Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 04/19

Thu, 1 Dec 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4624/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4624/1/Prager_Muriel.pdf Prager, Muriel ddc:61

Thu, 1 Dec 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4663/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4663/1/Stefan_Finsterer.pdf Finsterer, Stefan

Diese Doktorarbeit entstand im Rahmen eines HIV-Projekt des Tropeninstitutes München in Tansania. Dabei wurden die serologischen Daten bei einer Infektion mit Syphilis innerhalb einer Gruppe von 600 Prostituierten ausgewertet. Das Problem des serologischen Nachweises von Syphilis ist, dass die verschiedenen Testverfahren nur jeweilig begrenzte Aussagekraft bezüglich Stadium und Aktivität der Krankheit haben. Das Ziel meiner Arbeit war daher, herauszufinden, ob mit den Informationen von IgM-AK-Testverfahren zusätzliche Rückschlüsse über die Aktivität und den Verlauf der Infektion mit Treponema pallidum gezogen werden können. Im Mittelpunkt standen dabei Fragestellungen wie Neuinfektion, fragliche Neuinfektion mit dem Verdacht auf biologisch falsch positive Reaktionen, Reinfektion, Heilung und Therapieversagen. Hierzu wurden aus 105 der mit Syphilis infizierten Frauen 56 ausgewählt. Zusätzlich zu den Standardtestverfahren RPR und TPPA – der Rapid Plasma Reagin Test ist ein unspezifischer Kardiolipintest, während der Treponema pallidum Agglutinationstest spezifische AK nachweist – wurden deren Blutproben mit zwei IgM-AK-Tests (dem Fluoreszenz Treponema Absorptionstest und einem neuen Banden-Immuno-Assay, das im Tropeninstitut Antwerpen evaluiert wird) untersucht. Dabei zeigte sich, dass die IgM-Tests die Neuinfektion nur in knapp der Hälfte der Fälle zeitlich früher nachweisen und nur in einem einzigen Fall eine Reinfektion diagnostizieren konnten. Ihre Stärke lag vor allem im Ausschluss von falsch positiven RPR-Ergebnissen bei fraglichen Neuinfektionen. Bei der Beurteilung ob und wann eine Heilung eintrat, konnten sie keinen Vorteil erlangen. Therapieversagen wurde durch die Tests als stabile seropositive Heilung (IgM negativ) gewertet. Insgesamt kann gesagt werden, dass die IgM-AK-Verfahren mit einer Sensitivität von 75% (FTA-ABS) respektive 85% (INNO-LIA) keinen entscheidenden Vorteil über die Standardtests erlangen konnten. Die Hoffnung mit Hilfe von neuen IgM-Tests einen Goldstandard in der Serodiagnostik der Syphilis zu etablieren, konnte anhand dieser Arbeit nicht erfüllt werden.

Thu, 1 Dec 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4715/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4715/1/Kriegmaier_Katharina.pdf Kriegmaier, Katharina

Das Karzinoembryonale Antigen Zelladhäsionsmolekül CEACAM-1 ist an interzellulären Adhäsionen beteiligt und begünstigt die Tumorangiogenese. In dieser Studie wurde die Expression von CEACAM-1 bei operablen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen und ihr prognostischer Einfluss untersucht. Primärtumoren von 145 Patienten mit operablen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen wurden mittels eines monoklonalen anti-CEACAM-1 Antikörpers immunhistochemisch untersucht. Die CEACAM-1 Expression wurde in 3 Kategorien eingeteilt: niedrig: £33% gefärbte Tumorzellen, intermediär: >33% und

Es wurde in dieser Studie gezeigt, dass, trotz eines hohen Magnetfeldes im Magnetresonaztomographen pathologische Hinrströme im EEG abgeleitet werden können und ein fokaler Epilepsieherd mittels Korrelation des EEGs und der funktionellen Magnetresonaztomographie (BOLD Effekt) signifikant dargestellt werden kann. Die genaue anatomische Idenifizierung des epileptogenen Herdes im fMRT bietet eine neue diagnostische Möglichkeit in der Epilepsiechirurgie.

Durch die Kombination verschiedener experimenteller Methoden konnten in der vorliegenden Arbeit zahlreiche Elemente eines bislang unbekannten GABAergen Steuerungssystems in der Nebennierenrinde nachgewiesen werden. Neben Markern neuroendokriner Differenzierung wie Syntaxin und VAMP-2 konnten sowohl endogene GABA-Produktion als auch GABA-Rezeptoren in steroidproduzierenden Zellen der Nebenniere identifiziert werden. Die Schlüsselenzyme GAD und VIAAT, die für die Synthese und Speicherung von GABA verantwortlich sind, wurden mittels immunologischer und molekularbiologischer Verfahren in adrenokortikalen Zellen lokalisiert. Außerdem wurde die Aktivität von GAD in einem in vitro-Assay nachgewiesen. Daneben wurden GABAA-Rezeptor-Untereinheiten und GABAB-Rezeptoren, darunter die Spleissvariante GABAB(1e), in der Nebennierenrinde vorgefunden. Diese Befunde wurden durch Untersuchung menschlicher und tierischer Gewebe sowie einer menschlichen Nebennierenrinden-Tumorzelllinie (NCI-H295R) gewonnen. Die ausgeprägten Übereinstimmungen zwischen den verschiedenen Modellsystemen unterstreichen dabei die Relevanz der Ergebnisse. Weitergehende Untersuchungen haben zudem ergeben, dass den GABAB-Rezeptoren in der Nebennierenrinde funktionelle Signifikanz zukommt: durch die Modulation von T-Typ Calcium-Strömen interagieren sie mit einem wichtigen Signalweg, dessen Bedeutung für die Steuerung der Steroid-Biosynthese gut belegt ist. In diesem Zusammenhang wurden in der vorliegenden Arbeit auch bereits publizierte Erkenntnisse zur Expression von Calciumkanälen in der Zona glomerulosa bestätigt und durch die Untersuchung humanen Gewebes erweitert. Die in der Ratte festgestellte Lokalisation des GABAergen Systems in der Zona glomerulosa, in Kombination mit dem beobachteten Einfluss von GABAB-Rezeptoren auf Calciumkanäle, deckt sich unter funktionellen Gesichtspunkten gut mit der besonderen Bedeutung des Calcium-Signalwegs für die Regulation der Aldosteronproduktion. Hingegen konnte in der vorliegenden Arbeit weder ein deutlicher Einfluss von adrenokortikalen GABAB-Rezeptoren auf die cAMP-Signaltransduktionskaskade, noch eine Beeinflussung des Proliferationsverhaltens von NCI-H295R-Zellen durch GABAerge Stimulantien festgestellt werden. Die Klärung der physiologischen Rolle von GABA im Kortex der Nebennieren bedarf noch weiterer Forschungsanstrengungen. Insbesondere ist die Frage, ob eine GABAerge Modulation des Calciumeinstroms durch T-Typ-Kanäle tatsächlich die Produktion von Steroidhormonen beeinflusst, noch unbeantwortet. Zudem existieren auffällige Unterschiede in der Verteilung von GAD, VIAAT und GABAB(2) zwischen der Nebennierenrinde der Ratte, verglichen mit der des Menschen. Daher muss noch genauer untersucht werden, ob sich auch die funktionelle Bedeutung von GABA in diesen Spezies unterscheidet. In vivo-Experimente in Ratten, die akutem Stress ausgesetzt wurden, zeigten aber, dass die Verabreichung von Baclofen die Kortikosteron-Konzentration im Blut beeinflusst [95] und unterstreichen somit eine mögliche Rolle von GABA in der Kontrolle der Nebennieren-Funktion. Zusammengefasst zeigen die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse, dass in der Nebennierenrinde ein bislang unbekanntes, lokales GABAerges Signaltransduktionssystem existiert. Dieser Befund sollte zusammen mit ähnlichen, gut dokumentierten Befunden aus anderen endokrin aktiven Geweben wie der Adenohypophyse, dem endokrinen Pankreas und dem Hoden betrachtet werden. In diesen breiteren Kontext gestellt, unterstützt die vorliegende Arbeit das Konzept, dass GABA nicht nur ein wichtiger Neurotransmitter im ZNS ist, sondern auch ein weit verbreitetes Signalmolekül in peripheren Organen darstellt.

Wed, 30 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4592/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4592/1/Gerlach_Roman.pdf Gerlach, Roman ddc:610, ddc:600

Tue, 29 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4582/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4582/1/Huth__Stephanie.pdf Huth, Stephanie

Die Lyme-Borreliose, ausgelöst durch den Erreger B. burgdorferi s.l., ist die häufigste von Zecken übertragene Infektionserkrankung der nördlichen Hemisphäre. Der B. burgdorferi s.l. Komplex besteht mittlerweile aus mindestens elf definierten Spezies. In Europa ist für die drei Spezies B. burgdorferi s.s., B. afzelii und B. garinii eine Humanpathogenität gesichert, für B. valaisiana wird sie zumindest vermutet. Anhand des Oberflächenproteins OspA wurden für Europa mindestens sieben verschiedene OspA-Typen definiert. Die Spezies B. burgdorferi s.s. und B. afzelii sind homogen in ihrem OspA-Typ und entsprechen Typ 1 und 2. Die Spezies B. garinii hingegen ist wesentlich heterogener und lässt sich in fünf OspA-Typen (3 bis 7) differenzieren. Die Heterogenität der Borrelien in Europa hat wichtige Implikationen für die Pathogenitätsforschung (u. a. Organotropsimus), da verschiedene Spezies bzw. OspA-Typen möglicherweise mit unterschiedlichen klinischen Manifestationsformen der Lyme-Borreliose assoziiert sind. Außerdem beeinflusst die Heterogenität maßgeblich die Entwicklung von einem europäischen Impfstoff und von diagnostischen und epidemiologischen Testsystemen. Valide Daten zur Verteilung der Spezies und OspA-Typen sind somit Vorraussetzung für derlei Entwicklungen. Jedoch ist das bisher vorhandene Datenmaterial, besonders in Bezug auf die Verteilung der OspA-Typen, sehr begrenzt, was möglicherweise auch an dem hohen Aufwand und den Kosten bisher beschriebener Differenzierungsmethoden liegt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden einfache und zuverlässige OspA-PCR basierende Methoden entwickelt die einen sensitiven Nachweis und eine Differenzierung aller in Europa relevanten B. burgdorferi s.l. Spezies erlauben. Im Gegensatz zu vielen bisher veröffentlichten PCR Protokollen wurde die Sensitivität der Methoden mit einem umfangreichen Panel von 9 B. burgdorferi s.l. Stämmen der verschiedenen Subtypen evaluiert und die Spezifität durch Testung von 18 verwandten Spirochäten abgesichert. Nur so kann bei der Heterogenität der Borrelien die Sensitivität und Spezifität einer PCR ausreichend evaluiert werden. Die hier entwickelte RFLP Analyse erlaubt eine Differenzierung aller in Europa relevanten Spezies und zusätzlich der fünf OspA-Typen von B. garinii. Sie stellt somit ein ideales Werkzeug für notwendige epidemiologische Untersuchungen zur Heterogenität von B. burgdorferi s.l. in Europa dar. Im Weiteren ist, im Gegensatz zu vielen etablierten Typsisierungsmethoden, eine zuverlässige Differenzierung von Doppelinfektionen möglich, wie sie in Zecken und klinischem Material schon mehrfach beschrieben sind. Die entwickelte Multiplex-PCR erlaubt eine schnelle und sehr einfache Differenzierung der klinisch relevanten Spezies B. burgdorferi s.s., B. afzelii, B. garinii und B. valaisiana in einem Reaktionsansatz. Sie stellt das erste beschriebene Multiplex-PCR-Protokoll zur Differenzierung von B. burgdorferi s.l dar. Der LightCycler ist eine schnelle, moderne real-time-PCR Methode. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals ein LightCycler-Protokoll entwickelt, das eine Differenzierung der in Europa relevanten Spezies und mit Einschränkungen auch der verschiedenen OspA-Typen von B. garinii erlaubt. In einer Pilotstudie wurde die Verteilung von Borrelia-Spezies und OspA-Typen in Zecken und in klinischem Material untersucht. Die Borrelienpopulationen aus den Zecken der verschiedenen Sammelgebiete zeigten eine ausgeprägte Mikro- und Makroheterongenität, wobei aufgrund der Inkonstanz der Verteilungsmuster über die Zeit keine lokalen Vorhersagen über das Vorkommen einzelner Subtypen gemacht werden konnten. Ein interessanter Befund war die hohe fokale Prävalenz von OspA-Typ 4 in einem Gebiet, da diesem OspA-Typ möglicherweise eine herausragende pathogenetische Bedeutung zukommt und er bisher nur selten in Zecken gefunden wurde. Die Differenzierung von Borrelien aus klinischem Material erlaubt Rückschlüsse auf wichtige pathogenetische Zusammenhänge und Assoziationen. Bei den durchgeführten Untersuchungen konnte eine Assoziation von B. afzelii mit kutanen Manifestationen der Lyme-Borreliose bestätigt werden. Bei der Differenzierung von Isolaten von Patienten mit Neuroborreliose zeigte sich wie schon in vorangegeangenen Studien eine Dominanz der Spezies B. garinii und auf der Ebene der OspA-Typen Verteilung interessante Unterschiede in der in Bezug auf das Alter der untersuchten Patienten. Insgesamt wurde in dem untersuchten Material neben B. burgdorferi s.s., B. afzelii, B. valaisiana und allen fünf OspA-Typen von B. garinii auch die Genospezies Borrelia A14S sowie B. bissettii detektiert. Borrelia A14S stellt eine erst kürzlich beschriebene neue Genospezies von B. burgdorferi s.l. dar, deren Verteilung in Europa noch weitgehend unbekannt ist. Der Nachweis von B. bissettii aus einer Liquorprobe ist die erste Beschreibung dieser Spezies in Deutschland und wirft Fragen über ihre - bisher vermutete - Apathogenität auf. Die erhaltenen Prävalenzdaten der verschiedenen Borrelien stellen einen Schritt zur Erarbeitung einer epidemiologischen Basis für die Entwicklung eines zuverlässigen Impfstoffs und diagnostischer und epidemiologischer Testsysteme in Europa dar. Aufgrund der Unterschiede der Borrelienpopulationen in verschiedenen geographischen Regionen sind hierfür aber weitere breitgefächerte Untersuchungen auf dem ganzen Kontinent nötig. Die in dieser Arbeit entwickelten, breit evaluierten und einfachen durchzuführenden Methoden stellen für derlei Untersuchungen eine praktikable methodische Basis dar.

