch diese Detektionsstrategie war es theoretisch möglich, bis zu 96,6 % der bis dahin beschriebenen mutierten Allele effektiv zu identifizieren. Von den acht neuen CARD15-Varianten spielt die Mehrheit wahrscheinlich eine Rolle in der Pathophysiologie der CED. Im Rahmen einer ebenfalls am Universitätsklinikum München-Grosshadern durchgeführten prospektiven doppelblinden Studie sollte anschließend anhand des Phänotyps der CED-Patienten der assoziierte Genotyp vorhergesagt werden. Hierbei konnte die Insertionsmutation p.1007fs als Vorhersagewert für einen stenosierenden Verlauf des Morbus Crohn im terminalen Ileum identifiziert werden. Trotz kontroverser Diskussionen über den wirklichen Nutzen und die Konsequenzen der Kenntnis des CARD15-Mutationsstatus eines CED-Patienten im klinischen Alltag, d. h. für die Diagnostik und eventuell für die weitere Therapieplanung, scheint bei Betrachtung der Ergebnisse der im Rahmen dieser Doktorarbeit durchgeführten Studien eine Genotypisierung von CED-Patienten durchaus sinnvoll zu sein. Angesichts der Häufigkeiten und der Lokalisation der CARD15-Mutationen ist sicherlich eine initiale Fokussierung auf die drei Hauptmutationen des CARD15-Gens (p.R702W, p.G908R und p.1007fs) zum Beispiel mittels RLFP-Analysen sinnvoll. Eine Untersuchung weiterer Regionen des CARD15-Gens durch Sequenzierung der DNA ist vorzugsweise bei Patienten angebracht, die sich bereits in jungen Jahren mit einem schweren Krankheitsbild präsentieren. Insgesamt können nur etwa 20 % der genetischen Prädisposition für einen Morbus Crohn durch CARD15-Mutationen erklärt werden, wobei zwischen 35 und 45 % der MC-Patienten Träger von CARD15-Mutationen sind. Demzufolge müssen Veränderungen in weiteren Suszeptibilitätsgenen für die genetische Prädisposition verantwortlich sein. Seit der Erstbeschreibung des CARD15-Gens wurden dementsprechend weitere Gene bzw. Genveränderungen beschrieben, die ebenfalls eine Rolle in der Entstehung einer CED spielen könnten. DLG5, SCL22A4 und SLC22A5, Gene der HLA-Region, CARD4 und TLR4 sind solche potentiellen Suszeptibilitätsgene.

Thu, 8 Nov 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7652/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7652/1/Mair_Anja.pdf Mair, Anja

Hypertonie und damit assoziierte Krankheiten sind in den Industrienationen die Ursache von ca. 25% aller Todesfälle. Neben der Hypertonie unklarer Genese (essentielle Hypertonie) sind eine Reihe von erblichen Krankheiten bekannt, die zu Veränderungen des Blutdruckverhaltens führen. Dabei kann sich entweder ein zu hoher (Hypertonie), oder ein zu niedriger Blutdruck (Hypotonie) ausbilden. Einige dieser Erbkrankheiten sind mit Funktionsveränderungen des Amiloridsensitiven epithelialen Natriumkanals (ENaC) verbunden. Wenn der ENaC in seiner Aktivität gesteigert ist, kommt es zu vermehrter Na+-Rückresorption, Zunahme des Blutvolumens und nachfolgend Hypertonie, wie es beim Krankheitsbild des Liddle-Syndroms zu sehen ist. Ein teilweiser oder auch totaler Funktionsverlust des Natriumkanals, der die Ursache des Pseudohypoaldosteronismus Typ I ist, führt dagegen zu einem mehr oder weniger stark ausgeprägten Salz- und Wasserverlust über die Niere (und/oder andere NaCl-resorbierende Epithelien), begleitendem Volumenmangel und nachfolgender Hypotonie. Bisher sind 16 Mutationen der für den ENaC codierenden Gene bekannt. Man unterscheidet eine dominante von einer rezessiv vererbten Form des PHA I. Die dominant vererbte Variante zeigt einen milderen Verlauf. Die rezessive Form führt in den meisten Fällen bereits in der ersten Lebenswoche zu massiver Hypotonie und lebensbedrohlichen Elektrolyt-Verschiebungen. Unter der Hypothese, dass ein mutiertes SCNN1A-Gen bereits in heterozygoter Ausprägung Auswirkungen auf den Blutdruck der betroffenen Personen haben könnte, führten wir Untersuchungen an 8 Probanden durch. Sie sind alle erstgradig mit 2 Indexpatienten verwandt, die an der rezessiven Form der Krankheit leiden. In unseren Untersuchungen bestimmten wir den arteriellen Blutdruck und verschiedene mit dem Krankheitsbild des PHA I in spezifischer Weise korrelierte laborchemische Parameter. Außerdem führten wir molekulargenetische Versuche durch, um den Genotyp der 8 Verwandten zu bestimmen. Es zeigte sich, dass 7 der 8 untersuchten Personen heterozygot bezüglich des mutierten Allels sind, und nur eine einzige Verwandte homozygot gesund ist. Hinsichtlich der Fragestellung, ob sich bei Heterozygoten Unterschiede im Blutdruckverhalten oder in der Konzentration bestimmter Elektrolyte sowie Hormone im Blut oder Urin im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigen, konnten wir auf Grund des sehr kleinen Kollektivs nur qualitative, nicht jedoch statistisch quantitative Aussagen machen. Dazu müssten weitere Untersuchungen an einer größeren Anzahl von Personen durchgeführt werden. Das ist jedoch auf Grund der großen Seltenheit dieser Krankheit sehr schwierig. Unsere Versuche zeigten, dass die einzige homozygot Gesunde unseres Kollektivs, die keine Mutation in ihrem ENaC-Gen zeigte, die niedrigsten Blutdruckwerte aufwies. Das stand im Widerspruch zu unseren Erwartungen, dass bereits ein mutiertes Allel des ENaC den Blutdruck in Richtung hypotoner Werte verändern kann. Die Heterozygoten hatten jedoch alle höhere, (nicht niedrigere), Blutdruckwerte als die homozygot Gesunde. Ob dies ein Zufallsbefund ist, oder ob es durch Faktoren erklärt werden kann, die mit dem mutierten Allel des SCNN1A-Gens in Zusammenhang stehen, müsste durch weiterreichende Forschung geklärt werden.

