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Komplexe Plasmen sind Systeme bestehend aus schwach ionisierten Gasen und mesoskopischen Partikeln. Partikel in einem Plasma erhalten ihre Ladung hauptsächlich durch den Fluß von Ionen und Elektronen auf denen Oberflächen. Abhängig von der Teilchengröße und den Plasmabedinungen kann die Ladung pro Teilchen mehrere tausend Elementarladungen betragen. Da das Hintergrundgas sehr dünn ist, können Partikelsysteme unabhängig von dem Plasma betrachtet werden. In vielen Fällen kann das Partikelwechselwirkungspotential als Yukawapotential angenähert werden, welches im Wesentlichen ein abgeschirmtes Coulombpotential ist. Kapitel 1 ist eine kurze Einleitung in die theoretischen Konzepte komplexer Plasmen. Aufgrund der Bedeutung des Mechanismus, beginne ich diese Arbeit mit der Diskussion der Teilchenladung für zwei verschiedene Situationen in Kapitel 2. Zunächst beschreibe ich ein einzigartiges Experiment, die "Coulomb-Explosion", zur Messung der Teilchenladung tief in der Plasmarandschicht. Ein Hybrid-Analyseverfahren, bestehend aus Teilchenverfolgung, MD und PIC Simulationen, wurde angewendet um die Ladung im Anfangsstadium der Explosion abzuschätzen. Dieses wird mit einer theoretische Methode zur Bestimmung der Partikelladung im Bulk-Plasma bei verschiedenen Entladungsfrequenzen ergänzt. Die Abhängigkeit der Partikelladung von der Entladungsfrequenz wird bei drei verschiedenen Drücken gezeigt. Das verwendete Modell ist hilfreich um die Veränderung der Teilchenladung in Abhänigkeit der Entladungsfrequenz abzuschätzen. Die hohe Teilchenladung und die damit verbundene abstoßende Teilchenwechselwirkung verhindern Partikelagglomeration. In Kapitel 3 stelle ich ein Experiment vor, in dem Partikelagglomeration durch selbst-angeregte Wellen induziert wird. Innerhalb der Wellen werden die Teilchen derart beschleunigt, dass das abstoßende Potential durch die erhöhte kinetische Energie überwunden werden kann. Die resultierenden Agglomerate werden mit einem "Long-Distance" Mikroskop überprüft. Im Folgenden stelle ich ein System binärer komplexer Plasmen vor. Unter bestimmten Bedingungen können monodisperse Partikel in einer Monolage eingefangen werden. Die Teilchen ordnen sich in einem Dreiecksgitter mit hexagonaler Symmetrie an. Dies ist als 2D Plasmakristall bekannt. Wenn ein sich bewegendes, einzelnes Teilchen einer anderen Spezies in das System eingeführt wird, verursacht es eine Störung des Kristallgitters. In Kapitel 4 werden die Untersuchungen der Wechselwirkung des Kristallgitters mit einem sich oberhalb des Gitters (stromaufwärts des Ionenflusses) befindlichen Teilchens diskutiert. Dieses zusätzliche Partikel erzeugt einen Mach-Kegel, da es sich mit einer Geschwindigkeit, schneller als der Schall in dem System bewegt. Das stromaufwärts befindliche Teilchen neigt dazu sich zwischen Reihen von Teilchen in dem Gitter zu bewegen, was als "Channeling-Effekt" bekannt ist. Wenn Teilchen einer Spezies eine Partikelwolke einer anderen durchdringen, bilden sowohl die durchfliessende als auch die durchflossene Teilchenwolke Kettenstrukturen ("Lanes") aus. In komplexen Plasmen ist die Wechselwirkung verschiedener Partikel immer stärker abstoßend als das geometrische Mittel der Wechselwirkung gleicher Partikel. Diese Asymmetrie in der gegenseitigen Wechselwirkung heißt "Positive nicht-Additivität". Deren Grad wird von dem nicht-Additivitäts Parameter bestimmt. In Kapitel 5 beschreibe ich zuerst die Ergebnisse von Langevin-Simulationen, um die Abhängigkeit der "Lane - Formation" von dem nicht-Additivitäts Parameters zu studieren. Weiterhin wurde die Rolle des Anfangszustands numerisch untersucht. Zusätzlich wurde eine Reihe umfassender Experimente zur "Lane - Formation" an Bord der Internationalen Raumstation (ISS) durchgeführt. Die Auswertung der Experimente konzentrierte sich auf die Struktur der durchflossenen Teilchen. Der Einfluss der Partikeldichten und -größe wurden untersucht. Das Studium zweier aufeinanderfolgenden Durchdringungen offenbarte einen "Memory-Effekt" in der Kettenstruktur. Zusätzlich wurde ein Übergang von freier "Lane-Formation" zu einem, von Entmischung dominierten, Zustand des Nichtgleichgewichtsystems innerhalb einer Experimentreihe beobachtet. Schließlich stelle ich einen ergänzenden Versuch zur "Lane-Formation" in erdgebundenen Experimenten vor. Die Schwerkraft wurde hier durch thermophoretische Kräfte kompensiert. In dieser Versuchsreihe konnten die durch unregelmässige Teilchengeschwindigkeiten und Inhomgenitäten in der durchflossenen Teilchenwolke entstehenden Nachteile erfolgreich überwunden werden. Mit diesem Modell-System kann die "Lane-Formation" im Detail untersucht werden und die Ergebnisse mit denen numerischer Simulationen und denen aus Experimenten in Kolloiden verglichen werden.