Fragestellung: Der Nachweis von CK+-KMM ist ein unabhängiger Prognosefaktor, der das primär auf den LK_Status ausgerichtete, aktuelle Tumorstaging beeinflussen könnte. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob CK+-KMM und LKM parallel nachweisbar und jeweils prognostisch Relevant sind. Methode: 300 KM-Aspirate und 1590 axilläre Level I LK von 150 nodal-negativer Patientinnen wurden mit monoklonalen anti-CK Antikörpern (A45-B/B3 und NCL-5D3) prospektiv analysiert und mit etablierten Prognosefaktoren verglichen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 39 Monate Ergebnisse: CK+-KMM fanden sich bei 44/150 (29%)und CK+-LKM bei 13/150 (9%) Patientinnen. ein CK+-Befund korrelierte nicht mit den etablierten Prognosefaktoren. Der Nachweis von CK+-KMM war nicht mit locoregionären Rezidiven aber mit Fernmetastasierung und tumorabhängigen Tod assoziiert. Der immunzytochemische LKM-Nachweis hatte keine prognostische Bedeutung. In der multiarianten Analyse blieb die CK-Positivität des KM ein unabhängiger Prognosefaktor mit einer Hazard-Ratio von 6,1 für ein verkürztes Gesamtüberleben. Schlussfolgerung: Hämatogene, nicht jedoch lymphogene Mikrometastasierung scheint ein unabhängiger Prognosefaktor für nodal-negative Patientinnen zu sein. Dies könnte als Stratifizierungskriterium in adjuvanten Therapiestudien eingesetzt werden und zukünftige chirurgische Strategien beeinflussen.

Die Dysferlinopathie ist eine Erkrankung aus dem Formenkreis der Gliedergürtel-Muskel-dystrophien. Sie wird verursacht durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen, die drei klinisch heterogene Phänotypen verursachen können: Die Gliedergürtel-Muskeldystrophie Typ 2B (LGMD2B), die Miyoshi Myopathie (MM) und die distale anteriotibiale Myopathie (DMAT). Betroffen sind initial dementsprechend unterschiedliche Muskelgruppen. Um ein zuverlässiges Diagnosesystem zu etablieren und einen Beitrag zur klinischen und therapeutischen Bedeutung der molekularen Diagnostik sowie zum Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung zu leisten, wurden 17 Patienten untersucht. Bei sechs Patienten wurden bei der molekulargenetischen Diagnostik Mutationen des Dysferlin-Gens gefunden. Diese Ergebnisse wurden mit den Befunden von klinischen und technischen Untersuchungen sowie der Proteindiagnostik von Dysferlin und den möglichen Interaktionspartnern Caveolin-3 und Calpain-3 korreliert. Bei fünf dieser sechs Patienten konnte die Diagnose einer Dysferlinopathie gestellt werden, bei zehn Patienten wurde die Erkrankung ausgeschlossen, in zwei Fällen gelang weder der sichere Ausschluss noch der Nachweis einer Dysferlinopathie. Hinsichtlich der Proteininteraktionen des Dysferlin konnte im Rahmen der durchgeführten Proteindiagnostik ein deutlicher Hinweis für eine Interaktion mit den Proteinen Caveolin-3 und Calpain-3 erbracht werden. Welchen genauen Charakter die Interaktion zwischen Dysferlin und Caveolin-3 und Calpain-3 hat, muss noch weiter erforscht werden, denn feste "regelhafte" Auswirkungen der hier gefundenen Dysferlin-Mutationen z.B. auf den Phänotyp der Erkrankung konnten in dieser Arbeit nicht festgestellt werden. In diesem Kontext muss auch die Rolle von Mutationen noch weiter aufgeklärt werden, die in den C2-Domänen zu liegen kommen. Diesbezüglich können die hier dargestellten Ergebnisse zusammen mit den Daten zukünftiger Studien zur pathogenetischen Klärung beitragen. Es konnte die diagnostische Eignung der hier beschriebenen molekulargenetischen Untersuchung bei dieser heterogenen Erkrankung gesichert und darüber hinaus ein Beitrag zum pathophysiologischen Verständnis der Erkrankung hinsichtlich der Bedeutung der C2-Domänen des Dysferlins und der Proteininteraktionen geleistet werden. Die Ergebnisse bieten, neben der Bedeutung für den einzelnen Patienten, eine Grundlage für die weitere Erforschung der Dysferlinopathie.

The aim of this project was to describe the localization and the histological characteristics of a generally unknown group of neurons in the brainstem of the macaque and find homologous cell groups in man. These cells are scattered in several clusters and are known to project to the cerebellar flocculus. Büttner-Ennever und Büttner called them “cell groups of the paramedian tract” (PMT cell groups). The physiological roll of these cells could lie in the stabilization of gaze holding. 1) In this thesis the cell groups are named consecutively PMT-1 to PMT-6 from caudal to rostral. In an attempt to highlight these neurons, we tested them with a battery of “markers”. The following staining procedures were used as “markers”: • enzymatic detection of acetylcholine-esterase(AchE) • enzymatic detection of cytochrome-c-oxidase (COE) • cytochrome-c-oxidase immunocytochemistry (CO) • calretinin immunocytochemistry (CR) • calbindin immunocytochemistry (CB) • parvalbumin immunocytochemistry (PAV) • serotonin immunocytochemistry (5-HT) The results showed that the enzymatic detection of AchE and COE highlighted the PMT cell groups and their neuropile most clearly in macaque. AchE and COE were used as markers for the putative homologous cells in man. However the PMT-6 cell group was not identifiable in man with AchE or COE. The intensive neuropile staining was an important feature to identify the PMT cell groups. On the other hand the cytochrome-c-oxidase immunocytochemistry (CO) illustrated the cytoarchitecture better. 2) After the injection of 3H-leucine into premotor regions for horizontal or vertical eye movements in macaque monkeys, Büttner-Ennever et al. (1989) described labeled terminals were found in PMT cell regions. In order to check the validity of our histological markers, we compared the results with the tract tracing results in the PMT-cell regions. Thus the PMT neurons could be defined by their inputs from premotor regions. There were also found to be the region with intensive neuropil staining with AchE and COE. We were able to distinguish the PMT neurons that mainly received horizontal premotor inputs and others that mainly received vertical ones. 3) The PMT neurons are localized near the midline of the brainstem close to the raphe neurons, which are serotoninergic. This is one reason why there are sometimes mistaken for raphe neurons (McCrea et al., 1987a,b). By means of the immunocytochemical markers 5-HT (macaque) and PH8 (man) we could outline the serotoninergic “raphe neurons” and could distinguish them from the PMT neurons. In the same way we could differentiate the motoneurons from the PMT neurons in the abducens nucleus by highlighting the motoneurons with the immunocytochemical marker ChAT. 4) A clear difference in cell morphology between PMT cells and raphe cells was also found. In both macaque and man the nucleus of PMT cellsomata were larger and more clearly visible than in raphe neurons. Insofar as the PMT cells in macaque could be clearly localized and also the homologue groups in man could be found, the aim of this thesis was achieved. Additionally we could show that the cell groups PMT-1, PMT-2, PMT-3, PMT-4a, PMT-5a and PMT-5c are associated mainly with vertical premotor inputs. The groups PMT-4b and PMT-5b were mainly associated with horizontal premotor inputs. The groups PMT-4b, PMT-5b and PMT-5c were described here for the first time and must be verified in future studies.

Ziel der Arbeit war, die prädiktive Validität der Prognoseinstrumente ILRV, HCR-20 und PCL-R zu vergleichen und den VRAG erstmals an einer deutschen Stichprobe zu validieren. Hierzu wurde das englische Originalmanual des VRAG und des SORAG ins Deutsche übersetzt. Zu Beginn der Studie lagen die Ergebnisse von Voruntersuchungen vor, in denen unter anderem die prognostische Überlegenheit der modifizierten Basisrate für Rückfälligkeit, des PCL-R Gesamtwertes und der historischen Variablen festgestellt worden war. Diese Ergebnisse wurden an der vorliegenden Stichprobe getestet. Die Prognoseinstrumente wurden anhand von Gutachten für 136 Straftäter ausgefüllt, die 1994 und 1995 an der Universität München auf Schuldunfähigkeit hin begutachtet worden waren. Das Ergebniskriterium Rückfälligkeit wurde im März 2003 für die Probanden anhand der Einträge in das Bundeszentralregister seit ihrer Begutachtung ermittelt. Die durchschnittliche time-at-risk betrug 58.06 Monate. 43 von 113 Probanden (38.1%) wurden rückfällig, 21 Probanden mit einem gewalttätigen Rückfall, 22 Probanden mit einem nicht-gewalttätigen Rückfall. Die prädiktive Validität der Prognoseinstrumente wurde mittels der AUC in ROC- Analysen bestimmt. Die erstmalige Validierung des VRAG an einer deutschen Stichprobe wurde durch verschiedene Untersuchungen ergänzt: Korrelation mit der Rückfälligkeit für Probanden mit VRAG-Summenwerten unter oder über dem Mittelwert, ROC-Analysen für die gesamte Stichprobe, für Probanden mit gewalttätigen Indexdelikten und für das Ergebniskriterium Rückfälligkeit allgemein bzw. gewalttätige Rückfälligkeit, Korrelation der beobachteten Rückfallsrate mit der von den Autoren des VRAG vorhergesagten Rückfallswahrscheinlichkeit für die 9 Gruppen der VRAG Summenwerte und die Kaplan-Meier Überlebensanalyse für Probanden mit VRAG Summenwerten über und unter dem Mittelwert. Der VRAG Gesamtwert (AUC .703), die modifizierte Basisrate (AUC .661) und der PCL-R Gesamtwert (AUC .630) korrelierten am besten mit der Rückfälligkeit, sie sollten standardisiert in die klinische Beurteilung des Rückfallrisikos aufgenommen werden. Der VRAG weist auch für diese deutsche Stichprobe die höchste prädiktive Validität aller Prognoseinstrumente auf. Entwicklungsmethode und Bewertungssystem des VRAG stellen wichtige Grundlagen für die zukünftige Prognoseforschung dar. Die Validierung des im Aufbau dem VRAG ähnlichen SORAG für Sexualstraftäter steht in Deutschland noch aus.

