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Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2023.01.10.523281v1?rss=1 Authors: Jones, E., Hill, E., Linehan, J., Nazari, T., Caulder, A., Codner, G. F., Hutchison, M., Mackenzie, M., Wiggins De Oliveira, M., Al-Doujaily, H., Sandberg, M., Vire, E., Cunningham, T. J., Asante, E. A., Brandner, S., Collinge, J., Mead, S. Abstract: Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD) is the most common human prion disease, which occurs when the cellular prion protein (PrPC) spontaneously misfolds into disease-associated forms, culminating in fatal neurodegeneration. In a genome-wide association study of sCJD we recently identified risk variants in and around the gene STX6, with evidence to suggest a causal increase of STX6 expression in disease-relevant brain regions. STX6 encodes syntaxin-6, a SNARE protein primarily involved in early endosome to trans-Golgi network retrograde transport. Here we investigated a causal role of Stx6 expression in mouse prion disease through a classical prion transmission study assessing the impact of homozygous and heterozygous syntaxin-6 knockout on disease incubation time and prion-related neuropathology. Homozygous (Stx6-/-) and heterozygous (Stx6+/-) knockout of Stx6 expression extended survival by 12 days following inoculation with RML prions relative to wildtype controls. Similarly, in Stx6-/- mice, disease incubation time following inoculation with ME7 prions was extended by 12 days. Histopathological analysis revealed a modest increase in astrogliosis in ME7-inoculated Stx6-/- animals and a variable effect of Stx6 expression on microglia activation, however no differences in neuronal loss, spongiform change or PrP deposition were observed at endpoint. Importantly, Stx6-/- mice are viable and fertile with no gross impairments on a range of neurological, biochemical, histological and skeletal structure tests. Our results provide confirmatory evidence for a pathological role of Stx6 expression in prion disease and support further exploration of syntaxin-6 lowering as a potential therapeutic strategy. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2022.09.13.507650v1?rss=1 Authors: Dimitriadis, A., Zhang, F., Murphy, T., Trainer, T., Jaunmuktane, Z., Schmidt, C., Nazari, T., Linehan, J., Brandner, S., Collinge, J., Mead, S., Vire, E. Abstract: Mammalian prion diseases are fatal and transmissible neurological conditions caused by the propagation of prions, self-replicating multimeric assemblies of misfolded forms of host cellular prion protein (PrP). The most common human form of the disease, sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD), typically presents as a rapidly progressive dementia and has no effective treatments. Prion diseases are transmissible to laboratory rodents affording unprecedented opportunities to understand neurodegeneration in its evolving stages. Murine models are especially useful in prion research as they develop bona fide prion disease and recapitulate all biochemical and neuropathological hallmarks of human prion disease. Despite extensive studies investigating the changes in transcriptional profiles in prion diseases the mechanisms by which prion diseases induce cellular toxicity, including changes in gene expression profiles are yet to be fully characterized. This is at least in part because confounding effects related to brain cellular heterogeneity have not been resolved. Here, we took advantage of the recent developments in single-cell technologies and performed an unbiased whole-transcriptome single-nucleus transcriptomic analysis in prion disease. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by PaperPlayer

Emma Jones and Simon Mead discuss their article in The Lancet Neurology, identification of novel risk loci and causal insights for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.

The TWiV hosts discuss the distribution of prions in the eyes of patients with sporadic Creutzfeldt-Jacob disease, and the origins and evolution of RNA viruses. Hosts: Vincent Racaniello, Alan Dove, Rich Condit, Kathy Spindler Subscribe (free): iTunes, Google Podcasts, RSS, email Become a patron of TWiV! Links for this episode Please take the TWiV listener survey ASV 2019 Satellite Symposia Crowdfunding for EV-D68 research Aaron Klug, 1926-2018 (Nature) Prions in sCJD eyes (mBio) Evolution of RNA viruses (mBio) Walter Gilbert's The RNA World (Nature) Image credit Letters read on TWiV 526 Timestamps by Jolene. Thanks! Weekly Science Picks Alan - Population mountains to visualize cities Rich- A Neanderthal Perspective on Human Origins with Svante Pääbo Kathy- NASA Space Mission posters Vincent - Package Thief vs Glitter Bomb Trap Listener Pick Neal- Was a Scientist Jailed? Intro music is by Ronald Jenkees. Send your virology questions and comments to twiv@microbe.tv