Die Krankheitsentität Lupus erythematodes in ihren verschiedenen Unterformen beschreibt eine autoimmunologische Systemerkrankung der Haut und des Gefäßbindegewebes. Für ihre Ätiopathogenese scheinen bestimmte Umweltfaktoren wie Infektionen, Medikamente, Chemikalien oder UV-Strahlung verantwortlich zu sein, die im Zusammenspiel mit einer gleichzeitig vorhandenen genetischen Disposition eine Veränderung in der Regulation der Immunantwort bewirken. Die daraus resultierende Störung der Selbst- und Fremderkennung äußert sich in einer überschießenden Produktion von Autoantikörpern, nicht-organspezifischen Komplementbindungsreaktionen und einer verminderten zellulären Immunität. Endgültig sind die Entstehungsmechanismen, die letztlich zu einem Verlust der Selbsttoleranz führen, in ihrer Komplexität bisher nicht aufgeklärt. Für die genetische Prädisposition zur Entwicklung einer Autoimmunreaktion scheinen verschiedene Kandidatengene von besonderer Bedeutung zu sein. Um die Vermutung zu bestätigen, dass eine Fehlfunktion der Apoptose maßgeblich an der Ätiopathogenese des Lupus erythematodes beteiligt ist, versucht die aktuelle Forschung, einen direkten Zusammenhang der Apoptose-induzierenden Gene, wie Fas, FasL, bcl-2 und DNAse1 mit einer gesteigerten Suszeptibilität für Autoimmunerkrankungen nachzuweisen. Inwieweit immungenetische Variationen auf Einzelnukleotidebene die unterschiedlichen Ausprägungsformen einer Autoimmunreaktion beeinflussen können und sich im klinischen Bild einer Erkrankung widerspiegeln, ist dabei von besonderem Interesse. Ziel dieser Arbeit war, aus der Untersuchung eines funktionellen Einzelnukleotidpolymorphismus in der Promotorregion des Gens für den Fas-Rezeptor abzuleiten, ob eine Assoziation zwischen dem programmierten Zelltod und der Krankheit Lupus erythematodes in ihren Subtypen besteht. Die Suche nach Hinweisen auf einen Zusammenhang mit einer gesteigerten Lichtempfindlichkeit sowie einem bestimmten Autoantikörperprofil im Serum sollte dabei im Mittelpunkt stehen. Der Bildung von Autoantikörpern beim Lupus erythematodes scheint ein vermehrter Anfall von zirkulierenden Zellkernantigenen durch vermehrten Zelluntergang durch Apoptose sowie eine ungenügende Beseitigung des apoptotischen Zellmaterials durch Phagozyten zu Grunde zu liegen. Auch die Entwicklung einer gesteigerten Lichtempfindlichkeit ist über diesen Mechanismus zu verstehen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen einen direkten Zusammenhang der Erkrankung Lupus erythematodes mit dem A-homozygoten Genotyp im untersuchten Fas-Gen-Promotor-Einzelnukleotidpolymorphismus vermuten. Bei genauerer Differenzierung des Patienten-kollektivs nach den einzelnen Lupussubtypen zeigte sich, dass diese Assoziation sich im Besonderen auf den systemischen Lupus erythematodes bezieht. Dadurch wird die Annahme bekräftigt, dass der programmierte Zelltod maßgeblich zur Induktion einer Autoantikörperproduktion beiträgt, die gerade bei der systemischen Form des Lupus erythematodes das klinische Ausmaß bestimmt. Unabhängig von der jeweiligen Lupuserkrankungsform ergab diese Arbeit weiterhin ein signifikant gehäuftes Vorkommen des Genotyps AA bei Patienten mit einem positiven Ro-Autoantikörpertiter. Dadurch wird ein direkter Zusammenhang zwischen der Bildung von Autoantikörpern gegen Ro-Ribonukleoproteine und der A-Homozygotie des untersuchten Fas-Gen-Promotor-Einzelnukleotidpolymorphismus wahrscheinlich. Eine mögliche Assoziation zwischen dem programmierten Zelltod und einer gesteigerten Lichtempfindlichkeit bei Patienten mit Lupus erythematodes kann in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Es bleibt weiteren Studien in der Zukunft überlassen, diese Ergebnisse durch Untersuchung eines deutlich größeren Patientenkollektivs zu relativieren und neue Ansatzpunkte zur vollständigen Aufklärung der Ätiopathogenese der Autoimmunreaktion bei Lupus erythematodes zu finden.

