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15 Monate dauerte der Krieg zwischen Israel und der palästinensischen Terrororganisation Hamas. Ein Abkommen ließ auf sich warten. Jetzt zeigt sich: Dahinter steckte auch viel politisches Kalkül Netanyahus. Für einen Moment schien sogar das Scheitern der Verhandlungen möglich. Doch am Freitag stimmte das Sicherheitskabinett Israels dem Deal mit der Hamas über eine Waffenruhe in Gaza und den Austausch von Geiseln gegen palästinensische Häftlinge zu. Gut 15 Monate hat die Mehrheit der Menschen in Israel und Palästina auf die Einigung gewartet. Der Deal sieht in einer ersten Phase vor, die 42 Tage dauern soll, dass 33 Geiseln, darunter Kinder, Frauen, Kranke und Ältere frei kommen. Im Anschluss sollen auch männliche Soldaten und Männer im wehrpflichtigen Alter befreit werden. Am Ende wären alle noch lebenden Geiseln frei. Sie wurden bei dem Terrorüberfall der Hamas am 7. Oktober 2023 verschleppt. Mindestens 76 der über 250 Verschleppten sind dem Vernehmen nach umgebracht worden. Im Gegenzug zur Freilassung der Geiseln sollen etwa 1000 Palästinenser aus israelischer Haft entlassen werden. In dieser Folge von »Acht Milliarden« spricht Host Juan Moreno mit Thore Schröder, SPIEGEL-Korrespondent in Israel, über die Hintergründe der Einigung. »Dieses Ergebnis hätte sich sicherlich früher erreichen lassen. Mittlerweile wird klar, dass einer der Hauptgründe, warum es so lange gedauert hat, Netanyahus politisches Kalkül gewesen ist«, so Schröder. Der Premier wurde und wird von seinen rechtsextremen Regierungspartnern massiv unter Druck gesetzt, den Krieg mit der Hamas weiterzuführen. »Es gibt keinen politischen Plan, wie ein langfristiger Frieden aussehen könnte. Es ist also ein brüchiger Deal.«+++ Alle Infos zu unseren Werbepartnern finden Sie hier. Die SPIEGEL-Gruppe ist nicht für den Inhalt dieser Seite verantwortlich. +++ Den SPIEGEL-WhatsApp-Kanal finden Sie hier. Alle SPIEGEL Podcasts finden Sie hier. Mehr Hintergründe zum Thema erhalten Sie mit SPIEGEL+. Entdecken Sie die digitale Welt des SPIEGEL, unter spiegel.de/abonnieren finden Sie das passende Angebot. Informationen zu unserer Datenschutzerklärung.

Im aktuellen Science-Magazin übt ein Forschenden-Team massive Kritik an einer Studie, die 2023 veröffentlicht wurde. Andere Wissenschaftler hatten darin festgestellt, dass Facebook und Instagram ihre Nutzenden bei den US-Wahlen im Jahr 2020 kaum beeinflusst hätten. Dieses Ergebnis wird nun angezweifelt.**********Ihr könnt uns auch auf diesen Kanälen folgen: Tiktok und Instagram.

Olympische Emotionen 2024: Bronzemedaillen und Überraschungssiege In dieser packenden Episode des MainAthlet Leichtathletik Podcasts sprechen wir über die emotionalen Höhepunkte und Überraschungen der Olympischen Spiele 2024 in Paris. Die Olympischen Spiele neigen sich dem Ende zu, aber die spannenden Wettkämpfe und beeindruckenden Leistungen haben uns noch lange nicht losgelassen. Wir beginnen mit einem Rückblick auf den zweiten Tag des Siebenkampfs der Frauen, wo Caro Schäfer ihre olympische Karriere mit einem soliden Weitsprung und einer starken Leistung im Speerwurf krönt. Ihre Bestweite von 46,45 Metern war ein würdiger Abschluss ihrer großartigen Laufbahn. Auch die deutschen 4x400-Meter-Staffeln der Frauen und Männer haben uns begeistert. Während das Frauenquartett knapp den Einzug ins Finale verpasste, überzeugten die Männer mit einer der schnellsten deutschen Zeiten seit Jahrzehnten, auch wenn es am Ende nicht für das Finale reichte. Wir diskutieren die Leistungen und analysieren, was in den kommenden Jahren für beide Staffeln möglich ist. Ein besonderes Highlight dieser Folge ist die Analyse der deutschen 4x100-Meter-Staffel der Frauen, die mit einer Bronzemedaille in einem dramatischen Rennen brillierte. Mit der erfahrenen Alexandra Burghardt an der Spitze und Gina Lückenkempers sensationeller Zeit von 9,89 Sekunden in der Kurve hat das Team eine beeindruckende Leistung abgeliefert. Ein weiteres emotionales Ereignis war das Kugelstoßen der Frauen, bei dem Yemisi Ogunleye mit einem Stoß über die 20-Meter-Marke die Goldmedaille sicherte. Ihre beeindruckende Leistung und die damit verbundene emotionale Geschichte berühren uns tief. Nicht weniger spannend war das 400-Meter-Hürden-Finale der Männer, in dem Rai Benjamin überraschend die Goldmedaille gewann und Karsten Warholm hinter sich ließ. Dieses Ergebnis zählt zu den großen Überraschungen der Olympischen Spiele 2024. Wir werfen außerdem einen Blick auf das bevorstehende Marathon-Finale der Männer und die weiteren spannenden Entscheidungen am letzten Tag der Olympischen Spiele. Sei dabei und erlebe die emotionalen Höhen und Tiefen des größten Sportereignisses der Welt hautnah!

In Deutschland fehlen Musiklehrerinnen und Musiklehrer - kaum jemand bewirbt sich noch für das Lehramtsstudium. Vor Studienantritt muss man eine Eignungsprüfung absolvieren, unter anderem mit einem Hörtest und dem Vorspielen eines Instrumentes. Und eine neue deutschlandweite Studie der Bundesfachgruppe Musikpädagogik zeigt jetzt, dass genau das viele potenzielle Anwärterinnen und Anwärter abschreckt. Dieses Ergebnis überrascht Antje Valentin, Generalsekretärin des Deutschen Musikrats, nicht. "Es bestätigt sich in der Studie, dass die Eignungsprüfung ein großer Hindernisgrund ist. Junge Menschen scheinen zu vermuten, dass die Eignungsprüfung so schwer ist, dass sie diese ohnehin nicht bestehen", so Valentin im SWR. Dabei sei das eigentlich das falsche Bild. In Universitäten gebe es inzwischen zum Beispiel ganz unterschiedliche Formen der Eignungsprüfung. "Oft reicht es, wenn man das eigene Instrument ganz gut spielt, und wenn man zeigt, dass man Hören kann - und damit ist nicht die hohe Schule der Gehörbildung gemeint", erklärt Valentin. Warum sie die Schuld für diese Prüfungsangst auch bei den Hochschulen sieht, erklärt die Generalsekretärin des Deutschen Musikrats im Gespräch mit SWR Aktuell-Moderator Florian Rudolph.

2023 kam die Deutsche Bahn einfach nicht in Fahrt – das zeigt sich auch in der neuen Jahresbilanz. Stolze 2,4 Milliarden Euro Verlust muss der Konzern verbuchen – ein Desaster, das nicht mal die Bahn selbst hat kommen sehen.

Ein Standpunkt von Friedemann Willemer.Das ist des Pudels Kern der Bundesrepublik Deutschland: Ein totalitärer Parteienstaat, der sich hinter der Fassade des Grundgesetzes verbirgt.Kernaussage des Grundgesetzes, das nach Aussage seiner Verfasser eine Demokratie in Deutschland garantieren sollte, ist:Alle Staatsgewalt geht vom deutschen Volke aus, Artikel 20 Abs. 2, Satz 1 Grundgesetz.Das deutsche Volk soll seine Staatsgewalt in Wahlen und Abstimmungen ausüben.Die Parteien haben den Souverän bis heute auf Wahlen reduziert. Ein Akt der Kastration; denn mit den Wahlen, die Volkssouveränität nur simulieren sollen, begibt sich das deutsche Volk freiwillig in die Knechtschaft eines totalitären Parteienstaats. Dieses Ergebnis haben die etablierten Parteien, allen voran CDU/CSU und SPD, seit der ersten Stunde der Bundesrepublik angestrebt und inzwischen zu höchster Vollendung gebracht.„Diese Unwahrheit aufzuhellen ist Voraussetzung jeder gedeihlichen Entwicklung.(Karl Jaspers, Wohin treibt die Bundesrepublik? 1966)Um diese, für sie äußerst komfortable, Lage nicht zu gefährden, verweigern die Parteien dem deutschen Volk seit Jahrzehnten die Ausübung seiner vorverfassungsrechtlichen verfassungsgebenden Gewalt; denn eine Verfassungsdebatte könnte die Büchse der Pandora, in den Kreisen der Parteien Volkssouveränität genannt, öffnen, ihre Demokratielüge entlarven und zur direkten Demokratie führen.„Die Lügen in ihrem Grunde sind das Gift der Staaten.“...... hier weiterlesen: https://apolut.net/des-pudels-kern-von-friedemann-willemer+++Bildquelle: SergeyCo/ Shutterstock.com+++Apolut ist auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommen Sie zu den Stores von Apple und Huawei. Hier der Link: https://apolut.net/app/Die apolut-App steht auch zum Download (als sogenannte Standalone- oder APK-App) auf unserer Homepage zur Verfügung. Mit diesem Link können Sie die App auf Ihr Smartphone herunterladen: https://apolut.net/apolut_app.apk+++Abonnieren Sie jetzt den apolut-Newsletter: https://apolut.net/newsletter/+++Ihnen gefällt unser Programm? Informationen zu Unterstützungsmöglichkeiten finden Sie hier: https://apolut.net/unterstuetzen/+++Unterstützung für apolut kann auch als Kleidung getragen werden! Hier der Link zu unserem Fan-Shop: https://harlekinshop.com/pages/apolut+++Website und Social Media:Website: https://apolut.netOdysee: https://odysee.com/@apolut:aRumble: https://rumble.com/ApolutX/Twitter‪:‬ https‪://‬twitter‪.‬com‪/‬apolut‪_‬netInstagram: https://www.instagram.com/apolut_net/Gettr: https://gettr.com/user/apolut_netTelegram: https://t.me/s/apolutFacebook: https://www.facebook.com/apolut/ Hosted on Acast. See acast.com/privacy for more information.

Selbst für die meisten Christen spielt Religion im Alltag keine Rolle mehr. Dieses Ergebnis der VI. Kirchenmitgliedschaftsuntersuchung ist für die evangelische und die katholische Kirche alarmierend. Wie können sie noch Werte und Rituale weitergeben? Forschende an der Martin-Luther-Universität in Halle konzentrieren sich auf die Familien: Welche Bedingungen brauchen sie, um im weitgehend säkularisierten Ostdeutschland Religion und Glaubenstradition zu leben? Im Podcast wird auch danach gefragt, ob die Forschungsergebnisse nicht auch für die Kirchen im Westen bedeutsam sind.

Ein Forschungsteam aus Heidelberg hat in der Umgebung von massereichen Sternen Hinweise auf Wasser und einfache organische Moleküle gefunden. Dieses Ergebnis sei unerwartet und aufregend – und nur durch das James-Webb-Teleskop möglich gewesen. Stefan Troendle im Gespräch mit Dr. Roy van Boekel, Max-Planck-Institut für Astronomie, Heidelberg

15 Monate bedingte Haft – so lautet das nicht rechtskräftige Urteil gegen die ehemalige ÖVP-Ministerin Sophie Karmasin. Dieses Ergebnis könnte weitreichende Folgen haben, denn rund um Karmasin, die Kronzeugin Sabine Beinschab und auch Ex-Kanzler Sebastian Kurz laufen noch weitere Ermittlungen. Im Podcast erklären Renate Graber und Fabian Schmid vom STANDARD, worum es im aktuellen Urteil geht, und wir fragen nach, was es für mögliche zukünftige Gerichtsprozesse bedeutet. **Hat Ihnen dieser Podcast gefallen?** Mit einem STANDARD-Abonnement können Sie unsere Arbeit unterstützen und mithelfen, Journalismus mit Haltung auch in Zukunft sicherzustellen. Alle Infos und Angebote gibt es hier: [abo.derstandard.at](https://abo.derstandard.at/?ref=Podcast&utm_source=derstandard&utm_medium=podcast&utm_campaign=podcast&utm_content=podcast)

Ja, die Löwen dürfen sich als Derbysieger feiern lassen: Nein, nicht für das Stadtderby, sondern für die Drittliga-Auflage zwischen 1860 und Ingolstadt, das die Blauen am Montagabend mit 3:1 hochverdient für sich entschieden haben. Dieses Ergebnis tröstet wenigstens ein bisschen über das sportliche Scheitern in dieser Saison hinweg. Der Aufstieg war ausgegeben, am Ende wird es trotz 6,3 Millionen-Etat nur zu einer Mittelmaß-Platzierung reichen. Aber: Der neue Trainer Maurizio Jacobacci (60) hat einmal mehr bewiesen, dass er in aller Kürze der Zeit, positive Veränderungen herbeiführen kann. Der zweite Auswärtssieg in Folge war für den Schweizer auf jeden Fall Werbung in eigener ...Du möchtest deinen Podcast auch kostenlos hosten und damit Geld verdienen? Dann schaue auf www.kostenlos-hosten.de und informiere dich. Dort erhältst du alle Informationen zu unseren kostenlosen Podcast-Hosting-Angeboten. kostenlos-hosten.de ist ein Produkt der Podcastbude.Gern unterstützen wir dich bei deiner Podcast-Produktion.

Die Themen im heutigen Versicherungsfunk Update sind: Provisionsverbot: Rechenfehler bei Kleinanlegerstudie Ein grober Berechnungsfehler in der „Kantar-Kleinanlegerstudie“ der Europäischen Kommission, die den politischen Entscheidungsträgern bisher als Datengrundlage für die Provisionsdebatte diente, entzieht der Diskussion um die Vertriebsvergütung in Europa die Argumentationsgrundlage. Ursprünglich kam das Institut zu dem Ergebnis, dass die Kosten für durch Provisionsberatung vertriebene Finanzprodukte 35 Prozent höher sind als für Produkte ohne Provisionsvergütung. Dieses Ergebnis wurde nun auf 24 bis 26 Prozent nach unten korrigiert. Auch die Datengrundlage wurde bis dato nicht transparent dargelegt. Zu viele Neubauten in Überschwemmungsgebieten In Überschwemmungsgebieten wird nach wie vor zu viel neu gebaut. In Deutschland sind seit dem Jahr 2000 über 32.000 neue Wohngebäude in Überschwemmungsgebieten gebaut worden. Pro Jahr kamen also etwa 1.000 bis 2.400 neue Wohngebäude in den Risikogebieten hinzu. Das geht aus Berechnungen des Gesamtverbands der Deutschen Versicherungswirtschaft (GDV) hervor. Datenbasis ist das Zonierungssystem für Überschwemmung, Rückstau und Starkregen (ZÜRS Geo). Aus Sicht der Versicherer berücksichtigen die geltenden Bauvorschriften in Deutschland die Auswirkungen des Klimawandels und seine Folgen bislang nicht. Münchener Verein mit neuer Gewerbeversicherung Die Münchener Verein Allgemeine Versicherungs-AG baut ihr Geschäftsfeld Gewerbe weiter aus. Der neue Deutsche HandwerkerSchutz konzentriert sich auf die Betriebshaftpflicht, den Geschäftsinhalt, das Gebäude und die Elektronik eines Gewerbebetriebs. Kunden können alle vier Produkte in einer Police fixieren oder den Versicherungsschutz individuell zusammenstellen. „Der Deutsche HandwerkerSchutz ist der erste Schritt zur Attraktivitätsverbesserung der Angebote 2023. Ein weiteres Update unseres Deutschen HandwerkerSchutzes ist mit einer Maschinenbruchversicherung in diesem Jahr in Planung.“, sagt CEO Dr. Rainer Reitzler. Policen Direkt verstärkt Key Accounting Policen Direkt stockt das Maklernachfolge-Team um Efstratios Bezas auf. Seit Anfang des Jahres verstärken Leon Glaser und Sascha Peter als Key Accounting Manager für den Bereich Maklernachfolge den Frankfurter Versicherungsmakler. Glaser kommt vom Frankfurter Großmakler "Hoesch & Partner", wo er für die Betreuung gehobener Privatkunden verantwortlich war. Peter war vor seiner Tätigkeit bei Policen Direkt als selbständiger Versicherungsmakler tätig. MetallRente wächst Die MetallRente konnte den Bestand im vergangenen Jahr um 5,75 Prozent auf rund 1,06 Millionen Policen vergrößern. So verzeichnete das gemeinsame Versorgungswerk von Gesamtmetall und IG Metall 69.200 Neuverträge zur betrieblichen und privaten Altersvorsorge – ein Anstieg um 22 Prozent im Vergleich zum Vorjahr. Der Bestand an Verträgen zur Arbeitskraftabsicherung ist 2022 um 6,3 Prozent auf mehr als 148.000 Verträge angewachsen. Gesucht: Deutschlands beliebteste Pflegeprofis 2023 Der PKV-Verband startet in die vierte Runde des Online-Wettbewerbs Deutschlands beliebteste Pflegeprofis 2023. Damit soll die engagierte Arbeit dieser vielen Menschen gewürdigt und der Blick der Öffentlichkeit auf ihre täglichen Leistungen im Dienste der Anderen gelenkt werden. Bis zum 30. April können Patienten, Pflegebedürftige und deren Angehörige, Freunde sowie Kollegen ihre ganz persönlichen Pflegehelden auf www.pflegeprofis.de mit einer kurzen Begründung vorschlagen.