Eine Modulation von Ernährungsfaktoren wurde als möglicher Einflussfaktor auf das Risiko für Typ 1 Diabetes-assoziierte Autoimmunität vermutet. Ziel der Arbeit war es, festzustellen, ob die Stilldauer, die Einführung von industriell hergestellter Säuglingsmilchnahrung, das Zufüttern von Beikost oder der Zeitpunkt der erstmaligen Gabe glutenhaltiger Nahrungsmittel Einfluss auf die Entwicklung von Diabetes- oder Zöliakie-assoziierten Autoantikörper haben. Als Studienkollektiv dienten 1610 Kinder der deutschen BABYDIAB-Studie, der Eltern an Typ 1 Diabetes erkrankt sind. Die Stilldauer hatte keinen Einfluss auf die Diabtes-assoziierte Autoimmunität. Industrielle Säuglingsmilchnahrung reduzierte in einer HLA-Risikogruppe das Diabetes-Risiko, hatte aber in der gesamten Popultion keinen Einfluss. Eine frühe Einführung von glutenhaltigen Nahrungmitteln war - insbesondere in der HLA-Risikogruppe - ein potenter Risikofaktor für die Entwicklung von Diabetes-assoziierter Autoimmuniät. Glutenfreie Beikost veränderte das Risiko für Diabetes-Autoantikörper nicht. Keiner der untersuchten Ernährungsfaktoren wirkte sich auf die Entwicklung von Zöliakie-assoziierten Autoantikörpern aus.

Die vorliegende Studie hat die Untersuchung von Veränderungen des Geruchs- und Geschmackssinnes bei Menschen ab dem 60.Lebensjahr mit deren Auswirkungen auf die Lebensqualität zum Gegenstand. Die Ergebnisse wurden mit Hilfe eines Fragebogens ermittelt, der von insgesamt 1013 Probanden ausgefüllt wurde und Fragen zum Riechen, Schmecken und zur Lebensqualität enthält.

Thu, 24 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4652/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4652/1/Sinzker_Wolfgang.pdf Sinzker, Wolfgang ddc:600, ddc:610, Medizinische

Der anteriore Gyrus cinguli (ACC) ist eine zentrale Struktur des rostralen limbischen Systems, die in den letzten Jahren zunehmend in das Interesse der psychiatrischen Forschung rückte. Bei schizophren Erkrankten treten häufig Störungen der Aufmerksamkeit, des Antriebs und der Affekte auf. Bei der Realisierung dieser Funktionen nimmt der ACC eine wichtige Rolle ein. Sowohl regionale in-vivo Aktivitätsmessungen als auch postmortale Untersuchungen weisen auf eine Alteration dieser Gehirnstruktur bei schizophrenen Störungen hin. Frühere morphometrische in-vivo Studien benutzten unterschiedliche Grenzdefinitionen und sind durch die Untersuchung verschiedener Teilbereiche des ACC schwer vergleichbar. Die vorliegende Studie untersuchte standardisiert mit der strukturellen Kernspintomographie, sowie unter Anwendung eines etablierten Datenverarbeitungsverfahrens (BRAINS) die Volumina der grauen Substanzklasse des rechts- und linkshemisphärischen ACC bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Personen. Es wurde auf die Auswahl einer genau definierten Gruppe männlicher Patienten hoher Fallzahl und eine nach Alter, Geschlecht, Händigkeit und Ausbildungsniveau entsprechenden Kontrollgruppe geachtet. Um selektive Veränderungen einzelner Bereiche des anterioren Gyrus cinguli aufzuzeigen, wurde die Gesamtstruktur in vier Subregionen eingeteilt. Es konnten unter Betrachtung des gesamten ACC und seiner vier Subregionen signifikante Gruppendifferenzen beobachtet werden. Die Volumenreduktionen stellten sich überwiegend rechtshemisphärisch und in den rostralen Anteilen dar. Ebenfalls ließ sich eine inverse Korrelation von Volumenreduktionen des ACC mit schizophrenen "Positivsymptomen" nachweisen. Die Zusammenhänge zwischen den klinischen Daten und verminderten Volumina zeigten sich ebenfalls überwiegend im vorderen Abschnitt des anterioren Gyrus cinguli. Positive Korrelationen zwischen produktiv-psychotischen Symptomen und einem reduzierten Ausmaß des ACC zeigten sich ausschließlich linkshemisphärisch. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass an einer großen Patientenstichprobe strukturelle Veränderungen des anterioren Gyrus cinguli bei schizophren Erkrankten aufgezeigt wurden. Die Rolle des ACC in der Pathophysiologie schizophrener Erkrankungen sollte in Zukunft beispielsweise durch die kombinierte Anwendung struktureller und funktioneller Bildgebungsverfahren, sowie durch Longitudinalstudien weiter abgeklärt werden.

Das hepatorenale Syndrom (HRS) ist ein akutes, funktionelles Nierenversagen und stellt eine häufige und schwerwiegende Komplikation der Leberzirrhose dar. Die Diagnose wird dabei meist recht spät gestellt, wobei die Prognose sehr schlecht ist. Wünschenswert wäre es, das Risiko für die Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms möglichst früh einschätzen zu können. Pathophysiologisch wurde bei Patienten mit HRS eine ausgeprägte Vasokonstriktion im Bereich der Nierenrinde nachgewiesen. Wegen der erst im späten Stadium einsetzenden Veränderung der Retentionsparameter und der Kreatinin Clearance bei Patienten mit Leberzirrhose stellte sich die Frage nach nichtinvasiven Techniken, um den Grad der renalen Vaso- konstriktion zu bestimmen. Die dopplersonographische Bestimmung des Resistance Index (RI) an arteriellen Gefäßen ist die gängige Methode zur indirekten Bestimmung des Gefäßwiderstandes. Der RI wird nach folgender Formel berechnet: RI = (vmax Systole – v max Diastole) / v max Systole Der klinische Nutzen und Stellenwert der renalen RI Messung bei Patienten mit Leber- zirrhose wurde bisher nicht klar definiert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erhebung von renalen RI Werten sowie von Begleitparametern bei Patienten mit Leberzirrhose. Dabei stellte sich die Frage, ob der renale RI Wert mit dem Schweregrad der Leberzirrhose korreliert und wie sich die RI Werte in Abhängigkeit zur Nierenfunktion verhalten. Als Nebenzielkriterien galten die Evaluierung von renalen RI Normwerten bei Patienten ohne Leber- und Nierenerkrankungen, die Prüfung auf Altersabhängigkeit und geschlechtsspezifische Unterschiede sowie der Vergleich der definierten Messstellen. Darüber hinaus wurde der renale RI bei Patienten mit einer Fettleber im Vergleich zur Kontrollgruppe gemessen. Die ermittelten Werte dienen weiterführend als Ausgangsbasis einer als Verlaufs- beobachtungsstudie angelegten Untersuchung. Von Januar bis Oktober 2003 wurden 224 Patienten untersucht. 159 Patienten wurden in die prospektiv-kontrollierte Studie eingeschlossen und in vier Gruppen eingeteilt: Gruppe 1: 21 Patienten mit Leberzirrhose und Aszites Gruppe 2: 25 Patienten mit Leberzirrhose ohne Aszites Gruppe 3: 35 Patienten mit einer Fettleber Gruppe 4: 78 Patienten mit unauffälligem Leber- und Nierenbefund (Kontrollgruppe). Klinische und laborchemische Parameter sowie die sonographische Untersuchung des Abdomens dienten der Diagnosesicherung und der Einteilung des Schweregrades der Leberzirrhose. Vervollständigt wurde die bildgebende Diagnostik durch Befunde aus der Ösophagogastroduodenoskopie sowie aus radiologischen Zusatzuntersuchungen wie CT oder MRT. In Einzelfällen wurde die Leberzirrhose durch eine Leberbiopsie histologisch gesichert. Der RI wurde bei allen Patienten an der rechten und linken Niere jeweils an zentralen (Arteriae segmentales bzw. Aa. interlobares) und peripheren (Arteriae arcuatae bzw. Aa. interlobulares) Nierengefäßen bestimmt. Die statistische Analyse der Messergebnisse erfolgte mittels H Test nach Kruskal und Wallis. Der Einfluss des Alters auf den RI Wert wurde mittels Varianz- und Regressionsanalyse statistisch erfasst. Innerhalb der jeweiligen Gruppen waren die RI Werte von rechter zu linker Niere sowie von zentralem zu peripherem Messort vergleichbar. Tendenziell ließen sich geringgradig niedrigere renale RI Werte bei peripherer gegenüber zentraler Messung feststellen. Geschlechtsspezifische Unterschiede waren erwartungsgemäß nicht nach- zuweisen. Im Vergleich zur Literatur konnte an einem relativ großen Patientenkollektiv der Kontrollgruppe eine Altersabhängigkeit des renalen RI bestätigt werden. Erwachsene mit unauffälligem Leber- und Nierenbefund zeigten eine positive Korrelation des renalen RI mit dem Alter. Mittels Regressionsanalyse konnten Richtwerte für verschiedene Altersgruppen des Kontrollkollektivs evaluiert werden. Der Vergleich der renalen RI Werte zwischen den Patienten mit einer Fettleber (Gruppe 3) und der Kontrollgruppe ergab keinen signifikanten Unterschied. Das Ergebnis ist schlüssig, da mit einer Vasokonstriktion der Nierengefäße bei Patienten mit einer Fettleber nicht zu rechnen war. Im Gegensatz dazu ließen sich bei den Patienten mit Leberzirrhose aus Gruppe 1 sowie Gruppe 2 an allen vier renalen Messorten (rechts zentral, rechts peripher, links zentral und links peripher) signifikant höhere RI Werte im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe (jeweils p < 0,01) feststellen. Darüber hinaus lagen die renalen RI Werte der Patienten mit Leberzirrhose und Aszites im Vergleich zu den Patienten mit Leberzirrhose ohne Aszites (Gruppe 1 vs. Gruppe 2) signifikant höher (p < 0,01). Bei diesen Berechnungen wurde das Patientenalter als Kovariate eingerechnet, um den Einfluss des Alters auf den renalen RI Wert zu egalisieren. Unter den 46 Patienten mit Leberzirrhose befanden sich 6 Patienten, die unter Beachtung der Ein- und Ausschlusskriterien mit erhöhten Serumkreatininwerten in die Auswertung aufgenommen wurden. Patienten mit HRS befanden sich nicht darunter. Patienten mit Leberzirrhose und erhöhtem Serumkreatinin wiesen höhere renale RI- Werte gegenüber Patienten mit Leberzirrhose und normalem Serumkreatinin auf. An drei Messstellen waren die Unterschiede signifikant, an einer Messstelle lag der p Wert am Rande der Signifikanz. Die Begründung für diese Ergebnisschwankung liegt vermutlich in der niedrigen Anzahl von Patienten mit Leberzirrhose und erhöhtem Serumkreatinin. Unter den Leberzirrhosepatienten mit normalem Serumkreatinin zeigten sowohl diejenigen mit Aszites als auch ohne Aszites im Mittel signifikant höhere RI Werte als die Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Leberzirrhose und normalem Serum- kreatinin zeigten 48 % renale RI Werte > 0,70. In der Literatur wird häufig ein RI > 0,70 mit einem erhöhten Risiko für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein HRS in Verbindung gebracht, Verlaufsuntersuchungen mit erneuter RI Messung fehlen jedoch bisher. Möglicherweise stellt die renale RI Messung einen sensibleren Parameter für eine beginnende Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit fortgeschrittener Leber- zirrhose dar. Um diese Frage zu klären und zu prüfen, welche Relevanz die renale RI- Messung bei der Früherkennung von Risikopatienten für ein HRS aufweist, ist eine Beobachtung der Patienten mit Leberzirrhose im Langzeitverlauf notwendig. Die in der vorliegenden Arbeit erzielten Ergebnisse dienen einer bereits begonnenen Verlaufsstudie als Ausgangsbasis. Nach mindestens 12 monatiger Nachbeobachtungs- zeit werden bei den Patienten mit Leberzirrhose erneute RI Messungen und weitere Verlaufsuntersuchungen durchgeführt. Patienten mit Leberzirrhose und erhöhten renalen RI Werten bei normalem Serumkreatinin sind dabei von besonderem Interesse.