The TWiV hosts discuss the distribution of prions in the eyes of patients with sporadic Creutzfeldt-Jacob disease, and the origins and evolution of RNA viruses. Hosts: Vincent Racaniello, Alan Dove, Rich Condit, Kathy Spindler Subscribe (free): iTunes, Google Podcasts, RSS, email Become a patron of TWiV! Links for this episode Please take the TWiV listener survey ASV 2019 Satellite Symposia Crowdfunding for EV-D68 research Aaron Klug, 1926-2018 (Nature) Prions in sCJD eyes (mBio) Evolution of RNA viruses (mBio) Walter Gilbert's The RNA World (Nature) Image credit Letters read on TWiV 526 Timestamps by Jolene. Thanks! Weekly Science Picks Alan - Population mountains to visualize cities Rich- A Neanderthal Perspective on Human Origins with Svante Pääbo Kathy- NASA Space Mission posters Vincent - Package Thief vs Glitter Bomb Trap Listener Pick Neal- Was a Scientist Jailed? Intro music is by Ronald Jenkees. Send your virology questions and comments to twiv@microbe.tv

Hosts: Vincent Racaniello, Dickson Despommier, Alan Dove, Rich Condit, and Kathy Spindler Guest: Trudy Rey Trudy joins the the TWiVlords to discuss new tests for detecting prions in the blood, and evidence showing that foamy retroviruses originated in the seas with their jawed vertebrate hosts at least 450 million years ago.   Become a patron of TWiV! Links for this episode Welcome omega tau to MicrobeTV Register for ASV 2017 Oliver Smithies dies Assays for prions in the blood (one, two) Biosafety working on prions (Michigan State) Marine origin of retroviruses in Palaeozoic era (Nature Comm) Cancer Virus by Dorothy Crawford Adenovirus and obesity (Int J Chronic Dis) Image credit Letters read on TWiV 424 Weekly Science Picks Trudy - Artist Jenni Viljaniemi Alan - Radio Garden Dickson - World's First Green Energy Boat Kathy - mSphereDirect video and web Rich - Deathworld Trilogy by Harry Harrison Vincent - Trump's Vaccine Panel (NYTimes), Offit's Response (Daily Beast), ASM Letter Send your virology questions and comments to twiv@microbe.tv