Die vorgelegte Arbeit beschäftigt sich mit der Her-2/neu Genamplifikation und der Her-2/neu Rezeptorüberexpression in verschiedenen Tumoren des Ovars. Untersucht wurden diese Veränderungen mit der Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung und der Immunhistochemie. Die Ergebnisse bei den Ovarialkarzinomen exklusive Borderline-Tumoren lagen mit 6,8% (10/146) Amplifikation in der FISH und 6,7% (11/163) Überexpression in der Immunhistochemie im Vergleich zu Literaturdaten im unteren Bereich. Es fand sich kein Zusammenhang mit einem klinischen oder pathologischen Parameter (Tumorstadium, Tumorgrad, Tumortyp, Überleben). Die Literaturdaten zu diesen Fragestellungen sind kontrovers. Aufgrund der Tatsache, dass auch ein einzelner ovarieller Borderline-Tumor eine Genamplifikation aufwies, ist offensichtlich, dass diese Veränderung kein Phänomen darstellt, das vor allem für aggressive Tumoren oder fortgeschrittener Tumorstadien charakteristisch ist. Her-2/neu scheint somit für das Ovarialkarzinom sowohl prognostisch wie therapeutisch eine untergeordnete Rolle zu spielen. Die malignen Müller`schen Mischtumoren zeigten in Bezug auf die untersuchten Veränderungen ein überaus heterogenes Bild. Dabei ergab sich keine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp. Die geringe Frequenz echter Genamplifikationen macht eine prognostische Relevanz dieser Veränderung auch in dieser Tumorgruppe unwahrscheinlich. Granulosazelltumoren zeigten keinerlei Auffälligkeiten des Her-2/neu Gens und Rezeptors, somit scheidet diese Veränderung zur früheren Abschätzung des Wachstumsverhaltens aus. Die Ergebnisse von Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung und Immunhistochemie zeigten zueinander eine hohe Übereinstimmung (p

Der Begriff der Schizophrenie wurde zu Anfang des 20. Jahrhunderts von dem Psychiater Eugen Bleuler geprägt. Mit dem Begriff Schizophrenie wird eine Gruppe endogener Psychosen bezeichnet, denen eine vielschichtige Störung mit charakteristischen Veränderungen des Denkens, Fühlens, Willens und der Beziehung zur Umwelt zugrunde liegt. Mit einer Prävalenz von ca. 1 % zählt die Schizophrenie zu den häufigsten seelischen Erkrankungen. Die Ätiopathogenese der Schizophrenie ist multifaktoriell und setzt sich nach heutigem Kenntnisstand aus einer genetischen Disposition, psychosozialen Faktoren und bestimmten prämorbiden Persönlichkeitsstrukturen zusammen. Die Evidenz der genetischen Komponente basiert auf zahlreichen Familien-, Zwillings- und Adoptivstudien. Man spricht von einer polygenen Erbanlage. Mit der Entdeckung des ersten klassischen Neuroleptikums Chlorpromazin wurde 1952 die psychiatrische Behandlung der Schizophrenie revolutioniert. Die antipsychotische Wirkung erfolgt v.a. über eine Blockade der Dopaminrezeptoren im Gehirn. Allerdings kam es häufig zu ausgeprägten Nebenwirkungen. Vor allem extrapyramidal-motorische Störungen wie die Akathisie, das Parkinsonoid, akute Dystonien und Spätdyskineien führten häufig zu einer verminderten Compliance oder sogar einem Therapieabbruch. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen konnte durch neuere atypische Neuroleptika deutlich reduziert werden. Aus welchen Gründen es zu einem Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen kommt, ist noch nicht geklärt. Neben der Art des verwendeten Neuroleptikums, der Dosis, dem Geschlecht und dem Alter wird der Genetik eine entscheidende Rolle zugesprochen. Unter besonderem Augenmerk stehen die Dopamin-Rezeptor-Polymorphismen. Einige Studien konnten einen Zusammenhang Spätdyskinesien und dem Dopamin-DRD3-Rezeptorpolymorhismus aufweisen. Da extrapyramidal-motorische Störungen als Vorläufer der Spätdyskinesien gelten, war es Ziel dieser Arbeit, klinische Prädiktoren für „Unerwünschte Arzneiwirkungen“ (UAW´s) von Neuroleptika bei der Behandlung von schizophrenen Psychosen in Bezug auf den Dopamin3-Ser9Gly-Polymorhismus zu untersuchen. In dieser Studie wurden Daten (Genotyp, Art der UAW, Geschlecht, Alter bei Umstellung, Art des Neuroleptikums, Dosis in Chlorpromazin-Äquivalenten, Dauer der Neuroleptika-Gabe) von insgesamt 113 schizophrenen Probanden analysiert. Jeder Proband erfuhr mindestens einmal wegen UAW´s einen Therapiewechsel auf ein anderes Neuroleptikum. Die UAW´s wurden in die Gruppen der Akathisie, des Parkinsonoids, der akuten Dystonien und der sonstigen Gründe (z.B. Blutbildveränderung) eingeteilt. Die Untersuchung der DRD3-Genotyp-Verteilung (50,4 % mit Genotyp 1-1, 38,9 % mit Genotyp 1-2 und 10,6 % mit Genotyp 2-2) und der Art