Podcasts about fernmetastasierung

Die Behandlung solider Tumoren beruht auf deren chirurgischen Resektion sowie häufig einer begleitenden Strahlentherapie und gegebenenfalls auch einer zusätzlichen systemischen Chemotherapie. Letztere wird eingesetzt, wenn bereits eine Fernmetastasierung vorliegt oder wenn von einem hohen Rezidivrisiko trotz Operation ausgegangen werden muss beziehungsweise der Tumor als nicht resektabel eingestuft wird (=neoadjuvante Chemotherapie). Limitierender Faktor der Chemotherapie ist die dosisabhängige Nebenwirkungsrate. Die Arbeitsgruppe Liposomen der KKG Hyperthermie (Leiter: PD Dr. med L.H. Lindner) beschäftigt sich mit dem Einschluss von Zytostatika in thermosensitive Liposomen. Es handelt sich dabei um Vesikel in einer Größe von 100 bis 200 nm mit einer Phospholipidaußenmembran, die ihren Inhalt durch Erwärmung auf Temperaturen von 40°C bis 42°C freisetzen. Bei einer selektiven Erwärmung des Tumors, z. B. im Rahmen einer Tiefenhyperthermiebehandlung (Issels et al. 2008) kommt es so zu einer hohen Wirkstofffreisetzung und Anreicherung in Tumoren (Lindner et al. 2004). Durch dieses Prinzip soll der Antitumoreffekt verbessert und gleichzeitig das Risiko systemischer Nebenwirkungen verringert werden. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einschluss des Pyrimidinanalogons Gemcitabin in thermosensitive Liposomen. Durch verschiedene Testverfahren soll untersucht werden, ob sich der Wirkstoff für die liposomale Applikation eignet. Es soll eine chemische Charakterisierung sowie die Etablierung einer geeigneten Zellkultur für die Folgeversuche erfolgen. Hauptaugenmerk wird hier vor allem auf die Pankreaskarzinomzelllinien gelegt.

Seit gezeigt werden konnte, dass bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK)eine Mutation im KRAS-Gen mit einem fehlendem Therapieansprechen bei einer Behandlung mit den gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichteten monoklonalen Antikörpern Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®)vorliegt, werden mKRK-Patienten im großen Maßstab auf das Vorliegen einer KRAS-Genmutation untersucht. Nichtsdestotrotz fehlen bislang verlässliche Standardwerte für die Häufigkeit und die Art der auftretenden Mutations-Typen in dieser Patientengruppe. Zusätzlich mehren sich in den letzten Jahren Hinweise, dass Patienten mit einer Mutation im Codon 13 des KRAS-Gens sowohl klinisch als auch pathologisch eine eigene Gruppe darstellen. Daher war es das Ziel dieser Arbeit ein großes und homogenes Kollektiv von Patienten mit mKRK zu untersuchen und die Ergebnisse der KRAS-Mutationsanalyse mit pathologischen und klinischen Parametern zu korrelieren. Ein populationsbasiertes Patientenkollektiv mit 1018 mKRK-Patienten (davon 879 Primärtumore und 139 Metastasen) wurde unter Anwendung entweder der Didesoxy- oder der Pyro-Sequenzierungs-Technologie hinsichtlich des Vorhandenseins einer KRAS-Mutation untersucht. Zusätzlich wurde ein Kollektiv mit 273 mKRK-Patienten, die im Rahmen zweier klinischer Studien (FIRE-3- und AIO KRK-0104-Studie) Cetuximab als Erstlinientherapie erhalten hatten, analysiert. Im populationsbasierten Kollektiv zeigten 39,3% der mKRK-Patienten eine Mutation im Codon 12 oder 13 des KRAS-Gens. Die häufigste Mutation war die Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 12 (p.G12D, 