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Unter den Prognosefaktoren beim kolorektalen Karzinom hat das Tumorstaging den größten Stellenwert und dient der weiteren Therapieplanung. In den letzten Jahren wurden zunehmend auch Tumormarker hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft untersucht, es existieren aber kaum Studien, die an großer Fallzahl mehrere Tumormarker im Vergleich zu den etablierten Prognosefaktoren multivariat evaluiert haben. In der vorliegenden Arbeit wurden die Tumormarker CEA, CA 19-9, CA 242, CA 72-4, CYFRA 21-1, hCGß, S100 und HGF hinsichtlich ihrer prognostischen Wertigkeit beim kolorektalen Karzinom analysiert. Die präoperativen Tumormarkerwerte von CEA und CA 19-9 lagen bei 1089 Patienten (Kollektiv I) vor. Bei einem Teil dieser Patienten (n=450) waren Restproben vorhanden, so dass retrospektiv zusätzlich die Tumormarker CA 242, CA 72-4, CYFRA 21-1, hCGß, S100 und HGF analysiert werden konnten (Kollektiv II). Es zeigte sich bei allen Tumormarkern eine höhere Freisetzung mit zunehmender Tumorinfiltrationstiefe. Bei CEA und CA 19-9 wurde außerdem ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Lymphknotenstatus festgestellt. Bezüglich der Korrelation der Tumormarker untereinander wurde der höchste Koeffizient für CA 19-9 und CA 242 errechnet (rs=0.79). Basierend auf den aktuellen Empfehlungen für adjuvante Therapien beim kolorektalen Karzinom wurde eine Unterteilung in Prognosegruppen vorgenommen: In der günstigen Prognosegruppe (GPG) befanden sich Patienten mit einem Kolonkarzinom Stadium I-II oder Rektumkarzinom Stadium I, in der ungünstigen Prognosegruppe (UPG) befanden sich Patienten mit einem Kolonkarzinom Stadium III oder einem Rektumkarzinom Stadium II oder III. In Anlehnung an eine Studie von Harrison et al wurden zusätzlich alle Patienten mit einem Kolonkarzinom ohne Lymphknotenbefall gesondert betrachtet. Ziel unserer Studie war es zu untersuchen, ob durch Berücksichtigung von Tumormarkern innerhalb der Prognosegruppen eine detailliertere prognostische Einschätzung mit entsprechender therapeutischer Konsequenz erfolgen kann. Dabei war unser primäres Zielkriterium das rezidivfreie Intervall, zusätzlich untersuchten wir das tumorbedingte Gesamtüberleben. 161 In der statistischen Auswertung wurde zunächst überprüft, ob eine lineare Abhängigkeit zwischen der Serumkonzentration der Tumormarker und dem Rezidivrisiko besteht. Eine solche Linearität konnte nur für CEA gezeigt werden, es ging daher in logarithmierter Form in die multivariate Analyse ein. Bei den übrigen Tumormarkern musste ein Cut-Off gesucht werden, wobei in der vorliegenden Arbeit weder die herstellerüblichen Cut-Off-Werte verwendet wurden, noch nach dem für das Kollektiv optimalen Cut-Off gesucht wurde. Vielmehr wurde versucht, mittels Bootstrapverfahren reproduzierbare Cut-Offs zu ermitteln. Nach unseren Ergebnissen ist CEA zu Recht als Kategorie I Prognosemarker klassifiziert worden. Dies konnte an großer Fallzahl und unter Berücksichtigung verschiedener anderer Tumormarker bestätigt werden. Auch in der Gruppe der Patienten mit einer günstigen Prognose sowie der N0-Kolontumoren erwies sich CEA als unabhängiger Prognosefaktor. Die Patienten dieser Gruppen erhalten laut dem aktuellen Konsensus keine adjuvante Therapie. Basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit sollte CEA jedoch in den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology als prognostisch relevanter Parameter berücksichtigt