Das Halbleiter-Unternehmen Elmos wollte seine Chipfabrik an ein chinesisches Unternehmen verkaufen. Doch im Gegensatz zur Cosco-Hafenübernahme scheinen sich Ampel und Kanzleramt einig zu sein, das zu verhindern. Kaum ein Staatsbesuch war so umstritten, wie der Antrittsbesuch von Bundeskanzler Olaf Scholz (SPD) in Peking. Bei der Pressekonferenz mit dem chinesischen Ministerpräsidenten, Li Keqiang, betonte der Bundeskanzler, der wirtschaftliche Austausch mit China sei in jüngerer Zeit „für Deutsche schwieriger geworden“. Zuletzt war die mögliche Beteiligung an einem Terminal des Hamburger Hafens durch das chinesische Staatsunternehmen Cosco innerhalb der Koalition stark umstritten - im Endeffekt mit Abstrichen jedoch genehmigt worden. Dieses Ergebnis der Verhandlungen zwischen einem deutschen und einem chinesischen Unternehmen wird wohl beim Verkauf der Chipfabrik des Dortmunder Unternehmens Elmos an einen Investor anders: Anders als bei der Hafenübernahme sehen beim Halbleiter-Vertriebler für Autos, sowohl Wirtschaftsminister Robert Habeck (Grüne) als auch das Kanzleramt eine Übernahme laut Handelsblatt-Informationen kritisch. Was nun als nächstes ansteht und wie wahrscheinlich dies Ablehnung des Deals ist, bespricht Handelsblatt-Redakteur Julian Olk mit Host Ina Karabasz im Podcast Handelsblatt Today. Außerdem: Seit 1963 ist die Bildung eines Sachverständigenrates gesetzlich festgelegt. Aufgabe des Rates der "fünf Wirtschaftsweisen" ist es die wirtschaftliche Entwicklung in Deutschland zu beobachten und in einem Jahresbericht zu protokollieren. Dieser Jahresbericht wird am Donnerstag vorgelegt und er birgt großes Diskussionspotenzial: Unter anderem fordern die Wirtschaftsweisen einen neuen Spitzensteuersatz oder einen Energie-Soli. "Der Sachverständigenrat galt Jahrelang als das Pamphlet ordnungspolitischer Grundsätze. Dass sie sich jetzt hinstellen und in der jetzigen Phase eine Steuererhöhung fordern ist außergewöhnlich und wird noch weitere Wellen schlagen.", sagt Olk. Wie sich der Vorschlag umsetzen lassen könnte und wie realistisch dieser wäre, berichtet Olk im zweiten Teil des Interviews *** Exklusives Angebot für Handelsblatt Today-Hörer: Testen Sie Handelsblatt Premium 4 Wochen für 1 € und bleiben Sie immer informiert, was die Finanzmärkte bewegt. Mehr Informationen: www.handelsblatt.com/mehrfinanzen *** Wenn Sie Anmerkungen, Fragen, Kritik oder Lob zu dieser Folge haben, schreiben Sie uns gern per E-Mail: today@handelsblattgroup.com Ab sofort sind wir bei WhatsApp, Signal und Telegram über folgende Nummer erreichbar: 01523 – 80 99 427

Eine systematische Überprüfung von Klimatrends und Beobachtungsdaten durch einen renommierten Klimawissenschaftler hat keine Beweise für die Behauptung einer Klimakrise gefunden. Dieses Ergebnis wurde nun im The State of the Climate 2021 Report veröffentlicht. Web: https://www.epochtimes.de Probeabo der Epoch Times Wochenzeitung: https://bit.ly/EpochProbeabo Twitter: https://twitter.com/EpochTimesDE YouTube: https://www.youtube.com/channel/UC81ACRSbWNgmnVSK6M1p_Ug Telegram: https://t.me/epochtimesde Gettr: https://gettr.com/user/epochtimesde Facebook: https://www.facebook.com/EpochTimesWelt/ Unseren Podcast finden Sie unter anderem auch hier: iTunes: https://podcasts.apple.com/at/podcast/etdpodcast/id1496589910 Spotify: https://open.spotify.com/show/277zmVduHgYooQyFIxPH97 Unterstützen Sie unabhängigen Journalismus: Per Paypal: http://bit.ly/SpendenEpochTimesDeutsch Per Banküberweisung (Epoch Times Europe GmbH, IBAN: DE 2110 0700 2405 2550 5400, BIC/SWIFT: DEUTDEDBBER, Verwendungszweck: Spenden) Vielen Dank! (c) 2022 Epoch Times

Noch am Wahlsonntag vor einem Monat ging der Stadtratssitz in der Opfiker Regierung an die SP. Weil der Vorsprung auf seinen FDP-Kontrahenten nur 5 Stimmen betrug, wurde neu ausgezählt. Plötzlich ging der Sitz doch an die FDP. Dieses Ergebnis hat nun der Bezirksrat bestätigt.  Weitere Themen:  * Bereits 100 Ukrainische Flüchtlinge sind im Kanton Zürich arbeitstätig.  * Stadt Zürich startet Pilotprojekt mit Kunststoff-Recycling. 

Diese Folge verrät Dir, was aktuell in der Welt und im menschlichen Bewusstsein wirklich los ist. Die Dualität führte uns zu einem Ergebnis. Dieses Ergebnis entpuppt sich als ENT-TÄUSCHUNG und was machen wir nun aus dieser Erkenntnis? Diese Folge soll dir Mut machen & Dich daran erinnern, dass alles gut ist, wie es ist. Liebe & Vertrauen anstatt Angst & Misstrauen ist jetzt wichtiger denn je. Viel Freude beim hören! Falls Du Dich zum Interview melden möchtest: anna.s.spirit oxxo namasté

Ist Niedersachsens Landeshauptstadt keine Reise wert? Laut einer Allensbach-Umfrage im Auftrag der Drei-Quellen-Mediengruppe finden nur neun Prozent der Befragten Hannover attraktiv. Dieses Ergebnis hat in Hannover für viel Verwunderung gesorgt. Deshalb blicken wir nun genauer hin auf die Baustellen dieser Stadt. Heute: Architektur und Stadtplanung. Rundblick-Redakteur Niklas Kleinwächter sprach mit der Architektin Dilek Ruf.

Du möchtest die Reichweite Deines Podcasts erhöhen? Dann solltest Du wirklich alle Quellen nutzen, die es auf dem Markt so gibt. Deinen Podcast auf YouTube zu veröffentlichen bietet sich perfekt für mehr Reichweite an und wird aktuell auch immer mehr dafür genutzt. Natürlich ist YouTube eher eine Video-Plattform, wird jedoch immer beliebter bei Podcastern. Immerhin ist YouTube die zweitgrößte Suchmaschine der Welt. Laut einer Studie in Florida suchen wesentlich mehr Nutzer ihren Podcast auf YouTube als über Spotify, Apple und Co. Ist das nicht erstaunlich? Dieses Ergebnis solltest unbedingt auch Du Dir zu Nutzen machen. Zu Gast ist in dieser Folge Alex Boerger, Video- und YouTube Experte und wir verraten dir welche Vorteile dir YouTube als Plattform für deinen Podcast bringt. Mehr zu Alex: Seine Webseite: https://alexboerger.de/ Immocation: https://immocation.de/ Mehr über Podcastwonder kostenloses Gespräch vereinbaren: https://anikabors.typeform.com/to/K1vuZDo9   Wonderpost: https://podcastwonder.com/newsletter/   podcastwonder: https://podcastwonder.com/   Podcastwonder auf Pinterest: https://www.pinterest.de/podcastwonder/   Podcastwonder auf Instagram: https://www.instagram.com/podcastwonder/

Rumms. Dieses Ergebnis sorgt für Erschütterung in Fußball-Deutschland. Mit einer Stärke von 6:0 auf der Ergebnis-Skala schlägt die spanische Nationalmannschaft die DFB-Elf. Nach dem Beben von Sevilla drängen sich unweigerlich Fragen auf, wie man so etwas künftig verhindern kann: Was lief da (nicht) schief? Ist Jogi Löw noch der richtige Mann für „die Mannschaft“? Wenn ja: Was muss er verändern? Wenn nein: Wer könnte ihn ersetzen? Und: Braucht es ein Comeback der aussortierten 2014er-Weltmeister Thomas Müller, Mats Hummels und Jerome Boateng? In einer Folge randvoll mit der Nationalmannschaft versuchen wir uns an Antworten auf diese Fragen. Und finde viele. Deswegen: Wir wären bereit – #zsmn! 

Versuchter Mord in Mittäterschaft an sich selbst? Das klingt doch ziemlich kurios.

Die Fragen der Q-Enthusiast Community als Basis für das QM Online-Programm Allem voran ein herzliches Dankeschön für die überwältigende Anzahl an Fragen und Herausforderungen! Dieses Ergebnis übertrifft das, was ich erwartet hatte, bei Weitem. Einige der Fragen werden Bestandteil des Online-Programms sein, dessen Beta-Phase aktuell läuft. Andere wiederum werde ich in Podcast-Episoden beantworten (wie z.B....

  Hallo, mein Name ist Raimund Bauer und das hier ist nicht meine richtige Stimme, sondern eine automatisierte Lösung.   Bisher waren synthetische Stimmen ziemlicher Mist, aber die hier geht - und darum nehme ich die Gelegenheit wahr, das zu testen.   Vermutlich haben Sie meine richtige Stimme schon häufiger gehört, ich nehme alle meine Videos für MQL4 und MQL5 Tutorials selbst auf.   Das dauert aber einige Zeit und erfordert, dass ich um mich herum relative Ruhe habe. Leider sind hier in der Eifel viele Leute mit Kettensägen, einer Flex, einer Schlagbohrmaschine oder frisierten Mofas bewaffnet und man kann so ziemlich immer davon ausgehen, dass Audioaufnahmen schief gehen.   Das treibt mich in den Wahnsinn und ich muss viel Zeit damit verbringen, Störgeräusche auszusortieren oder die Videos zu schneiden.   Darum bleiben leider viele Inhalte liegen und das möchte ich mit diesem Format ändern.Manchmal pfeift oder singt meine Frau vor meiner Bürotür.   Darf sie, sie wohnt hier und ich will meine Familie gerne behalten.   Mein Büro liegt direkt am Flur unseres Hauses in dem wir mit sechs Personen und fünf Haustieren wohnen.   Ich arbeite mittlerweile fast ausschließlich von zu Hause.   Das hat Vorteile - aber auch Nachteile.   Oft geht es bei uns zu wie bei den Waltons. Irgendwer hört laute Musik, es klingelt - oder jemand ruft ein Familienmitglied lautstark, mehrmals und über mehrere Etagen.   Darum nutze ich hier einmal eine synthetische Stimme, die von mir geschriebenen Text vorlesen soll.   Schreiben kann ich immer, dafür brauche ich weder eine ruhige Umgebung noch besondere Umstände.   Und es gibt noch so viele Dinge, die im Bereich des automatisierten Handels interessant sind, nicht nur den Quellcode.   Eben hat es geklingelt. Das war meine Tochter, die sich bis heute nicht erklären kann, warum man einen Schlüssel mitnehmen sollte, wenn man an der Haustür auch Sturm klingeln kann.   Jedenfalls haben wir jetzt 18 Uhr 40 und ich hatte eigentlich für heute zusätzlich zu den vier Videos für die MQL4 und MQL5 Tutorial Seiten noch zwei weitere Videos geplant, die aber der täglichen Realität zum Opfer gefallen sind.   Diese synthetische Stimme und die passende Software stellen einen anderen Weg dar, trotzdem zum Ziel zu kommen.   Eigentlich geht es immer darum, trotzdem ein Ergebnis zu erzielen, denn widrige Umstände gibt es immer mehr als genug.   Und genau so ging es mir auch lange Zeit mit dem Trading.   Ich wollte immer viel Zeit investieren, um Bücher zu lesen, Kurse zu besuchen und bessere Ergebnisse zu erzielen, aber als diskretionärer Trader habe ich total versagt.   Ich war immer entweder arbeiten oder auf der Autobahn wenn es gute Handelsbedingungen gab - und abends habe ich dann den letzten Mist gehandelt.   Bloß um irgendwas zu handeln und den Handelstag nicht ganz zu verpassen.   Ich habe tagelang oder wochenlang keine Fortschritte gemacht, denn viel von dem was ich gelernt habe, hatte ich bereits wieder vergessen, bevor ich in der Lage war den gelernten Stoff auch wirklich einzusetzen.   Haben Sie auch das Problem, dass Sie zwei Schritte vor machen - und einen Schritt zurück?   Haben Sie das Gefühl ständig bergauf zu laufen ohne wirklich jemals Ihrem Ziel näher zu kommen?   Möchten Sie Ihre Tradingergebnisse verbessern - ohne sich selbst zu sabotieren und ohne von den alltäglichen und meist ungeplanten Ereignissen immer wieder von Ihrem Ziel abgelenkt zu werden?   Dann habe ich auch eine gute Nachricht: Das alles funktioniert wirklich!   Nein, es gibt keine Yacht die mir gehört und nein, ich lebe nicht in Dubai und wedele mit Geldbündeln.   Der Schlüssel zum Profit heisst nicht: Viel hilft viel!   Vielmehr geht es darum, einen Weg zu finden, der funktioniert obwohl im Alltag ständig irgendwas dazwischen kommt.   Eigentlich ist die Essenz von vielen hundert Videos in englischer und deutscher Sprache für MQL4 und MQL5 Systeme ganz einfach.   Meine Taten führen zu einem Ergebnis.   Dieses Ergebnis kann ich messen.   Danach verändere ich etwas und messe das neue Ergebnis.   Ist das neue Ergebnis in diversen Testreihen besser, dann wird das meine neue Grundlage und ich fange wieder von vorne an und ändere etwas Anderes.   Automation ist ein Weg, diesen Prozess massiv zu beschleunigen.   Ich kann an einem einzigen Nachmittag viele tausend Positionen handeln. Und daraus gewinne ich in sehr kurzer Zeit sehr wertvolle Erkenntnisse.   Falls Sie an solchen Erkenntnissen interessiert sind und dieses Audioformat für Sie interessant genug ist, dann investieren Sie doch einfach 5 Minuten und abonnieren Sie es, um sich die nächsten 5 Minuten anzuhören.   Da wird es darum gehen, wie Sie Ihre Handelsergebnisse verbessern können, selbst wenn Sie nicht automatisch handeln... Weitere Forex Trading Beiträge zum MQL4 Handelssystem und Metatrader Kursinhalte per Mail ? Hier klicken Workshop Reverse Engineering - 10 Vier… Der Beitrag Automatisch traden 1 – So kommen Sie trotz Realitätshindernissen zum Ziel erschien zuerst auf EINFACH AUTOMATISCH TRADEN.

Der EUGH hat entschieden, dass der Rundfunkbeitrag rechtens ist und eben nicht gegen eurpäisches Recht verstößt. Dieses Ergebnis ist für Gegner des Beitrags durchaus ernüchtern. Ich selbst bin mit seinen Regelungen druchaus untzufrieden. Hört hier, warum.