der Nebenwirkung ergaben keinen signifikanten Zusammenhang. Auch unter zusätzlicher Berücksichtigung des Geschlechtes ließen sich keine signifikanten Zusammenhänge finden. Männliche Patienten und Patienten der Genotyp-2-2-Gruppe waren signifikant jünger als andere. Weder die Untersuchung der Korrelation zwischen Umstellungsgrund und Alter noch weiterführende Untersuchungen mit Berücksichtigung der Genotypen lieferten weitere signifikante Ergebnisse. Bei den Analysen der Neuroleptika konnte erwartungsgemäß ein signifikanter Zusammenhang mit der Art der Nebenwirkung gefunden werden. Unter atypischer neuroleptischer Therapie waren signifikant weniger extrapyramidal-motorische Störungen zu beobachten. Weibliche Patienten der Genotyp-1-2- und 2-2-Gruppe wiesen vermehrt sonstige Nebenwirkung unter atypischer neuroleptischer Behandlung auf (p = 0,029). Der Vergleich zwischen Dosis und Umstellungsgrund ergab einen statistisch signifikanten Unterschied (p = 0,006). Bei der Gruppe der sonstigen Umstellungsgründe (z.B. Blutbildveränderungen) fanden sich geringere Dosen als bei den anderen Gruppen. Weitere Analysen zwischen der Dosis und Genotyp und auch in der geschlechtsspezifischen Betrachtung lieferten keine signifikanten Ergebnisse. Jedoch korrelierte in dieser Studie die Dosis signifikant mit der Art des Neuroleptikums (p = 0,000). Atypische Neuroleptika gehen, auch unabhängig von der Art des Genotyps, mit einer niedrigeren Dosis einher. Die vorliegenden Ergebnisse geben mögliche Hinweise auf die Heterogenität dieser in der Ätiologie bisher nicht geklärten Nebenwirkungen einer neuroleptischen Therapie. Zum besseren Verständnis der Ätiologie der UAW´s und zur Erhärtung einer möglichen „Vulnerabilitätshypothese“ sind noch weitergehende Untersuchungen erforderlich, insbesondere auf molekulargenetischer Ebene. Neben den Dopamin-Rezeptor-Polymorphismen sollten auch andere Polymorphismen auf ihren Zusammenhang mit dem Auftreten von UAW´s beleuchtet werden, wie z.B. der 5-HT2A-Rezeptor-Polymorphismus und der CYP2D6-Polymorphismus. Auch die These, dass extrapyramidal-motorische Störungen eine neuromotorische Komponente der Schizophrenie und nicht Nebenwirkung auf die neuroleptische Therapie sei, sollte im Weiteren untersucht werden.

In der vorliegenden Arbeit wurden erstmals die mitochondrialen Signalpeptide der Untereinheiten der humanen 3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase (3-MCC) charakterisiert und die Lokalisation des Enzyms, welches am Abbau der verzweigtkettigen Aminosäure L-Leucin beteiligt ist, in der mitochondrialen Matrix nachgewiesen. Um die Bedeutung dieses Enzyms und des Enzymmangels weiter erfassen zu können, wurden 28 Individuen mit angeborenem 3-MCC-Mangel, die durch das Neugeborenen-Screening direkt oder indirekt identifiziert worden waren, biochemisch und molekularbiologisch charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass der 3-MCC-Mangel lediglich eine milde Störung darstellt. Eine Korrelation zwischen Genotyp und biochemischem bzw. klinischem Phänotyp ist nicht vorhanden.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu überprüfen, ob mit Klongruppen, bestehend aus monozygoten Zwillingen aus der Übertragung mikrochirurgisch geteilter Rinderembryonen und aus Mehrlingen aus der Übertragung durch Kerntransfer erzeugter Embryonen, eine Verbesserung der Zuchtwertschätzung von Besamungsbullen auf Fleischleistung und Fleischqualität durch höhere Genauigkeit und geringere Prüfkosten im Vergleich zu Voll- und Halbgeschwistergruppen aus konventionellem Embryo Transfer erfolgen könnte. So wurden erzeugte männliche Nachkommen auf der Station in Westerschondorf geprüft und die Aussagekraft der Prüfung auf Mast- und Schlachtwert mit Halbgeschwistergruppen (Nachkommenprüfung des Vaters der Prüflinge), Vollgeschwistergruppen, Monozygoten Zwillingen und Klongeschwistergruppen für die an den bayerischen Mast- und Schlachtprüfungsstationen erfassten Merkmale verglichen. Darüber hinaus wurden bei den erzeugten männlichen und weiblichen Nachkommensgruppen (Halbgeschwister, monozygote Zwillinge) verschiedene Körpermaße erfasst und verglichen. Aus 542 erzeugten Graviditäten sind insgesamt 273 männliche und 220 weibliche Kälber entstanden. Pränatale Verluste entstanden durch Aborte (7,6%) und durch Notschlachtungen gravider Empfänger (1,5%). Totgeburten ereigneten sich zu 8,3% und innerhalb der ersten Lebenstage verendeten 13,0% der Kälber. Die verbliebenen 185 männlichen Kälber wurden auf Station zur Prü-fung eingestellt. 