Komplexe Plasmen bestehen aus geladenen Mikropartikeln, die in ein teil- weise ionisiertes Gas, ein Plasma, eingebettet sind. Die Mikropartikel treten in Wechselwirkung, ihre Dynamik wird vom Gas nur schwach gedämpft. Auf- grund ihrer Größe können die Partikel mikroskopisch beobachtet werden und ihre Positionen bestimmt, sowie ihre Dynamik untersucht werden. Komple- xe Plasmen sind daher ein ideales Modellsystem, um Vorgänge in Fluiden, Festkörpern und bei Phasenübergängen zu studieren. In dieser Arbeit werden insbesondere die Vorgänge während der Kristal- lisation betrachtet. Ein 3-dimensionaler Plasmakristall wird aufgeschmolzen, um ihn anschließend wieder kristallisieren zu lassen. Dabei wird wiederholt die Position der Teilchen innerhalb der Wolke gemessen und ihre Struktur mit der von idealen Kristallen verglichen. So kann man Teilchen individu- ell einer bestimmten Struktur zuweisen. Auf diese Weise ist es möglich, nicht nur die Anteile einer bestimmten Kristallordnung, sondern auch deren exakte räumliche Verteilung zu bestimmen. Das Ergebnis dieser Analyse wird verwendet, um kristalline und flüssige Regionen zu identifizieren, sowie die Grenzflächen dazwischen zu bestimmen. Die zeitliche Entwicklung der Struktur von flüssig über hexagonal-dichteste Kugelpackung hin zu kubisch-flächenzentrierter Ordnung wird mit einem Mo- dell erklärt. Der Kristallisationsprozess wird mit einer molekulardynamischen Simu- lation nachvollzogen. Es wird die gleiche zeitliche Entwicklung der Kristall- strukturen beobachtet. Da die Experimente unter Einfluss der Schwerkraft durchgeführt werden, ergibt sich ein höhenabhängiger Druck innerhalb der Teilchenwolke. Mit Hilfe der Teilchendichte wird dieser Druck bestimmt. Im Vergleich der Kristallisa- tion verschiedener Teilchengrößen wird der Einfluss dieses Druckes sowie der unterschiedlichen Ladung und Dämpfung der Teilchen gezeigt.

Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Möglichkeit und den Strategien zur Herstellung von Delayed Release-Systemen in Abhängigkeit von Wirkstoffeigenschaften. Dabei diente das Prinzip eines durch Sprengmittelquellung verursachten Aufplatzens des Filmüberzuges als Basis für eine zeitlich verzögerte Wirkstofffreisetzung von Hydrocortison sowie von Aminophyllin. Als Grundlage wurden Formulierungen für Tabletten, die einerseits eine hohe Stabilität für den anschließenden Wirbelschichtprozess und andererseits eine rasche Freisetzung des Wirkstoffes sicherstellen, untersucht. Außerdem wurden Pellets mit vergleichbaren Freisetzungen hergestellt. Ein besonderes Interesse galt der vergleichenden Untersuchung der Einflüsse verschiedener Filmbildner auf die Verzögerung der Freisetzung von Hydrocortison als hydrophobem Wirkstoff gegenüber dem hydrophilen Arzneistoff Aminophyllin aus Tabletten. Die Tabletten und Pellets wurden mit magensaftresistentem Filmbildner überzogen, um die Freisetzung durch den pH-Wert zu steuern. Ferner wurde der Einfluss von Viskosität und von lipophilen Zusätzen bei wässrig aufgebrachten Hydrogelbildnern auf die Verzögerung der Freisetzung vergleichend untersucht. Weiterhin wurden vier wasserunlösliche Polymere untersucht, von denen zwei Cellulosederivate darstellen und zwei aus der Gruppe der vollsynthetischen Polymethylmethacrylat- Derivate stammen. Ferner wurden organische Filmlösungen und wässrige Dispersionen, unterschiedliche Weichmacher und Porenbildner sowie Antiklebemittel und der Einfluss thermischer Nachbehandlung miteinander verglichen. Außerdem waren Freisetzungsuntersuchungen in unterschiedlichen Medien zum Vergleich der unterschiedlichen Darreichungsformen in Hinblick auf eine abzuschätzende in-vitro/in-vivo-Beziehung von Bedeutung. Wichtig war ferner die Lagerstabilität der Freisetzungen und die chemische Stabilität der Wirkstoffe nach Lagerung bei definierten Temperaturen über bis zu 2 Jahren. Untersuchungen zur chronopharmakologischen Arzneistoffapplikation von Hydrocortisonhemisuccinat mittels elektronischer Infusionspumpen wurden als weitere Möglichkeit für eine verzögerte Freisetzung einbezogen. Im wesentlichen ergaben sich folgende Befunde: 1. Für hohe Wirkstoffdosen mit schwer verpressbaren Substanzen stellt die Formulierung einer Tablette, die eine große Härte aufweist und dennoch eine rasche Freisetzung des Wirkstoffes gewährleistet, eine besondere Aufgabe dar. Mit Mannit und Explotab® als Sprengmittel konnten Tabletten mit Aminophyllin und ebenso auch mit Hydrocortison in niedriger Dosierung hergestellt werden. Ferner wurde ein Einfluss des Sprengmittelanteils auf die Verzögerung der Freisetzung von überzogenen Tabletten festgestellt. 2. Eudragit S100, ein Filmbildner, der sich bei einem Schwellen-pH-Wert von etwa 7,5 löst, ergab für Hydrocortisontabletten Überzüge, die nach Herstellung bei sauren pH-Werten bis einschließlich pH 7,0 stabil waren, jedoch nach einer Lagerung von 12 Monaten ihre Stabilität verloren. Gleiches galt für Hydrocortisonpellets, die jedoch bereits nach kürzerer Lagerung instabil wurden. Als Ursache konnte eine Verflüchtigung des Weichmachers nachgewiesen werden. Mit dem hydrophilen basischen Aminophyllin war es nicht möglich, säureresistente Tabletten, die über pH 6,0 stabil waren, herzustellen. 3. Bei der Herstellung von Überzügen spielt der Zeitaufwand eine entsprechende Rolle. Für Überzüge mit hochviskosen quellenden Substanzen wird eine lange Phase der Quellung und Lösung der Filmbildner für die Überzugszubereitung sowie für den Wirbelschichtprozess benötigt. Durch Zusatz von lipophilen Stoffen konnte sowohl die Prozesszeit verringert als auch die Verzögerung der Freisetzung erhöht werden. Besonders wirtschaftlich ist die Verwendung von mittelviskoser Methocel® K4M und 40 % Cetylalkohol. Die Überzüge sind für Hydrocortison gut, für Aminophyllin wegen der Diffusion durch den Film ungeeignet. In verschiedenen Freisetzungsmedien wurden stark unterschiedliche Verzögerungen festgestellt. Eine sehr gute Lagerstabilität war gegeben. 