Themen heute:    Großes Sparpotenzial bei der Kfz-Steuer bis zum 31. August  ///   Ford erzielt deutlichen Absatzsprung im Juni und im ersten Halbjahr       1. Praxisnah, präzise und deutlich teurer für den Kunden: Der neue Testzyklus WLTP (Worldwide Harmonized Light Vehicles Test Procedure) führt zu realistischeren, aber auch höheren Verbrauchs- und CO2-Werten. Deshalb werden die Kunden künftig bei der Kfz-Steuer deutlich tiefer in die Tasche greifen müssen. Der Grund: Die Kfz-Steuer berechnet sich zum Teil aus den CO2-Werten.   Steigen die CO2-Werte, steigt die Steuer. carwow, die Webseite für den Neuwagenkauf, hat die beliebtesten Modelle angeschaut und zeigt auf, wie man bis zum 31. August bares Geld sparen kann. Bereits in wenigen Monaten geht’s los: Ab dem 1. September gilt der WLTP-Zyklus für alle neu zugelassenen Autos. Das bedeutet, dass der Schadstoffausstoß neu berechnet wird. Das WLTP-Verfahren verspricht realitätsnähere Testangaben als beim bisherigen Testzyklus NEFZ (Neuer Europäischer Fahrzyklus), der immer heftiger kritisiert wurde. Im Prinzip also ein klarer Vorteil gegenüber der realitätsfernen NEFZ-Methode. Doch so sinnvoll die Einführung des WLTP-Tests auch ist, die höheren CO2-Messwerte werden zu höheren Steuerabgaben führen. Kauft man jedoch seinen Neuwagen und lässt ihn vor dem 1. September zu, dann kann man dieser Kfz-Steuererhöhung aus dem Weg gehen.   2. Ford hat im Juni 24.525 Pkw an Kunden ausgeliefert. Dieses Ergebnis geht mit einer Absatzsteigerung von 2.127 Pkw-Zulassungen im Vergleich zum Vorjahr einher. Ford ist damit in Deutschland im Vergleich zur Industrie erneut überdurchschnittlich gewachsen und gewinnt entsprechend Marktanteile hinzu. Während die Zulassungen aller Hersteller um 4,2 Prozent gegenüber Juni 2017 angestiegen sind, hat der Hersteller aus Köln ein Plus von starken 9,5 Prozent an Mehrzulassungen erreicht. Der Juni-Marktanteil ist gegenüber dem Vorjahresmonat um 0,4 Prozentpunkte auf jetzt 7,2 Prozent gestiegen. Geprägt ist das Ergebnis im Juni von den Zulassungen der Modelle Ford Fiesta,  EcoSport und Kuga. Eine äußerst positive Entwicklung zeigt sich für Ford auch in den ersten sechs Monaten des Jahres. 135.681 Pkw-Zulassungen entsprechen einem Plus von 7.300 Pkw gegenüber dem Vorjahreszeitraum.   Diesen Beitrag können Sie nachhören oder downloaden unter:

Am Samstag findet das 3. Spiel der Gruppenphase im "Continental Shield" zwischen dem Heidelberger RK und Petrarca Padova aus Italien statt. Ab 15 Uhr stehen sich die beiden Teams gegenüber und wollen sich die bestmögliche Ausgangssituation für den letzten Spieltag der Gruppenphase eine Woche später schaffen. Beide Teams trafen letztes Jahr schon einmal aufeinander. Damals gewann das Team vom Rand der Poebene klar mit 55-7. Dieses Ergebnis möchte die Mannschaft dieses Jahr gerade rücken. Pieter Jordaan, Coach des Heidelberger RK, ist zu Gast bei Andreas Thies und berichtet über den diesjährigen Saisonverlauf auf europäischer Ebene, die Aussichten für Samstag und den Verletztenstand. Hagen Schramm, Raynor Parkinson und Sean Armstrong sind fit und werden am Samstag auch in der Anfangsformation stehen. Heidelberger RK - Petrarca Padova, am 9.12.2017 live ab 14.55 Uhr auf meinsportpodcast.de, entweder im Stream oder in der kostenlosen App für Android oder iOS.  ...

Die meisten Analphabeten leben nicht von Hartz-IV, sondern sind berufstätig, viele haben einen Schulabschluss und eine abgeschlossene Lehre. Dieses Ergebnis brachte eine Studie der Uni Hamburg. Es gibt Tricks und Strategien, mit denen man überall durchkommt, erklären Betroffene. SWR 2 — 07.11.2014 — Reportage (Ausschnitt)

Übergewicht und Adipositas ist ein weltweites Problem, das bereits im Kindesalter eintritt. Neben einer unausgewogenen Energiebilanz gibt es weitere Faktoren, die die Entwicklung des Kindes bereits im Mutterleib beeinflussen und das Risiko für späteres Übergewicht erhöhen. Eine kürzlich erschienene Arbeit hat gezeigt, dass 7% der Wahrscheinlichkeit im Alter zwischen 7 und 10 Jahren adipös zu sein, durch mütterliches Rauchen während der Schwangerschaft erklärt wird. Dieser Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und Übergewicht und Adipositas des Kindes wurde jedoch aufgrund von potentiellem Residual Confounding immer wieder in Frage gestellt. In der vorliegen Dissertation wurde untersucht, wann in der Kindheit der Zusammenhang des mütterlichen Rauchens in der Schwangerschaft und späterem Übergewicht erkennbar wird (longitudinale Quantilregression unter Zuhilfenahme der Boostingschätzmethode) und ob dieser Zusammenhang durch residuales Confounding erklärt werden könnte (negative control design). In den Ergebnissen zeigte sich, das höhere, weiterhin ansteigende BMI z-score Differenzen bei Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft geraucht haben, im Vergleich zu Kindern, deren Mütter nicht in der Schwangerschaft geraucht haben, im Mittel und Median ab einem Alter zwischen 4 und 6 Jahren eintreten. Diese Unterschiede wurden für die unteren und oberen BMI z-score Quantile in Abhängigkeit von Geschlecht und Alter gefunden. Des Weiteren wurde in einer Meta-Analyse die gepoolten, gegenseitig adjustierten Effekte des mütterlichen Rauchens denen des väterlichen Rauchens oder des Rauchens im Haushalt auf das kindliche Übergewicht und Adipositas gegenübergestellt und dabei ein höherer Effekt für das mütterliche Rauchen im Vergleich zum väterlichen Rauchen festgestellt. Dieses Ergebnis lässt einen direkten intrauterinen Dosis-Effekt des Nikotins vermuten, da Kinder beim aktiven Rauchen der Mutter stärker betroffen sind als beim Passivrauchen. Um dieses Ergebnis weiter zu bestärken oder einen eventuellen Schwellenwert zu erkennen, wäre der nächste Schritt, den Dosis-Effekt des Rauchens der Mutter mittels einer Individual Patient Data Meta-Analyse auf Linearität näher zu untersuchen.

Die meisten Analphabeten leben nicht von Hartz-IV, sondern sind berufstätig, viele haben einen Schulabschluss und eine abgeschlossene Lehre. Dieses Ergebnis brachte eine Studie der Uni Hamburg. Es gibt Tricks und Strategien, mit denen man überall durchkommt, erklären Betroffene. Von Anja Kempe — SWR 2 — 07.11.2014 — Reportage

Diese Arbeit ist eine kumulative Dissertation und besteht aus drei Aufsätzen. Sie setzt die Studien der Diplomarbeit zur eigenständig kohärenten Beschreibung der wakevermittelten Modenkopplung in Plasmakristallen fort. Der erste Aufsatz untersucht die Ionengeschwindigkeitsverteilung (idf) in einem schwach-ionisierten Gas, welches einem homogenen elektrischen Feld ausgesetzt ist und in dem Ladungsaustauschkollisionen der dominante Stoßtyp sind. Die Untersuchung geht dabei nur von elementaren Grundprinzipien aus und ist somit eigenständig kohärent. Die "Referenzverteilung" wird mittels einer Monte-Carlo-Simulation (MC-Simulation) am Beispiel des energieabhängigen Wirkungsquerschnitts für Argon berechnet. Ich nutze mehrere analytische Modelle (basierend auf einem konstanten Wirkungsquerschnitt oder konstanter Stoßfrequenz) und vergleiche die entsprechenden idfs untereinander, sowie mit der Referenzlösung. Es zeigt sich, dass kein Modell für den experimentell häufig wichtigen Fall eines schwach suprathermalen Ionenstroms mit befriedigender Genauigkeit anwendbar ist. Einen konstanten Wirkungsquerschnitt und Separabilität der idf annehmend, sowie darauf folgende Maxwell-gewichtete Mittelung, reduziert die integro-differentielle Boltzmanngleichung zu einer gewöhnlichen Differentialgleichung. Ich zeige, dass ihre Lösung die Resultate der MC-Simulation, für beliebige Stärke des Ionenstroms, mit großer Genauigkeit reproduziert. Das gewonnene Modell lässt sich auf eine Vielzahl von Problemen im Bereich der komplexen Plasmen anwenden - darunter der Ladungsvorgang der Staubteilchen, die Bildung von Wakefeldern und nicht-Hamiltonische Dynamik. Im zweiten Aufsatz behandle ich das vorrangige Beispiel eines nicht-Hamiltonischen Prozesses in zweidimensionalen (2D) Plasmakristallen: Die Modenkopplungsinstabilität (MCI), induziert durch die wakevermittelte Wechselwirkung der Staubteilchen. Durch das Einbinden des Formalismus einer linearen Plasmarückantwort (zur eigenständig kohärenten Beschreibung der Teilchenwechselwirkung) wird die bisherige Theorie erweitert. Ich verwende dazu die Ergebnisse des ersten Aufsatzes für subthermale und suprathermale Ionenströme. Ein Abbildungsverfahren setzt die eigenständig kohärenten Kopplungskoeffizienten und das effektive Dipolmoment der Wakes miteinander in Beziehung. Das Dipolmoment ist ein fundamentaler Parameter, welcher die Modenkopplung im üblicherweise verwendeten "Yukawa-Punktwake-Modell" charakterisiert. Ich wende das Abbildungsverfahren auf verfügbare experimentelle Daten an. Die resultierende Größenordnung des Dipolmoment zeigt in mehreren Fällen das Vorliegen starker Modenkopplung an. Diese wurde zuvor nie systematisch untersucht. Dieses Ergebnis motiviert die Untersuchungen der dritten Veröffentlichung: Ich studiere den Einfluss starker Staubteilchen-Wake-Wechselwirkungen auf Dispersion und Polarisation von Staubgittermoden in 2D-Plasmakristallen. Die starke Kopplung bewirkt eine "Anziehung" zwischen den Moden und macht ihre Polarisationen elliptisch. Bei Hybri- disierung rotieren die Hauptachsen der Lissajous-Ellipsen um 45° (bleiben aber weiterhin senkrecht zueinander). Um die Implikationen für Experimente aufzuzeigen, berechne ich die entsprechenden Teilchenbahnen und spektrale Dichten der longitudinalen und transversalen Moden. Beide Observablen offenbaren deutliche Spuren elliptischer Polarisation. Abschließend untersuche ich die Verschiebung der Hybridisierung bei starker Kopplung. Der Effekt ist signifikant: Das Einsetzen der Hybridisierung erfolgt bei Wellenzahlen welche merklich kleiner sind als die Grenze der Brillouin-Zone (wo die Hybridmode bei schwacher Kopplung zuerst auftritt).

Wahlsysteme definieren den Ablauf von Wahlen, und wie daraus ein Wahlergebnis bestimmt wird. Dieses Ergebnis soll die oft sehr unterschiedlichen Vorstellungen der Wählenden möglichst gut repräsentieren. Philipp Staudt hat dazu mathematisch analysiert, wie das deutsche Wahlsystem gegenüber alternativen Verfahren wie der Rangaddition und der Condorcet-Methode abschneidet. Ein besonderes Augenmerk lag im Gespräch mit Gudrun Thäter auch auf der Frage, wie die 5 Prozent-Klausel unter verschiedenen Voraussetzungen das Ergebnis beeinflusst. Literatur und Zusatzinformationen K.J. Arrow: Social choice and individual values, Volume 12, Yale university press, 2012. B. Pareigis: Sind Wahlen undemokratisch, mathe-lmu.de Nr.14, (26-33), 2006. D. Black, R.A. Newing, I. McLean, A. McMillan, B.L. Monroe: The theory of committees and elections, Springer, 1958. A. Tangian, Mathematical theory of democracy, Springer, 2013. G.G. Szpiro: Die verflixte Mathematik der Demokratie, Springer, 2011.

In dieser retrospektiven Studie über den energetischen Erhaltungsbedarf von Hund und Katze aus der Privattierhaltung wurden Daten aus der Ernährungsberatung des Lehrstuhls für Tierernährung und Diätetik in Oberschleißheim aus den Jahren 2007 bis 2011 ausgewertet, um feststellen zu können, ob die Ergebnisse von den aktuellen Empfehlungen zum Energieerhaltungsbedarf von Hund und Katze (NRC 2006) abweichen. Zur Rationsberechnung wurden ein standardisierter Fragebogen und die Software Dietcheck Munich® verwendet. Die umsetzbare Energie der Futtermittel wurde nach NRC (2006) geschätzt. Energiebedarf des Hundes im Erhaltungsstoffwechsel Es lagen für die Studie Daten von 586 ausgewachsenen Hunden (medianes Alter 5,5 Jahre, mediane Abweichung vom Idealgewicht 0,0 %, 58 % kastriert) zur Verfügung, es handelte sich ausschließlich um Tiere im Erhaltungsstoffwechsel. 9% der Hunde waren vollkommen gesund, die anderen wiesen verschiedene chronische Erkrankungen auf. Es wurde untersucht, welche Faktoren den Energiebedarf bezogen auf das metabolische Körpergewicht beeinflussen könnten. Dabei wurde die Abweichung vom Idealgewicht, die Rasse und die Größe des Hundes, das Alter, das Geschlecht und der Kastrationsstatus, chronische Erkrankungen und die Art der Fütterung (Fertigfutter, selbstzubereitete Ration) im Bezug zur Energieaufnahme der Hunde pro kg W0,75 gesetzt. Eine Abweichung vom Idealgewicht von mehr als 10 % bei den Hunden galt als Unter-, bzw. Übergewicht. Die mittlere Energieaufnahme der Hunde lag bei 98 ± 29 kcal/ kg W0,75. Weder die Körpergröße noch chronische Erkrankungen zeigten einen Einfluss auf den Energieerhaltungsbedarf der Hunde. Auch die Art der Fütterung hatte keine Auswirkung auf den Energiebedarf. Die Einschätzung des Idealgewichts durch die Tierbesitzer stimmte gut mit dem Rassestandard nach Krämer (2002) überein. Es waren nur 11 % der Hunde übergewichtig, 9 % waren untergewichtig und 80 % der Hunde normalgewichtig. Es wurde ein signifikanter Unterschied zwischen der Energieaufnahme übergewichtiger, untergewichtiger und normalgewichtiger Hunde festgestellt (Tabelle 3). Tabelle 3: Effekt von Über- und Untergewicht auf den Energieerhaltungsbedarf des Hundes Gewichtsgruppe N medianes Alter in Jahren mediane prozentuale Abweichung vom Idealgewicht (Angabe des Besitzers) ME-Energiebedarf kcal/ kg W0.75 Mittelwert ± SD Übergewicht 62 7 15,2 86 ± 29a Normalgewicht 478 5 0 98 ± 28b Untergewicht 46 5,5 -14,5 119 ± 38c Mittelwerte aus der gleichen Spalte, die nicht den gleichen hochgestellten Buchstaben aufweisen, sind signifikant unterschiedlich zueinander (ANOVA, Holm-Sidak-Test, p < 0,05) Hunde in einem Alter von mehr als sieben Jahren (n= 149) hatten eine Energieaufnahme, die mit 93 kcal/ kg W0,75 niedriger lag als die Energieaufnahme jüngerer Hunde in einem Alter von weniger als sieben Jahren (n= 313, 100 kcal/ kg W0,75). Intakte Rüden wiesen im Vergleich zu den anderen Hunden einen überdurchschnittlichen Energiebedarf auf (p < 0,001). Es lag ein Unterschied in der Energieaufnahme bestimmter Hunderassen vor. So zeigten Jack Russel Terrier, Dalmatiner, kleine Münsterländer und der Magyar Viszla, sowie der Bearded Collie, Windhunde, der Deutsche Boxer, der Englische Foxhound, der Rhodesian Ridgeback sowie der Flat Coated Retriever einen überdurchschnittlich hohen Energiebedarf, die mittlere Energieaufnahme dieser Rassen lag bei 113 kcal/ kg W0,75. Dackel, sowie Schoßhunde, der Westhighland White Terrier, alle Collie Rassen außer der Bearded Collie, der Airedale Terrier und American Staffordshire Terrier, und auch der Golden Retriever wiesen dagegen eine unterdurchschnittliche mittlere Energieaufnahme von 82 kcal/ kg W0,75 auf. Dies muss nicht unbedingt auf einen tatsächlichen Rasseeffekt hinweisen, sondern kann auch den Lebensstil der Besitzer, die diese Rassen bevorzugen, reflektieren. Der mittlere Energieerhaltungsbedarf von Haushunden ist vergleichbar mit dem Energiebedarf von Laborhunden, die eine geringe spontane Aktivität aufweisen, sowie alten Laborhunden. Dieses Ergebnis lässt vermuten, dass die Möglichkeit und der Anreiz zur Bewegung bei Haushunden, die mit dem Menschen in einem Haushalt leben, niedriger ist als bei Laborhunden. Eine reduzierte Aktivität könnte auch einen nivellierenden Effekt auf mögliche Faktoren wie Alter, Grunderkrankung oder Rasse haben, die in dieser Studie den Energieerhaltungsbedarf der Hunde weniger stark beeinflussten als zu Studienbeginn erwartet. Energiebedarf der Katze im Erhaltungsstoffwechsel In dieser Studie wurden die Daten von 80 ausgewachsenen Katzen im Erhaltungsstoffwechsel (medianes Alter 9,0 Jahre, mediane Abweichung vom Idealgewicht: + 22.5 %, die meisten kastriert) ausgewertet. 6 % der Katzen waren vollkommen gesund, die anderen wiesen verschiedene chronische Erkrankungen auf. Es wurde dabei die Abweichung vom Idealgewicht, das Alter, das Geschlecht, chronische Erkrankungen und die Art der Fütterung (Fertigfutter, selbstzubereitete Ration) auf die Energieaufnahme pro kg W0,67 bezogen. Über- und Untergewicht wurde definiert bei einer Abweichung vom Idealgewicht von mehr als 15 %. Die Angabe des Idealgewichts laut Besitzer wurde mit den Daten aus der Studie von Kienzle und Moik (2011) verglichen. Im Gegensatz zu den Hundebesitzern überschätzten die Katzenbesitzer das Idealgewicht ihres Tieres deutlich. Auf Basis der Daten von Kienzle und Moik (2011) waren 26,3% der Katzen normalgewichtig und 63,7% übergewichtig, während nach Schätzung der Besitzer nur 26% übergewichtig waren. Daher wurde zur weiteren Beurteilung das Idealgewicht der Katzen nach Kienzle und Moik (2011) festgelegt. Die mittlere Energieaufnahme der Katzen lag bei 96 ± 33 kcal/ kg W0.67. Bei den Katzen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Energieaufnahme kranker und gesunder Katzen festgestellt werden. Des Weiteren hatte das Alter, das Geschlecht oder die Art der Fütterung keinen Einfluss auf die Energieaufnahme der Katzen. Übergewichtige Katzen fraßen nach der aktuellen Studie signifikant weniger als normal- oder untergewichtige Katzen (Tabelle 4). Tabelle 4: Effekt von Über- und Untergewicht auf den Energieerhaltungsbedarf der Katze Normalgewicht Übergewicht Untergewicht kcal ME/ kg W0.67 (n) 110 ± 36X (21) 86 ± 29Y (51) 117 ± 43X (8) Mittelwerte aus der gleichen Zeile, die nicht den gleichen hochgestellten Buchstaben aufweisen, sind signifikant unterschiedlich zueinander (ANOVA, Holm-Sidak-Test, p < 0,05). Der Energieerhaltungsbedarf einer normalgewichtigen Katze entspricht den aktuellen Empfehlungen (NRC 2006), vorausgesetzt das Idealgewicht wird auf Basis der Daten von Kienzle und Moik (2011) festgelegt.

