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Fakultät für Physik - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 04/05
Der erste Teil dieser Arbeit stellt die Konstruktion, Inbetriebnahme und ersteDaten eines neuen optischen, faserbasierten Feldspektrographen namens VIRUS-Wvor. Die Entwicklung wurde durch den Bau des neuen 2 m Fraunhofer Teleskops aufdem Berg Wendelstein in den Bayrischen Alpen motiviert. Die besondereEigenschaft dieses Instruments liegt zum einen in der Fähigkeit, Spektren ineinem zweidimensionalen Sichtfeld aufzuzeichnen, und zum anderen in derKombina- tion eines grossen Sichtfeldes von 105 ′′ × 55 ′′ mit einer relativgrossen instrumentellen Auflösung von R = 8700. Diese Auflösung erlaubt es,Geschwindigkeitsdispersionen von Sternen und Gas bis hinunter zu 15 kms−1aufzulösen. Es wird im Allgemeinen erwartet, dass dies dem Regime entspricht,in dem sich Sterne in Scheiben bilden. Der abgedeckte Spektralbereich diesesDynamikmodus beträgt 4850 A bis 5480 A. Zusätzlich bietet VIRUS-W einen zweiten Modus, welcher der Studie der Zusammensetzung von stellarenPopulationen, also z.B. deren Alter und Metal- lizität, gewidmet ist. Diespektrale Auflösung ist hier geringer (R = 3300), aber der abgedeckteSpektralbereich ist weiter und beträgt 4340 A bis 6040 A. Dies deckt einegrössere Zahl von Absorptionsbanden im stellaren Spektrum ab. Insbesondere isthier Hβ enthalten, welches eine wichtige Grundlage zur Bestimmung des Alterseiner Stellaren Population liefert. Bis zur Fertigstellung des WendelsteinTeleskops wird sich der Spektrograph an dem 2.7m Harlan J. Smith Teleskop des McDonald Observatoriums in Texas befinden. Dort nahm er im November 2010 erfolgreich seinen Betrieb auf. Die bei der Inbetriebnahme gewonnenen Daten erlauben uns, die genaue spektrale Auflösung und die Effizienz zu bestimmen. Durch den Vergle- ich der aufgezeichneten Daten eines spektrophotometrischen Standardsterns mit veröffentlichten Werten errechnen wir fu ̈r das gesamte Atmosphären-Teleskop-Spektrographen-System eine Ef- fizient von 37% im hochauflösenden Dynamikmodus und von 40% im niedriger auflösenden Modus. Wir schliessen diesen Teil mit der Diskussion der Beobachtungen der drei Galaxien NGC2903, NGC205 und NGC3091 aus den November- und Dezember- Kampagnen ab und präsentieren erste Geschwindigkeitsfelder und Messungen von Absorptionen. Der Vergleich mit Literaturdaten für NGC205 zeigt, dass wir in der Lage sind, diese sehr niedrigen Dispersionen von ≃ 20km/s zuverlässig wiederzugeben. Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit einer Beobachtungsreihe von Bulgeregionen be- nachbarter Spiralgalaxien, die wir am Hobby-Eberly-Teleskop des McDonald Observatoriums mit dem LRS Langspaltspektrographen durchgefu ̈rht haben. Wir präsentieren kinematische Profile entlang der Hauptachse von 46 Galaxien der Hubbletypen S0 bis Sc. Für 28 dieser Objekte stellen wir ausserdem Profile entlang der kleineren Halbachse vor. Ein systematischer Vergleich der gewonnenen Daten mit photometrischen Dekompositionen erlaubt es uns zu zeigen, dass die Unterscheide, die verschiedene Bulgetypen in ihrem so genan- nten Sersic-Index zeigen, auch in der Kinematik widergespiegelt werden. Pseudobulges zeigen oft eine scheibenartige Morphologie und haben niedrigere Sersic-Indizes — also ein Leuchtkraft- profil, das eher demjenigen einer Scheibe entspricht. Klassische Bulges haben im Allgemeinen grössere Sersic-Indizes (n > 2). Wir zeigen, dass Pseudobulges auch schwächere Gradienten der Geschwindigkeitsdispersion als Funktion des Radius aufweisen — ihre Dispersionsprofile sind also vorwiegend flach. Höhere Sersic-Indizes hingegen treten in Galaxien mit steiler abfallenden Dispersionprofilen auf. Ausserdem beobachten wir, dass Pseudobulges vorwiegend in Galaxien mit nierigeren zentralen Geschwindigkeitsdispersionen auftreten und einen grösseren Grad von Rotation im Verhältnis zu ihrer mittleren Geschwindigkeitsdispersion zeigen.