4. Ethylcellulose ist sowohl als organische Lösung als auch als wässrige Dispersion aufgetragen für Hydrocortison- und Aminophyllintabletten gleichermaßen geeignet. Ein Porenbildneranteil von 10 % Hydroxypropylmethylcellulose K4M im Filmüberzug ist für eine reproduzierbare Verzögerung von fünf Stunden ideal. Polyethylenglykol als Porenbildner erwies sich als ungeeignet. Einsatz des hydrophilen Weichmachers Triethylcitrat ergab nach Ermittlung einer geeigneten Konzentration bei gleichen Schichtdicken längere Verzögerungszeiten als lipophiles Acetyltributylcitrat. Dagegen war bei Verwendung von lipophilem Weichmacher die Freisetzungsstabilität über zwei Jahre besser. Durch die Schichtdicke konnte die Verzögerungszeit eingestellt werden. Ferner ist die Abhängigkeit der Freisetzung vom Freisetzungsmedium sehr gering. 5. Mittels Hochdruckhomogenisation konnten wässrige Dispersionen mit Celluloseacetat hergestellt werden, deren Teilchengröße mit im Handel befindlichen Dispersionen anderer Polymere vergleichbar waren. Mit Triethylcitrat als Weichmacher und Methocel® als Porenbildner eigneten diese sich für Hydrocortisontabletten gut. Aminophyllin wurde hingegen durch Diffusion schon vor dem Aufplatzen freigesetzt. Hohe Zeitunterschiede mit dem Faktor 3 wurden bei den Freisetzungsuntersuchungen in verschiedenen Medien festgestellt. Bei Lagerung kam es nach 12 Monaten zu einer Verlängerung der verzögerten Freisetzung. 6. Eudragit RS-Film ist mit 10 % Porenbildner Methocel® K4M für Hydrocortisontabletten sehr gut geeignet. Mit kurzen Prozesszeiten und geringen Schichtdicken wurden lange Verzögerungen der Freisetzung erreicht. Die Freisetzungszeiten t60% variierten allerdings in verschiedenen Medien um den Faktor 2, wobei diese nach Lagerung über 12 Monate stabil waren. Aminophyllin dagegen interagiert als ionische Substanz mit dem ebenfalls ionischen Filmbildner und wurde durch Diffusion durch die Filmmembran freigesetzt und ist daher unter diesen Bedingungen für solche Überzüge ungeeignet. 7. Das Polymer Eudragit NE eignet sich in Kombination mit dem Porenbildner Methocel ® K4M gegenüber dem Porenbildner Polyethylenglykol 20.000 sehr gut für die Befilmung von Hydrocortisontabletten, da bei kurzen Herstellungszeiten lange Verzögerungszeiten eingestellt werden konnten. Jedoch verdoppelte sich die Verzögerungszeit in verschiedenen Freisetzungsmedien, während die Lagerstabilität sehr gut war. Für Aminophyllin ist Eudragit NE ungeeignet. Die Tabletten blähten sich im Freisetzungsmedium auf und setzten den Wirkstoff durch Diffusion frei. 8. Ein wichtiges Kriterium für die Bewertung eines Filmbildners für ein Delayed Release- System stellt die Robustheit der Freisetzungseigenschaften in verschiedenen Freisetzungsmedien dar. Je unabhängiger von unterschiedlichen Ionenstärken und pH-Werten die Freisetzung erfolgt, desto besser ist auch eine Übertragung der in-vitro-Befunde auf in-vivo Bedingungen denkbar. Bei in-vivo Anwendung müssen zu den in-vitro Bedingungen noch weitere Parameter berücksichtigt werden wie die Motilität des Magen-Darm-Traktes sowie die Flüssigkeitsverhältnisse, ferner Enzyme, Gallensalze und Nahrungseinfluss. 9. Die thermische Nachbehandlung zur beschleunigten Nachverfilmung ist zwar für Aminophyllintabletten mit einer Gelbfärbung der Oberfläche verbunden, trägt jedoch bei allen Filmbildnern zu einer Verlängerung und Stabilisierung der Verzögerungszeit bei. 10. Die Wirkstoffe waren in allen Zubereitungen nach Lagerung von bis zu 24 Monaten bei 20 °C und 30 °C stabil. 11. Wie die vorliegenden Untersuchungen zeigen, sind Freisetzungseigenschaften von Wirkstoffen für Delayed Release-Systeme zur peroralen Anwendung in hohem Masse insbesondere von den physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe abhängig. Konstruktionen von Arzneiformen mit allgemeiner Anwendbarkeit sind deshalb in der Regel Wunschvorstellungen. 12. Die chemische Stabilität von Hydrocortisonhemisuccinat erwies sich bei der Verwendung in elektronischen Infusionspumpen als ausreichend. Auch die Dosierungsgenauigkeit der untersuchten Pumpen wies nur geringe Standardabweichungen auf. Eine Anwendung der Pumpen als Delayed Release-System für die zeitverzögerte parenterale Applikation anderer wasserlöslicher und ausreichend stabiler Arzneistoffe erscheint als möglich.