Seismische Tomographie ist die eindrücklichste und intuitivste Methode, Informationen über das tiefe Erdinnere, von der Kruste bis an die Kern-Mantel-Grenze zu erlangen. Die von entfernten Erdbeben aufgezeichneten Bodenbewegungen werden mit den für ein einfaches Erdmodell vorhergesagten verglichen, um ein verbessertes Modell zu erhalten. Dieses dreidimensionale Modell kann dann geodynamisch oder tektonisch interpretiert werden. Durch die Entwicklung leistungsfähiger Computersysteme kann die Ausbreitung seismischer Wellen mittlerweile im gesamten messbaren Frequenzbereich simuliert werden, sodass dieses gesamte Spektrum der Tomographie zur Verfügung steht. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Verbesserung der Wellenformtomographie. Zum einen wird die Nutzbarkeit eines komplexen Typs seismischer Wellen, der in der Mantelübergangszone zwischen 410 und 660 km Tiefe gestreuten triplizierten Wellen ge-zeigt. Diese Wellen versprechen eine erheblich bessere Auflösung der geodynamisch wichtigen Diskontinuitäten zwischen oberem und unterem Mantel als bisher verwendete teleseismische Wellen. Zum anderen wird der nichtlineare Einfluss des Erdbebenmodells auf die Wellenformtomographie untersucht. Mittels Bayesianischer Inferenz werden Wahrscheinlichkeitsdichten für die Herdparameter des Erdbebens, wie Tiefe, Momententensor und Quellfunktion bestimmt. Dazu wird zuvor ein Modell der Messunsicherheit und des Modellierungsfehlers in der Herdinversion bestimmt, das bis dato nicht vorlag. Dabei zeigt sich im Weiteren, dass der Effekt der Unsicherheit im Herdmodell eine nichtlineare und bisher weitgehend ignorierte Feh-lerquelle in der seismischen Tomographie ist. Dieses Ergebnis ermöglicht es, die Varianz seismischer Laufzeit- und Wellenformmessungen sowie die Kovarianz zwischen einzelnen Messstationen zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Arbeit können in Zukunft erheblich dazu beitragen, die Unsicherheiten der seismischen Tomographie quantitativ zu bestimmen, um eventuell vorhandene Artefakte zu zeigen und damit geologischen Fehlinterpretationen tomographischer Ergebnisse vorzubeugen.

Der Ständige Ausschuss des Europäischen Übereinkommens zum Schutz von Tieren in landwirtschaftlicher Tierhaltung fordert in seinen Empfehlungen in Bezug auf Pekingenten (1999), dass Enten, sofern sie keinen Zugang zu Badewasser haben, mit solchen Wasservorrichtungen ausreichend versorgt werden müssen, die es ihnen ermöglichen, mit dem Schnabel Wasser aufzunehmen, den Kopf mit Wasser zu bedecken und sich problemlos Wasser über den Körper zu schütten. Ferner sollten sie die Möglichkeit haben, ihren Kopf unter Wasser zu tauchen. Im Rahmen dieser Studie wurde untersucht, inwieweit die Tränke AquaDuc T® (Firma Big Dutchman GmbH, Vechta) unter Praxisbedingungen die Tierhygiene und verschiedene Gesundheitsparameter von Cherry-Valley Pekingmastenten (Wichmann Geflügelproduktionsgesellschaft mbh, Wachenroth) beeinflusst. Diese Studie ergänzt die Arbeiten von HEUBACH (2007), KÜSTER (2007), KOPP (2005), MANZ (2005), NUSSER (2008) und REMY (2005), in welchen alternative Wasserversorgungsangebote für Pekingmastenten in Kleingruppen erforscht wurden. Die Untersuchungen wurden in drei Entenmastbetrieben durchgeführt, die über Mastkapazitäten zwischen 7.500 und 13.500 Tieren verfügten. Je nach Betrieb entsprach dies einer Besatzdichte von 19,9 - 20,5 kg/m2 (6,6 - 6,8 Tiere/m2). Bei allen Betrieben handelte es sich um Fensterstallungen, die das Umtriebsverfahren betrieben und Bodenhaltung auf Stroheinstreu praktizierten. Die Tränke AquaDuc T® wurde in jeder Stallung grundsätzlich auf der Gefällseite installiert, um einen bestmöglichen Wasserabfluss zu gewährleisten. In Betrieb 1 und Betrieb 3 wurden jeweils acht sich abwechselnde Kontroll- und Versuchsdurchgänge, in der Folge als Besuchsart bezeichnet, durchgeführt. In Betrieb 2 waren es aus betriebsinternen Gründen fünf. Während in den Kontrolldurchgängen die Tiere nur über Nippeltränken mit Tränkwasser versorgt wurden, standen ihnen während der Versuchsdurchgänge auch Rundtränken (ab dem 25. LT täglich für sechs Stunden mit vierstündigem Wasserzulauf) zur Verfügung. Betrieb 1 hatte im Vergleich zu den beiden anderen zusätzlich Auffangschalen unter den Nippeltränken installiert. Die Datenerhebung fand an jeweils zwei Besuchen pro Betrieb und Mastdurchgang statt, jeweils in den Zeitfenstern 28. - 32. und 35. - 39. Lebenstag. Pro Besuch wurden grundsätzlich die Staub- und Ammoniakwerte nach einem bestimmten Schema gemessen, das Wasser der verschiedener Tränkevarianten beprobt (Auffangschalen, Nippeltränken, Rundtränken) und 100 Enten, 50 auf der rundtränkenabgewandten Stallseite und 50 Enten auf der Rundtränkenseite, bonitiert. Parallel wurden Videoaufzeichnungen angefertigt und ethologisch ausgewertet (siehe HARNISCH (2012)). Die Bonitur, die im Rahmen dieser Studie ausgewertet wurde, umfasste die Parameter Paddelhyperkeratose, Paddelnekrose, Verschmutzung Augenumgebung, Augenentzündung und Ulcus corneae. Zusätzlich wurden in jedem Betrieb einmalig Probeschlachtungen für einen Versuchs- und einen Kontrollbesuch an 20 männlichen und 20 weiblichen Enten durchgeführt. Neben den Schlachtparametern wurden die Blutparameter Hämatokrit, Hämoglobin und IgY sowie die Bruchfestigkeit der Ober- und Unterschenkel ermittelt. Die Bayrische Landesanstalt für Landwirtschaft, Lehr-, Versuchs- und Fachzentrum für Geflügelhaltung Kitzingen (LfL) erhob zu jedem Mastdurchgang Produktionsparameter sowie die Lufttemperatur und -feuchte. Außerdem wurden Mistprofile erstellt. Bei der quantitativen Untersuchung der durchschnittlichen Gesamtkeimzahl und Enterobacteriaceae-Anzahl schnitt die Nippeltränke mit einer Gesamtkeimzahl von 10.950 ± 1.583 KbE/ ml (n = 226) und einer Enterobacteriaceae-Anzahl von 113 ± 30 KbE/ml (n = 187) am besten ab. Bei den Rundtränken wurden eine Gesamtkeimzahl von 3.955.864 ± 877.640 KbE/ml (n = 40) und eine Enterobacteriaceae-Anzahl von 14.763 ± 2.459 KbE/ml (n = 33) festgestellt. Das ungünstigste Ergebnis erzielten die Auffangschalen, weil sie häufig mit Futterresten, Federn und Staubpartikeln verschmutzt waren. Hier zeigten sich ein Gesamtkeimzahl von 5.174.412 ± 564.137 KbE/ml (n = 62) und Enterobacteriaceae-Anzahl von 47.301 ± 11.057 KbE/ml (n = 44). Ein signifikanter Einfluss des Zeitfensters auf die gefundene Keimzahl war nicht feststellbar. Hinsichtlich der qualitativen Untersuchung der Proben auf Salmonellen konnten aus einer Nippeltränkenprobe (n = 226), fünf Rundtränkenproben (n = 184) und neun Auffangschalenproben (n = 62) Salmonellen isoliert werden. Am häufigsten war das Serovar S. choleraesuis (zehnmal) zu finden, gefolgt von S. arizonae (dreimal) und S. kottbus (zweimal). Bei der Untersuchung von Rundtränken-Doppelproben (es wurden Proben um 10:00 Uhr während der Rundtränkenbefüllung mit frischem Wasser und regulär um 12:00 Uhr gezogen) fiel auf, dass die Wasserproben um 10:00 Uhr in der Regel niedrigere Gesamtkeimzahlen und Enterobacteriaceae-Gehalte aufwiesen als die um 12:00 Uhr gezogenen Rundtränkenproben. Die Mittelwerte (± SEM) der gemessenen Staubkonzentrationen (n= 5 Durchgänge (Betrieb 2) bzw. 8 Durchgänge (Betrieb 1 und 3)) bewegten sich betriebsunabhängig zwischen 0,53 ± 0,01 mg/m3 (Betrieb 2, Versuch, 1. Zeitfenster) und 1,08 ± 0,21 mg/m3 (Betrieb 1, Kontrolle, 1. Zeitfenster). In keinem der Betriebe konnte binnen eines Zeitfensters eine signifikante Beeinflussung der Staubwerte durch die Besuchsart festgestellt werden. Auch ein signifikanter Einfluss des Zeitfensters innerhalb der Besuchsart Kontrolle oder Versuch war nicht zu ermitteln. Die von PETERMANN (2006) genannten Staubwerte in Geflügelställen und die von ZUCKER et al. (2005) erhobenen Staubwerte in Entenställen wurden im Rahmen dieser Arbeit weder in den Kontroll- noch in den Versuchsbesuchen erreicht. Die gemessenen Ammoniakschadgaskonzentrationen (n= 5 Durchgänge (Betrieb 2) bzw. 8 Durchgänge (Betrieb 1 und 3)) betrugen betriebsunabhängig zwischen 4,33 ± 1,21 ppm (Betrieb 2, Kontrolle, 1. Zeitfenster) und 8,76 ± 0,24 ppm (Betrieb 2, Versuch, 2. Zeitfenster). Wie bei den Staubwerten konnte in keinem der Betriebe innerhalb eines Zeitfensters ein signifikanter Einfluss der Besuchsart auf die Ammoniakwerte festgestellt werden. Eine Beeinflussung der Ammoniakkonzentration der Stallluft durch den Zeitpunkt des Besuchs war ebenfalls nicht erkennbar. In den Vereinbarungen verschiedener Bundesländer über die Haltung von Pekingenten sowie in den Empfehlungen der DEUTSCHEN LANDWIRTSCHAFTS-GESELLSCHAFT E.V. heißt es, dass der Ammoniakgehalt im Tierbereich in der Stallluft unter 10 ppm liegen sollte und dauerhaft 20 ppm nicht überschreiten darf. In Bezug auf diese Forderungen gab es in keinem Betrieb Überschreitungen, weder während der Besuchsart Kontrolle noch während der Besuchsart Versuch. In den selbst durchgeführten Probeschlachtungen schnitten die Versuchstiere von Betrieb 1 und Betrieb 3 in Bezug auf ihr Lebendgewicht signifikant besser ab als die Kontrolltiere. Dieses Ergebnis wurde allerdings durch das LfL, welches die Schlachtergebnisse aller am Feldversuch beteiligten Daten auswertete, widerlegt. Das Lebendgewicht wurde durch die Tränkeform, insgesamt gesehen, nicht signifikant beeinflusst (siehe Dissertation HARNISCH (2012)). Der durchschnittliche Hämoglobingehalt der Enten dieser Untersuchungen schwankte zwischen 6,44 ± 0,09 mmol/l (Betrieb 2, Versuch) und 7,15 ± 0,07 mmol/l (Betrieb 1, Kontrolle), der Hämatokritgehalt zwischen 32,75 ± 0,40 % (Betrieb 3, Kontrolle) und 38,75 ± 0,48 % (Betrieb 2, Kontrolle). In Betrieb 1 und Betrieb 2 konnte sowohl in Bezug auf den Hämoglobin- als auch den Hämatokritgehalt ein signifikanter Unterschied, abgeleitet aus den geschätzten Randmitteln der Wechselwirkung Betrieb * Besuchsart des Regressionsmodells Hämoglobin und Hämatokrit, hinsichtlich der Kontroll- und Versuchsschlachtung festgestellt werden. In beiden Betrieben war das Ergebnis der Versuchsschlachtung signifikant geringer. Diese Werte decken sich mit den Ergebnissen von HATIPOGLU und BAGCI (1996). Von einer Hyperhydratation der Tiere kann daher nicht gesprochen werden. Die ermittelten IgY-Durchschnittswerte dieser Arbeit liegen zwischen 7,77 ± 0,74mg/ml (Betrieb 3, Kontrolle) und 12,63 ± 0,76mg/ml (Betrieb 1, Kontrolle). Hinsichtlich des IgY- Mittelwerts unterschieden sich weder die Kontrolltiere signifikant von den Versuchstieren. Es kann, wie auch in den Arbeiten von MANZ (2005) und HEUBACH (2007) festgestellt, kein nachteiliger Effekt der Rundtränken auf die IgY-Konzentrationen der Enten nachgewiesen werden. Die durchschnittliche Femurknochenlänge bewegte sich zwischen 67,48 ± 0,43 mm (Betrieb 2, Kontrolle) und 69,38 ± 0,46 mm (Betrieb 3, Versuch), die Breite zwischen 6,63 ± 0,06 mm (Betrieb 1, Versuch) und 6,99 ± 0,07 mm (Betrieb 2, Kontrolle) und die Höhe zwischen 7,98 ± 0,06 mm (Betrieb 2, Kontrolle) und 8,48 ± 0,06 mm (Betrieb 3, Versuch). Der durchschnittliche Tibiotarsus maß hingegen in der Länge zwischen 110,56 ± 0,55 mm (Betrieb 1, Kontrolle) und 112,30 ± 0,63 mm (Betrieb 1, Versuch), in der Breite zwischen 7,04 ± 0,06 mm (Betrieb 1, Kontrolle) und 7,62 ± 0,08 mm (Betrieb 2, Versuch) und in der Höhe zwischen 6,32 ± 0,05 mm (Betrieb 2, Kontrolle) und 6,73 ± 0,10 mm (Betrieb 3, Kontrolle). Bei den Größenparametern konnten in Bezug auf die Besuchsart und das Geschlecht der Tiere diverse signifikante Unterschiede festgestellt werden. Ein einheitliches Muster, aus dem allgemein gültige Schlüsse gezogen werden könnten, war nicht abzuleiten. Die gemittelte Bruchfestigkeit (± SEM) der Femura lag zwischen 230,07 ± 4,18 N (Betrieb 1, Versuch) und 235,66 ± 3,71 N (Betrieb 3, Versuch), die der Tibiotarsi zwischen 172,23 ± 4,64 N (Betrieb 1, Versuch) und 195,15 ± 4,64 N (Betrieb 2, Versuch). Die Dehnung der Femura bewegte sich zwischen 2,02 ± 0,04 mm (Betrieb 1, Kontrolle) und 2,18 ± 0,05 mm (Betrieb 3, Kontrolle), die der Tibiotarsi zwischen 3,80 ± 0,10 mm (Betrieb 2, Versuch) und 4,36 ± 0,12 mm (Betrieb 3, Versuch). In keinem der Betriebe zeigte sich hinsichtlich der Knochenbruchfestigkeit ein signifikanter Einfluss der Wechselwirkung Betrieb * Besuchsart oder Betrieb * Besuchsart * Geschlecht innerhalb des dazugehörigen Regressionsmodells in einer Konstellation, welche im Rahmen dieser Arbeit interessant wäre. Eine kontinuierliche Beeinflussung der Dehnung durch die Besuchsart oder das Geschlecht zeigte sich nicht, auch wenn in Betrieb 3 der Dehnungswert der Femura der Kontrolltiere signifikant über dem der Versuchstiere lag und in Betrieb 1 ein Einfluss des Geschlechts erkennbar war. Bei der Bonitur der Paddel konnte in jedem Betrieb – unabhängig von der Besuchsart – eine Hyperkeratose-Rate von über 80% festgestellt werden. Insgesamt war eine signifikant höhere oder niedrigere Hyperkeratose-Rate während der Versuchsbesuche nicht zu verzeichnen. Das Boniturmerkmal "Nekrose der Paddel" ist dagegen von der Besuchsart abhängig. Die Chance des Boniturmerkmals "keine Nekrose der Paddel" verringert sich in allen drei Betrieben während der Besuchsart Versuch. In Betrieb 1 und Betrieb 2 reduziert sich die Chance signifikant (Betrieb 1: p = 0,012; Betrieb 2: p < 0,001). Nach MAYNE (2005) sind die Gründe für das Auftreten von Fußballendermatitis komplex. Zu den zwei wahrscheinlichsten Ursachen zählen feuchte Einstreu und Biotinmangel. Daher ist bei der Installation der Rundtränke unbedingt darauf zu achten, dass ein guter Wasserablauf im Stall gewährleistet ist. Hier besteht weiterer Forschungsbedarf. Die Auswertung der Bonitur der Augen erfolgt zum Großteil in der Dissertation HARNISCH (2012). Bei insgesamt 8.300 Enten wurde eine betriebsunabhängige 3,9%ige Ulcus corneae-Rate festgestellt. Die Besuchsart hatte in Betrieb 2 einen signifikanten Einfluss (p = 0, 001), nicht aber in Betrieb 1 und Betrieb 3. Eventuell kann dies durch betriebsabhängige Faktoren erklärt werden und muss nicht zwingend mit der Wasserversorgung über die Rundtränke in Verbindung gebracht werden. Die deutschen Entenmäster bieten Pekingenten nur zögernd Wasservorrichtungen, wie sie in den EMPFEHLUNGEN IN BEZUG AUF PEKINGENTEN (ANAS PLATYRHYNCHOS) DES STÄNDIGEN AUSSCHUSSES DES EUROPÄISCHEN ÜBEREINKOMMENS ZUM SCHUTZ VON TIEREN IN LANDWIRTSCHAFTLICHER TIERHALTUNG (1999) gefordert werden, an. Sie nennen hierfür zum einen hygienische und zum anderen wirtschaftliche Gründe. Im Verlauf dieser Studie verbesserten sich die Hygiene- und Gesundheitsparameter oder blieben unverändert. Ausnahmen hierzu waren lediglich die signifikant höheren Keimzahlen in den Rundtränken im Vergleich zu den Nippeltränken und der Anstieg der Nekrose-Rate während der Besuchsart Versuch. Letztere kann wahrscheinlich durch ausreichende Entwässerung verbessert werden. Im Hinblick auf die Keimzahlen ist festzustellen, dass die gefundenen Gesamtkeimzahlen in Auffangschalen, welche in der Entenmast durchaus noch vorhanden sind, signifikant höher waren als in Rundtränken. Das pauschale Argument, dass der Einsatz von Rundtränken Tierhygiene und Tiergesundheit negativ beeinflusst, kann aus Sicht dieser Studie nicht bestätigt werden. Die Rundtränke AquaDuc T®, die den Enten Komfortverhalten ermöglicht, erfüllt aus Sicht der vorliegenden Ergebnisse die Voraussetzungen einer tiergerechten Wasserversorgung in der Praxis, und bietet die Möglichkeit die Empfehlungen des Ständigen Ausschusses des Europäischen Übereinkommens in Bezug auf Pekingenten hinsichtlich der Wasserversorgung umzusetzen.