werden und auch in die Therapieplanung mit eingehen. In der multivariaten Analyse hat sich darüber hinaus beim Kollektiv I gezeigt, dass neben CEA auch CA 19-9 ein stadienunabhängiger Prognosefaktor ist, jedoch nur für die ungünstige Prognosegruppe. Innerhalb des Kollektivs II erreichten die Tumormarker CEA, CA 19-9, CA 242, CA 72-4, S100 und HGF Signifikanz. Die beiden neuen und wenig erforschten Tumormarker S100 und HGF waren starke unabhängige Prädiktoren in der günstigen Prognosegruppe dieser Auswertung, sogar stärker als CEA. Dieses Ergebnis muss durch prospektive große Studien bestätigt werden. Im Gegensatz zu S100 erreichte HGF auch in der ungünstigen Prognosegruppe Signifikanz, war aber bezüglich der prognostischen Aussagekraft dem CA 242 bzw. CA 19-9 unterlegen. Gerade im Rahmen kommender Therapiestudien, bei denen der Einfluss neuer Medikamente auf die Angiogenese untersucht wird, könnte HGF von grossem Interesse sein. Der Tumormarker CA 242 kann als äquivalenter Marker zum CA 19-9 gesehen werden, so dass die parallele Bestimmung beider Tumormarker primär nicht sinnvoll ist. CA 72-4 erreichte in der uni- und multivariaten Analyse nur für das Überleben innerhalb der ungünstigen Prognosegruppe Signifikanz. 162 Die beiden Tumormarker hCGß und CYFRA 21-1 zeigten in dieser Arbeit keinerlei prognostische Bedeutung. Um unsere Ergebnisse für die klinische Anwendung zusammenzufassen, wurde für alle prognostisch relevanten Faktoren ein Prognoseindex entwickelt und zwar zunächst anhand des großen Kollektivs I. In der günstigen Prognosegruppe beinhaltet dieser Score derzeit lediglich T und logCEA, in der ungünstigen Prognosegruppe T, N, Lokalisation des Primärtumors, logCEA und CA 19-9 (Cut-off 55 U/ml). Eine Einteilung der Patienten bezüglich dieser Prognose-Scores zeigt eine deutliche Überlappung der ursprünglichen Prognosegruppen im Bezug auf das rezidivfreie Intervall. Daraus geht eindeutig hervor, dass die Bestimmung und Bewertung beider Tumormarker, also von CEA und von CA 19-9, sinnvoll ist und eine sehr viel genauere Prognoseabschätzung ermöglicht.

Fragestellung: Der Nachweis von CK+-KMM ist ein unabhängiger Prognosefaktor, der das primär auf den LK_Status ausgerichtete, aktuelle Tumorstaging beeinflussen könnte. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob CK+-KMM und LKM parallel nachweisbar und jeweils prognostisch Relevant sind. Methode: 300 KM-Aspirate und 1590 axilläre Level I LK von 150 nodal-negativer Patientinnen wurden mit monoklonalen anti-CK Antikörpern (A45-B/B3 und NCL-5D3) prospektiv analysiert und mit etablierten Prognosefaktoren verglichen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 39 Monate Ergebnisse: CK+-KMM fanden sich bei 44/150 (29%)und CK+-LKM bei 13/150 (9%) Patientinnen. ein CK+-Befund korrelierte nicht mit den etablierten Prognosefaktoren. Der Nachweis von CK+-KMM war nicht mit locoregionären Rezidiven aber mit Fernmetastasierung und tumorabhängigen Tod assoziiert. Der immunzytochemische LKM-Nachweis hatte keine prognostische Bedeutung. In der multiarianten Analyse blieb die CK-Positivität des KM ein unabhängiger Prognosefaktor mit einer Hazard-Ratio von 6,1 für ein verkürztes Gesamtüberleben. Schlussfolgerung: Hämatogene, nicht jedoch lymphogene Mikrometastasierung scheint ein unabhängiger Prognosefaktor für nodal-negative Patientinnen zu sein. Dies könnte als Stratifizierungskriterium in adjuvanten Therapiestudien eingesetzt werden und zukünftige chirurgische Strategien beeinflussen.