36,0%), die Glyzin/Valin-Substitution im Codon 12 (pG12V, 21,8%) und die Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 13 (p.G13D, 18,8%). Diese drei Mutationen machten alleine 76,6% aller Mutationen aus und konnten sowohl in den Primärtumoren als auch in den Metastasen in gleicher Frequenz nachgewiesen werden. Die Korrelation des Mutationsstatus des klinischen Kollektivs zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen KRAS-Wild-Typ, Codon 12-mutierten und Codon 13-mutierten Tumoren hinsichtlich einer synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,018), Vorhandensein von Organ-Metastasen (p=0,009), einer Lebermetastasierung (p=0,025), einer Metastasierung in die Lunge (p=0,041), singulären Lebermetastasen (p=0,006) sowie einer Metastasierung in zwei oder mehr Organsysteme (p=0,047). Regressionsberechnungen zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen Mutationen im Codon 12 und Codon 13 des KRAS-Gens bezüglich einer synchronen Fernmetastasierung (p=0,01), einer synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,03) und einen statistischen Trend bezüglich dem Auftreten von Lebermetastasen (p=0,10). Die Frequenz von KRAS-Mutationen und die Prädominanz von drei Typen von Mutationen im Codon 12 und 13 in unserem großen und unselektionierten mKRK-Kollektiv bestätigt die bereits publizierten Daten aus kleinen und vorselektionierten Studien in der Literatur. Zusammenfassend kann eine Mutationsfrequenz von 40% und ein Cluster von drei Mutationstypen (p.G12D, p.G12V und p.G13D) als Referenzwert für die KRAS-Mutationsanalyse in der Routinediagnostik von Primärtumoren und Metastasen zugrundegelegt werden. Zusätzlich zeigen die Ergebnisse der klinischen Studie, dass mKRK-Patienten in Abhängigkeit vom KRAS-Status eine heterogene Gruppe darstellen. Im Vergleich zu KRAS Codon 12 Mutationen stellen mKRK mit einer Codon 13 Mutation ein klinisch aggressiveres Krankheitsbild dar, das durch ein vermehrtes Auftreten von loko-regionären Metastasen und Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose charakterisiert ist.

Der Einsatz von Tumormarkern beim Mammakarzinom ist weit verbreitet. Während sie zur Primärdiagnostik nicht geeignet sind, ist eines ihrer Haupteinsatzgebiete die Rezidivdiagnostik. Der Nutzen regelmäßiger Tumormarkerbestimmungen in der Nachsorge ist jedoch umstritten. Zum einen konnte bisher ein Überlebensvorteil durch die Verwendung von Tumormarkern in der Nachsorge nicht endgültig belegt werden, zum anderen ist sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität der Marker bei grenzwertorientiertem Vorgehen derzeit noch immer zu gering, um ihren Einsatz vorbehaltlos zu empfehlen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher untersucht, welche Tumormarker unter hohen Anforderungen an die Spezifität gleichzeitig eine hohe Sensitivität in der frühen Diagnostik von Fernmetastasen beim Mammakarzinom erreichen. Dazu wurden zum einen die beim Mammakarzinom etablierten Marker CA 15-3 und CEA an einem Kollektiv von 494 Patientinnen evaluiert. Zusätzlich wurde an einem Subkollektiv von 95 Patientinnen untersucht, welche weiteren Marker (CA 125, CYFRA 21-1, HER-2/neu shed antigen, LDH und CRP) und Markerkombinationen sich zur frühzeitigen Diagnostik von Fernmetastasen eignen. Daneben wurde analysiert, in welchen Lokalisationen und in