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein relativ großes Patientenkollektiv von 31 Patienten mit letaler Insomnie neuropathologisch untersucht. Es wurden HE-histologische und immunhistologische Schnitte von jeweils 15 Regionen angefertigt. Ferner wurde erstmals die Methode PET-Blot systematisch angewandt und mit den anderen Methoden verglichen. Weiterhin wurde dieses Krankheitsbild auf Subtypen hin untersucht. Aus den Akten ergaben sich bei zehn Patienten Hinweise auf eine familiäre neurodegenerative Erkrankung. An Symptomen waren Adynamie, Desorientiertheit, Dysarthrie, Frontalhirnzeichen, kognitive Störungen, Myoklonus und vegetative Störungen sehr häufig, Schlafstörungen waren nicht in jedem Fall vorhanden. Mit 22 Männern und 9 Frauen unter den Patienten gab es eine ungleiche Geschlechterverteilung, deren Ursache unklar ist. Die klinischen Daten und die Histopathologie der Geschlechter ähnelten sich sehr. Insgesamt begann die Krankheit im Durchschnitt mit 52 Jahren und dauerte 12 Monate. Die Patienten starben im Mittel mit 53 Jahren. Die genetische Analyse ergab bei fünf Patienten die FFI-Mutation an Codon 178 auf dem PRNP in Verbindung mit einer MV-Heterozygotie an Codon 129 und bei 23 Patienten die Mutation an Codon 178 in Verbindung mit einer MM-Homozygotie an Codon 129. Bei zwei Patienten war keine Mutation an Codon 178 nachweisbar, diese sporadischen Fälle waren MM-homozygot an Codon 129. Bei einem Patienten war die genetische Analyse nicht möglich. Die heterozygoten Patienten hatten mit 16 Monaten eine 5 Monate längere Krankheitsdauer als die homozygoten Patienten, weiterhin hatten die heterozygoten Patienten mehr histopathologische Veränderungen im Allokortex. Die sporadischen Fälle unterschieden sich in den klinischen Daten und in der Histopathologie nicht wesentlich von den familiären Fällen. Der Thalamus war die einzige Hirnregion, die in allen Fällen die drei histopathologischen Kriterien einer Prionkrankheit aufwies. Diese Region zeigte die ausgeprägstesten histopathologischen Veränderungen, gefolgt von der Medulla oblongata. Die Regionen okzipitaler Kortex, Hippocampus und Cerebellum wiesen dagegen die geringsten histopathologischen Veränderungen auf. Alle anderen Regionen, auch bisher im Zusammenhang mit der FI selten beschriebene Regionen wie Gyrus cinguli, Insel und Vierhügelplatte, zeigten geringgradige histopathologische Veränderungen auf. Die Histopathologie nahm von frontalen über temporalen und parietalen hin zum okzipitalen Kortex ab. Da die meisten Fälle in diesen Eigenschaften gut übereinstimmten, ist eine moderate Histopathologie in Thalamus und in den unteren Oliven in Kombination mit geringgradigen Veränderungen in den anderen Regionen ein deutlicher Hinweis für das Vorliegen einer FI. Die PrPSc-Ablagerungen in der Immunhistologie waren sehr diskret ausgeprägt und häufig auf das Zytosol der Nervenzellen beschränkt; bis auf einen Fall mit einem perivakuolären Muster und bis auf drei Fälle, die in allen Regionen negativ ausfielen, waren die Ablagerungen in der Immunhistologie fein dispers. Die PrPSc-Ablagerungen in den PET- Blots waren im Gegensatz zur Immunhistologie in jedem Fall nachweisbar und intensiver gefärbt. Sie waren – bis auf einen Fall mit einem perivakuolären Muster – fein dispers. Es wurden besondere Muster im PET-Blot gefunden: es handelte sich um unterschiedlich gefärbte Schichten des Neokortex und des Cerebellums sowie um verschieden stark betroffene Areale des Allokortex. In der vorliegenden Arbeit ergaben sich Hinweise darauf, dass sich die PrPSc-Ablagerungen im Allokortex mit Dauer der Erkrankung vom entorhinalen Kortex aus bis hin zum Hippocampus steigern. Aufgrund fehlender Unterschiede zwischen den Regionen im Gesamtprofil der Immunhistologie und aufgrund der äußerst unterschiedlichen Einzelprofile der PET-Blots konnte weder im Gesamtprofil der Immunhistologie noch im Gesamtprofil der PET-Blots eine FI-typische Verteilung herausgearbeitet werden, anhand derer die Diagnose FI gestellt werden könnte. In der vorliegenden Arbeit wurden statistische Verfahren angewandt, um Fälle mit deutlich abweichenden klinischen und neuropathologischen Merkmalen herauszuarbeiten und mögliche Subgruppen zu identifizieren. Diese Verfahren erbrachten jedoch kein eindeutiges Resultat. Nur einer der 31 Fälle unterschied sich durch eine sCJD-ähnliche Histopathologie, ein weiterer durch ein perivakuoläres Ablagerungsmuster deutlich von allen anderen. Diese Fälle könnten Subgruppen repräsentieren, falls mehrere der jeweiligen Fälle in einer größeren Patientenstichprobe identifiziert werden könnten. Bei der Suche nach Subgruppen ergaben sich einige bemerkenswerte Zusammenhänge zwischen Pathologie und klinischen Daten. Beispielsweise war ein früher Krankheitsbeginn mit einer schweren Histopathologie im Thalamus und einer geringen Histopathologie in der Substantia nigra verbunden. Patienten mit deutlicher Pathologie jeglicher Art im Neokortex hatten eine besonders lange Krankheitsdauer. PrPSc-Ablagerungen in der Mehrzahl der Regionen in der Immunhistologie bedeuteten einen sehr viel früheren Krankheitsbeginn und Sterbealter.

Background: A single nucleotide polymorphism (SNP) in the coding region of the prion protein gene (PRNP) at codon 129 has been repeatedly shown to be an associated factor to sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD), but additional major predisposing DNA variants for sCJD are still unknown. Several previous studies focused on the characterisation of polymorphisms in PRNP and the prion-like doppel gene (PRND), generating contradictory results on relatively small sample sets. Thus, extensive studies are required for validation of the polymorphisms in PRNP and PRND.Methods: We evaluated a set of nine SNPs of PRNP and one SNP of PRND in 593 German sCJD patients and 748 German healthy controls. Genotyping was performed using MALDI-TOF mass spectrometry.Results: In addition to PRNP 129, we detected a significant association between sCJD and allele frequencies of six further PRNP SNPs. No significant association of PRND T174M with sCJD was shown. We observed strong linkage disequilibrium within eight adjacent PRNP SNPs, including PRNP 129. However, the association of sCJD with PRNP 1368 and PRNP 34296 appeared to be independent on the genotype of PRNP 129. We additionally identified the most common haplotypes of PRNP to be over-represented or under-represented in our cohort of patients with sCJD.Conclusion: Our study evaluated previous findings of the association of SNPs in the PRNP and PRND genes in the largest cohorts for association study in sCJD to date, and extends previous findings by defining for the first time the haplotypes associated with sCJD in a large population of the German CJD surveillance study.