Zusammenfassend muß für die hier besprochenen Therapiestudien angenommen werden, daß der Grad der Lese-/Rechtschreibstörung in den verglichenen Studien weniger ausgeprägt war, als in der hier vorgestellten Studie. Nachdem die verwendeten Testmaterialien und Auswertungsmethoden nie identisch waren, konnte kein direkter Vergleich der Ergebnisse angestellt werden. c. Einfluß einer Sprachstörung und psychischer Störungen Zu den weiter durchgeführten statistischen Untersuchungen, wie der Prüfung des Einflusses einer Sprachstörung, eines Hyperkinetischen Syndroms und einer motorischen Störung, sowie Diskussion des Alters, Geschlechts und des Intelligenzquotienten ergaben sich folgende Ergebnisse. Einfluß einer Sprachstörung auf den Therapieerfolg: Bei der Untersuchung der fünften Hypothese wurde festgestellt, daß die sprachgestörte Gruppe keine signifikant schlechteren Therapieergebnisse erreichte. Im deutsche Sprachraum konnten keine anderen Untersuchungen gefunden werden, die sich mit dem Einfluß einer Sprachstörung auf den Lese-/Rechtschreiberfolg beschäftigen. Einzig Ensslen (1984) stellte fest, daß zusätzlich sprachgestörte Legastheniker, trotz adäquater Behandlung zumeist sehr geringe Leistungsfortschritte zeigen. Beim ersten Testzeitpunkt wiesen die 15 klinisch behandelten, sprachgestörten Kinder einen wesentlich schlechteren Lese-/Rechtschreibstatus auf und waren zusätzlich bei der Diagnosestellung im Mittel ein Jahr jünger als die Kinder der nicht sprachgestörten Vergleichsgruppe. Zur Darstellung des Therapieeinflusses mußten Differenzen zwischen beiden Testzeitpunkten gebildet werden. Also wurde nur ein Leistungsunterschied in Zahlenform ausgedrückt und für die beiden Gruppen sprachgestört/nicht sprachgestört verglichen. Möglicherweise könnte der dabei gemessene Unterschied annähernd gleich groß sein und so zu einem ähnlichen Ergebnis in der sprachgestörten Gruppe geführt haben. Das gleich große Ergebnis könnte jedoch auch auf die hier angewandte Übungstherapie zurückzuführen sein. Gezeigt werden konnte, daß sprachgestörten Legasthenikern mit psychiatrischer Begleitsymptomatik in diesem klinischen Setting zu einem ähnlichen Therapiefortschritt verholfen werden kann, wie er für einen Legastheniker ohne Sprachstörung ambulant zu erzielen ist.. Einfluß eines Hyperkinetischen Syndroms auf den Therapieerfolg: In dieser Untersuchung konnte kein Zusammenhang beobachtet werden. Die Rolle eines Hyperkinetischen Syndroms bei der Legastheniebehandlung wurde 1985 von Cantwell und Baker für den amerikanischen Sprachraum als möglicher Faktor, der die Therapieergebnisse beeinflussen kann, beschrieben. Weitere Angaben konnten nicht gefunden werden.Einfluß einer motorischen Störung auf den Therapieerfolg: Für diese Studie konnte aus statistischen Gründen nur eine Tendenz für den Einfluß einer Motorischen Störung beschrieben werden. Sie zeigt ebenfalls an, daß der Behandlungserfolg nicht durch eine motorische Störung beeinflußt wird. Warnke (1990) schreibt von dem untergeordneten Einfluß einer motorischen Störung auf die Behandlungsergebnisse, sonst waren keine weiteren Angaben verfügbar. Einfluß des Alters auf den Therapieerfolg: Das Alter der Kinder zum ersten Testzeitpunkt dieser Untersuchung hatte keinen erkennbaren Einfluß auf den bisher beobachtbaren Therapieerfolg. Dies entspricht nicht den Feststellungen von Scaborough (1991), der herausfand, daß ein möglichst früher Therapiebeginn von entscheidender Bedeutung für die Therapieeffizienz ist. Einfluß des Geschlechts auf den Therapieerfolg: Ebenso spielte das Geschlecht (siehe auch Studie von Lovett et al.,1989) keine erkennbare Rolle für den Therapieerfolg. Die Aussagemöglichkeiten dieser Untersuchung bezüglich des Geschlechtes war allerdings durch die geringe Anzahl der weiblichen Kinder (N = 4) deutlich eingeschränkt. Zusammenhang zwischen Intelligenzquotient, Alter und Therapieerfolg: Bei der Betrachtung von Alter und Intelligenzquotienten konnte ein Zusammenhang beobachtet werden. Je älter das Kind war, desto höher war der Intelligenzquotient. Wahrscheinlich ist dieser Zusammenhang durch das geringe Alter der sprachgestörten Kinder bedingt, die wegen mehrerer Teilleistungsstörungen möglicherweise nicht in der Lage waren, den Intelligenztest vollständig nach Vorschrift durchzuführen. Der durchschnittliche Unterschied bezüglich des Intelligenzquotienten zwischen sprachgestörten und nicht sprachgestörten Kindern lag - je nach Hypothese - bei 6 bis 17 IQ-Rangpunkten. Dabei zeigte die sprachgestörte Gruppe immer einen niedrigeren Durchschnitts-IQ. Ein Zusammenhang des Intelligenzquotienten mit der Leistungsänderung aller drei Untersuchungsmöglichkeiten der 1. Hypothese war jedoch nicht festzustellen.