104 Söhne des Bullen Raser und 63 Söhne des Bullen Humberg haben die Stationsprüfung vollendet. Von den 104 Nachkommen von Raser waren 67 Tiere Einlinge, 15 Zwillingspaare (30 Tiere) und 2 Klongruppen aus Kerntransfer zu 3 und 4 Tieren. Von den 63 Nachkommen des Bullen Humberg waren 44 Tiere Einlinge, 8 Zwillingspaare (16 Tiere) und eine Klon-gruppe aus Kerntransfer zu 3 Tieren. Die Mast und Schlachtleistungsergebnisse der Versuchsgruppe entsprachen denen der Vergleichstiere, die im gleichen Zeitraum auf der Station in Westerschondorf geprüft wurden. Nachkommen des Bullen Humberg waren schwerer als die von Raser. Es wurden hohe phänotypische lineare Korrelationen der Messwerte zwischen Zwillingspaaren (0,91) beobachtet. Die berechneten phänotypischen Wiederholbarkeiten lagen bei Zwillingspaaren mit im Durchschnitt 0,762 höher als bei Klongruppen aus Kerntransfer mit 0,734. Die Fleischleistungsmerkmale wurden durch Geburtstyp, Einstellgewicht, Geburts- bzw. Schlachtsaison, Bullen und Schlachtalter beeinflusst. Zwillinge waren bei der Geburt durchschnittlich um 7 kg KGW leichter als Einlinge und hatten eine kürzere durchschnittliche Graviditätsdauer (283 bzw. 287 Tage). Tiere mit geringerem Einstellgewicht waren bis zum Ende der Prüfung leichter als diejenigen, die mit höherem Gewicht eingestellt wurden. Die vergleichend geschätzten Wiederholbarkeiten von Halbgeschwistern und Klongruppen lagen bei 0,17 bzw. 0,70. Die Ähnlichkeit der Klone untereinander war somit deutlich höher als bei Halbgeschwistern. Die geschätzten Heritabilitäten lagen zwischen 0,27 – 0,79. Für die meisten Merkmale lagen diese jedoch um 0,40. Der Zwillingseffizienzwert, der eine Aussage über die Anzahl an Versuchstieren, die durch den Einsatz eines Zwillingspaares ersetzt werden können, ohne die statistische Schätzgenauigkeit zu verringern, lag für die berechneten Merkmale zwischen 2,00 - 13,50. Folgende Schätzgenauigkeiten, für Zuchtwerte auf Nachkommenprüfung, geschätzt mit Gruppen unterschiedlicher Verwandtschaftsgrade, wurden erzielt: Halbgeschwistergruppe zu 102 Tieren = 0,94; Halbgeschwistergruppe zu 12 Tieren = 0,74; Halbgeschwistergruppen zu 6 Tieren = 0,62; 3 Zwillingspaare = 0,55; 1 Klongruppe = 0,40. Für Zuchtwerte auf Eigenleistungsprüfung, geschätzt anhand eines Tieres bzw. eines Genotyps wurden folgende Schätzgenauigkeiten erzielt: ein Tier = 0,73; ein Genotyp mit zwei Beobachtungswerten = 0,80; und ein Genotyp mit 4 Beobachtungswerten = 0,84. An 10 ausgewachsenen männlichen und 18 ausge-wachsenen weiblichen Zwillingspaaren wurden verschiedene Körpermaße ermittelt und verglichen. Die phänotypische Korrelation und die Wiederholbarkeit lagen mit r = 0,95 und w = 0,98 relativ hoch. Die geschätzten Wiederholbarkeiten bei Klongeschwister (w = 0,60) waren höher als bei Halbgeschwistern (w = 0,15). Die Körpermaße der ausgewachsenen Tiere wurde durch das Ge-schlecht, den Spender, den Bullen, das Alter und den Herkunftsbetrieb beeinflusst, jedoch nicht dadurch, ob sie als Einlinge oder Zwillinge ausgetragen wurden. Die männlichen Tiere waren größer als die weiblichen. Die Nachkommen des Bullen Humberg waren größer als die von Raser. Das Alter der Tiere zum Zeitpunkt des Vermessens hatte einen signifikanten Einfluss auf die Körpermaße der Tiere. In der vorliegenden Arbeit war der Kerntransfer mit Embryonalzellen für eine effiziente Generierung geklonter Nachkommengruppen nicht geeignet. Für die Untersuchungen konnten lediglich 3 männliche Klongruppen mittels Kerntransfer erzeugt werden, welche die Stationsprüfung erfolg-reich vollendeten. Durch mikrochirurgische Embryoteilung konnten identische Zwillinge zuverläs-sig erzeugt werden. Eine höhere Genauigkeit der Zuchtwertschätzung für die Bullen Raser und Humberg durch die Nachkommenprüfung mit genetisch identischen Tieren wurde nicht erreicht. Dagegen zeigte sich, dass der Einsatz von genetisch identischen Nachkommen in der Eigenleis-tungsprüfung eine höhere Genauigkeit erlauben würde. Die Prüfergebnisse des zu testenden Bullen zusammen mit denen seines Klongeschwisters würden die Daten von 6 seiner Nachkommen ersetzen, mit dem wesentlichen Vorteil einer höheren Schätzgenauigkeit. Genetisch identische Zwillinge aus mikrochirurgischer Embryoteilung können beispielsweise in der Eigenleistungsprüfung auf Station eingestellt werden und am Ende der Prüfung durch Schlachtung eines der Zwillinge und Erfassung von Merkmalen der Schlachtkörperzusammensetzung und der Fleischqualität würde für den überlebenden Zwilling eine genauere Zuchtwertschätzung ermöglichen.