Data from 264 patients with surgically treated breast cancer were retrospectively analysed with regard to the treatment effect of extending the adjuvant radiotherapy to include the axillary, intrammamarian, or supraclavicular lymph nodes. The rate of nodal recurrence was 2,7% after extended therapy and 0,8% after local therapy alone. Relapse-free survival was significantly longer after local therapy alone that after extended therapy. The only significant factor in the Cox model was T-status, which dominated over the treatment effect.

Die vorliegende Studie prüfte an gesunden Probanden, ob die Reaktionen der Atmung und Standmotorik auf erwartete und unerwartete Störungen des Körpergleichgewichts im Sinne von plastischen Lernprozessen modifzierbar sind. Anhand von Patienten mit degenerativen Kleinhirnatrophien wurde untersucht, ob das Kleinhirn an der Entstehung, Adaptation und Integration derartiger Reaktionsmustern beteiligt ist. Zu Beginn der Versuche wurde die Atmung der Probanden bei ruhigem Stand aufgezeichnet. Gleichzeitig wurden die standmotorischen Reaktionen der Mm. gastocnemius und tibialis anterior, sowie die Körperschwerpunktskräfte registiert. In der ersten Versuchsanordnung wurden unerwartete,rampenförmige Plattformkippungen benützt, die innerhalb verschiedener Abschnitte des Atemzyklus appliziert wurden. Im zweiten Versuchsparadigma wurden dagegen erwartete,kontinuierlich-sinusförmige Plattformbewegungen unterschiedlicher Frequenz verwendet. Unerwartete Plattformkippungen führten bei den gesunden Probanden abhängig vom gestörten, respiratorischen Phasenabschnitt zu einer Verkürzung der Atemphasen, wobei die Exspirationsphase stärker als die Inspirationsphase betroffen war. An den Phasenübergängen war dieser modulatorische Effekt am ausgeprägtesten. Dagegen war die Variabilität der Atmung hier deutlich niedriger als bei Perturbationen innerhalb der frühen und mittleren exspiratorischen Phasenabschnitte. Im Gegensatz zur Atmung ließen sich in den Reaktionen der Muskeln und in dem aus den Kräften ermittelten Schwerpunktstrajektor keine atemphasenabhängigen Veränderungen feststellen. Erwartete Störungen des Körpergleichgewichts induzierten bei den gesunden Probanden eine individuell unterschiedlich starke Kopplung von Atem- und Plattformrhythmus. Diese Kopplung war bei Plattformfrequenzen im Bereich der Atemruhefrequenz am größten. In Richtung der unteren und oberen Grenze des untersuchten Frequenzbereichs, die beim Drittel und Dreifachen der Atemruhefrequenz lag, nahm diese Kopplung ab. Die Reaktionen des M. gastrocnemius waren v.a. bei höheren Frequenzen stärker als die des M. tibialis anterior an die Plattformbewegung gekoppelt. Wie bei der Atmung ließ sich bei den muskulären Reaktionen eine Abnahme der Kopplung in den oberen und unteren Frequenzbereichen feststellen. In allen Versuchsserien zeigten die Patienten eine im Vergleich zu den gesunden Probanden reduzierte respiratorische Anpassungsfähigkeit. Bereits in der Ruhemessung wies die Patientengruppe eine höhere Atemfrequenz bei geringeren respiratorischen Frequenzschwankungen auf. Die unerwarteten, plattforminduzierten Störungen des Körpergleichgewichts führten bei der Patientengruppe zu einer geringeren und kürzeren Modulation der Atmung. Bei den erwarteten Störungen unterschieden sich die Patienten durch eine schwächere Kopplung von Atmung und Plattformbewegung. Bei keiner der untersuchten Versuchsgruppen ließ sich eine Abhängigkeit der standmotorischen Reaktionen von den Bedingungen der Atemtätigkeit nachweisen. Die vorliegende Studie zeigte eine durch unerwartete wie erwartete motorische Störungen ausgelöste, funktionelle Hierarchisierung der atem- und standmotorischen Reaktionen, an der das Kleinhirn durch Adaptation und Integration der Atemmotorik beteiligt war.

In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die Zellen des Glomus caroticum der Ratte alle notwendigen Komponenten zur Biosynthese, Speicherung und Freisetzung von Dopamin und Histamin besitzen und diese Transmitter bei Hypoxie freisetzen können. Erstmals wurde hier Histamin als Transmitter im Glomus caroticum nachgewiesen: es wurde gezeigt, dass die Sensorzellen des Glomus caroticum das Histamin synthetisierende Enzym exprimieren. Die Speicherung von Histamin in Vesikeln erfolgt mit Hilfe eines vesikulären Monoamintransporters (VMAT2). Bisher bekannte immunhistochemische Ergebnisse über die Expression dieses Transportproteins in den Sensorzellen konnten bestätigt und mittels RT-PCR-Untersuchungen belegt werden. Ferner wurde nachgewiesen, dass die Sensorzellen auch über wichtige Komponenten des Exozytoseapparates verfügen. Darüber hinaus zeigten RT-PCR- Untersuchungen, dass im Glomus caroticum die mRNA der Histaminrezeptoren H1, H2 und H3 exprimiert wird. Die Menge an Histamin im Glomus caroticum wurde mittels Radioimmunoassay bestimmt. Im Glomus caroticum ist mehr Histamin enthalten als in anderen Geweben der Ratte, und die Menge an Histamin ist um ein Vielfaches größer als die Menge des im Glomus caroticum enthaltenen Dopamins. In vitro Experimente zeigten, dass die Freisetzung von Histamin aus dem Glomus caroticum durch Hypoxie verstärkt wird. Eine vermehrte Freisetzung bei Hypoxie konnte amperometrisch auch für Dopamin bestätigt werden. Es wurde hier zum ersten Mal beschrieben, dass ein Zelltyp zwei verschiedene Amine als Transmitter nutzt. Damit spielt sowohl Dopamin als auch Histamin eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle der Sauerstoffversorgung des Organismus und, aufgrund der Lage des Glomus caroticum, besonders des Gehirns. Mit dem Nachweis von Expression und Aktivität des limitierenden Enzyms für die Tetrahydrobiopterin-Synthese wurde gezeigt, dass das Glomus caroticum sämtliche für die Dopaminsynthese notwendigen Schritte selbst durchführen kann. Damit erfüllt das Glomus caroticum die notwendigen Eigenschaften für eine erfolgreiche Autotransplantation in das Striatum bei Morbus Parkinson.

Dendritische Zellen können in ihrer Eigenschaft als antigen-präsentierende Zellen adaptive Immunantworten induzieren. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass DC im Menschen eine durch zytotoxische T-Zellen getragene Anti-Tumor-Immunantwort induzieren können. Im Rahmen dieser klinischen Studien ist die Frage nach der wirksamsten Tumor-Antigen-Präparation noch unbeantwortet. In der vorliegenden Arbeit wurden DC mit unterschiedlichen Antigenpräparationen der HLA-A2+ Pankreaskarzinom-Zelllinie Panc-1 gepulst und hinsichtlich ihrer Kapazität verglichen, T-Zellen zu aktivieren. Unterschiedliche Antigenpräparationen aus apoptotischem Tumormaterial wurden mit nekrotischem Tumormaterial verglichen, da für phagozytiertes apoptotisches Zellmaterial eine Kreuzpräsentation auf MHC-I-Molekülen der DC beschrieben wird. Eine solche Kreuzpräsentation könnte, so war das Ziel, zu einer gesteigerten tumorspezifischen zellulären Immunantwort führen. Apoptotisches Tumormaterial wurde durch die Behandlung der Tumorzellen mit UV-B-Licht oder Hyperthermie gewonnen und entweder als Zellsuspension oder als zellfreier Überstand (apoptotische Körperchen) zur Pulsung der DC verwandt. Als Modell für nekrotisches Tumormaterial diente durch Frier-Tau-Zyklen gewonnenes Tumorzelllysat. Monozyten-abgeleitete DC von HLA-A2+ Spendern wurden mit Tumorantigen gepulst, danach ausgereift und mit autologen mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) kokultiviert. Nach drei Restimulationen im Abstand von jeweils einer Woche, wurde die T-Zell-Aktivierung mittels einer intrazellulären IFN-γ-Messung sowie Zytotoxizitätsassays bestimmt. Im Vergleich mit Lysat induzierte das Pulsen der DC mit apoptotischen Tumorzellen eine höhere Frequenz aktivierter zytotoxischer T-Zellen und T-Helferzellen sowie eine größere MHC-I-restringierte Tumorzelllyse. Es konnte dabei keine Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) oder γ/δ Zellen festgestellt werden. Wurden die DC mit ganzen apoptotischen Tumorzellen gepulst zeigte sich eine noch ausgeprägtere Tumorzelllyse. In diesem Fall jedoch konnte die lytische Aktivität nur zum Teil durch MHC-I-blockierende Antikörper unterbunden werden. Außerdem wurden die Kontrollzelllinien Kato-III und K562 ebenfalls lysiert. Beides sind Hinweise auf eine Beteiligung von NK-Zellen an der Tumorzelllyse. In der Tat konnten intrazelluläre IFN-γ-Färbungen neben einer Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen und T-Helferzellen auch eine Aktivierung von NK- und γ/δ T-Zellen zeigen. Transwell-Kultivierungs-Experimente erbrachten daraufhin den Nachweis, dass die festgestellte NK-Zell-Aktivierung abhängig war von direktem Zell-zu-Zell Kontakt mit Tumorzellen und gleichzeitiger Anwesenheit von DC-produziertem IL-12. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Wahl der Antigenpräparation eine entscheidende Determinante in der therapeutischen Initiation einer Anti-Tumor-Immunantwort ist. Anti-Tumor-Vakzine, die aus DC und apoptotischen Tumorzellen bestehen, könnten in vivo sowohl Effektorzellen des adaptiven als auch des angeborenen Immunsystems aktivieren.