Fakultät für Chemie und Pharmazie - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 01/06
Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Möglichkeit und den Strategien zur Herstellung von Delayed Release-Systemen in Abhängigkeit von Wirkstoffeigenschaften. Dabei diente das Prinzip eines durch Sprengmittelquellung verursachten Aufplatzens des Filmüberzuges als Basis für eine zeitlich verzögerte Wirkstofffreisetzung von Hydrocortison sowie von Aminophyllin. Als Grundlage wurden Formulierungen für Tabletten, die einerseits eine hohe Stabilität für den anschließenden Wirbelschichtprozess und andererseits eine rasche Freisetzung des Wirkstoffes sicherstellen, untersucht. Außerdem wurden Pellets mit vergleichbaren Freisetzungen hergestellt. Ein besonderes Interesse galt der vergleichenden Untersuchung der Einflüsse verschiedener Filmbildner auf die Verzögerung der Freisetzung von Hydrocortison als hydrophobem Wirkstoff gegenüber dem hydrophilen Arzneistoff Aminophyllin aus Tabletten. Die Tabletten und Pellets wurden mit magensaftresistentem Filmbildner überzogen, um die Freisetzung durch den pH-Wert zu steuern. Ferner wurde der Einfluss von Viskosität und von lipophilen Zusätzen bei wässrig aufgebrachten Hydrogelbildnern auf die Verzögerung der Freisetzung vergleichend untersucht. Weiterhin wurden vier wasserunlösliche Polymere untersucht, von denen zwei Cellulosederivate darstellen und zwei aus der Gruppe der vollsynthetischen Polymethylmethacrylat- Derivate stammen. Ferner wurden organische Filmlösungen und wässrige Dispersionen, unterschiedliche Weichmacher und Porenbildner sowie Antiklebemittel und der Einfluss thermischer Nachbehandlung miteinander verglichen. Außerdem waren Freisetzungsuntersuchungen in unterschiedlichen Medien zum Vergleich der unterschiedlichen Darreichungsformen in Hinblick auf eine abzuschätzende in-vitro/in-vivo-Beziehung von Bedeutung. Wichtig war ferner die Lagerstabilität der Freisetzungen und die chemische Stabilität der Wirkstoffe nach Lagerung bei definierten Temperaturen über bis zu 2 Jahren. Untersuchungen zur chronopharmakologischen Arzneistoffapplikation von Hydrocortisonhemisuccinat mittels elektronischer Infusionspumpen wurden als weitere Möglichkeit für eine verzögerte Freisetzung einbezogen. Im wesentlichen ergaben sich folgende Befunde: 1. Für hohe Wirkstoffdosen mit schwer verpressbaren Substanzen stellt die Formulierung einer Tablette, die eine große Härte aufweist und dennoch eine rasche Freisetzung des Wirkstoffes gewährleistet, eine besondere Aufgabe dar. Mit Mannit und Explotab® als Sprengmittel konnten Tabletten mit Aminophyllin und ebenso auch mit Hydrocortison in niedriger Dosierung hergestellt werden. Ferner wurde ein Einfluss des Sprengmittelanteils auf die Verzögerung der Freisetzung von überzogenen Tabletten festgestellt. 2. Eudragit S100, ein Filmbildner, der sich bei einem Schwellen-pH-Wert von etwa 7,5 löst, ergab für Hydrocortisontabletten Überzüge, die nach Herstellung bei sauren pH-Werten bis einschließlich pH 7,0 stabil waren, jedoch nach einer Lagerung von 12 Monaten ihre Stabilität verloren. Gleiches galt für Hydrocortisonpellets, die jedoch bereits nach kürzerer Lagerung instabil wurden. Als Ursache konnte eine Verflüchtigung des Weichmachers nachgewiesen werden. Mit dem hydrophilen basischen Aminophyllin war es nicht möglich, säureresistente Tabletten, die über pH 6,0 stabil waren, herzustellen. 3. Bei der Herstellung von Überzügen spielt der Zeitaufwand eine entsprechende Rolle. Für Überzüge mit hochviskosen quellenden Substanzen wird eine lange Phase der Quellung und Lösung der Filmbildner für die Überzugszubereitung sowie für den Wirbelschichtprozess benötigt. Durch Zusatz von lipophilen Stoffen konnte sowohl die Prozesszeit verringert als auch die Verzögerung der Freisetzung erhöht werden. Besonders wirtschaftlich ist die Verwendung von mittelviskoser Methocel® K4M und 40 % Cetylalkohol. Die Überzüge sind für Hydrocortison gut, für Aminophyllin wegen der Diffusion durch den Film ungeeignet. In verschiedenen Freisetzungsmedien wurden stark unterschiedliche Verzögerungen festgestellt. Eine sehr gute Lagerstabilität war gegeben. 