Die kongenitalen myasthenen Syndrome (CMS) bilden pathogenetisch und klinisch eine heterogene Gruppe von relativ seltenen hereditären Erkrankungen des Kindesalters, denen eine gestörte Erregungsübertragung im Bereich der neuromuskulären Endplatte zu Grunde liegt. Daher stellen diese Erkrankungen ein hervorragendes Modell zur Untersuchung synaptischer Prozesse dar. Ziel dieser Arbeit war die Identifizierung und Charakterisierung von genetischen Veränderungen, die zu einer gestörten Erregungsübertragung an der menschlichen neuromuskulären Endplatte und damit zu CMS führen. Die Analyse ursächlicher Mutationen und deren pathophysiologischer Bedeutung soll die Grundlage für eine sichere Einordnung von CMS bilden. Aus der Korrelation von Geno- und Phänotypen von CMS-Patienten sollen Daten gewonnen werden, die für den einzelnen CMS-Patienten hinsichtlich Diagnostik, Beratung und Therapie hilfreich sind. Es konnten über 250 nicht verwandte CMS-Patienten aus Deutschland und anderen europäischen Ländern molekulargenetisch analysiert werden. Dies führte zur Identifizierung und funktionellen Charakterisierung zahlreicher ursächlicher Mutationen in sechs verschiedenen CMS-Genen (Gene kodierend für Acetylcholinrezeptor (AChR)-Untereinheiten: CHRNE, CHRND, CHRNA1, sowie COLQ, CHAT und RAPSN). Ausgewählte Mutationen wurden in funktionellen Studien auf ihren pathogenetischen Effekt an der Endplatte hin untersucht. Auf diese Weise konnte bereits bei über 50% der Patienten des CMS-Kollektivs die molekulare Grundlage des CMS identifiziert werden. Übereinstimmend mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen wurden die meisten Mutationen (19 verschiedene Mutationen in 40 unabhängigen Familien) im CHRNE-Gen kodierend für die epsilon-Untereinheit des adulten AChR identifiziert, die zu einem postsynaptischen CMS führen. Im Bereich der übrigen AChR-Untereinheiten ist eine Missense-Mutation im CHRND-Gen kodierend für die delta-Untereinheit hervorzuheben. Für diese konnte ein für AChR-Mutationen neuartiger Pathomechanismus gezeigt werden: die Mutation reduziert die Fähigkeit der AChR, mit dem postsynaptischen Protein Rapsyn zu clustern. Als zweithäufigste Ursache eines CMS im Kollektiv stellten sich Mutationen des RAPSN-Gens heraus (10 verschiedene Mutationen in 22 unabhängigen Familien). Bei Patienten deutschen Ursprungs erwiesen sich diese sogar als häufigste ursächliche Mutationen. Neben verschiedenen anderen Mutationen trugen die meisten der Patienten dabei auf mindestens einem Allel die Mutation N88K. Die besondere Häufigkeit von N88K konnte auf einen Founder in der indoeuropäischen Bevölkerung zurückgeführt werden. Klinisch auffällig waren bei RAPSN- Patienten – ähnlich wie bei Patienten mit CHAT-Mutationen - im Rahmen von Infekten plötzlich auftretende, lebensbedrohliche Störungen der Atmung. Durch einen Schnelltest auf die Mutation N88K bei neuen Patienten können insgesamt etwa 10% aller CMS-Fälle genetisch diagnostiziert werden. Damit können weitere aufwendige und für die Patienten belastende Untersuchungen vermieden werden. Darüber hinaus gelang es, bei einer Reihe von Patienten des CMS-Kollektivs Mutationen im COLQ- sowie im CHAT-Gen nachzuweisen und zu charakterisieren: Mutationen im synaptisch exprimierten COLQ-Gen konnten bislang in insgesamt 11 CMS-Familien nachgewiesen werden. Die meisten genetischen Veränderungen waren als „private“ Mutationen jeweils nur in einzelnen Patienten bzw. Familien nachweisbar. Eine Missense-Mutation des COLQ-Gens (T441A) fand sich dagegen interessanterweise homozygot in drei unabhängigen deutschen CMS-Familien mit insgesamt vier betroffenen Personen. Krankheitsalter bei Erstmanifestation, Fortschreiten und Schweregrad der Erkrankung zeigten trotz der identischen Mutation eine bemerkenswerte Variabilität zwischen den einzelnen Patienten. Eine biochemische Charakterisierung der Mutation T441A mittels Dichtegradienten-Zentrifugation der aus Patientenmuskel extrahierten AChE zeigte ein Fehlen der ColQ-assoziierten, im synaptischen Spalt verankerten Esterase-Form. Im CHAT-Gen wurden bei sechs Index-Patienten des Kollektivs sieben unterschiedliche Mutationen identifiziert. Bei allen Patienten traten – ähnlich wie bei Patienten mit RAPSN-Mutationen - wiederholt plötzliche Apnoen auf. Im Schweregrad der myasthenen Symptomatik zeigten auch CHAT-Patienten deutliche Unterschiede, sogar bei Vorliegen einer identischen genetischen Ursache. Die klinische Beobachtung von zwei kroatischen Patienten mit identischen Mutationen des CHAT-Gens betont die Bedeutung plötzlicher Apnoen als Risikofaktor für die Entwicklung sekundärer hypoxischer Hirnschäden und einer psychomotorischen Retardierung. Die Größe des Patientenkollektivs ermöglichte es erstmals, Daten zu Vorkommen und Häufigkeit einzelner CMS-Mutationen in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen zu gewinnen. Darüber hinaus erbrachte die Analyse von Phänotyp und Genotyp wichtige Informationen zu klinischen Besonderheiten, Therapiemöglichkeiten und Prognose. Neben der Analyse bekannter CMS-Gene bilden die in dieser Arbeit charakterisierten Patienten und Familien die Grundlage, weitere CMS-Gene zu identifizieren.