Das 1993 initiierte PROSIT®-Projekt ist das erste Disease-Management-Programm für Diabetes in Deutschland. Es hat sich eine gute Versorgung der Patienten mit Diabetes mellitus und die Aufnahme des Screenings auf Mikroalbumin im Urin in die Regelversorgung von diabetischen Patienten zum Ziel gesetzt. Des weiteren setzt sich PROSIT® für den Aufbau dauerhafter Behandlungsstrukturen für die Patientenversorgung ein, um so zur Verringerung diabetesbedingter Folgeerkrankungen beizutragen. Ziel der vorliegenden longitudinalen Analyse war, die Effekte des PROSIT®-Projekts auf die Blutglukoseeinstellung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu untersuchen und die Effektivität eines solchen Disease-Management-Programms in der Diabetesversorgung zu belegen. Dazu wurden Daten aus der PROSIT®-Datenbank des Zeitraums 01/1997 bis 09/2001 herangezogen und 2 Patientenkohorten gebildet, die sich durch Einschlusszeitpunkt (Kohorte 1: 01/97-12/98, Kohorte 2: 01/99-09/01) und Beobachtungsdauer unterscheiden. Im analysierten Beobachtungszeitraum ist ein hochsignifikanter Rückgang des HbA1c-Mittelwerts von 7,6 % bzw. 7,5 % auf 7,1 % in den beiden untersuchten Kohorten zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten im HbA1c-Zielbereich (≤ 65 Jahre: HbA1c ≤ 6%, > 65 Jahre: HbA1c ≤ 7%) steigt von 32,3 % bzw. 28,2 % auf 34,1 % bzw. 36,5 % und gleichzeitig sinkt der Anteil der Patienten im HbA1c-Risikobereich (HbA1c > 8,5%) von 28,1 % bzw. 17,7 % auf 12,9 % bzw. 8,8 %. Bei der Analyse der Diabetestherapie zeigt sich in beiden Kohorten eine kontinuierliche Zunahme der Insulintherapie mit ansteigender Häufigkeit der intensivierten Insulintherapie. Zur Therapie mit oralen Antidiabetika werden vermehrt neuere Substanzklassen wie Meglitinide und Insulinsensitizer eingesetzt, denen in neueren Studien gute Wirksamkeit bei niedriger Nebenwirkungsrate bescheinigt wird. Die Gesamtheit der in dieser Arbeit durchgeführten Analysen zeigt, dass durch strukturierte und evaluierte Intervention, wie sie im PROSIT®-Projekt erfolgt, bei Patienten mit Diabetes eine deutliche Verbesserung der Blutglukoseeinstellung erreicht werden kann. Es ist jedoch anzumerken, dass in vielen Fällen noch unzureichend auf schlechte HbA1c-Werte reagiert wird und eine weitere Therapieintensivierung gemäß den ausgesprochenen Therapie-empfehlungen vorgenommen werden sollte. Daher sind in Zukunft weitere Anstrengungen nötig, um die Versorgung der Patienten mit Diabetes zu optimieren.

Im Angesicht der augenscheinlichen Insuffizienz vorhandener Optionen in der Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms stellt die Immuntherapie mit dendritischen Zellen einen möglichen neuen Therapieansatz dar. Bei einer Vielzahl von Malignomen wird diese Art der Therapie experimentell bereits klinisch getestet, bisher jedoch nicht mit ausreichendem Erfolg. Ziel dieser Arbeit war es, zu eruieren, welchen Einfluss der Modus der Aktivierung dendritischer Zellen auf eine gegen Pankreaskarzinomzellen gerichtete Immunantwort besitzt. Dabei sollten Wege identifiziert werden, eine aus dendritischen Zellen bestehenden Vakzine durch eine effektive Stimulation der enthaltenen Zellen möglichst potent in der Induktion dieser Immunantwort zu machen. Zu diesem Zwecke wurden von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen mit dem Überstand apoptotischer Tumorzellen eines duktalen Pankreaskarzinoms inkubiert und dann nach verschiedenen Schemata stimuliert. Die Potenz der dendritischen Zellen wurde eruiert über die Expression von Reifemarkern und kostimulatorischen Molekülen, die Zytokinproduktion und die Induktion von Aktivierungsmarkern auf T-Zellen sowie der CTL-getragenen spezifischen Immunantwort gegen Pankreaskarzinomzellen in einer halbautologen Kokultur von dendritischen Zellen und naiven T-Zellen. Zur Stimulation der dendritischen Zellen kamen ATP mit TNFalpha und die Kombination von IL-1beta, IL-6, TNFalpha und PGE2 mit und ohne die Zugabe von CD40-Ligand, einem zellgebundenen, DC-aktivierenden Oberflächenmolekül, zur Anwendung. Die kombinierte Anwendung von CD40L und proinflammatorischen Mediatoren (TNFalpha, IL-6, IL-1beta und PGE2 bzw. ATP plus TNFalpha) besaß, verglichen mit der getrennten Anwendung dieser Stimuli, einen synergischen Effekt bei der Aktivierung dendritischer Zellen. So stimulierte Zellen zeigten eine hohe Expression von Aktivierungsmarkern und des Zytokinrezeptors CCR7, induzierten effektiv ein Th1-gerichtetes Zytokinmillieu und eine CTL-vermittelte spezifische Immunantwort gegen Pankreaskarzinomzellen. Die Zugabe von CD40-Ligand 12 h nach der Stimulation der dendritischen Zellen mit ATP und TNFalpha bzw. der Kombination von IL-1beta, IL-6, TNFalpha und PGE2 erwies sich dabei als optimal. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass die Art der Stimulation der dendritischen Zellen im Rahmen der Immuntherapie des duktalen Pankreaskarzinoms einen wesentlichen Einflussfaktor in Bezug auf die Potenz der verwendeten Vakzine darstellt. Geht man von einer Übertragbarkeit dieser in-vitro-Daten auf das menschliche Immunsystem aus, so kann mit Hilfe einer optimalen Aktivierung dendritischer Zellen die Effektivität einer Vakzine wesentlich gesteigert werden.

Zusammenfassend zeigt die kombinierte Untersuchung sowohl elementarer als funktionaler Aspekte der Griffkraftkontrolle differenzielle Störungen der Feinmotorik nach SHT, die oft beide Hände betreffen. Im Vergleich zu dem Untersuchungskollektiv der Schlaganfallpatienten zeigt sich bei der letzt genannten Gruppe eine deutlichere Asymmetrie der Leistung. Zur besseren Analyse und Beurteilung dieser Leistungen ist die Untersuchung einer größeren Patientengruppe notwendig, um gerade bei der Testung der Sensorik neue Untersuchungsmethoden zu erproben, da die hier verwendete Methode nicht eindeutig sensorische Defizite bei den SHT-Patienten nachweisen konnte und im Gegensatz zur klinischen Untersuchung stand.

Die vorliegende Arbeit vergleicht mit Hilfe des Bestrahlungsplansystems Helax die neuen Vielfeldertechniken bei der perkutanen Radiatio des Schilddrüsenkarzinoms mit der bis 1997 am Klinikum Großhadern üblichen Struma-T-Feldbestrahlung mit ventro- bzw. dorsolateraler Aufsättigung. Dazu wurden zunächst die Dosiskalkulationen des Planungssystem durch Vergleich mit Messungen am Alderson-Phantom mittels Thermolumineszenzdosimetrie evaluiert. Die Bestrahlung des Phantoms erfolgte mit ventralem Struma-T-Feld und dorsolateraler Aufsättigung. Dabei wurde Cobalt sowie ultraharte Röntgenstrahlung von 6 und 15 MV verwendet. Der Vergleich der 341 ausgewerteten Meßergebnisse mit den Dosisberechnungen des Helaxsystems zeigte eine sehr gute Übereinstimmung. Aufgrund der auch hier bestätigten Exaktheit der TL-Dosimetrie machte diese nur einen kleinen Teil des Gesamtfehlers aus. Die in unmittelbarer Nähe des Feldrandes sowie die im Bereich des Dosisaufbaus gelegenen Meßpunkte wurden nicht verwendet, da hier die steilen Dosisgradienten auch bei nur minimaler Fehlpositionierung des Phantoms im Strahlengang erhebliche Abweichungen verursachten. Außerdem war die Ungenauigkeit der Meßpunktübertragung ins Planungssystem eine Fehlerquelle. Schwerwiegender scheint jedoch die Kalkulationsschwierigkeit bei sehr unruhigem Körperrelief, insbesondere im Kinn und Halsbereich, mit der damit verbundenen ungenauen Tiefenangabe der Meßpunkte zu sein. Der Vergleich mit vorangehenden Untersuchungen bezüglich der Rechengenauigkeit im Bereich der Lungen wies eine deutliche Verbesserung beim Planungssystem HELAX im Vergleich zum alten Planungssystem SIDOS nach. Nach erfolgreicher Evaluation des Planungssystems Helax konnte die nun übliche Vielfeldertechnik bei der Bestrahlung des Schilddrüsenkarzinoms mit der bis 1997 gebräuchlichen Feldeinstellung im Helaxsystem verglichen werden, ohne erneute Dosismessungen am Phantom vornehmen zu müssen. Hierbei konnte durch die neue Bestrahlungstechnik eine deutliche Verbesserung der Schonung der Risikoorgane, insbesondere des Rückenmarks, bei gleichzeitiger Steigerung der Herddosis erreicht werden.

Background and Aim: It has been recommended to monitor the success of H. pylori eradication therapy with the 13C-urea breath test (UBT). However, the UBT is expensive and requires the visit of the fasting patient. Stool tests for detection of H. pylori antigen overcome these problems, but the HpSA® based on polyclonal antibodies has a lower accuracy due to lot-to-lot variability. We evaluated a novel monoclonal stool antigen test in adults referred for upper endoscopy to a private practice. Methods: Patients with a rapid urease test (RUT) were recruited if they denied acid suppressive drugs or antibiotics during the last 4 weeks. H. pylori infection was confirmed by either a positive culture and/or positive histology. Prior to and 4-6 weeks after triple therapy UBT and the monoclonal stool antigen test (RIDASCREEN FemtoLab H.pylori, R-Biopharm AG, Germany) were performed. Results: Of 51 H. pylori infected patients (23f, 28m, age 26-79 years) the UBT was positive in 49 and the stool antigen test in 48 (sensitivity: 96% and 94% respectively), while both tests revealed negative results in 3 patients with a positive RUT only. After eradication therapy, there was 100% concordance between UBT and stool test results (40 negative, 10 positive, 1 lost to follow up). Conclusions: In the setting of a private office this monoclonal stool antigen test is as reliable, but less costly (20 vs. 43 Euro) and more convenient than the UBT for detection of H. pylori infection prior to and 4-6 weeks after eradication therapy.

Das carcinoembryonale Antigen (CEA) ist insbesondere als Tumormarker für das kolorektale Karzinom anerkannt. Auf die hereditäre Form "HNPCC" lässt sich seine Bedeutung jedoch nicht äquivalent übertragen.

Untersucht wurde die funktionelle und morphologische Situation der Augen von Frühgeborenen die mit Dioden-Laser-Koagulation behandelt wurden. Die Dioden-Laser-Koagulation erbrachte sehr gute Ergebnisse und zeigte sich der Kryo-Koagulation in vergleichbaren Studien überlegen.

Es ist bereits bekannt, dass depressive Patienten eine verminderte TSH-Antwort im TRH-Stimulationstest aufweisen. Es wurde jedoch noch nicht geprüft in wie fern eine Vorbehandlung mit T3 in der Lage ist, die TRH-Induzierte TSH-Antwort bei den Depressiven zu supprimieren, oder ein "escape"-Phänomen mit einer erhöhten, paradoxen TSH-Stimulation herbeizuführen. Bei zwanzig, nicht medikamentös behandelten, depressiven Patienten mit einer major Depression nach den DSM-IV Kriterien, sowie zwanzig gesunden Vergleichspersonen, welche dem Alter und dem Geschlecht der Depressiven entsprachen, wurde am ersten Tag der einfache TRH-Test durchgeführt und am zweiten Tag der kombiniertem T3-TRH-Test. Die depressiven Patienten zeigten im Vergleich zu den gesunden Personen eine signifikant verminderte TSH-Antwort im einfachen TRH-Test. Die prozentuale Suppresion der TRH-Induzierten TSH-Antwort nach der Vorbehandlung mit T3 war bei Patienten (61,07%)und Probanden (64,20%) vergleichbar. Die Prolaktin-Stimulation zeigte bei Patienten und Probanden weder im TRH-Test, noch im T3-TRH-Test Unterschiede. Durch den T3-TRH-Test konnte festgestellt werden, dass keine Störung im Rückkopelungsmechanismus der Schilddrüsenhormonachse depressiver Patienten existiert.