4. Ethylcellulose ist sowohl als organische Lösung als auch als wässrige Dispersion aufgetragen für Hydrocortison- und Aminophyllintabletten gleichermaßen geeignet. Ein Porenbildneranteil von 10 % Hydroxypropylmethylcellulose K4M im Filmüberzug ist für eine reproduzierbare Verzögerung von fünf Stunden ideal. Polyethylenglykol als Porenbildner erwies sich als ungeeignet. Einsatz des hydrophilen Weichmachers Triethylcitrat ergab nach Ermittlung einer geeigneten Konzentration bei gleichen Schichtdicken längere Verzögerungszeiten als lipophiles Acetyltributylcitrat. Dagegen war bei Verwendung von lipophilem Weichmacher die Freisetzungsstabilität über zwei Jahre besser. Durch die Schichtdicke konnte die Verzögerungszeit eingestellt werden. Ferner ist die Abhängigkeit der Freisetzung vom Freisetzungsmedium sehr gering. 5. Mittels Hochdruckhomogenisation konnten wässrige Dispersionen mit Celluloseacetat hergestellt werden, deren Teilchengröße mit im Handel befindlichen Dispersionen anderer Polymere vergleichbar waren. Mit Triethylcitrat als Weichmacher und Methocel® als Porenbildner eigneten diese sich für Hydrocortisontabletten gut. Aminophyllin wurde hingegen durch Diffusion schon vor dem Aufplatzen freigesetzt. Hohe Zeitunterschiede mit dem Faktor 3 wurden bei den Freisetzungsuntersuchungen in verschiedenen Medien festgestellt. Bei Lagerung kam es nach 12 Monaten zu einer Verlängerung der verzögerten Freisetzung. 6. Eudragit RS-Film ist mit 10 % Porenbildner Methocel® K4M für Hydrocortisontabletten sehr gut geeignet. Mit kurzen Prozesszeiten und geringen Schichtdicken wurden lange Verzögerungen der Freisetzung erreicht. Die Freisetzungszeiten t60% variierten allerdings in verschiedenen Medien um den Faktor 2, wobei diese nach Lagerung über 12 Monate stabil waren. Aminophyllin dagegen interagiert als ionische Substanz mit dem ebenfalls ionischen Filmbildner und wurde durch Diffusion durch die Filmmembran freigesetzt und ist daher unter diesen Bedingungen für solche Überzüge ungeeignet. 7. Das Polymer Eudragit NE eignet sich in Kombination mit dem Porenbildner Methocel ® K4M gegenüber dem Porenbildner Polyethylenglykol 20.000 sehr gut für die Befilmung von Hydrocortisontabletten, da bei kurzen Herstellungszeiten lange Verzögerungszeiten eingestellt werden konnten. Jedoch verdoppelte sich die Verzögerungszeit in verschiedenen Freisetzungsmedien, während die Lagerstabilität sehr gut war. Für Aminophyllin ist Eudragit NE ungeeignet. Die Tabletten blähten sich im Freisetzungsmedium auf und setzten den Wirkstoff durch Diffusion frei. 8. Ein wichtiges Kriterium für die Bewertung eines Filmbildners für ein Delayed Release- System stellt die Robustheit der Freisetzungseigenschaften in verschiedenen Freisetzungsmedien dar. Je unabhängiger von unterschiedlichen Ionenstärken und pH-Werten die Freisetzung erfolgt, desto besser ist auch eine Übertragung der in-vitro-Befunde auf in-vivo Bedingungen denkbar. Bei in-vivo Anwendung müssen zu den in-vitro Bedingungen noch weitere Parameter berücksichtigt werden wie die Motilität des Magen-Darm-Traktes sowie die Flüssigkeitsverhältnisse, ferner Enzyme, Gallensalze und Nahrungseinfluss. 9. Die thermische Nachbehandlung zur beschleunigten Nachverfilmung ist zwar für Aminophyllintabletten mit einer Gelbfärbung der Oberfläche verbunden, trägt jedoch bei allen Filmbildnern zu einer Verlängerung und Stabilisierung der Verzögerungszeit bei. 10. Die Wirkstoffe waren in allen Zubereitungen nach Lagerung von bis zu 24 Monaten bei 20 °C und 30 °C stabil. 11. Wie die vorliegenden Untersuchungen zeigen, sind Freisetzungseigenschaften von Wirkstoffen für Delayed Release-Systeme zur peroralen Anwendung in hohem Masse insbesondere von den physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe abhängig. Konstruktionen von Arzneiformen mit allgemeiner Anwendbarkeit sind deshalb in der Regel Wunschvorstellungen. 12. Die chemische Stabilität von Hydrocortisonhemisuccinat erwies sich bei der Verwendung in elektronischen Infusionspumpen als ausreichend. Auch die Dosierungsgenauigkeit der untersuchten Pumpen wies nur geringe Standardabweichungen auf. Eine Anwendung der Pumpen als Delayed Release-System für die zeitverzögerte parenterale Applikation anderer wasserlöslicher und ausreichend stabiler Arzneistoffe erscheint als möglich.