welcher Ausdehnung Metastasen mit Hilfe von Tumormarkern gefunden werden können. Die Erhebung der Markerwerte erfolgte in regelmäßigen Abständen (6 Wochen) im zeitlichen Verlauf, wodurch eine möglichst frühzeitige Entdeckung von Metastasen gewährleistet werden sollte. Ausgehend vom individuellen Basiswert einer Patientin war ein reproduzierbarer 100%-Anstieg des jeweiligen Markers – unter Ausschluss benigner Einflussfaktoren – das Kriterium für einen richtig-positiven Befund. Auf Basis dieser Kriterien war es für alle evaluierten Marker möglich, eine Spezifität von 100% zu erzielen und somit falsch-positive Befunde auszuschließen. Die Untersuchung der beim Mammakarzinom etablierten Tumormarker CA 15-3 und CEA erzielte Sensitivitäten von 44,3% bzw. 18,0%. Durch die kombinierte Verwendung von CA 15-3 und CEA ließ sich eine deutlich gesteigerte Sensitivität von 57,4% erzielen. Unter den retrospektiv im Subkollektiv evaluierten Markern erreichten – unter den gleichen Anforderungen an die Spezifität wie im Gesamtkollektiv – CA 125 und CYFRA 21-1 mit einer Sensitivität von jeweils 29,8% den größten Nutzen in der frühzeitigen Metastasendiagnostik. CRP erzielte eine Sensitivität von 12,8%, HER-2/neu im Serum von 10,6% und LDH von 4,3%. Als sensitivste Markerkombination erwies sich mit 87,2% der gleichzeitige Einsatz von CA 15-3, CEA, CA 125, CYFRA 21-1, CRP und LDH. Alle diese Marker konnten einzeln zu einer Steigerung der durch andere Kombinationen erzielten Sensitivität beitragen. HER-2/neu im Serum hingegen konnte die durch CA 15-3 und CEA erzielte Sensitivität nicht steigern. Mit Hilfe des Einsatzes von Tumormarkern konnten alle im Kollektiv vorhandenen Patientinnen mit Lebermetastasen frühzeitig entdeckt werden. Zudem stieg die Sensitivität für alle Marker außer LDH in Abhängigkeit von der Anzahl der Metastasen an. Für den Anstieg von CA 15-3 und CEA zeigte sich eine Abhängigkeit vom Hormonrezeptor- und HER-2/neu-Gewebestatus des Primärtumors: Bei dreifacher Negativität (ER-, PR- und HER2-) trat signifikant seltener eine Freisetzung eines der beiden Marker zum Zeitpunkt der ersten Fernmetastasierung auf als bei Positivität eines der drei Merkmale. Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der Einsatz von Tumormarkern im Rahmen der Nachsorge beim Mammakarzinom bei kinetikbasierter Interpretation eine hohe diagnostische Sicherheit bietet. Somit könnten Tumormarker eine leicht verfügbare, kostengünstige und strahlenarme Ergänzung der derzeitgen Nachsorgeempfehlungen für das Mammakarzinom darstellen.

Über die Hälfte aller malignen Pleuraergüsse sind durch solide Tumore des Mamma- und Bronchialkarzinoms bedingt und stellen eine Fernmetastasierung dar. Trotz therapeutischer Maßnahmen wie der Pleurodese mit Talkum ist die Prognose der Patienten schlecht und ihre mittlere Überlebenszeit beträgt nur wenige Monate. Deswegen sind innovative und effiziente Therapiestrategien für die Therapie der Pleurakarzinose dringend notwendig. In dieser Arbeit wurden maligne Pleuraergüsse (MPE) von Mamma- und Bronchialkarzinompatienten auf zellulärer und molekularer Ebene charakterisiert. Die zelluläre Zusammensetzung der malignen Pleuraergüsse und die Expression prognose-, therapie- und chemoresistenzassoziierter Antigene wurden mittels immunhistochemischer Methoden nachgewiesen. Die Charakterisierung