Thu, 13 Oct 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4471/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4471/1/Zinner_Kristin.pdf Zinner, Kristin ddc:610, ddc:600, Medizi

Eine genetische Komponente in der Ätiologie der Schizophrenie gilt durch genetische epidemiologische Studien als gesichert. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von Kandidatengenstudien im Fall-Kontroll-Design durchgeführt. Basierend auf den zahlreichen Hinweisen auf eine Beteiligung des Immunsystems an der Ätiogenese und Pathophysiologie der Schizophrenie und speziell basierend auf der Hypothese zur Imbalance des Th1/Th2-Gleichgewichtes bei schizophrenen Patienten wählten wir als Kandidatengene solche aus, die für Zytokine kodieren, denen eine herausragende Rolle in der Th1/Th2-Balance und/oder in der antiviralen Abwehrreaktion des Körpers zukommt. Zudem untersuchten wir das für das Adhäsionsmolekül ICAM-1 kodierende Gen, nachdem eigene Voruntersuchungen auf eine veränderte Expression dieses Adhäsionsmoleküls bei schizophrenen Patienten hingewiesen hatten. In diesem Zusammenhang bestimmten wir erneut die sICAM-1 Serumkonzentration in einer Subgruppe von 70 schizophrenen Patienten und 129 gesunden Kontrollen und untersuchten die mögliche Assoziation mit dem ICAM-1 Genotyp. Insgesamt wurden 263 schizophrene Patienten und 275 gesunde Kontrollpersonen hinsichtlich der folgenden Kandidatengene untersucht: • IL-2 T-G SNP auf Position –330 in der Promotorregion (Chromosom 4q26-q27); IL-2 ist ein typisches Th1-Zytokin. • IL-6 G-A SNP auf Position –174 in der Promotorregion (Chromosom 7p21); IL-6 ist ein typisches Th2-Zytokin. • TNF-alpha G-A SNP auf Position –308 in der Promotorregion (Chromosom 6p21.3); TNF-alpha ist maßgeblich an der antiviralen Immunabwehr beteiligt. • ICAM-1 G-A auf Position 241 und A-G auf Position 469 in der kodierenden Region des Gens (Chromosom 19p13.3-p13.2); ICAM-1 ist wie oben beschrieben ein Adhäsionsmolekül. Bei der Untersuchung des T330G SNP des IL-2 Gens zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten des homozygoten T-Allels bei schizophrenen Patienten als bei gesunden Kontrollpersonen (²=8,016; df=2; p=0,018). Die Untersuchung des G174A SNP in der Promotorregion des für IL-6 kodierenden Gens, des G308A Polymorphismus des TNF-α Gens, des A241G SNP sowie des A469G SNP des ICAM-1 Gens erbrachten keine signifikanten Unterschiede. Der Befund zum IL-2 –330 T-G SNP bestätigt die Hypothese, dass Polymorphismen in Genen die für Immunfaktoren kodieren, mit Schizophrenie assoziiert sind. Zudem sprechen die Ergebnisse zum TNF-alpha -308 G-A SNP und zum ICAM-1 241 G-A SNP für unterschiedliche (immun-)genetische Risikofaktoren bei männlichen und weiblichen schizophrenen Patienten. Unsere bereits publizierten Vorbefunde von erniedrigten Serumkonzentrationen von sICAM-1 bei schizophrenen Patienten ließen sich bestätigen. Zudem konnten wir unsere Arbeitshypothese, dass die erniedrigten sICAM-1 Konzentrationen bei schizophrenen Patienten auf einer genetischen Disposition im ICAM-1 Gen beruhen, nicht bestätigen. Es müssen also andere Faktoren, wie zum Beispiel ein krankheits-assoziierter Faktor bei schizophrenen Patienten, die erniedrigten Konzentrationen verursachen. In diesem Zusammenhang könnte das Überwiegen der Th2-artigen Immunabwehr die Ursache für die reduzierten sICAM-1 Konzentrationen bei Schizophrenie darstellen Die signifikant erniedrigte sICAM-1 Serumkonzentration bei gesunden Kontrollen, die das polymorphe A-Allel aufweisen, geben einen ersten Hinweis auf die Funktionalität des Polymorphismus