Gegenstand Bislang wurden Risiko und Rückfall des Alkoholismus vorwiegend nach geschlechtsspezifischen, und weniger nach geschlechtsrollenspezifischen Aspekten diskutiert. In der vorliegenden Studie wird neben der Verteilung der Geschlechtsrollentypen die Hypothese der traditionellen Femininität (als unspezifischem Risikofaktor) überprüft und ihr Zusammenhang mit ausgewählten Persönlichkeitsressourcen wie Kohärenzsinn, Stressverarbeitung, Anomie-Index sowie subjektive Lebensqualität untersucht. Sechs Monate nach dem stationären Aufenthalt wird in einer katamnestischen Untersuchung überprüft, welche Veränderungen die Geschlechtsrollenorientierung sowie andere psychosoziale Ressourcen der Patienten in diesem Zeitraum zeigen, und inwieweit die Ausprägung der Ressourcen bei Erstbefragung als Prädiktoren für das spätere Abstinenzverhalten und für die Therapiewahl fungieren. Zudem wird der potenzielle Einfluss verschiedener Therapiemaßnahmen auf die Ressourcen untersucht. Methode Die Geschlechtsrollenorientierung wurde mit dem GEPAQ von Runge, Frey et al. 1981 (in der deutschen Übersetzung des EPAQ von Spence, Helmreich 1978) als Selbstbild erfasst. In einer Erstbefragung konnten 193 Patienten untersucht werden. Ein halbes Jahr nach dem stationären Aufenthalt wurden 81 Patienten auf postalem Weg erneut befragt. Die Rücklaufquote beträgt 41,97%. Ergebnisse Ein Mangel an instrumentellen Eigenschaften geht mit einem erhöhten Rückfallrisiko sowie schlechteren Persönlichkeitsressourcen einher. Die meisten Patienten sind in Erst- und Nachbefragung androgyn und feminin orientiert, wobei im Verlauf von Erst- zu Nachbefragung ein prozentualer Anstieg der Androgynen und eine Reduktion der Femininen festzustellen ist. Zum Zeitpunkt der Erstbefragung sind Männer am häufigsten androgyn orientiert (41,2 %), Frauen feminin (42,0%). Bei Nachbefragung sind beide Geschlechter am häufigsten androgyn orientiert, nämlich 61,1% der männlichen und 43,2% der weiblichen Patienten. Eine Berücksichtigung der Geschlechtsrollenorientierung erbachte im Vergleich zur bloßen geschlechtsspezifischen Analyse differenziertere Ergebnisse, und konnte die These vom Risikofaktor Weiblichkeit bzw. vom Zusammenhang eines Mangels an Instrumentalität und schwachen psychosozialen Ressourcen sowie hohem Rückfallrisiko bekräftigen.

In der vorliegenden Studie sollte der Einfluss von Neuroleptika auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Elektrokonvulsionstherapie bei schizophrenen Patienten untersucht werden. Dazu erfolgte eine retrospektive Analyse von 4803 EKT- Behandlungen, die in den Jahren 1995 bis 2002 an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der LMU durchgeführt wurden. Dabei sind sowohl allgemeine deskriptive Daten, insbesondere von depressiven Patienten und Patienten vom schizophrenen Formenkreis erfasst worden, als auch im Speziellen die EKT- Behandlungen mit begleitender neuroleptischer Medikation mit Elektrokonvulsionstherapien ohne neuroleptischer Begleitmedikation verglichen worden. Die Auswertung der Daten ergab eine gute Verträglichkeit der Elektrokonvulsionstherapie mit oder ohne neuroleptischer Begleitmedikation. Es zeigte sich, dass die Kombinationstherapie mit atypischen Neuroleptika einen positiven Behandlungseffekt hat. Insgesamt ist eine verbesserte antipsychotische Wirksamkeit der EKT bei Patienten mit affektiven Störungen im Vergleich zu schizophrenen Kranken festzustellen.

Die Zwangsstörung wurde lange Zeit als eine relativ seltene Krankheit angesehen. Erst durch neuere epidemiologische Untersuchungen zeigte sich, dass sie die vierthäufigste neuro-psychiatrische Erkrankung darstellt. Das Besondere an ihr ist, dass sie im Gegensatz zu anderen neuro-psychiatrischen Erkrankungen, mit einer hirnelektrischen Überaktivität assoziiert sein soll. Vor allem dem überaktivierten orbito-frontalen Kortex wird in zahlreichen Studien eine wichtige Rolle bei der Ätiopathogenese der Zwangsstörung beigemessen. Da die Literatur dazu hauptsächlich auf bildgebende Untersuchungsverfahren mit mangelhafter zeitlicher Auflösung basiert, erscheint es wichtig, die Validität der Erklärungsmodelle zur Entstehung der Zwangsstörung mit einem Analyseverfahren zu überprüfen, das diesen Nachteil nicht hat. Unabhängig davon existieren Befunde, dass bei der Zwangssymptomatik im Ableitungskanal Pz, verkürzte Latenzen bei akustischen P300-Oddball-Paradigmen vorzufinden sind, welche ebenfalls Ausdruck dieser gesteigerten zerebralen Aktivität sein sollen. Die Ergebnisse zu den analogen P300-Amplituden sind dagegen weit weniger konsistent, was auf die recht kleinen Untersuchungskollektive bisheriger Studien zurückzuführen ist. Vorteilhaft an unserem Analyseverfahren ist, dass zu den zerebralen Generatoren der P300 auch Hirnareale zählen, die für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Zwangssymptomatik verantwortlich gemacht werden. Dazu gehört insbesondere der orbito-frontale Kortex. Das Ziel dieser Arbeit war somit die Klärung, ob nicht nur die P300-Latenz bei Zwangsstörungen eine Veränderung, im Sinne einer Verkürzung, zeigt, sondern ob auch die P300-Amplitude sich anders darstellt. Erhöhte Amplituden bei Patienten mit Zwangsstörungen wären besser mit der in der Literatur beschriebenen Hyperaktivität vereinbar. Weiterhin gingen wir der Frage nach, in welchen Hirnregionen diese Veränderungen lokalisiert seien und ob eine Hypo- oder Hyperaktivität damit verbunden wäre. Wir erwarteten eine Bestätigung der postulierten Überaktivierung im orbito-frontalen Kortex. Als nächstes wollten wir mögliche Therapieeffekte auf die P300 bzw. auf die zerebrale Hyperaktivität prüfen. Eine Angleichung der hirnfunktionellen Veränderungen an den gesunden Normalzustand nach einer Kombinationstherapie aus Sertralin und multimodaler Verhaltenstherapie wurde angenommen. Letztendlich sollte noch die Frage geklärt werden, ob diese hirnfunktionellen Abnormitäten bei Patienten mit Zwangsstörungen mit der Schwere der Erkrankung korrelieren. Wir untersuchten 71 unbehandelte Patienten mit Zwangsstörungen und 71 gesunden Personen mit einem akustischen P300-Oddball-Paradigma und zeichneten dabei die ereigniskorrelierten Potentiale mit 31 Elektroden auf. Wie bereits angenommen, konnte bei den Patienten mit Zwangsstörungen eine erhöhte P300-Amplitude beobachtet werde. Die P300-Latenz zeigte im Vergleich zu den gesunden Kontrollen nur eine deskriptive Verkürzung. Die Stromdichteverteilung im Talairach-Raum wurde mit der Low Resolution Electromagnetic Tomography (LORETA) durchgeführt. Wir konnten im Zeitintervall der P300 (240 - 580 ms) vier Hirnareale, alle in der linken Hirnhälfte lokalisiert, mit einer signifikant erhöhten Überaktivität bei Patienten mit Zwangsstörungen identifizieren. So zeigten neben dem inferio-temporalen Kortex des Temporallappens, dem inferio-parietalen Kortex des Parietallappens und dem mittleren Gyrus frontalis, vor allem der orbito-frontale Kortex des Frontallappens, signifikant höhere elektrische Aktivierung. Die von uns aufgestellte Hypothese einer orbito-frontalen Hyperaktivität erwies sich also als richtig. Der Einfluss der 10-wöchigen Kombinationstherapie wurde bei 43 von den ursprünglichen 71 Patienten mit Zwangsstörungen untersucht. Nach der Kombinationstherapie normalisierte sich die Überaktivität lediglich im mittleren Gyrus frontalis. Auf der Potentialbasis wiesen hingegen die P300-Amplituden und -Latenzen keine signifikanten Veränderungen auf. In der abschließenden Untersuchung ließ sich kein Zusammenhang zwischen der Psychopathologie (Y-BOCS) und den hirnfunktionellen Abnormitäten bei Zwangsstörungen festgestellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sind größtenteils konsistent mit der aktuellen Literatur zur Zwangssymptomatik. Es ist die einzige Arbeit zur Untersuchung der zerebralen Aktivität bei Patienten mit Zwangsstörungen, die dafür einen linearen Lösungsansatz für das inverse EEG-Problems verwendete. Auch existieren nur wenige Studien, die eine vergleichbar große Anzahl an Patienten mit Zwangsstörungen analysiert haben. Dies gilt insbesondere für die Erkenntnisse aus der funktionelle Bildgebung (PET, fMRT, SPECT), die letztendlich den Hauptbeitrag zur Bildung der Hypothese einer zerebralen Hyperaktivität bei Zwangsstörungen leisteten. So wiesen PET- bzw. fMRT-Studien selten mehr 25 zu untersuchende Patienten auf. Die hier verwendete Stromdichte-Analyse bestätigt somit die Befunde aus der funktionellen Bildgebung (fMRT, SPECT, PET) mit ihrem mangelhaften zeitlichen Auflösungsvermögen, dass vor allem eine orbito-frontale Überaktivität die Zwangsstörung charakterisiert. Darüber hinaus konnte zum ersten Mal eine Verbindung zwischen den abnormen P300-Potentialwerten und der zerebralen Hyperaktivität bei Zwangsstörungen hergestellt worden. Auch konnte erstmalig eine Normalisierung der Überaktivität im Gyrus frontalis medius nach Therapie beobachtet werden.

Tue, 15 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4598/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4598/1/Schneider_Sophie.pdf Schneider, Sophie ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Fragestellung: Wie stabil sind die erzielten Therapieergebnisse 20 Jahre nach der Behandlung mit dem funktionskieferorthopädischen Gerät Bionator? Material und Methode: 36 Patienten wurden in einer breit angelegten Langzeituntersuchung 20 Jahre nach erfolgter Bionator-Behandlung nachuntersucht. Die Patienten zeichneten sich durch Homogenität in Anfangsbefund (dentale Klasse II), Geschlechtsverteilung (52,8% ♀, 47,2% ♂), Alter bei Behandlungsbeginn und gewählter Therapieform (alle Bionator) aus. Im Zuge der vorliegenden Studie wurden die Ergebnisse der Modellanalyse und des PAR Index untersucht. Zu vier unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten (T1: Beginn der Bionator-Behandlung, T2: Ende der Bionator-Behandlung, T3: kieferorthopädisches Behandlungsende, T4: 20 Jahre nach der Bionator-Behandlung) wurden folgende Parameter erhoben und miteinander verglichen: Overjet, Overbite, Unterkiefer-Zahnbogenform (Zahnbogenlänge, anteriore und posteriore Zahnbogenbreite), Oberkiefer-Zahnbogenform (Zahnbogenlänge, anteriore und posteriore Zahnbogenbreite) und der PAR Index. Als statistische Methoden wurden der Friedman und der Wilcoxon Test angewandt. Die Fehleranalyse erfolgte anhand der Dahlberg-Formel. Ergebnisse: Der Overjet konnte durch den Bionator signifikant verringert werden. Dieses Ergebnis blieb auch im Langzeitintervall stabil. Die ursprünglich erzielte Verringerung des Overbite rezidivierte jedoch nach 20 Jahren teilweise. In Bezug auf die Oberkiefer- und Unterkiefer-Zahnbogenformen konnte keine wesentliche Beeinflussung durch den Bionator festgestellt werden. Lediglich die Oberkiefer-Zahbogenbreite wurde durch den Bionator leicht verbreitert. Mit Hilfe des PAR Index konnte nachgewiesen werden, dass der erzielte Therapieerfolg mit dem Bionator (PAR Index Reduktion T1-T2: 40,2%) auch im 20-Jahres-Intervall weitgehend stabil war (PAR Index Reduktion T1-T4: 37,4%). Schlussfolgerung: Anhand der Parameter Overjet und PAR Index konnte im Rahmen dieser Studie gezeigt werden, dass der erzielte Behandlungserfolg durch den Bionator auch 20 Jahre nach der Therapie stabil geblieben war.