Blutgerinnung und Entzündung sind zwei stark miteinander verknüpfte Vorgänge im menschlichen Körper. Es ist gängige Meinung, dass während einer Sepsis die systemische Entzündung unweigerlich zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems und einer gleichzeitigen Inhibition des blutgerinnungshemmenden Systems sowie der Fibrinolyse führt. Durch die massive Aktivierung der Gerinnung kommt es zu einer sogenannten Verbrauchskoagulopathie, bei der vor allem die antikoagulatorische Kapazität stark reduziert ist. So ist die Aktivität von ATIII und APC, zwei der wichtigsten körpereigenen Gerinnungsinhibitoren, während der Sepsis erheblich vermindert. Rekombinant hergestelltes APC hat als Xigris® seit 2002 die europäische Zulassung zur Behandlung der schweren Sepsis. In einer klinischen Studie der Phase 3 wurde eine Reduktion der 28-Tage Sterblichkeit durch die Gabe von APC bei Patienten mit schwerer Sepsis festgestellt. Im Gegensatz zu APC zeigte ATIII in einer Studie der Phase 3 an Patienten mit schwerer Sepsis keine Reduktion der 28-Tage Sterblichkeit. Es ist generell akzeptiert, dass das septische Mehrorganversagen durch die systemische Immunantwort des Organismus auf eine Infektion und die daraus resultierende überschießende systemische Freisetzung inflammatorischer Mediatoren vermittelt wird. Die Freisetzung dieser Mediatoren erfolgt unter anderem aus Monozyten. Durch den entzündlichen Stimulus während einer Verletzung oder Sepsis wird auf Monozyten neben der Freisetzung von Zytokinen auch TF induziert, der Rezeptor und Aktivator von FVII. Der Komplex aus TF und FVIIa stellt den Anfangspunkt der exogenen Gerinnung dar. Seit einigen Jahren wird rFVIIa als „rescue therapy“ zur Kontrolle schwerer traumatisch verursachter Hämorrhagien diskutiert. Dabei soll durch die Gabe von rFVIIa die Gerinnung spezifisch am Ort der Verletzung verstärkt werden. Da durch das Trauma und die damit verbundene Entzündungsreaktion Monozyten vermutlich TF exprimieren, stellen auch diese Zellen einen potentiellen Angriffspunkt für rFVIIa dar. Das Ziel der vorgelegten Arbeit war, mögliche gerinnungsunabhängige immunmodulatorische Eigenschaften dieser, in der Intensivmedizin verwendeten, körpereigenen Substanzen zu untersuchen. Im Speziellen sollte die Auswirkung der Pro- bzw. Antikoagulantien auf die LPS-induzierte Zytokinfreisetzung von Monozyten untersucht werden, ein wichtiger Bestandteil in der Entstehung von Sepsis und MODS. Dazu wurde ein Versuchsmodell mit einer humanen, monozytären Zelllinie, MonoMac6, etabliert. Die Produktion von IL-1β, IL-8 und TNFα wurde intrazellulär mit Hilfe der Durchflusszytometrie bestimmt. Im Zellkulturüberstand wurden die Konzentrationen von IL-1β, IL-8, IL-10 und TNFα mit einem Luminex-100 System gemessen. Zusätzlich wurde für rFVIIa der Einfluss auf die LPS-induzierte IL-1β-, IL-6-, IL-8- und TNFα-Synthese von CD14+ Monozyten in PBMCs durchflusszytometrisch erfasst. In der vorgelegten Arbeit konnte eine limitierende Wirkung von APC und ATIII auf die LPS-induzierte Zytokinproduktion von Monozyten festgestellt werden. APC verminderte die IL-1β-, IL-10- und TNFα-Ausschüttung signifikant, wobei Überstandsmessungen die eindeutigsten Ergebnisse zeigten. Der Effekt von ATIII ließ sich durchflusszytometrisch besser bestimmen, als aus dem Überstand. Es zeigte sich eine signifikant verminderte LPS-induzierte IL-1β- und TNFα-Produktion der Monozyten. Zusätzlich wurde der Effekt von Heparin auf die ATIII-Wirkung untersucht, da es mehrere Hinweise auf eine negative Beeinflussung der ATIII-Therapie in der Sepsis durch gleichzeitige Gabe von Heparin gibt. In der vorgelegten Arbeit konnte interessanter Weise kein antagonisierender Effekt von Heparin auf die immunologische Wirkung von ATIII festgestellt werden. Neben dem positiven Effekt durch die Wiederherstellung der Antikoagulation während der Sepsis, kann APC auch zur Wiederherstellung des Gleichgewichts zwischen Pro- und Antiinflammation beitragen. APC vermindert sowohl die Synthese pro-, als auch die antiinflammatorisch wirkender Mediatoren, was eine Erklärung für die Wirksamkeit bei dem sehr heterogenen Kollektiv der Sepsispatienten sein könnte. ATIII reduziert nach unseren Ergebnissen lediglich die Synthese der proinflammatorischen Zytokine TNFα und IL-1β, nicht aber die von IL-10. Geht man davon aus, dass APC deshalb wirksam ist, weil es sowohl eine überschießende Pro- als auch Antiinflammation dämpfen kann, wäre das eine Erklärung für das Fehlen des klinischen Wirksamkeitsnachweises für ATIII bei Patienten mit schwerer Sepsis. Für rFVIIa ergab sich ein messbarer, aber nicht eindeutig charakterisierbarer immunmodulatorischer Effekt auf die LPS-induzierte Zytokinproduktion von Monozyten. Bei MonoMac6 Zellen zeigte sich ein leicht begrenzender Effekt auf die IL-8- und TNFα-Produktion. Die Behandlung von PBMCs mit rFVIIa ergab keine veränderte LPS-induzierte Zytokinfreisetzung von CD14+ Monozyten. In verschiedenen Versuchsabläufen wurden MonoMac6 Zellen zur Erhöhung der TF-Expression vor der Inkubation mit rFVIIa mit TNFα oder LPS behandelt. Dabei zeigte sich je nach Messmethode und Vorbehandlung außer einer geringen Steigerung der TNFα-Synthese LPS-vorbehandelter Monozyten kein Effekt. Zusätzlich wurde eine Transfektion der MonoMac6 Zellen mit TF durchgeführt. In Versuchen mit dieser Zelllinie ergab sich eine erhöhte TNFα-Synthese unter rFVIIa-Einfluss. Dieses Ergebnis ist jedoch mit Vorsicht zu betrachten, da die Reaktion der transfizierten Zellen auf LPS alleine im Kontrollexperiment nicht der des Wildtyps entsprach. Eine rFVIIa-induzierte Bildung von Thrombin kann ebenfalls in die Immunreaktion eingreifen, dies illustriert die in der vorgelegten Arbeit unter Thrombineinfluss gemessene, stark verminderte LPS-induzierte IL-10 Ausschüttung. Allerdings konnte der direkte immunmodulatorische Effekt von rFVIIa weder mit der Komplexbildung aus TF und rFVIIa noch mit der von rFVIIa vermittelten Produktion von Thrombin in Verbindung gebracht werden. Die immunmodulatorische Wirkung von rFVIIa auf die LPS-induzierte Zytokinproduktion von Monozyten konnte mit den in der vorgelegten Arbeit verwendeten Modellen nicht abschließend geklärt werden und lässt noch viel Raum für weitere Untersuchungen. Transfektionsversuche mit anderen monozytären Zelllinien oder die Selektion von TF-exprimierenden Immunzellen aus kritisch kranken Patienten wären mögliche Versuchsansätze für die Zukunft. Auch ein geeigneter Stimulus zur Induktion von TF auf isolierten humanen Monozyten, der nicht gleichzeitig die Zytokinsynthese anregt, würde vielversprechende Möglichkeiten bieten.

Diese Arbeit evaluiert ein auf einen Klassenansatz beruhendes Gewaltpräventionsprogramm für Grundschüler anhand eines quasiexperimentellen Designs. Die vermittelten Inhalte des Trainings beruhen auf der sozialkognitiven Lerntheorie und fokussieren die Stärkung der Ressourcen der Kinder. Die Resilienzforschung beschreibt die transaktionale Wirkung von Schutz- und Risikofaktoren auf die soziale Entwicklung. An dieses Verständnis anknüpfend wird die Wirkung des Trainings anhand eines Mehrebenenmodells unter verschiedenen Bedingungsfaktoren wie der sozialen Integration des Kindes, dem Klassenklima, dem elterlichen Erziehungsverhalten oder dem Geschlecht untersucht. Es zeigt sich, dass das Training das negative Sozialverhalten der Kinder in Interaktion mit verschiedenen Bedingungen reduzieren kann. Der positive outcome des Trainings zeigt sich dabei unterschiedlich für die jeweiligen Bedingungen: So wird das Sozialverhalten insbesondere bei Kindern in einem schlechten kollektiven Klassenklima oder bei ungünstigen elterlichen Erziehungsverhalten sowie - tendenziell - bei sozial gut integrierten Kindern verbessert. Die Ergebnisse zeigen sich dabei geschlechtsspezifisch: Jungen profitieren sowohl additiv als auch kompensatorisch bei gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren. Für Mädchen bleibt der additive Effekt dagegen nahezu aus. Dieses Ergebnis zeigt die unterschiedliche Wirkung des Trainings im Zusammenspiel von Risiko- und Schutzfaktoren für Mädchen und Jungen. Zusammenfassend kann die summative Programmevaluation eine positive Wirkung des Trainings feststellen.

Helicobacter pylori, ein gramnegatives Stäbchenbakterium, kann durch eine Invasion der Magenschleimhaut Erkrankungen wie die Typ B-Gastritis, die gastroduodenale Ulkuserkrankung, das Magenkarzinom sowie das MALT-Lymphom hervorrufen. Etwa die Hälfte der Weltbevölkerung ist von einer Infektion betroffen und damit potentiell einem erhöhten Risiko für diese Erkrankungen ausgesetzt. Die Behandlung einer Helicobacter pylori-Infektion erfolgt durch eine Kombinationstherapie, bestehend aus zwei Antibiotika – Clarithromycin plus Metronidazol oder Clarithromycin plus Amoxicillin – und einem Protonenpumpen-Inhibitor. Therapeutische Probleme bereiten zunehmende Antibiotika-Resistenzen von Helicobacter pylori – insbesondere Resistenzen gegen Clarithromycin, die fast immer mit einem Therapieversagen assoziiert sind. Die derzeitige Goldstandard-Diagnostik mittels Ösophagogastroduodenoskopie beinhaltet deshalb neben dem Keimnachweis immer auch eine Antibiotika-Sensitivitätstestung. Ziel dieser Arbeit war es, zwei nicht-invasive Tests – einen Enzymimmunoassay (Amplified IDEIA Hp StAR; DakoCytomation) und eine Real-Time PCR (Helicobacter pylori ClariRes assay; Ingenetix) – an Stuhlmaterial von 100 symptomatischen, therapie-naiven Kindern zu testen und mit den gängigen Methoden der Helicobacter pylori-Diagnostik zu vergleichen. Der Infektionsstatus der Kinder wurde durch die Methoden Histologie, Kultur und 13C-Harnstoff-Atemtest festgelegt. Die Standard-Methoden zeigten für 54 Kinder einen negativen Helicobacter pylori-Infektionsstatus. Dieses Ergebnis wurde durch beide Stuhltests bestätigt (Spezifität jeweils 100%). Für die restlichen 46 Kinder wurde durch die Standard-Methoden ein positiver Infektionsstatus festgestellt. Der Stuhl-EIA bestätigte bei 44 dieser Kinder das positive Ergebnis und zeigte nur zwei falsch-negative Tests (Sensitivität 95,7%). Die Real-Time PCR lieferte bei 29 dieser Kinder ein positives Ergebnis (Sensitivität 69%). Für diese 29 Kinder konnte die Clarithromycin-Sensitivitätstestung des Helicobacter pylori ClariRes assay in allen Fällen das Ergebnis des E-Tests bestätigen. Es stellte sich heraus, dass der Stuhl-EIA durch seine exzellente Sensitivität und Spezifität über alle Altersgruppen ein guter Test ist, der günstig und leicht durchzuführen ist. Gerade bei Kindern unter sechs Jahren sollte er statt des ebenfalls nicht-invasiven 13C-Harnstoff-Atemtests angewendet werden. Nachteil des Stuhl-EIA bleibt jedoch eine fehlende Clarithromycin-Sensitivitätstestung. Der Helicobacter pylori ClariRes assay stellte sich zwar ebenfalls als schnelle und einfache diagnostische Methode dar, lieferte aber einige falsch-negative Ergebnisse (14 Kinder) und ist, verglichen mit den anderen nicht-invasiven Tests, relativ teuer. Daher kann dieser Test keine Alternative zur bisherigen Diagnostik darstellen und sollte lediglich als Zusatzuntersuchung für spezielle Fragestellungen eingesetzt werden. So könnte er z.B. als Bestätigungstest nach positivem Stuhl-EIA hilfreich sein, um zusätzliche Informationen über eine möglicherweise vorhandene Clarithromycin-Resistenz zu liefern. In dieser Studie wurden nur therapie-naive Kinder in die Untersuchung einbezogen. Ob diese Tests bei Kindern nach erfolgter Eradikationstherapie ähnliche Ergebnisse liefern, bedarf einer Bestätigung durch weitere Studien.