Das TT-Virus wurde 1997 in Japan bei einem Patienten mit Non A-G-Hepatitis entdeckt. Weitere Arbeiten zeigten eine weite Verbreitung auch in der gesunden Bevölkerung, die sich vor allem durch den fäkal-oralen Übertragungsweg erklären lässt. Zudem konnte eine enorme genetische Variabilität innerhalb der TTV Familie mit bislang 39 beschriebenen Genotypen aufgeklärt werden. Diese ist charakteristisch für die Familie der Circoviren, zu der sich TTV phylogenetisch zuordnen lässt. Bei den schon bekannten tierischen Circoviren konnte festgestellt werden, dass geringe Sequenzunterschiede mit einer erheblich veränderten Pathogenität einhergehen. Bislang konnte trotz intensiver Forschungsarbeit keine Krankheitsassoziation für TTV nachgewiesen werden. Interessant sind jedoch erste Hinweise, dass die zur TTV-Familie gehörenden SENV-Isolate D und H mit Symptomen einer Hepatitis einhergehen. In dieser Arbeit konnten zwei SENV-H Isolate von unterschiedlichen Patienten charakteriert werden. Eine Krankheitsassoziation konnte jedoch bei beiden hier beschriebenen Isolaten nicht nachgewiesen werden. Bislang liegen wenige Arbeiten vor, die sich mit der Etablierung von TTV-genotypen-spezifischen Nachweisverfahren beschäftigen. Für das weitere Verständnis der TTV-Familie ist es jedoch unabdingbar, genotyp-spezifische Nachweisverfahren anzuwenden. In der vorliegenden Arbeit gelang ein solcher typ-spezifischer Nachweis mittels neuentwickelter Restriktions-Fragment-Längenpolymorphismus-Analyse (RFLP) für die TTV-Genotypen SENV-A und KAV. In einer Gruppe von 86 HCV-infizierten Patienten konnte eine Prävalenz von 9,3% für das SEN A Virus eine Prävalenz von 19,7% für KAV bestimmt werden. SENV-A Isolate konnten von vier verschiedenen Patienten sequenziert werden. Die Isolate zeigten dabei eine Homologie von mindestens 95%. Das KAV-Isolat ist dabei Prototyp des in dieser Studie neu entdeckten TTV-Genotyp 28. Es gelang, das Gesamtgenom von KAV zu sequenzieren. Genotyp 28 besitzt mit 3705 Nt das bis dahin kürzeste Genom aller TTV-Genotypen. Dabei fallen besonders zahlreiche Deletionen im Offenen Leserahmen 1 auf. Das KAV-Isolat konnte der zweiten genetischen Gruppe zugeordnet werden und stellt den vierten Genotyp dieser Gruppe dar. Durch Klonierung und anschließende Sequenzierungsanalyse wurden 28 TTV-Isolate gewonnen. Die Analyse dieser Sequenzen zeigte eine enorme genetische Variabilität mit fließenden Übergängen zwischen TTV-Geno- bzw. Subtypen. Einige Wissenschaftler gehen deshalb bei der TTV-Familie inzwischen von einem Virusschwarm aus. Die Ergebnisse dieser Arbeit können als weitere Hinweis für die Richtigkeit dieser Theorie gewertet werden. Eine Gruppe von 86 HCV-infizierten Patienten wurde im Verlauf einer antiviralen Interferon-Therapie auch dreimal auf TTV untersucht. Dabei zeigte eine TTV-Prävalenz von 79,1% zu Beginn der IFN-Therapie. Nach Therapieende ergab sich ein signifikanter Rückgang auf 47,7%, wohingegen eine im Verlauf durchgeführte Follow-up-Untersuchung wieder einen signifikanten Anstieg der TTV-Prävalenz auf 61,6% ergab. Die hier entwickelte RFLP-Methode erwies sich als geeignet zur Analyse von TTV-Mehrfachinfektionen. Dabei zeigte sich eine Mehrfachinfektionsrate von 88%. Dieses Ergebnis läßt den Schluss zu, dass die Häufigkeit von TTV-Mehrfachinfektionen bislang erheblich unterschätzt wurde. Eine Mehrfachinfektion beeinflusste signifikant das Antwortverhaltens von TTV bezüglich Interferon. Das Vorliegen einer Mehrfachinfektion bei Therapiebeginn war mit einer signifikant schlechteren Virus-Clearance durch Interferon vergesellschaftet. Eine Infektion mit einem TT-Virus führte signifikant häufiger zum Verschwinden von TTV unter der antiviralen Therapie. Unter der IFN-Therapie verringerte sich der Anteil von Trägern von mehr als zwei TT-Viren von 47,7% auf 18,6%. Eine Beeinflussung des Therapieerfolgs bezüglich HCV durch das Vorliegen einer zusätzlichen TTV-Mehrfachinfektion konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. In der Klonierungsanalyse der im Blut nachweisbaren Viruspopulation von fünf Patienten mit TTV-Mehrfachinfektion konnte eine außergewöhnliche Dynamik in der TTV-Population während der IFN-Therapie festgestellt werden. Sowohl das Verschwinden von Genotypen als auch das Auftreten neuer Genotypen wurde registriert. Bei einer Patientin waren während eines Jahres sieben TTV-Genotypen nachweisbar, wobei kein TTV-Genotyp zu allen drei Untersuchszeitpunkten nachweisbar war. Auch sprechen die Ergebnisse dieser Arbeit für das Vorliegen großer Unterschiede in der IFN-Sensibilität einzelner TTV-Genotypen.