der Ergüsse zeigte eine patienten- und tumorbedingte zelluläre und molekulare Heterogenität. Dabei unterschieden sich die malignen Pleuraergüsse bezüglich der Ergussmenge, der aus den Ergüssen isolierten Zellzahl, ihrer zellulären Zusammensetzung, der Beschaffenheit der Pleurakarzinomzellen (Einzelzellen, Aggregate) und ihrer Antigenexpression. Die Analyse des Hormonrezeptorstatus ergab einen signifikanten Verlust des Östrogen- (p=0,002) und Progesteronrezeptors (p=0,0005) auf den Pleurakarzinomzellen im Vergleich zum korrespondierenden Primärtumor. Therapierelevante Antigene aber wie z.B. das epitheliale Antigen EpCAM, das Glykoprotein MUC-1 und der Wachstumsfaktorrezeptor EGF-R waren auf mehr als 70 % der MPE beim Mamma- und Bronchialkarzinom vertreten. In dieser Arbeit wurde daraufhin in einer ex vivo Studie die Wirksamkeit des bispezifischen Antikörpers MT110 gegen das Antigen EpCAM und den T-Zellrezeptor CD3 als Therapiestrategie für die Behandlung maligner Pleuraergüsse gestestet. Der Anteil der antikörpervermittelnden spezifischen Lyse der EpCAM-positiven Pleurakarzinomzellen wurde mit Hilfe der Durchflußzytometrie (FACS) bestimmt. Die MT110 abhängige Aktivierung der CD4- und CD8-positiven T-Zellen wurde über die Antigene CD25, Granzym B und die Ausschüttung immunmodulierender Zytokine nachgewiesen (FACS). Die ex vivo Therapie der MPE beim Mammakarzinom ergab eine dosisabhängige signifikante spezifische Lyse der Targetzellen nach 48 h und 72 h mit 10 ng/ml und 1000 ng/ml MT110 (48 h, p = 0,03; 72 h, p = 0,016). Bei einer Behandlungsdauer von 72 h erzielte MT110 in einer Konzentration von 1000 ng/ml eine spezifische Lyse der EpCAM-positiven Zellen von 57 % ± 29.5 % (MW ± stabwn). Die ex vivo Therapie der MPE beim Bronchialkarzinom führte zu einer durchschnittlichen spezifischen Lyse von 30 ± 38 %, die nicht signifikant war (72h, 1000 ng/ml). Der späte Aktivierungsmarker CD25 war nach 48h und 72h mit 1000 ng/ml MT110 auf den CD4- und CD8-positiven Pleuraergusszellen der Mammakarzinompatienten (p=0,03; p=0,016) und Bronchialkarzinompatienten (nicht signifikant) verstärkt exprimiert. Der erhöhte Nachweis von TNF-α (p = 0,016) und IFN-γ (p = 0,03) in den Mediumüberständen der MPE beim Mammakarzinom deutete auf eine TH-1 vermittelte Immunantwort hin. Die ex vivo Therapie der MPE mit MT110 zeigte, dass das epitheliale Antigen EpCAM ein geeignetes Zielantigen für die molekulare Therapie der Pleurakarzinose darstellt. Der bispezifische Antikörper MT110 bewirkte eine zielgerichtete spezifische Lyse der Pleurakarzinomzellen durch die Stimulation der autologen Immunzellen im malignen Erguss. Mögliche Einflüsse auf die Höhe der antikörperspezifischen Lyse sind das Vorhandensein von Aggregaten im Erguss, das Verhältnis der Effektor- und Targetzellen, sowie die Stimulierbarkeit der T-Lymphozyten. Die Wirkungsweise des Antikörpers MT110 muss in Zukunft für ein größeres Patientenkollektiv getestet werden. Der Antikörper befindet sich seit April 2008 in einer klinischen Phase I und wird bei Patienten mit EpCAM-positiven, lokal fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Karzinomen auf Verträglichkeit und Antitumoraktivität hin untersucht. Zukünftige klinische Studien sind nötig, um die Wirksamkeit von MT110 bei Patientinnen mit MPE beim Mamma- und Bronchialkarzinom zu bestätigen.