Exon 12 Nucleophosmin (NPM1) Mutationen stellen die häufigsten molekularen Aberrationen bei Erwachsenen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) dar. Molekulare Detektion der Mutation Typ A (NPM1 A), welche 80% aller NPM1 Mutationen ausmacht, könnte für die Bestimmung von minimaler Resterkrankung (MRD) eingesetzt werden. Der molekulardiagnostische Nachweis minimaler Resterkrankung mittels RQ PCR ist von wesentlichem prognostischem Wert, um in Zukunft eine möglichst präzise Abschätzung des individuellen Rezidivrisikos, sowie eine risikoadaptierte Behandlung des Patienten zu ermöglichen. In dieser Arbeit wurde ein RT PCR-Test für die relative Quantifizierung von NPM1 Mutation A Expressionslevels im Vergleich zu Genlevels des Housekeeping-Gens ABL1 entwickelt. Die Expressionsratios wurden zusätzlich zur Normalisierung über das Referenz-Gen ABL1 über das Expressionsratio von NPM1 A zu ABL1 eines Calibrators normalisiert. Die PCR wurde mithilfe der Zelllinie OCI/AML3, welche positiv für die NPM1 A Mutation ist, etabliert. Der Calibrator entspricht einer Probe OCI/AML3 cDNA. Mithilfe einer Verdünnungsreihe von OCI/AML3 cDNA wurden getrennte Standardkurven für die Amplifikation von NPM1 und ABL1 erstellt. Der Assay hat eine Sensitivität von 10-5, das heißt die letzte nachweisbare Verdünnung von für die Mutation positive cDNA ist 1:100 000. Die Spezifität der PCR konnte mit mehreren Zelllinien, welche negativ für die NPM1 Mutation sind und keine Amplifikation gezeigt haben, nachgewiesen werden. Die Ergebnisse hinsichtlich Sensitivität und Spezifität konnten mit ausgewählten Patientenproben bestätigt werden. Die klinische Anwendung wurde mithilfe von Verlaufsmessungen von 51 NPM1 A positiven Patienten durchgeführt. NPM1 A mRNA Expressionslevel wurden in 154 Knochenmark- und Blutproben zu unterschiedlichen Stadien der Krankheit bestimmt. Bei 27 Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose und nach Induktionstherapie analysiert worden sind, zeigten die NPM1 A Expressionsratios eine mittlere log10 Reduktion von 2,48. Dieses Ergebnis korreliert mit dem Erfolg der Behandlung, auch sichtbar in der Reduzierung der Blastenzahlen im Knochenmark. Von den 51 Patienten die zur Diagnosestellung untersucht worden sind, erlitten 21 ein Rezidiv. Zwei der 21 Patienten mit Rezidiv verloren die NPM1 A Mutation im Rezidiv, was durch eine Schmelzkurven-PCR bestätigt wurde. Die Beobachtung vom Verlust der Mutation durch klonale Evolution bei 9,5% der untersuchten Probenpaare von Diagnose und Rezidiv limitiert den Wert der NPM1 Mutation als molekularer Marker für MRD.

Gegenstand der vorliegenden Studie ist die vertiefte Analyse des marktphasenabhängigen Einflusses der Liquidität auf die Credit Spreads Euro denominierter Unternehmensanleihen. Dabei werden zwei Untersuchungsperioden während verschiedener Kapitalmarktphasen betrachtet. Die erste Untersuchungsperiode bezieht sich auf einen Zeitraum vor Ausbruch der Subprimekrise bzw. der dadurch ausgelösten internationalen Finanzkrise, die zweite Untersuchungsperiode auf einen Zeitraum während der Krise. Es wird zunächst gezeigt, dass eine modelltheoretische Bepreisung von Corporate Bonds auf Basis ratingspezifischer Zinsstrukturkurven zu Bepreisungsfehlern führt, die sich während eines krisenhaften Kapitalmarktumfeldes deutlich vergrößern. Dieses Ergebnis impliziert, dass neben der Restlaufzeit und der Ratingeinschätzung weitere Faktoren existieren, deren Einfluss auf die Marktpreise von Corporate Bonds während Krisenzeiten signifikant zunimmt. Mittels zweier Panelschätzungen wird die Bedeutung eines vom aktuellen Marktumfeld abhängigen Liquiditätsrisikos für diese Beobachtung isoliert. Anhand einer empirischen Dekomposition des Credit Spreads wird gezeigt, dass der absolute und relative Einfluss der Bondliquidität im Zeitablauf variiert und während Krisenzeiten zunimmt. Investoren richten in einem solchen Marktumfeld ihre Aufmerksamkeit verstärkt auf Faktoren, welche die Handelbarkeit einer Anleihe determinieren. Liquidität wird dadurch zu einem wesentlichen bewertungsrelevanten Faktor. Wie die Analyse zeigt, ist dies jedoch nicht ausschließlich auf das durch das Liquiditätsrisiko induzierte Preisrisiko zurückzuführen. Vielmehr beeinflussen in einem krisenhaften Marktumfeld liquiditätsnahe Faktoren das Angebots- und Nachfrageverhalten der Marktteilnehmer und damit die Höhe der Credit Spreads. Dabei wird deutlich, dass die in der Literatur weit verbreiteten indirekten Liquiditätsmaße Emissionsvolumen und Bondalter in Abhängigkeit vom aktuellen Marktumfeld ausgesprochen problematische Liquiditätskonzepte darstellen.

Die Kontrolle von selbstreaktiven T-Zellen durch Toleranzmechanismen ist ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems zur Vermeidung von Autoimmunkrankheiten. Man vermutet, dass Kreuzpräsentation von körpereigenen Ag in Abwesenheit einer Entzündung einen Mechanismus darstellen könnte, periphere CD8+ T-Zell-Toleranz zu induzieren. Durch Kreuzpräsentation werden von Dendritischen Zellen (DC) Antigene (Ag), die nicht von DC selbst exprimiert werden (exogene Ag), im Kontext von MHC Klasse I an CD8+ T Zellen präsentiert. Apoptotisches Material, welches von eigenen Geweben stammt, könnte dabei als Quelle für Selbstantigene dienen. Man hat kürzlich die Wichtigkeit der kleinen Rho-GTPase Rac1 für die Phagozytose apoptotischen Materials entdeckt. Um die Rolle von Kreuzpräsentation in der peripheren Toleranzinduktion durch DC in vivo zu untersuchen, wurde eine transgene Maus konstruiert, in der Rac1 DC-spezifisch inhibiert ist (CD11c-Rac1(N17) Tg+). Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde diese Mauslinie zunächst näher charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass die CD11c-Rac1(N17) Tg+ Maus einen Defekt in der Kreuzpräsentation von löslichem Protein aufzeigt. Dabei war der Effekt unabhängig von der Art der Ag-Aufnahme. Die Präsentation endogener Ag in Form von Viren oder die Präsentation löslicher Peptide war indes normal. Durch Verwendung von OVA-Alexa Fluor 647 und DQ-OVA konnte festgestellt werden, dass in transgenen DC die Menge aufgenommenen OVA-Proteins reduziert und die Menge prozessierten OVA-Proteins normal bis leicht reduziert ist. Kerksiek et al. zeigten außerdem eine verminderte Phagozytose von zellassoziierten Ag durch transgene DC. Es ist insgesamt anzunehmen, dass eine verminderte Kreuzpräsentation zumindest zum Teil auf einem Defekt in der Ag-Aufnahme beruht, evtl. auch auf einen Defekt im Prozessierungsablauf. Eine reduzierte Ag-Präsentation von löslichen Ag durch transgene DC an CD4+ T-Zellen konnte ausgeschlossen werden. Diese Ergebnisse zeigen zusammenfassend, dass die CD11c-Rac1(N17) Tg+ Maus ein geeignetes Werkzeug darstellt, um die Rolle von Kreuzpräsentation in vivo zu studieren. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde weiterhin gezeigt, dass Kreuzpräsentation ein wichtiger Prozess ist, um periphere Toleranz zu induzieren und aufrechtzuerhalten. In einem Mausmodell für autoimmunen Diabetes (Rip-mOVA), löste die verminderte Kreuzpräsentation von membrangebundenem Ovalbumin (mOVA) im Pankreas Diabetes aus. Es wurde zwar weniger Proliferation der OT-I T-Zellen in doppeltransgenen Mäusen (Rac/Rip) als in Rip-mOVA Mäusen beobachtet, diese noch vorhandenen OT-I Zellen waren jedoch wegen verminderter Kreuztoleranz nicht anerg, wie es in Rip-mOVA Mäusen zu sehen war. Das führte nach Immunisierung mit HSV-OVA schließlich zur Zerstörung der -Inselzellen und damit zur Auslösung von Diabetes. Versuche, in denen T-Zellen von CD11c-Rac1(N17) Tg+ Mäusen in Rezipienten mit Thy1.1 Hintergrund transferiert wurden, deuten auch darauf hin, dass in CD11c-Rac1(N17) Tg+ Mäusen die Ausübung peripherer Toleranz inhibiert ist. Es sollte weiterhin gezeigt werden, ob die potentiell autoreaktiven CD8+ T-Zellen der transgenen Mauslinie ausreichen, um Autoimmunität in Form einer Transplantat-gegen-Empfänger Krankheit (GVHD) auszulösen. In Abwesenheit von CD4+ T-Zellen blieben (auch) die (Kontroll-) Versuchstiere gesund. Dieses Ergebnis spricht dafür, dass eine effektive Kreuzpräsentation auf die CD4+ T-Zell Hilfe angewiesen ist. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, wie essentiell die ständige Kreuzpräsentation von exogenen Selbstantigenen für die Kontrolle von Autoimmunreaktionen ist.

Diese Promotionsschrift versucht zu klären, ob die Freisetzung von Nukleosomen innerhalb der ersten Tage einer Radiochemotherapie frühzeitig die Effizienz der Therapie und damit das progressionsfreie Intervall erkennen lässt. Dazu wurden 32 Patienten mit einem Karzinom der Bauchspeicheldrüse und 25 Patienten mit einem Malignom des Dickdarms in eine prospektive Studie eingeschlossen. Mehrere Serumproben wurden im Verlauf der Therapie abgenommen und darin die Konzentration an Nukleosomen gemessen und mit den etablierten biologischen Markern CEA, CA 19-9 und CYFRA 21-1 sowie den Resultaten bildgebender Verfahren korreliert. Patienten mit postoperativer Radiochemotherapie nach kompletter Resektion (R0-Resektion) eines kolorektalen Karzinoms wiesen niedrige Nukleosomenwerte mit geringer Schwankungsbreite auf. Signifikant höhere Konzentrationen der Nukleosomen wurden bei Patienten mit noch vorhandenen Tumormassen gemessen, die sich einer präoperativen oder Rezidiv-Radiochemotherapie unterzogen. Dieses Ergebnis korrelierte auch mit anderen biologischen Markern wie CEA, CA 19-9 und CYFRA 21-1. Bei kolorektalen Malignomen konnte in der Gruppe der präoperativ behandelten Patienten frühzeitig das Therapieansprechen vorhergesagt werden. Hier korrelierte eine kleine Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) mit fehlender Progression, eine hohe AUC mit Progression der Tumorerkrankung unter Therapie. Bei Patienten mit Pankreaskarzinom während Radiochemotherapie konnte anhand der Nukleosomenkonzentrationen im Serum frühzeitig das progressionsfreie Intervall abgeschätzt werden. Eine kleine Fläche unter der Kurve korrelierte dabei mit einem langen progressionsfreien Intervall. Dagegen erlitten Patienten mit einer großen AUC frühzeitig eine Progression. Biologische Marker und bildgebende Verfahren ermöglichen oft erst nach Wochen bis Monaten die Beurteilung einer Therapie. Nukleosomen dagegen, insbesondere die AUC, ergeben frühzeitig wertvolle prognostische Hinweise für das Ansprechen von Pankreas- und kolorektalen Karzinomen auf eine Radiochemotherapie. Nukleosomen stellen somit einen einfach und günstig zu bestimmenden Laborparameter dar, der sich zum Therapiemonitoring während Radiochemotherapien eignet. Werden die hier vorliegenden Daten in umfangreicheren, prospektiven, klinischen Studien bestätigt, könnten Nukleosomen als wertvolles laborchemisches Instrument dienen, um das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit einer Tumorerkrankung individuell zu optimieren.

Aspergillus fumigatus ist ein opportunistischer Krankheitserreger, der ubiquitär in der Umwelt vorhanden ist. Die schwerwiegende Krankheit, die er verursacht, ist die invasive Aspergillose, welche nur bei immungeschwächten Patienten auftritt und bis heute nur sehr schwierig zu diagnostizieren und zu heilen ist. Die Sporen von A. fumigatus können aufgrund ihrer geringen Größe bis in die Alveolen der Lunge gelangen. Dort bilden Makrophagen die erste Verteidigungslinie, indem sie die Sporen phagozytieren. Die Phagozytose ist Bestandteil der angeborenen Immunantwort und ein initialer Schritt bei der Bekämpfung von A. fumigatus-Sporen durch Makrophagen. Das Verstehen dieses Prozesses gewinnt durch die stetige Zunahme der Patienten mit invasiver Aspergillose immer größere Bedeutung und ist Gegenstand intensivster Forschung. Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Interaktionen von murinen und humanen Makrophagen mit A. fumigatus-Sporen untersucht. Die Fragestellung wurde aus zwei unterschiedlichen Perspektiven betrachtet. Zum einen wurde die Oberfläche der A. fumigatus-Sporen analysiert; zum anderen wurden die Interaktionen von A. fumigatus mit phagozytierenden Zellen erforscht. Um die Phagozytose von A. fumigatus-Sporen in murinen und humanen Zellen genauer charakterisieren zu können, wurde in dieser Arbeit der so genannte „Biotin-Calcofluor Staining Assay“ (BCS-Assay) entwickelt. Mit Hilfe dieser Methode war es möglich, zwischen extra- und intrazellulären Sporen zu unterscheiden, ohne auf die Anwesenheit von Antikörpern angewiesen zu sein. Mit Hilfe von diversen Inhibitoren konnte der Mechanismus der Phagozytose genauer untersucht werden. So konnte gezeigt werden, dass die Aufnahme von A. fumigatus-Sporen ein Aktin-abhängiger Prozess ist und dass Makrophagen für die Phagozytose die Aktivierung der Phosphoinositid 3 Phosphat-Kinasen und von Tyrosin-Kinasen benötigen, insbesondere diejenigen der scr Familie. Butanedion Monoxim, ein Inhibitor der Myosinmotor-Aktivität, blockierte ebenfalls effizient die Sporenaufnahme. Die weiteren Untersuchungen der Phagozytoseprozesse von A. fumigatus-Sporen erfolgten u.a. mit Hilfe von Fluoreszenz- und elektronenmikroskopischer Aufnahmen. In der Immunfluoreszenz ließen sich Tyrosin-phosphorylierte Proteine in den Aufnahmestrukturen detektieren, und elektronenmikroskopische Aufnahmen infizierter Makrophagen zeigten so gennante „Ruffle“-Strukturen. Diese Tatsache deutet darauf hin, dass A. fumigatus-Sporen durch einen „Trigger“-ähnlichen Mechanismus aufgenommen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurden die Rezeptoren der Phagozytose von A. fumigatus-Sporen charakterisiert. Die Ergebnisse von Meier und ihren Kollegen zeigten bereits, dass die Erkennung von A. fumigatus durch Makrophagen mittels Toll-like Rezeptor 2 und TLR4 erfolgt. In der vorliegenden Arbeit wurde nun auch der Frage nachgegangen, welche Rolle TLR2 und TLR4 bei der Phagozytose von A. fumigatus-Sporen spielen. Hierzu wurden aus den Mausstämmen C3H/HeN (WT), C3H/HeJ (TLR4-), C3H/HeN TLR2-/- (TLR2-) und C3H/HeJ TLR2-/- (TLR2-/4-) murine Peritonealmakrophagen mittels Peritoneallavage entnommen, mit A. fumigatus-Sporen infiziert und mit Hilfe des BCS-Assays ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass Toll-like Rezeptor 2 und nicht Toll-like Rezeptor 4 für eine effiziente Phagozytose benötigt wird. Dieses Ergebnis ließ sich wiederum mit Hilfe eines anti TLR2-Antikörpers bestätigen, da dieser auch die Phagozytose von A. fumigatus-Sporen, aber nicht von Kontrollbeads blockieren konnte. Des Weiteren wurde untersucht, ob der von Brown und seinen Mitarbeitern entdeckte Dectin-1 Rezeptor ein potentieller Phagozytoserezeptor von A. fumigatus-Sporen ist (Brown et al., 2001). Es konnte gezeigt werden, dass Laminarin, ein lösliches ß 1-3 Glucan, die Phagozytose von A. fumigatus-Sporen durch Makrophagen blockierte. Außerdem ließ sich mit einem anti-Dectin-1 Antikörper die Phagozytose von A. fumigatus-Sporen in Makrophagen hemmen. Zudem ließ sich Dectin-1 mit diesem Antikörper in infizierten Makrophagen in der Immunfluoreszenz detektieren. Mit einem weiteren Antikörper konnte beta-1-3 Glucan, ein wichtiger Bestandteil der pilzlichen Zellwand, auf ruhenden Sporen detektiert werden. Es zeigte sich, dass die Menge an  1-3 Glucan eine wichtige Rolle bei der Eliminierung von A. fumigatus-Sporen spielt. Vergleiche zwischen ruhenden und angeschwollenen Sporen zeigten, dass angeschwollene Sporen, welche größere Mengen an ß 1-3 Glucan auf ihrer Oberfläche besitzen, effizienter phagozytiert werden können. Auch die A. fumigatus pksP-Mutante, welche mehr  1-3 Glucan auf ihrer Oberfläche besaß, wurde effizienter phagozytiert. Betrachtet man die intrazelluläre Signaltransduktionskaskade, so deuten die Daten darauf hin, dass die Dectin-1-gesteuerte Phagozytose von A. fumigatus-Sporen abhängig von der Syk-Kinase verläuft. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Dectin-1 und TLR2 für eine effiziente Phagozytose von A. fumigatus-Sporen benötigt werden. Die Ergebnisse legen allerdings nahe, dass außer Dectin-1 und TLR 2 noch weitere Rezeptoren bei der Phagozytose von A. fumigatus-Sporen beteiligt sind. Ein genaues Verständnis der bei der Phagozytose ablaufenden Erkennungsprozesse und der nachgeschalteten Signaltransduktionskaskaden könnte in Zukunft ausgenutzt werden, um die Effiziens der Phagozytose auch in immungeschwächten Patienten zu erhöhen und sie so zu schützen.