Seit etwa 20 Jahren wird in den Industrienationen ein kontinuierlicher Rückgang der Kariesprävalenz beobachtet. Die aktuelle Erwachsenengeneration, die von diesem Trend noch nicht profitieren konnte, weist dagegen umfangreiche zahnärztliche Restaurationen auf, die in der Regel eine begrenzte Lebensdauer haben. Dies dürfte eine Hauptursache dafür sein, daß zwischen 50 – 70 % der restaurativ-zahnärztlichen Tätigkeit dem Ersatz alter Füllungen dient. Beim Austausch einer Füllung vergrößert sich die Ausdehnung der Restauration. Größere Restaurationen haben im Vergleich zu kleineren Füllungen reduzierte Lebensdauer.Im Rahmen des Forschungsprojektes Forbiomat wurden an den Universitäten Regensburg und München grundlegende Erkenntnisse über die energetischen Oberflächeneigenschaften dentaler Füllungsmaterialien in vivo und in vitro gesammelt und deren Einfluß auf die Anlagerung von Plaque systematisch überprüft. Dazu wurden die experimentellen Materialien von der Firma 3M Espe mit verschiedene Zusaztsälze untersucht. Als Vergleich wurden auch die kommerziellen Materialien getestet. In beiden Gruppen wurde Empress Keramik als Referenzmaterial benutzt. Die Versuche zur Plaqueanlagerung wurden an einer Gruppe von Studenten der Universität München (Zahnerhaltung und Parodon-tologie) durchgeführt. Die Plaquemenge wurde planimetrisch bestimmt.

Ursodeoxycholsäure ist kein klinisch relevanter Induktor der CYP3A-abhängigen Biotransformation

Thu, 10 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4461/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4461/1/Junghans_Kai.pdf Junghans, Kai

Zelllinienentscheidungen in der Hämatopoese werden eingeleitet und sind abhängig von der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren. Es ist allerdings bisher nicht geklärt, ob die initiale Aktivierung früher hämatopoetischer Transkriptionsfaktoren durch bisher unbekannte extrinsische Signale oder durch ein zellinternes autonomes Programm erfolgt. Notch Rezeptoren sind evolutionär hoch konservierte Transmembranrezeptoren, die an der Regulation von Zelllinienentscheidungen, Differenzierung und Proliferation in verschiedenen embryonalen und adulten Geweben beteiligt sind. Die Expression von Notch Rezeptoren auf hämatopoetischen Zellen und der dazugehörigen Liganden wie Jagged1 auf Knochenmarksstromazellen deutet auf eine Bedeutung von Notch in der Regulation der Hämatopoese. Vor Kurzem konnte die Induktion der myeloischen Differenzierung von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen durch Notch nachgewiesen werden. Die molekularen Mechanismen dieses Prozesses sind dabei noch völlig unklar. Darin Einblick zu gewinnen wurde im Rahmen dieser Doktorarbeit durch die Suche nach Zielgenen von Notch in der Myelopoese versucht. Dazu wurden die multipotente myeloische Stammzelllinie FDCP-mix und die granulozytäre Vorläuferzelllinie 32D mit einem durch Tamoxifen aktivierbarem Notch als Zellsysteme gewählt. In dieser Arbeit durchgeführte zytokingesteuerte Differenzierungskinetiken konnten bestätigen, dass die verwendeten FDCP-mix Zellen während ihrer Differenzierung in reife Granulozyten, Makrophagen und Erythrozyten auf RNA-Ebene charakteristische Regulationen von wichtigen myeloischen Transkriptionsfaktoren, Zytokinrezeptoren sowie differenzierungsabhängigen Funktionsproteinen durchlaufen. Sie stellen somit ein optimales Zellsystem zur Analyse von Notch-Zielgenen in der Myelopoese dar. Mit dem Tamoxifen induzierbaren System der Notchaktivierung wurden zuerst bekannte, zentrale Regulationsfaktoren der Myelopoese auf eine Induktion durch Notch im Northern Blot untersucht. Dabei stellte sich als entscheidendes Ergebnis sowohl in 32D als auch FDCP-mix Zellen die direkte, spezifische Induktion des frühen myeloischen Transkriptionsfaktors PU.1 heraus, von dem bekannt ist, dass er myeloische Differenzierung initiiert. Außerdem kam es zu einer indirekten Hochregulation des M-CSF-Rezeptors, der als wichtiges Zielgen von PU.1 bekannt ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass ein extrinsisches Signal, im Organismus durch den Jagged / Notch Signalweg vermittelt, zu einer Aktivierung eines frühen hämatopoetischen Transkriptionsfaktors führt, welcher Zelllinienentscheidungen in der Hämatopoese bestimmt. In Zusammenschau mit den biologischen Wirkungen von Notch in der Hämatopoese weist dies darauf hin, dass extrinsische Mechanismen eine wichtige Rolle in der Regulation der Hämatopoese spielen dürften. Durch ein neu zu etablierendes cDNA-Filter (cDNA-Microarray) Screening-Verfahren konnten dann als weitere wichtige Zielgene von Notch in der Hämatopoese u.a. der Interferon Regulatory Factor-1 (IRF-1), der Interleukin1-Rezeptor-Antagonist (IL1RA), der Tumornekrosefaktor-Rezeptor 2 (TNFR2), sowie c-myc und myb identifiziert werden.

Der basic fibroblast growth factor (bFGF) und der vascular endothelial growth factor (VEGF) sind Wachstumsfaktoren der Familie der Zytokine, die eine wichtige Rolle in der Angiogenese sowohl in physiologischen, als auch in pathologischen Prozessen spielen. Bei der Entstehung von kindlichen Hämangiomen wird den beiden Wachstumsfaktoren aufgrund ihrer starken angiogenetischen Potenz ein hoher Stellenwert zugesprochen. In dieser Arbeit wurden die Plasmakonzentrationen von bFGF und VEGF und die Konzentrationen von bFGF im Urin bei Patienten mit Hämangiomen gemessen. Es wurde untersucht, ob die Konzentrationen beider Faktoren erhöht sind und ob erhöhte Spiegel mit den klinischen Parametern korrelieren. Unter Verwendung des enzyme linked immunosorbent assay wurden die Konzentrationen von VEGF und bFGF im EDTA-Plasma bei gesunden Säuglingen und Kleinkindern (Kontrollgruppe) und bei Säuglingen und Kleinkindern mit Hämangiomen (Patientengruppe) gemessen. Zudem wurde die bFGF Konzentration im Urin bestimmt. Klinische Merkmale wie Größe und Beschaffenheit der Hämangiome wurden dokumentiert. Erhöhte Werte von bFGF und VEGF im Plasma wurden bei Patienten mit grossen Hämangiomen (> 5cm) und hoher Wachstumstendenz gefunden. Die gemessenen Werte von bFGF im Urin waren im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant erhöht. Bei einer Patientin mit diffuser neonataler Hämangiomatose lagen die Konzentrationen beider Faktoren signifikant höher als bei der Kontrollgruppe. Unter der anti-angiogenetischen Therapie mit Interferon-α2a kam es zu einem starken Abfall der zu Beginn der Behandlung hohen VEGF Plasmaspiegel. Die Behandlung zeigte keinen wesentlichen Einfluss auf die hohen bFGF Konzentration im Plasma und Urin. Diese Arbeit zeigt, dass insbesondere bei Patienten mit großen und proliferierenden Hämangiomen erhöhte Konzentrationen der Angiogenesefaktoren VEGF und bFGF im Plasma und Urin gemessen werden können. Aufgrund der inter- sowie intraindividuellen Schwankungen der Plasmaspiegel beider Faktoren ist allerdings der klinische Nutzen zur Verlaufsbeurteilung eingeschränkt. Dennoch mag gerade bei den systemischen Formen, den Hämangiomatosen, in Zukunft die Messung von Angiogenesefaktoren für die Therapiekontrolle einer anti-angiogenetischen Behandlung eine wichtige Rolle spielen.

Die Studie prüfte in einem biomechanischen und klinischen Teil den künstlichen Bandscheibenersatz als Alternative zu fusionierenden Verfahren. Die Fragestellung war: Gelingt die Wiederherstellung des Bewegungssegmentes bezüglich des Drucks in den Facettengelenken sowie der Kinematik des operierten Segmentes und des Anschlusssegmentes? Wie ist der klinische Verlauf des eigenen Patientenkollektiv? Im biomechanischen Teil wurden drei Zustände untersucht: der Nativzustand, die unconstrained Prothese SB Charité und die semiconstrained Prothese Prodisc. Kein signifikanter Unterschied ergab sich in der Bewegungsanalyse zwischen den Zuständen. Im Anschlusssegment verhielten sich Zustände ähnlich. Im operierten Segment war das Bewegungsausmaß für die Prothesen tendenziell größer. Die semiconstrained Prothese zeigte ein größeres Interquartilrange als die unconstrained Prothese bei geringerer Auslenkungskraft, was bei gleichem Kraftaufwand ein höheres Bewegungsausmaß erwarten lässt. In der Druckanalyse ergab sich für das Anschlusssegment in der Druckentwicklung der Facettengelenke kein signifikanter Unterschied zwischen den Zuständen. Im versorgten Segment zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Nativzustand und Prothesen. Tendenziell erwies sich das Druckniveau für die Prothesen niedriger als im Nativzustand. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Prothesen ergab sich in der Rechtsrotation, die semiconstrained Prothese zeigte bei größerem Druckprofil das niedrigere Druckniveau als die unconstrained Prothese. Der klinische Teil bestätigte in der prospektiven Studie die Ergebnisse bestehender Studien. Nach der Versorgung mit der SB Charité war die Bewegungseinschränkung regredient und die Belastbarkeit der Patienten verbesserte sich. Der Schmerz in Rücken und Beinen war reduziert, die Gehstrecke nahm zu, die Ergebnisse im Oswestry-Disability-Score und im SF-36-Score verbesserten sich. Die subjektive Selbsteinschätzung der Gesundheit verbesserte sich allerdings nicht, was eine fehlende Akzeptanz der wiederhergestellten Gesundheit belegt. Wenn die Ergebnisse des biomechanischen und klinischen Teil zusammengenommen werden, kann festgehalten werden, dass bei strengen Indikationskriterien dem Patienten die Bandscheibenprothese als Alternative zu fusionierenden Verfahren angeboten werden kann.