Die Therapie und Nachsorge von Patienten mit uvealem Melanom gehört zu einem der Schwerpunkte der Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München. Seit Juni 1997 wurden insgesamt 100 Patienten (51 männlich, 49 weiblich) mit einseitigen uvealen Melanomen an der Augenklinik in Zusammenarbeit mit dem Gamma-Knife-Zentrum München nach einem standardisiertem Verfahren radiochirurgisch mit dem Gamma-Knife behandelt. In diese Studie wurden nur Patienten aufgenommen, die aufgrund der Tumorlokalisation und/oder der Tumorausdehnung (maximale apikale Tumorhöhe > 6mm, basaler Tumordurchmesser > 19mm) nicht mehr für eine konventionelle Brachytherapie geeignet waren. Durch die stereotaktische Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife konnte diesen 100 Patienten die sonst nötige Enukleation des Auges erspart werden. Das mediane Alter der Patienten lag bei Diagnosestellung bei 62 Jahren (95% Konfidenzintervall (KI): 31-82 Jahren). Dabei war der jüngste Patient 24 Jahre und älteste Patient 84 Jahre zum Zeitpunkt der Erstdiagnose alt. Bei 55 Patienten befanden sich die intraokulären Tumoren im rechten Auge (55%), bei 45 Patienten im linken Auge (45%). Die Tumoren zeigten bei den 100 Patienten folgende Verteilung der Lokalisation: 61 Tumoren (61%) waren am hinteren Pol, das bedeutet die Tumoren berühren entweder die Makula und /oder die Papille und /oder einen großen temporalen oder nasalen Gefäßbogen lokalisiert; 21 Tumoren (21%) lagen ausschließlich choroideal in der mittleren Peripherie und 18 Tumoren (18%) befanden sich anterior und bezogen den Ziliarkörper mit ein. Die präoperative maximale apikale Tumorhöhe dieser 100 Patienten lag im Ultraschall bei einem Median von 7,85 mm (95% Konfidenzintervall (KI): 7,3- 8,3 mm). Das im hochauflösenden MRT ermittelte präoperative Tumorvolumen dieser 100 Patienten betrug in der 3D-MPR-Gewichtung im median 735 mm3 (95% KI: 620-880 mm3) und in der T2w Wichtung im median 655 mm3 (95% KI: 560-760 mm3). Unseres Wissens ist diese Studie die Erste, bei der eine Tumorregression bei uvealen Melanomen nach der stereotaktischen Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife sowohl im hochauflösenden MRT als auch im Ultraschall untersucht und einander gegenüber gestellt wird. Eine signifikante Tumorregression wurde nur dann angenommen, wenn der Meßwert der Tumorgröße sich um mehr als zwei Standardabweichungen (2 SD) vom vorherigen Wert unterschied. Für die Ultraschalluntersuchung bedeutete dies, daß eine Tumorregression erst ab einer Größenänderung des Tumors von mehr als 0,36mm als sicher angenommen wurde. Im hochauflösenden MRT wurde in der MPR-3D Wichtung für ein sichere Tumorregression ein Größenänderung von >150mm3 vorausgesetzt, in der T2w Wichtung ein Änderung der Tumorgröße von >170mm3. Tumoren die nach einer kontinuierlichen Regression unter eine Tumorgröße von >0,36mm im Ultraschall und/ oder >150mm3 in der MPR-3D Wichtung beziehungsweise >170mm3 in der T2w Wichtung des hochauflösenden MRT schrumpften, wurden als nicht mehr sicher nachweisbar angesehen. 