Der Prozess der Metastasierung, gerade in der frühen Phase, ist beim malignen Melanom noch unzureichend verstanden. In der vorliegenden Studie wurden einzelne disseminierte Melanomzellen aus Wächterlymphknoten mit der komparativen genomischen Hybridisierung auf genomische Veränderungen untersucht. Für ein Teil dieser disseminierten Tumorzellen standen die entsprechenden dazugehörigen Primärtumore zur Verfügung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, chromosomale Aberrationen disseminierter Melanomzellen aus Wächterlymphknoten mit den chromosomalen Aberrationen der dazugehörigen Primärtumore zu vergleichen. Die untersuchten einzelnen disseminierten Tumorzellen wiesen bezüglich chromosomaler Aberrationen zu ihren dazugehörigen Primärtumoren große Abweichungen auf. Dieses Ergebnis spricht für eine frühe Disseminierung von Tumorzellen, die sich anschliessend unabhängig vom Primärtumor entwickeln. Die oft nach einer vollständigen Resektion des Primärtumors beobachtete zeitlich verzögerte Entstehung von Fernmetastasen beim malignen Melanom, kann durch die frühe Disseminierung der Tumorzellen erklärt werden. Es gab Unterschiede in den genomischen Aberrationen zwischen disseminierten Melanomzellen aus Wächterlymphknoten, die histopathologisch als tumorfrei klassifiziert waren, und Tumorzellen, die bereits erfolgreich eine Lymphknotenmetastase gegründet hatten. Mit der Progression zum histopathologisch nachweisbaren Befall in den Wächterlymphknoten werden bestimmte genomische Veränderungen in den Tumorzellen beim malignen Melanom selektiert, die eine Expansion in manifeste Metastasen fördern. Diese Ergebnisse können nur als Ausgangspunkt für weiterführende Arbeiten zur Identifizierung von Tumorgenen sein, da die Auflösung der komparativen genomischen Hybridisierung (CGH) lediglich zehn Megabasen beträgt.

Dreidimensionale Darstellung der Spongiosaarchitektur der distalen Tibia mit Hilfe von Styropomodelle und Auswertung von CT-Schnitten. Es zeigten sich zwei Haupttrabekelbereiche, einer im dorsomedialen un einer ventrolateralen Bereich der Facies articularis tibiae. Dieses Ergebnis stimmt mit der Verteilung der Mineralisation auf der Facies articularis tibiae überein. Durch Anwendung eines dreidimensionalen Computerprogramms wurden die Ergebnisse an zwei Tibiae überprüft.

Unter den Prognosefaktoren beim kolorektalen Karzinom hat das Tumorstaging den größten Stellenwert und dient der weiteren Therapieplanung. In den letzten Jahren wurden zunehmend auch Tumormarker hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft untersucht, es existieren aber kaum Studien, die an großer Fallzahl mehrere Tumormarker im Vergleich zu den etablierten Prognosefaktoren multivariat evaluiert haben. In der vorliegenden Arbeit wurden die Tumormarker CEA, CA 19-9, CA 242, CA 72-4, CYFRA 21-1, hCGß, S100 und HGF hinsichtlich ihrer prognostischen Wertigkeit beim kolorektalen Karzinom analysiert. Die präoperativen Tumormarkerwerte von CEA und CA 19-9 lagen bei 1089 Patienten (Kollektiv I) vor. Bei einem Teil dieser Patienten (n=450) waren Restproben vorhanden, so dass retrospektiv zusätzlich die Tumormarker CA 242, CA 72-4, CYFRA 21-1, hCGß, S100 und HGF analysiert werden konnten (Kollektiv II). Es zeigte sich bei allen Tumormarkern eine höhere Freisetzung mit zunehmender Tumorinfiltrationstiefe. Bei CEA und CA 19-9 wurde außerdem ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Lymphknotenstatus festgestellt. Bezüglich der Korrelation der Tumormarker untereinander wurde der höchste Koeffizient für CA 19-9 und CA 242 errechnet (rs=0.79). Basierend auf den aktuellen Empfehlungen für adjuvante Therapien beim kolorektalen Karzinom wurde eine Unterteilung in Prognosegruppen vorgenommen: In der günstigen Prognosegruppe (GPG) befanden sich Patienten mit einem Kolonkarzinom Stadium I-II oder Rektumkarzinom Stadium I, in der ungünstigen Prognosegruppe (UPG) befanden sich Patienten mit einem Kolonkarzinom Stadium III oder einem Rektumkarzinom Stadium II oder III. In Anlehnung an eine Studie von Harrison et al wurden zusätzlich alle Patienten mit einem Kolonkarzinom ohne Lymphknotenbefall gesondert betrachtet. Ziel unserer Studie war es zu untersuchen, ob durch Berücksichtigung von Tumormarkern innerhalb der Prognosegruppen eine detailliertere prognostische Einschätzung mit entsprechender therapeutischer Konsequenz erfolgen kann. Dabei war unser primäres Zielkriterium das rezidivfreie Intervall, zusätzlich untersuchten wir das tumorbedingte Gesamtüberleben. 161 In der statistischen Auswertung wurde zunächst überprüft, ob eine lineare Abhängigkeit zwischen der Serumkonzentration der Tumormarker und dem Rezidivrisiko besteht. Eine solche Linearität konnte nur für CEA gezeigt werden, es ging daher in logarithmierter Form in die multivariate Analyse ein. Bei den übrigen Tumormarkern musste ein Cut-Off gesucht werden, wobei in der vorliegenden Arbeit weder die herstellerüblichen Cut-Off-Werte verwendet wurden, noch nach dem für das Kollektiv optimalen Cut-Off gesucht wurde. Vielmehr wurde versucht, mittels Bootstrapverfahren reproduzierbare Cut-Offs zu ermitteln. Nach unseren Ergebnissen ist CEA zu Recht als Kategorie I Prognosemarker klassifiziert worden. Dies konnte an großer Fallzahl und unter Berücksichtigung verschiedener anderer Tumormarker bestätigt werden. Auch in der Gruppe der Patienten mit einer günstigen Prognose sowie der N0-Kolontumoren erwies sich CEA als unabhängiger Prognosefaktor. Die Patienten dieser Gruppen erhalten laut dem aktuellen Konsensus keine adjuvante Therapie. Basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit sollte CEA jedoch in den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology als prognostisch relevanter Parameter berücksichtigt werden und auch in die Therapieplanung mit eingehen. In der multivariaten Analyse hat sich darüber hinaus beim Kollektiv I gezeigt, dass neben CEA auch CA 19-9 ein stadienunabhängiger Prognosefaktor ist, jedoch nur für die ungünstige Prognosegruppe. Innerhalb des Kollektivs II erreichten die Tumormarker CEA, CA 19-9, CA 242, CA 72-4, S100 und HGF Signifikanz. Die beiden neuen und wenig erforschten Tumormarker S100 und HGF waren starke unabhängige Prädiktoren in der günstigen Prognosegruppe dieser Auswertung, sogar stärker als CEA. Dieses Ergebnis muss durch prospektive große Studien bestätigt werden. Im Gegensatz zu S100 erreichte HGF auch in der ungünstigen Prognosegruppe Signifikanz, war aber bezüglich der prognostischen Aussagekraft dem CA 242 bzw. CA 19-9 unterlegen. Gerade im Rahmen kommender Therapiestudien, bei denen der Einfluss neuer Medikamente auf die Angiogenese untersucht wird, könnte HGF von grossem Interesse sein. Der Tumormarker CA 242 kann als äquivalenter Marker zum CA 19-9 gesehen werden, so dass die parallele Bestimmung beider Tumormarker primär nicht sinnvoll ist. CA 72-4 erreichte in der uni- und multivariaten Analyse nur für das Überleben innerhalb der ungünstigen Prognosegruppe Signifikanz. 162 Die beiden Tumormarker hCGß und CYFRA 21-1 zeigten in dieser Arbeit keinerlei prognostische Bedeutung. Um unsere Ergebnisse für die klinische Anwendung zusammenzufassen, wurde für alle prognostisch relevanten Faktoren ein Prognoseindex entwickelt und zwar zunächst anhand des großen Kollektivs I. In der günstigen Prognosegruppe beinhaltet dieser Score derzeit lediglich T und logCEA, in der ungünstigen Prognosegruppe T, N, Lokalisation des Primärtumors, logCEA und CA 19-9 (Cut-off 55 U/ml). Eine Einteilung der Patienten bezüglich dieser Prognose-Scores zeigt eine deutliche Überlappung der ursprünglichen Prognosegruppen im Bezug auf das rezidivfreie Intervall. Daraus geht eindeutig hervor, dass die Bestimmung und Bewertung beider Tumormarker, also von CEA und von CA 19-9, sinnvoll ist und eine sehr viel genauere Prognoseabschätzung ermöglicht.

Einleitung Während der letzten Jahre wurde in mehreren Studien zunehmend auf die große Bedeutung depressiver Erkrankungen aufmerksam gemacht. Nach wie vor existieren erhebliche Defizite bei der Diagnostik, Behandlung und Erforschung der depressiven Erkrankungen zugrunde liegenden Mechanismen, die der Thematik in Verbindung mit der hohen Prävalenz depressiver Erkrankungen eine besondere gesundheitspolitische Bedeutung verleihen. Obwohl seit längerem gut untersuchte und bewährte pharmakologische und psychotherapeutische Behandlungsverfahren vorliegen, erhalten nur etwa 10% der Betroffenen eine effektive Therapie. Auch bei politischen Entscheidungsträgern ist während der letzten Jahre eine steigende Bereitschaft zu erkennen, sich mit der zunehmenden Bedeutung psychischer und insbesondere depressiver Erkrankungen auseinanderzusetzen. In Deutschland spiegelt sich dies zum Beispiel in der Einrichtung des seit 1999 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Kompetenznetzes „Depression, Suizidalität“ wider, in dessen Rahmen mehr als 20 Einzelstudien initiiert und durchgeführt wurden, die sich mit unterschiedlichen Fragestellungen der sich überlappenden Themengebiete „Depression“ und „Suizidalität“ befassen. Zahlreiche Projekte in unterschiedlichen Ländern haben sich in den vergangenen Jahren eine Verbesserung der Versorgung depressiver Menschen zum Ziel gesetzt. Die Ansätze reichen dabei von einfachen Fortbildungsinitiativen für Ärzte bis zu komplexen Interventionsprogrammen, die unterschiedliche Zielgruppen parallel adressiert haben. Antidepressiva kommt (neben psychotherapeutischen Verfahren) bei der Behandlung depressiver Erkrankungen eine Schlüsselrolle zu. Die Optimierung der Verordnungen von Antidepressiva stellt daher insbesondere vor dem Hintergrund der bekannten Versorgungsdefizite ein wichtiges (Teil-)Ziel vieler dieser Projekte dar. Fragestellung und Methodik Eingebettet in das Kompetenznetz „Depression, Suizidalität“ wurde in den Jahren 2001 und 2002 das „Nürnberger Bündnis gegen Depression“ als weltweit einmaliges Modellprojekt in Nürnberg durchgeführt. Aufbauend auf den Erfahrungen der schwedischen „Gotland-Studie“ und der englischen „Defeat Depression Campaign“, wurden in dieser Studie Interventionen auf vier parallelen Ebenen durchgeführt. Im Zentrum stand dabei eine Optimierung der Diagnose und Therapie in der Primärversorgung. Dazu wurden für die Nürnberger Hausärzte fachärztlich moderierte Schulungen durchgeführt und zahlreiche Informationsmaterialien an diese Ärzte ausgehändigt (Lehr- und Informationsvideos, Screening-Instrument). Daneben fand eine umfangreiche Informationskampagne statt (Plakate, Vorträge, Informationsflyer, Kinospot etc.), die von einer umfangreichen Berichterstattung in den Medien flankiert wurde. Darüber hinaus wurde mit zahlreichen Berufsgruppen kooperiert, die sekundär in die Versorgung depressiver Menschen eingebunden sind (z.B. Pastoren, Lehrer, Altenpflegekräfte, Mitarbeiter von Beratungsstellen etc.). Im Rahmen von Angeboten für Betroffene wurde eine Telefonhotline geschaltet, über die im Falle einer akuten Krise schnell Unterstützung erreichbar war. Schließlich wurden mehrere Selbsthilfegruppen initiiert und unterstützt. Neben dem Hauptoutcome-Kriterium der Studie (Reduktion der Zahl suizidaler Handlungen) und anderen sekundären Evaluationskriterien (Analyse der Berichterstattung in den Medien, Änderung von Wissen und Einstellungen in der Allgemeinbevölkerung), stellten Veränderungen der durch die Nürnberger Ärzte verordneten Mengen an Antidepressiva und anderen ausgewählten Psychopharmaka ein wichtiges Evaluationskriterium des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ dar. Gegenstand dieser Arbeit ist die Untersuchung der verordneten Mengen von Antidepressiva und anderer Medikamentengruppen in Nürnberg im Interventionszeitraum (2001/2002) im Vergleich zum Baselinejahr (2000) und einer Vergleichsregion (Restbayern) für verschiedene Arztgruppen. Ergänzend werden auch die Entwicklungen im ersten follow-up Jahr (2003) dargestellt. Grundlage für diese Analysen sind Abrechnungsdaten der bayerischen AOK, die von etwa 11.000 niedergelassen Ärzten in Bayern stammen. Die Haupthypothesen zielen auf die Klärung der Frage ab, ob das „Nürnberger Bündnis gegen Depressionen“ zu einer Zunahme der Verschreibung von Antidepressiva durch niedergelassene Haus- und Fachärzte in Nürnberg geführt hat, die stärker ausfällt als im Rest Bayerns. Ergänzende explorative Hypothesen widmen sich möglichen Veränderungen bei den Verordnungen ausgewählter anderer Medikamentengruppen wie Fluspirilen (z.B. „Imap“), Opipramol (z.B. „Insidon“) und Benzodiazepinen sowie der Analyse des Verordnungsverhaltens der Teilnehmer der im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ durchgeführten Schulungen. Ergebnisse Der Vergleich der Entwicklungen für alle Antidepressiva und die Gesamtgruppe der niedergelassenen Ärzte ergibt für den Interventionszeitraum einen signifikanten Unterschied zwischen Nürnberg und Restbayern (p