Thu, 10 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4510/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4510/1/Euringer_Edith.pdf Euringer, Edith ddc:600, ddc:610, Medizinische Fak

Tenascin-Glykoproteine werden in der extrazellulären Matrix exprimiert; für Tenascin-C wurde eine Expression im Knochen nachgewiesen. Tenascin-Glykoproteine sind an Zellen-Matrix-Interaktionen beteiligt und sollen in den Binde- und Stützgeweben eine Rolle bei der Vermittlung mechanischer Stimuli an die Zellen spielen. Ziel der vorliegenden Studie war die Charakterisierung des Skelettsystems von Mäusen mit Tenascin-Defizienz. Da sich ein pathologischer Phänotyp unter Umständen erst in höherem Lebensalter äußert, wurden Mäuse in einem Alter von 2 Jahren untersucht. Wir untersuchen 28 Tiere im Alter von 24 Monaten (7 Kontrollen, 6 Tenascin-C-KO, 7 Tenascin-R-KO und 8 Tenascin-RC-Doppel-KO). Der Knochenmineralgehalt (BMC) wurde mit der pDEXA, (Stratec) bestimmt. Die Knochendichte sowie geometrische, kortikale Parameter wurden mit der hochauflösenden Computertomographie (pQCT) am Femur und der Wirbelsäule gemessen. Die statistische Auswertung erfolgte mit ANOVA-post hoc-Analyse und Korrektur für multiple Testung. Tenascin-C-KO-Mäuse wiesen ein signifikant geringeres Körpergewicht (p < 0,05) und kürzere Knochen auf. Es fand sich ein signifikant niedrigerer absoluter BMC (-22% Gesamtskelett, -16 bis -27% für Einzelknochen) und ein tendenziell reduzierter relativer BMC (% Körpergewicht: -7%). In der pQCT fand sich eine signifikant niedrigere Knochendichte am distalen Femur für Tenascin-C-KO (-13%, p < 0,05), aber nur eine tendenzielle Reduktion an den Wirbelkörpern. Für den Tenascin-RC-Doppel-KO wurde keine signifikante Veränderung der Knochenmasse, aber eine signifikant höhere Knochendichte an den Wirbelkörpern (+ 12%; p < 0.05) beobachtet. Geometrische, kortikale Parameter (kortikale Fläche und Dicke, mechanisches Trägheitsmoment) zeigten eine signifikante Erniedrigung bei Tenascin-C-KO (p < 0.05) und tendenziell höhere Werte beim R-KO und beim Doppel-KO. Bei Tenascin-Defizienz ergeben sich in der phänotypischen Charakterisierung des Skelettsystems nur relativ diskrete Unterschiede zu Kontrolltieren. Störungen der Tenascin-Glykoprotein-Biosynthese scheinen - auch im Alter – keine relevanten Veränderungen des Knochenstoffwechsels zu bewirken .

Thu, 10 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5031/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5031/1/Ertekin_Ayse.pdf Ertekin, Ayse ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

In der vorliegenden, randomisierten und verblindeten Studie wurden die Effekte von PerflubronTM 60% als Supplement zur konventionellen Volumentherapie des hämorrhagischen Schocks auf Sauerstofftransport und Gewebeoxygenierung untersucht. Die Studie wurde am experimentellen Modell des splenektomierten, narkotisierten Hundes durchgeführt. Nach der chirurgischen Präparation und einer Stabilisierungsphase erfolgte die Induktion eines hämorrhagischen Schocks mittels Blutentzug bis zu einem Mittleren Arteriellen Druck von 45 mmHg. Das Modell war über die im Verlauf der Hypotension eingegangene Sauerstoffschuld standardisiert, die definierte Schocktiefe war mit 120 ml/kg KG eingegangener Sauerstoffschuld erreicht. Durch Randomisierung erfolgte die Zuordnung der Tiere in zwei Gruppen. In der HES-Gruppe wurde das entzogene Blutvolumen normovolämisch mit 6% HES 200000 ersetzt. In der PFC-Gruppe wurden 2,7 g/kg KG PerflubronTM 60% infundiert und die verbleibende Differenz zum entzogenen Blutvolumen mit 6% HES 200000 ersetzt. Ab dem Therapiezeitpunkt wurden die Tiere beider Gruppen mit 100% O2 beatmet. Messungen fanden nach der Stabilisierungsphase, im Schock, direkt nach Therapie, sowie 30, 60 und 180 Minuten nach Therapie statt. Für die vorliegende Arbeit wurden die Parameter des systemischen Sauerstofftransportes und der Gewebeoxygenierung unter besonderer Berücksichtigung der regionalen, intestinal-mukosalen Situation untersucht. Weiterhin umfaßten die Messungen hämodynamische Werte, sowie Parameter zu Myokardfunktion und –oxygenierung. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen sich wie folgt zusammenfassen: Die Messungen zu systemischem Sauerstofftransport und Gewebeoxygenierung zeigten, daß der arterielle Sauerstoffpartialdruck in der PFC-Gruppe aufgrund der verbesserten Löslichkeit von Sauerstoff in Plasma signifikant stärker anstieg als in der HES-Gruppe. Der Plasmaanteil am Sauerstoffangebot war in der PFC-Gruppe um 20% höher als in der HES-Gruppe und führte zu einem höheren systemischen Sauerstoffangebot. Dies ermöglichte in der PFC-Gruppe einen höheren Sauerstoffverbrauch der Tiere und als Zeichen einer verbesserten Gewebeoxygenierung eine temporäre Senkung der Sauerstoffschuld. Die Messung des Gewebesauerstoffpartialdruckes auf der intestinalen Mukosaoberfläche ergab in der PFC-Gruppe einen um 4-8 mmHg höheren Medianwert des PO2 als in der HES-Gruppe bis 60 Minuten nach Therapie. Insbesondere fanden sich in der PFC-Gruppe signifikant weniger hypoxische Werte. Die PFC-Supplementierung führte in der vorliegenden Studie zu keinem relevanten Unterschied in der Überlebenszeit. Aufgrund der nur initial durchgeführten Therapie starben alle Tiere als Folge von kapillären Flüssigkeitsverlusten im kardialen Versagen. Unsere Studie zeigt, daß durch die Supplementierung der konventionellen Volumentherapie des hämorrhagischen Schocks mit PerflubronTM 60% eine temporäre Verbesserung des Sauerstofftransportes und der Gewebeoxygenierung erzielt werden kann. Durch den Einsatz von PerflubronTM 60% in der prähospitalen Therapie könnten daher theoretisch die Letalität und die Spätfolgen des hämorrhagischen Schocks gesenkt werden.

Thu, 10 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4439/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4439/1/Feimer_Jan.pdf Feimer, Jan

Das humane Zytomegalievirus (HCMV) ist ein speziesspezifisches, humanpathogenes Herpesvirus. Ein etabliertes System zur Untersuchung der CMV-Infektion in vivo ist das murine Zytomegalievirus (MCMV). Das 230 kb große Genom von MCMV liegt seit kurzem als bakterielles artifizielles Chromosom (BAC) kloniert vor. Damit eröffnen sich neue Strategien für gentechnologische Untersuchungen, die Gegenstand dieser Dissertation sind: Mit homologer Rekombination in E. coli und mit Transposonmutagenese wurden Insertionsmutanten und Deletionsmutanten des MCMV hergestellt und in NIH 3T3 Fibroblasten in vitro sowie BALB/c Mäusen in vivo charakterisiert. Insertionsmutanten: Zwei verschiedene sezernierbare und quantitativ nachweisbare Markergene (HBsAg; SEAP) wurden jeweils so in das MCMV-Genom inseriert, dass sie im Rahmen einer Infektion in vitro wie auch in vivo zur Expression kommen. Im Versuchstier korrelierte die Menge der in das Serum sezernierten Marker hochgradig mit mit den Virustitern in Milz und Leber. Die Markersekrtetion wurde mit einer hierfür neu etablierten quantitativen PCR-Methode (TaqMan™) bezüglich der Sensitivität verglichen. Bei immunkompetenten Mäusen war SEAP – vor der PCR und der Virusbestimmung - das empfindlichste Nachweisverfahren. Die entwickelten Methoden erlauben erstmals die longitudinale Beobachtung einer MCMV-Infektion in ein- und- demselben Versuchstier. Deletionsmutanten: Das Wachstumsverhalten von 576 MCMV-Transposon-Mutanten in Fibroblasten wurde analysiert. Identifiziert wurden 19 Mutanten mit wachstumsdefizitären Phänotypen, denen Veränderungen von sechs offenen Leserahmen (ORF) zugrunde lagen. Eine Trunkierung eines dieser bisher nicht näher definierten, offensichtlich nicht essentielle Gene, bewirkt ein signifikantes, quantifizierbares Wachstumsdefizit. Mit Hilfe von elektronen-mikroskopischen Aufnahmen konnte gezeigt werden, dass bei MCMV die Destruktion des Leserahmens M76 ein Exportdefizit aus dem Zellkern zur Folge hat.

Thu, 10 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4442/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4442/1/Einhaeuser_Ulrike.pdf Einhäuser, Ulrike

Thu, 10 Nov 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4656/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4656/1/Martin_Klaus_Daniel.pdf Martin, Klaus Daniel ddc:610, ddc:600, Medizinische

In der vorliegenden Arbeit wurde die Tyrosinphosphatase hVH-5 nach Genveränderungen untersucht. Als Mitglied der Familie der dual-spezifischen Phosphatasen ist hVH-5 (homologue of vaccinia virus H1 phosphatase gene clone 5) an der Signaltransduktion der Zelle durch Dephosphorylierung von stress-aktivierter Proteinkinase (SAPK) und p38 beteiligt. Aufgrund seiner Rolle als potentielles Tumorsuppressorgen können Genveränderungen oder Fehlregulationen von hVH-5 zur Entstehung von Tumoren beitragen. Wie bereits bekannt ist, zählt die Lokalisation dieses Gens auf Chromosom 11p15.5 zu häufig beobachteten Loss Of Heterozygosity (LOH)-Regionen bei Krebserkrankungen, u.a auch bei Brustkrebs. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Expressionsanalyse der hVH-5 Phosphatase in Normalgewebe und Brustkrebszelllinien durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass hVH-5 nicht nur, wie schon bekannt, in humanem Gehirn, Herz und Skelettmuskel transkribiert wird, sondern eine Trankription darüber hinaus auch noch in 10 weiteren humanen Geweben sowie in allen untersuchten Brustkrebszelllinien nachgewiesen werden konnte. Um ein zeitsparendes und effektives Mutationsscreening zu ermöglichen, wurde eine neue Methode, Conformation Sensitive Gel Electrophoresis (CSGE), etabliert. Dadurch konnte bereits im ersten Exon dieser Phosphatase eine Heteroduplexbildung als Hinweis auf eine Genveränderung sichtbar gemacht werden. Mittels Sequenzierungs- sowie Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus-Analyse konnte die exakte Nukleotidsequenz bestimmt werden. Es wurde festgestellt, dass es sich hierbei um eine bisher unbekannte Gensequenz eines prozessierten Pseudogens der hVH-5 Phosphatase handelt. Prozessierte Pseudogene sind dadurch definiert, dass sie typischerweise durch einen Verlust des Promotors transkriptionell inaktiv sind. Eine Datenbankrecherche (Sanger Center) ermöglichte die Lokalisation des Pseudogens auf Chromosom 10q22.2. Phylogenetische Analysen führten zu dem Ergebnis, dass das Gen vor ca. 6,8 Mio. Jahren entstanden sein müsste. Es konnte gezeigt werden, dass das in dieser Arbeit beschriebene Pseudogen von hVH-5 (ψhVH-5) entgegen der Definition eines Pseudogens in gesunden menschlichen Geweben transkribiert wird. Diese Tatsache deutet auf eine evtl. funktionelle Bedeutung dieses Gens hin. Weiterhin konnte ein möglicher Zusammenhang zwischen der Transkription des Pseudogens und der Entstehung von Brustkrebs nicht ausgeschlossen werden, da dieses in drei von 14 untersuchten Brustkrebszelllinien nicht transkribiert wird. Aus der Übersetzung der Nukleinsäuresequenz von ψhVH-5 in Aminosäuren resultierte ein Peptid von 8.8 kDa, welches sich stark vom hVH-5 Wildtyp unterscheidet und keinerlei funktionelle Domänen aufweist. Es konnte weder ein Nachweis des transient überexprimierten Proteins noch eines in vivo translatierten Proteins erbracht werden. Die Akkumulation der zahlreichen Mutationen im Pseudogen verglichen mit dem Wildtyp deutet stark darauf hin, dass dieses Gen in der Evolutionsgeschichte aufgrund fehlender funktioneller Bedeutung zumindest zeitweise keinem Selektionsdruck unterlag oder aber sich zu einem selbständigen Gen mit noch unbekannter Funktion weiterentwickelte. In der vorliegenden Arbeit konnten Hinweise dafür gebracht werden, dass ψhVH-5 sich möglicherweise derart entwickelt hat, um durch andere Regulationsmechanismen, beispielsweise solche, die für nicht-kodierende RNAs bekannt sind, mit dem Wildtypgen der hVH-5 Phosphatase zu interagieren.