86 der 100 Patienten mit einem uvealen Melanom konnten in die weitere Untersuchung einer Tumorregression einbezogen werden. Insgesamt vier dieser 86 Patienten verstarben nach Tumorregression an der Fernmetastasierung des Primärtumors. Die Nachbeobachtungszeit dieser 86 Patienten seit der stereotaktischen Behandlung mit dem Gamma-Knife lag im median für das hochauflösende MRT (MPR-3D, T2w) bei 468,5 Tagen (95% KI: 347-611 Tagen) und im Ultraschall bei 528,5 Tagen (95% KI: 497,0- 595,0 Tagen). Bei 81 der 86 Patienten konnte eine signifikante Tumorregression nach der stereotaktischen Bestrahlung im hochauflösende MRT (MPR-3D, T2w) nachgewiesen werden. Nach einer Beobachtungszeit vom im median 73,0 Tagen (95% KI: 58,0- 84,0 Tage) zeigte sich in der MPR-3D gewichteten Sequenz des MRT eine signifikante Tumorregression. In der T2w gewichteten Sequenz betrug diese Zeit im median 78,0 Tage (95% KI: 61,0-92,0 Tage). Echographisch ließ bei 63 der 86 Patienten eine signifikante Tumorregression nach der sereotaktischen Präzisionsbestrahlung im Ultraschall nachweisen. Diese signifikante Tumorregression wurde im Ultraschall nach einer Nachbeobachtungszeit vom im median 137,0 Tagen (95% KI: 92,0- 182,0 Tagen) festgestellt. Der Unterschied bis zum Zeitpunkt (in Tagen) einer signifikanten Tumorregression zwischen hochauflösenden MRT(MPR-3D, T2w) und Ultraschall ist signifikant (p< 0,001). Bei 63 dieser 86 Patienten zeigte sich die Tumorregression nach der stereotaktischen Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife zuerst im hochauflösenden MRT(MPR-3D, T2w), bei 10 dieser 86 Patienten ließ sich diese zuerst im Ultraschall feststellen. Bei 89 dieser 100 Patienten konnte untersucht werden, ob und wann der Tumor nach kontinuierlicher Regression nicht mehr durch das hochauflösende MRT und/oder Ultraschall nachgewiesen werden kann. Insgesamt vier dieser 86 Patienten verstarben nach Tumorregression an Fernmetastasen des Primärtumors. Die Nachbeobachtungszeit dieser 89 Patienten betrug seit der stereotaktischen Behandlung mit dem Gamma-Knife im median für das hochauflösende MRT (MPR-3D, T2w) 431,0 Tagen (95% KI: 346,0- 609,0 Tagen) und im Ultraschall 531,0 Tagen (95% KI: 497,0-668,0 Tagen). Nach einer kontinuierlichen Tumorregression lag die geschrumpfte Tumorrestgröße bei 37 der 89 Patienten unter der sicheren Nachweisbarkeitsgrenze des hochauflösenden MRT in der 3D-MPR Wichtung. Die Beobachtungszeit bis die Tumorrestgröße unter die Nachweisbarkeit des hochauflösenden MRT in der 3D-MPR Wichtung fiel betrug dabei im median 284,0 Tage (95% KI: 202,0- 365,0 Tage). In der T2w Wichtung des hochauflösenden MRT fiel bei 38 der 89 Patienten die Tumorgröße nach der stereotaktischen Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife unter die Grenze der sicheren Nachweisbarkeit des Tumors. Dabei betrug die Zeit bis der Tumor nach kontinuierlicher Regression unter die Nachweisbarkeitsgrenze des hochauflösenden MRT in der T2w Wichtung fiel im median 279,5 Tage (95% KI: 186,0- 359,0 Tage). Im Gegensatz dazu ließ sich der Tumor nach kontinuierlicher Regression bei allen 89 Patienten mit dem Ultraschall nachweisen. Die maximale apikale Tumorhöhe der 37 Patienten, die sich mit dem MRT nicht mehr sicher nachweisen ließen, betrug im median 3,8mm (95% KI: 3,0- 4,6 mm). Bei den 38 Patienten, die nicht mehr sicher mit dem MRT in der T2w Wichtung nachgewiesen wurden, lag die maximale apikale Tumorhöhe im median bei 3,9 mm (95% KI: 3,0- 4,6 mm). Zusammenfassend ist somit festzuhalten, das ein Ansprechen von uvealen Melanom auf die stereotaktische Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife im Sinne einer Tumorregression zuerst im hochauflösenden MRT gesichert werden kann, bevor dies mit dem Ultraschall möglich ist. Anderseits können Regression- und / oder Vernarbungszeichen uveale Melanome mit dem Ultraschall in der weiteren Verlaufkontrolle noch nachgewiesen werden, während diese bereits mit dem hochauflösenden MRT nicht mehr sicher möglich ist.