Im ersten Teil dieser Arbeit, der sich mit der Untersuchung der Bindung zytosolischer Chaperone am ribosomalen Polypeptid-Austrittstunnel beschäftigt, wurde die ribosomale Untereinheit Rpl25p, die in unmittelbarer Nähe des Polypeptid-Austrittstunnels liegt, als Bindestelle für zytosolische Chaperone, wie den naszente Ketten-assoziierten Komplex (NAC) identifiziert. Auch das Hsp70-Chaperon, Ssb1/2p, wurde in Assoziation mit Rpl25p gefunden. Diese Bindung wurde jedoch nicht näher untersucht. Bei der Etablierung einer Methode zur effizienten Anreicherung von Ribosomen aus Zellextrakten, mittels Präzipitation über einen Epitop-tag an einer ribosomalen Untereinheit, wurde beobachtet, dass ein 3HA-Epitop an Rpl25p, im Gegensatz zu einem 6HA-Epitop an der selben Stelle und an einer anderen ribosomalen Untereinheit, Rpl4ap, im entsprechenden Hefestamm Wachstums- und Translationsdefekte hervorruft. Co-Präzipitationsversuche ergaben, dass sowohl die Assoziation des generellen Hsp70-Chaperons Ssb1/2p, als auch von NAC mit Ribosomen im RPL25-3HA-Hintergrund stark reduziert ist und lieferten damit eine mögliche Erklärung für die beobachteten Defekte. Durch Two-Hybrid-Interaktionen und Co-Präzipitationsexperimente mit immobilisiertem MBP-Rpl25p und Zellextrakten, bzw. gereinigten Chaperonen, konnte gezeigt werden, dass der naszente Ketten-assoziierte Komplex NAC spezifisch, über den N-Terminus der -Untereinheit Egd1p, an Rpl25p bindet. Untersuchungen bezüglich der physiologischen Bedeutung der, nur in der Hefe vorhandenen, alternativen -Untereinheit Btt1p, zeigten, sowohl im Two-Hybrid, als auch in Bindeexperimenten mit Zellextrakten oder gereinigtem Btt1p, dass auch Btt1p direkt mit Rpl25p interagiert. Die starke Sequenzhomologie der N-Termini der -Untereinheiten, führte zu dem Schluss, dass auch Btt1p über seinen N-Terminus an Rpl25p bindet. Egd1p ist jedoch die vorwiegend im Komplex vorliegende -Untereinheit. In Abwesenheit von Egd1p wird die Expression von Btt1p stark erhöht, um das Fehlen dieser Untereinheit zu kompensieren. Sequenzhomologien zwischen Rpl25p und seinem Homolog Rl23p aus E. coli sollten als Ausganspunkt für die Identifizierung der Bindestelle zytosolischer Chaperone, wie NAC und Ssb1/2p an Rpl25p dienen. Versuche, Rpl25p funktionell durch Rl23p zu komplementieren, zeigten jedoch, dass weder Rl23p, noch ein chimäres Protein, in dem ein 50 Aminosäuren langer N terminaler Anhang aus Rpl25p an das E. coli-Protein fusioniert wurde, die Funktion von Rpl25p in der Hefe übernehmen können. Alternativ wurde ein konserviertes Aminosäuremotiv von Rpl25p mutiert, das im E. coli-Protein als Bindestelle für das Chaperon Triggerfaktor dient und dessen Veränderung die Bindung von Triggerfaktor an Rl23p stark reduziert. Die Veränderung dieses Motivs in Rpl25p bedingte zwar eine Reduktion der Bindung von Egd1p an Rpl25p, hatte jedoch keinen Effekt auf die Assoziation von Ssb1/2p mit Rpl25p. Daraus wurde gefolgert, dass nicht dieses Motiv allein für die Bindung zytosolischer Chaperone an Rpl25p verantwortlich ist. Dieser Befund führte außerdem zu der Spekulation, dass die Bindung von Egd1p und Ssb1/2p an Ribosomen durch verschiedene Bindestellen an Rpl25p vermittelt sein könnte. Im zweiten Teil der Arbeit, sollte der Beitrag, den einzelne Untereinheiten des Gim-Komplexes, GimC, zur Interaktion mit den Hauptsubstraten Aktin, α- und -Tubulin leisten untersucht werden. Dazu wurden für jede Untereinheit Verkürzungsmutanten hergestellt, denen die C- und N-terminalen hydrophoben Bereiche fehlen, die diese Wechselwirkung wahrscheinlich vermitteln. Im Gegensatz zu den zuvor untersuchten Deletionsmutanten, beeinträchtigen diese den Komplexaufbau nicht und erlauben daher direkte Rückschlüsse auf die Funktion der jeweiligen veränderten Untereinheit. Die Mutanten wurden zunächst einzeln bezüglich ihrer Sensitivität gegenüber LatrunculinA und Benomyl, Chemikalien, die das Aktin-, bzw. Tubulin-System der Zellen beeinflussen, in vivo charakterisiert. Des Weiteren wurde die Kinetik der Aktinfaltung bei ausgesuchten Mutanten (gim2NTCT, gim5NTCT) gemessen. Diese in vivo Experimente gaben erste Hinweise darauf, dass nicht alle GimC-Untereinheiten für die Bindung jedes Substrats gleich wichtig sind, sondern, in Abhängigkeit vom Substrat, unterschiedliche Rollen spielen. Zum Beispiel scheint die Interaktion mit den Tubulinen vor allem von Gim5p abhängig zu sein, während die anderen Untereinheiten dazu einen geringen (Gim1p, Gim2p, Gim3p) oder gar keinen (Gim4p, Gim6p) Beitrag leisten. Auch bei der Interaktion mit Aktin spielt Gim5p, neben Gim2p, eine tragende Rolle. In diesem Fall führt auch die Verkürzung von Gim3p oder Gim4p zu leichten Defekten, wogegen eine Veränderung von Gim1p oder Gim6p keine Auswirkungen hat. Um diese Ergebnisse durch weiterführende Experimente in vitro validieren zu können, wurde eine Strategie entwickelt, die es erlaubt, den Gim-Komplex und verschiedene Mischformen davon effizient in der Hefe zu exprimieren und daraus zu reinigen. Zu diesem Zweck wurde ein Plasmidsortiment geschaffen, das die starke Überproduktion des Wildtyp-Komplexes und von Mutanten, mit einer, oder bis zu sechs verkürzten Untereinheiten, unter Kontrolle des Kupfer-Promotors ermöglicht. Zur Reinigung dieser Komplexe aus der Hefe wurde ein bestehendes Protokoll abgewandelt und optimiert. Die Substrate, Aktin, α- und -Tubulin, wurden nach heterologer Expression in E. coli in Form von inclusion bodies gewonnen. Mit Hilfe dieser gereinigten Komponenten wurden der Wildtyp-Komplex und ausgewählte Mutanten, bei denen die α-Untereinheiten Gim2p oder Gim5p alleine oder Gim2p und Gim5p zusammen verkürzt waren, bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, die Aggregation denaturierten Aktins in vitro zu verhindern. Es zeigte sich, dass die Verkürzung der Gim2p-Untereinheit die Aktinbindung nur wenig beeinträchtigt, wogegen eine Veränderung der Gim5p-Untereinheit eine starke Reduktion gegenüber dem Wildtyp bewirkt. Die entsprechende Doppelmutante ist schließlich nicht mehr in der Lage, die Aggregation denaturierten Aktins zu verhindern. Dieses Ergebnis konnte durch Translationsexperimente bestätigt werden, bei denen die verschiedenen Gim-Komplexe bezüglich ihrer Fähigkeit getestet wurden, de novo synthetisiertes Aktin in Lösung zu halten. Auch hier hatte die Veränderung von Gim2p nur einen geringen Effekt, während eine Verkürzung von Gim5p zu einer drastischen Anreicherung des neu-synthetisierten Aktins in der unlöslichen Proteinfraktion führte. In diesen Experimenten wurde erstmals auch der Beitrag dieser Untereinheiten zur Interaktion von GimC mit α-Tubulin untersucht. Hier zeigte sich, dass alleine die Verkürzung der Gim5p-Untereinheit ausreicht, um die Wechselwirkung von GimC mit diesem Substrat komplett zu verhindern.

Zur Bekämpfung von genetisch bedingten Krankheiten werden oft Medikamente eingesetzt, die nur die Symptome bekämpfen, ohne aber die Ursache des Leidens zu eliminieren. Mit Hilfe der Gentherapie, so die Hoffnung, soll der Krankheits-verursachende Gendefekt durch therapeutische Fremdgene geheilt werden. In dieser Arbeit wurde eine auf EBV basierte Verpackungszellinie zur Herstellung von Genvektoren etabliert, welche unter Berücksichtigung aller derzeit bekannten Sicherheitsrisiken für eine Gentherapie optimiert wurde. Eine mögliche Anwendung für dieses EBV-basierte Gentransfersystem ist die Stimulierung von B-CLL-Zellen durch Expression des humanen CD40-Liganden. Dadurch sollen die Leukämiezellen einer Erkennung durch spezifische T-Zellen zugänglich gemacht werden. Für die Verwendung eines EBV-Genvektorsystems spricht unter anderem die hohe Effizienz der spezifischen Transduktion humaner B-Zellen, die große Fremdgen-Kapazität und die Fähigkeit zur latenten Infektion und daher langandauernden Genexpression. Zudem repliziert EBV episomal, modifiziert also nicht das Zellgenom. Allerdings ist EBV ein potentielles Tumorvirus. Daher wurden alle fünf bekannten Onkogene sowie der Transaktivator BZLF1 aus dem Helfergenom entfernt. Durch Deletion der Verpackungssignale wurde das Helfergenom so modifiziert, daß es nicht selbst in Virionen verpackt und freigesetzt werden kann. Die Verpackungseffizienz der Helferzellinie konnte durch FACS-Sortierung verbessert werden. Das EBV-Helfergenom wurde aus dieser Zellinie 293-VII+ reisoliert und seine Integrität durch PCR und Restriktionslängenvergleich bestätigt. Selbst bei provozierter Rekombination wurden von der Verpackungszelllinie 293-VII+ keine Virionen freigesetzt, die B-Zellen transformieren können. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war die Etablierung des therapeutischen hCD40L-tragenden Genvektors p2924 mit möglichst geringer Homologie zum Helfervirusgenom (TR und oriLyt als einzigen EBV-Sequenzen) und Verzicht auf Antibiotika-Selektionsmarker (stattdessen das nonsense suppressor-Transfer-RNA-Gen supF). Der bereits etablierte eGFP-tragende Genvektor p1933, welcher um etwa 6kb größer war und zusätzlich oriP trug, zeigte aber bessere Transfektionseigenschaften als p2924. Aus diesem Grund wurde unter anderem ein weiteres Genvektorplasmid konstruiert, bei welchem eGFP von p1933 durch hCD40L ersetzt wurde. Die Infektion bzw. Detektion von hCD40L auf B-CLL-Zellen war nur mit aufkonzentrierten Virusüberständen reproduzierbar, die mit diesem Plasmid hergestellt wurden. Allerdings trägt dieser Genvektor Amp als Selektionsmarker. Daher wurde zuletzt exemplarisch in dem eGFP-tragenden „großen“ Plasmid Amp durch supF ersetzt. Bislang wurden zur Propagierung von supF-Plasmiden Bakterienstämme verwendet, die die amber-Mutationen auf einem extrachromosomalen Plasmid enthielten. Um die einfache Gewinnung reiner Plasmidpräparationen zu ermöglichen, wurde auf der Basis von DH10B ein neuer Bakterienstamm mit chromosomaler amber-Mutation etabliert. Es wurde gezeigt, daß dieser Stamm sich zur antibiotikafreien Selektion und Produktion von supF-tragenden Plasmiden eignet. Somit stellt 293-VII+ eine optimierte Verpackungszelllinie dar, mit der EBV-basierte Genvektoren effizient hergestellt werden können, die sowohl etablierte B-Zelllinien als auch primäre B-Zellen transduzieren. Die erreichbaren Titer waren mit denen vergleichbar, die von der Verpackungszelllinie der ersten Generation (TR-2/293) produziert wurden. Die Produktion von Interferon- durch T-Zellen war erhöht, wenn sie mit B-CLL-Zellen stimuliert wurden, die zuvor mit Überständen aus verpackbaren, hCD40L-tragenden Vektoren nach Induktion des lytischen Zyklus transduziert wurden. Dieses Ergebnis lässt auf Aktivierung des Immunsystems in vivo hoffen. Ein völlig neuer Aspekt, der im Rahmen dieser Arbeit erstmalig beobachtet werden konnte, war der Übertrag von eGFP-Protein aus der Verpackungszelllinie in Rezipientenzellen. Alle Beobachtungen lassen auf einen spezifischen Transfer des fluoreszierenden Proteins aus dem Zytoplasma der Verpackungszelle auf die Oberfläche der B-Zellen durch Exosomen schließen. Experimente mit dem Modellantigen pp65 zeigten, dass auch dieses Protein direkt übertragen werden konnte und dadurch die Aktivierung von antigenspezifischen T-Zellen induzierte. In ähnlicher Weise konnten auch in einem reduzierten System die parentalen 293HEK-Zellen nach Transfektion mit Plasmiden für das EBV-Glykoprotein gp350/220 und das Antigen pp65 Überstände produzieren, die zu einer spezifischen Stimulation von T-Zellen führten. Diese Ergebnisse legen die zukünftige Entwicklung eines an EBV angelehnten Antigentransfersystems nahe, durch das mit Hilfe von B-Zellen als Stimulatoren eine spezifische T-Zellaktivierung erreicht werden kann.

In der vorliegenden Arbeit wurden epidemiologische Untersuchungen durchgeführt, um einen Überblick über die territoriale Populationsdynamik von Flöhen in der Region Karlsruhe zu gewinnen. Die in der Region Karlsruhe in den Monaten Juni 2003 bis Mai 2004 festgestellte durchschnittliche Befallsrate mit Flöhen betrug bei den untersuchten Hunden 5,1% und bei Katzen 16%. Die höchsten Werte waren in den wärmsten Monaten (Juni und August) zu verzeichnen. Bei Hunden ergab sich eine maximale Befallsrate im Juni mit 18,2% und bei Katzen im August mit 32,7%. Am wenigsten Flöhe waren im Januar, dem kältesten Monat, zu verzeichnen, mit überhaupt keinem Flohnachweis auf Hunden und einem 10% Befall bei Katzen. Dieses Ergebnis stimmte mit Angaben der Tierbesitzer überein, die im Sommer den meisten und im Winter den geringsten Flohbefall beobachteten. Die am häufigsten in der Region gefundene Flohspezies war der Katzenfloh, C. felis. Katzen waren zu 85% und Hunde zu 60% mit dieser Spezies infestiert. Darüber hinaus wurden Exemplare des Hundeflohs (C. canis), Igelflohs (A. erinacei) und Menschenflohs (P. irritans) nachgewiesen. Weitere Auffälligkeiten waren, dass Katzen besonders hohe Infestationsraten zeigten, wenn sie in Gemeinschaftshaltung gehalten wurden. Es machte einen signifikanten Unterschied, ob sie mit Auslauf (24,4% Floh-befallen) oder ohne Auslauf (13,5% Floh-befallen) lebten. Bei Hunden war kein Zusammenhang zwischen Flohbefall und Haltungsform zu erkennen. Bevorzugte Darreichungsform von Flohbekämpfungsmitteln waren mit großem Abstand die Spot-on-Präparate (68% bei Hunde- und 61% bei Katzenbesitzern). Jedoch wenden nur 34% der Hunde- und 21% der Katzenbesitzer prophylaktisch Antiparasitika an und nur 19% der Hunde- und 11% der Katzenbesitzer halten eine Umgebungsbehandlung bei Flohbefall für erforderlich. 99% der Befragten konnten in den letzten Jahren keinen Anstieg des Flohbefalls bei ihrem Tier feststellen. Demgegenüber steht die aktuelle Umfrage von Beck und Pfister (2006), nach der Kleintierpraktiker mehrheitlich eine Zunahme der Flohinfestationen beobachten. In den Haushalten Floh-befallener Tiere wurde auf den Ruheplätzen der Tiere vor allem Flohkot und Floheier, in geringerer Menge auch Flohlarven gefunden. In der Umgebung dieser Plätze wurden ebenfalls Flohkot und Floheier und nur vereinzelt Flohlarven nachgewiesen. Weitere, in anderen Regionen durchgeführte epidemiologische Studien über das Vorkommen von Flöhen können helfen, eine deutschlandweite Verteilungskarte über die Prävalenzen verschiedener Spezies zu erstellen.

Vor allem bei der Bewältigung einer chronischen Krankheit wie Diabetes mellitus treten neben medizinischen Behandlungskonzepten auch psychosoziale Mechanismen in den Vordergrund. Gerade das soziale Umfeld von Diabetespatienten kann diese beim täglichen Leben mit der Krankheit in praktischer wie emotionaler Hinsicht unterstützen, was sich günstig auf das subjektive Befinden sowie den Krankheitsverlauf auswirkt. Dies hat sich in zahlreichen Studien aus dem Ausland gezeigt. Die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen sozialem Netzwerk (gemessen mit dem Social Network Index von Berkman und Syme) und selbst eingeschätzter Gesundheit („self rated health“) bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (N=164) und Nicht-Diabetikern (N=207) ist Ziel dieser Arbeit. Im deutschsprachigen Raum gibt es bislang noch keine Studie, die sich mit dieser Fragestellung beschäftigt. Die Daten stammen aus der 1998 durchgeführten KORA-A Studie, in der insgesamt 1003 im Raum Augsburg lebende Fälle und nach Alter und Geschlecht gematchte Kontrollen untersucht wurden, die bereits an einem MONICA Survey (1989/90 bzw. 1994/95) teilgenommen hatten oder ins Augsburger Herzinfarktregister aufgenommen worden waren. In den explorativen Analysen zeigt sich kein konsistenter Zusammenhang zwischen dem Netzwerk und der Blutzuckereinstellung (gemessen mit dem HbA1c-Wert). Deskriptive Analysen zeigen, dass Diabetiker im Vergleich zu Nicht-Diabetikern in jedem Alter deutlich kleinere Netzwerke haben sowie ihren Gesundheitszustand schlechter einschätzen. Anhand von logistischen Regressionen betrachtet, sind umfangreiche soziale Beziehungen der Kontrollen, aber nicht der Diabetiker mit guter Gesundheit zu demselben Messzeitpunkt assoziiert. Unter Längsschnitt-Betrachtung zeigt sich nur bei den Patienten mit Diabetes, dass ein großes soziales Netz zum ersten Messzeitpunkt mit guter Gesundheit vier bzw. acht Jahre später verbunden ist („Social Causation“). Dieses Ergebnis lässt auf den sogenannten Puffereffekt sozialer Beziehungen schließen, die somit unter Anwesenheit (diabetesbedingter) Stressoren protektiv auf die Gesundheit wirken. Hinweise auf das „Social Selection“-Modell (Zusammenhang zwischen dem früheren Gesundheitsstatus und dem späteren Netzwerk) können in den Analysen nicht gefunden werden. Aus den Ergebnissen lässt sich schließen, dass gerade die Gruppe der Diabetiker (ebenso wie andere chronisch Kranke) folglich an Programme zum Aufbau neuer sozialer Kontakte bzw. zur Mobilisierung bereits bestehender Netzwerke herangeführt werden sollte.