Die Einschätzung der Prognose ist für die Therapie des Mammakarzinoms von großer Bedeutung und basiert heutzutage noch auf empirischen Daten. Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark gelten als Ursprungsort für die Fernmetastasierung. Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko können zum Zeitpunkt der Primärdiagnose durch den Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark individuell identifiziert werden. Mit konventionellen Screening- Methoden können persistierende isolierte Tumorzellen im Knochenmark nicht entdeckt und nicht im Verlauf beobachtet werden. Die immunzytochemische Untersuchung des Knochenmarks könnte eine Möglichkeit sein, um auch nach Resektion des Primärtumors bei krankheitsfreien Patientinnen noch eine Einschätzung der weiteren Prognose vorzunehmen. Daher wurde diese Studie initiiert, um den prognostischen Einfluss von persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom zu untersuchen. Bei 228 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom (pT1-2 pN0-3 M0 R0) wurden Nachpunktionen vorgenommen und der klinische Verlauf dokumentiert. Der Nachweis isolierter Tumorzellen im Knochenmarkaspirat erfolgte durch immunzytochemische Färbung mit dem Pan-Zytokeratin-Antikörper A45-B/B3 (Micromet, München). Das mediane Zeitintervall zwischen Erstdiagnose und Nachpunktion betrug 21,3 Monate. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 49,8 Monate. Insgesamt persistierten isolierte disseminierte Tumorzellen bei 29 (12,7%) der 228 Patientinnen. Das krankheitsfreie Überleben war signifikant mit dem Knochenmarkstatus bei Nachpunktion assoziiert. Das mittlere krankheitsfreie Überleben von Patientinnen mit einem negativen Knochenmarkstatus betrug 149,7 Monate. Bei Patientinnen mit persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark betrug das mittlere krankheitsfreie Überleben 86,5 Monate und Prognostischer Einfluss von persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark von Mammakarzinom- Patientinnen war signifikant verkürzt (p=0,0003; Log- Rank- Test). Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Knochenmarkbefund und Zeitraum bis zum Auftreten von Fernmetastasen zeigte sich, dass ein Auftreten von Fernmetastasen bei Patientinnen mit persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark signifikant (p=0,00001; Chi2- Test) häufiger war. Im Vergleich traten bei Patientinnen mit einem positiven Nachpunktionsergebnis im Mittel nach 89,8 Monate Fernmetastasen auf. Es zeigte sich, dass isolierte persistierende disseminierte Tumorzellen im Knochenmark einen unabhängigen signifikanten (p< 0,0001; Log- Rank- Test) prognostischen Faktor für einen verkürzten Zeitraum bis zum Auftreten eines Krankheitsrückfalls darstellen. Der prognostische Wert persistierender Tumorzellen war bei einem Nachpunktionszeitraum von 25 bis 42 Monaten nach Primärdiagnose signifikant (p=0,013; Log- Rank- Test). Die multivariate Analyse bestätigte den Knochenmarkstatus bei Nachpunktion als signifikanten unabhängigen Prognosefaktor für das Gesamtüberleben (p=0,002). Schlussfolgernd ist die Knochenmarkpunktion im rezidivfreien Intervall von prognostischer Bedeutung für das rezidivfreie und Gesamtüberleben von Mammakarzinom-Patientinnen. Da Patientinnen mit isolierten persistierenden Tumorzellen im Knochenmark eine ungünstige Prognose haben, könnte der Knochenmarknachpunktions- Status zukünftig eine Indikation zur sekundären adjuvanten Therapie darstellen. Der therapeutische Benefit einer solchen sekundäradjuvanten Therapieintervention muss in prospektiven Studien untersucht werden.

Fragestellung: Der Nachweis von CK+-KMM ist ein unabhängiger Prognosefaktor, der das primär auf den LK_Status ausgerichtete, aktuelle Tumorstaging beeinflussen könnte. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob CK+-KMM und LKM parallel nachweisbar und jeweils prognostisch Relevant sind. Methode: 300 KM-Aspirate und 1590 axilläre Level I LK von 150 nodal-negativer Patientinnen wurden mit monoklonalen anti-CK Antikörpern (A45-B/B3 und NCL-5D3) prospektiv analysiert und mit etablierten Prognosefaktoren verglichen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 39 Monate Ergebnisse: CK+-KMM fanden sich bei 44/150 (29%)und CK+-LKM bei 13/150 (9%) Patientinnen. ein CK+-Befund korrelierte nicht mit den etablierten Prognosefaktoren. Der Nachweis von CK+-KMM war nicht mit locoregionären Rezidiven aber mit Fernmetastasierung und tumorabhängigen Tod assoziiert. Der immunzytochemische LKM-Nachweis hatte keine prognostische Bedeutung. In der multiarianten Analyse blieb die CK-Positivität des KM ein unabhängiger Prognosefaktor mit einer Hazard-Ratio von 6,1 für ein verkürztes Gesamtüberleben. Schlussfolgerung: Hämatogene, nicht jedoch lymphogene Mikrometastasierung scheint ein unabhängiger Prognosefaktor für nodal-negative Patientinnen zu sein. Dies könnte als Stratifizierungskriterium in adjuvanten Therapiestudien eingesetzt werden und zukünftige chirurgische Strategien beeinflussen.