Podcasts about prognosefaktor

Thu, 7 Apr 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19331/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19331/1/Guelap_Mustafa.pdf Gülap, Mustafa ddc

In dieser retrospektiven klinischen Studie sind die Daten von 183 Patienten aufgearbeitet, bei denen in einem Zeitraum von 2005 bis 2011 eine inguinale oder axilläre TLAD durchgeführt worden war. Es wurde auf drei Themenschwerpunkte eingegangen. 1. TLAD-Chirurgisches Management: Die Gesamtkomplikationsrate der TLAD betrug 40,56 % (axillär 30,84 %, inguinal 54,79 %). 76,71 % der postoperativen Komplikationen mussten erneut operativ oder konservativ behandelt werden. Eine Lymphozelenbildung (34,31 %), Lymphfistelung (20,59 %) und Wundheilungsstörungen (22,55 %) stellten die häufigsten Komplikationen dar. Als postoperative Risikofaktoren wurden die inguinale Dissektion (Koeffizient 1,096, p-Wert 0,002) sowie ein NM (Koeffizient 0,912, p-Wert 0,025) identifiziert. Die Krankenhausverweildauer wurde mit steigendem Patientenalter sowie bei einer inguinalen im Vergleich zu einer axillären TLAD verlängert. 2. Risikofaktoren für einen positiven NSLN (bei positivem SLN): Ein höheres pT-Stadium führte zu einem größeren Risiko für einen NSLN-Befall (Koeffizient 0,179, p-Wert 0,0259). 3. Beeinflussende Faktoren der MMS und des rezidivfreien Überlebens (bei positivem SLN): Je höher der Breslow-Index war, desto größer war das Sterberisiko (HR 1,204, Koeffizient 0,186, p-Wert 0,0088). Patienten mit regionärer Metastasierung wiesen im Vergleich zu einer fehlenden regionären Metastasierung ein geringeres Überleben auf (p-Wert < 0,0001). Das Patientenkollektiv mit verzögerter TLAD (keine SLNB, TLAD bei klinischer Auffälligkeit) zeigte diesbezüglich die niedrigste Überlebensrate (p-Wert < 0,0001). Ein positiver NSLN (HR 2,470, Koeffizient 0,904, p-Wert 0,0174) war der bedeutendste Prognosefaktor bezüglich des rezidivfreien Überlebens.

Beim kolorektalen Karzinom treten Biomarker zunehmend in den Fokus. Ziel muss daher die Etablierung von effektiven Markern sein, um den Patienten eine möglichst effektive, auf das Individuum zugeschnittene Diagnostik und Therapie anbieten zu können. In unserer Studie zum kolorektalen Karzinom sind nach Ausschlusskriterien n=108 Patienten mit Primärtumoren und n=59 Patienten mit Lebermetastasen vom KRK in die statistische Analyse eingegangen. Aus postoperativ entnommenem, N2-schockgefrorenem Gewebe wurde ein Biomarker-Profil aus molekulargenetischen und immun-histologischen Markern erstellt. Genetische Mutationen auf dem KRas- und BRaf-Gen wurden mittels Mikrodissektion/PCR/Pyrosequenzierung detektiert und mittels immunhistochemischer Färbungen die Moleküle EGF-R, Her2/neu, IGF1-R, c-Met, CD44v6, Ki67, CD45 und HLA-DR analysiert. Die statistische Analyse erfolgte univariat mittels Chi-Quadrat-Test, T-Test, Mann-Whitney-U-Test und Kruskal-Wallis-Test. Überlebensanalysen erfolgten mittels Kaplan-Meier-Schätzer und Cox-Regressionsanalyse. Hierbei ergaben sich in der univariaten Analyse zwischen den einzelnen Parametern der Primärtumoren folgende statistisch signifikante Korrelationen: Eine Mutation/der Wildtyp im KRas-Gen korrelierte mit dem L-Stadium, einer Mutation/der Wildtyp im BRaf-Gen und IGF1-R (p=0,007; 0,003; 0,034). Der um die Mutation G13D erweiterte KRas Wild-typ bzw. mutiert (ohne G13D) korrelierte hierunter mit dem L-Stadium, der Histologie, sowie ebenfalls mit BRaf (p=0,038; 0,039; 0,011). Eine Mutation im BRaf-Gen (Exon 15) war mit dem Geschlecht, der Lokalisation und dem Grading des Primärtumors signifikant verbunden (p=0,042; 0,003; 0,002). Der EGF-R korrelierte mit der Lokalisation, dem Grading, dem L-Stadium und CD44v6-Positivität (p=0,031, 0,020, 0,006, 0,021). Bei Her2/neu fand sich für das Geschlecht, die Lokalisation, CD45 und für HLA-DR eine Ver-knüpfung (p=0,005, 0,021, 0,032, 0,006). Zudem konnte ein Zusammenhang zwischen Her2/neu (Score) und dem Geschlecht (p=0,009) sowie der Tumorlokalisation (p=0,010) nachgewiesen werden. Für c-Met und IGF1-R (p=0,021) und für IGF1-R mit der Lokalisation des Primarius (p=0,027) bestand eine positive Korrelation. Des Weiteren korrelierten CD45 mit HLA-DR (p=0,046) und Ki67 mit dem Alter der Patienten (p=0,015). Hinsichtlich der Lebermetastasen konnte eine Verbindung von EGF-R mit der Histologie, mit IGF1-R und c-Met (p=0,046; 0,004; 0,007) nachgewiesen werden. Zudem konnte für c-Met und der Tumor-größe, dem löslichen präoperativen Tumormarker CA19-9 und CD44v6 (p=0,004; 0,003; 0,044) eine positive Korrelation nachgewiesen werden. HLA-DR und der BMI wiesen einen statistisch signifikanten Wert (p=0,022) auf und für Ki67 und CD44v6 bestand ebenfalls eine signifikante Verbindung (p=0,007). Ki67 und das Grading (p=0,017) sowie Her2/neu (Score) und die Histologie der Lebermetastasen (p=0,018) wiesen ebenfalls Signifikanz auf. Für das Gesamtüberleben im Kollektiv der Primärtumoren konnte im Kaplan-Meier-Schätzer ein Zusammenhang von N-Stadium (p

Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Ein bedeutsamer Risikofaktor hierfür stellt die arterielle Hypertonie dar. Daher zählt eine adäquate Therapie des arteriellen Hypertonus zu den essentiellen Aufgaben in der ärztlichen Praxis. Durch die Aufdeckung von Störfaktoren wie beispielsweise des Weißkitteleffektes ist die Selbstmessung des Blutdruckes durch den Patienten zu einem wichtigen Bestandteil der Therapie des arteriellen Hypertonus geworden. Die dadurch bedingte Notwendigkeit, eine akkurate Messgenauigkeit zu gewährleisten, förderte die Entstehung verschiedener Protokolle zur Validierung von automatischen Blutdruckmessgeräten. In dieser Arbeit wurde das automatische Blutdruckmessgerät Citizen CH-656C für den Heimgebrauch nach dem Internationalen Protokoll der European Society of Hypertension auf seine Messgenauigkeit überprüft. Das Internationale Protokoll besteht aus zwei Phasen: die erste Phase beinhaltet 15 Probanden aus jeweils drei verschiedenen Blutdruckkategorien für den SBP und DBP (N = niedrige Blutdruckkategorie (SBP 90-129 mmHg; DBP 40-79 mmHg); M = mittlere Blutdruckkategorie (SBP 130-160 mmHg; DBP 80-100 mmHg); H = hohe Blutdruckkategorie (SBP 161-180 mmHg; DBP 101-130 mmHg)). Durch Erfüllung der Bestehenskriterien folgte Phase 2, in der weitere 18 Probanden nach denselben Kriterien wie in Phase 1 rekrutiert wurden. Insgesamt wurden Daten von 33 Probanden in die Auswertung integriert. Zwei Observer führten folgende Blutdruckmessungen je Proband durch: fünf Messungen mit dem Quecksilbermessgerät (Goldstandard) im Wechsel mit vier Messungen unter Verwendung des Testgerätes. Der Unterschied zwischen dem Testgerät-Ergebnis zum Mittelwert der Quecksilbermessungen (simultan von den Observern mit einem Y-tube-Stethoskop erhoben) wurde für jedes Messpaar ermittelt und in Kategorien eingeteilt (≤ 5 mmHg, ≤ 10 mmHg, ≤ 15 mmHg > 15 mmHg). Das Ergebnis wurde mit den Validierungskriterien der ESH verglichen. Das Citizen CH-656C erfüllte die Kriterien des Validierungsvorganges der Phase 1 und Phase 2 mit 0.7 (MD) ± 5,5 (SD) mmHg systolisch und -1.2 (MD) ± 4.5 (SD) mmHg diastolisch. Ebenso wurden die Anforderungen der individuellen Auswertung von Phase 2 von dem Gerät erreicht. In der individuellen Auswertung nach Subgruppen zeigte sich eine statistisch signifikante größere Varianz des Citizen CH-656C in der Blutdruckkategorie „hoch“ (161 – 180 mmHg). Des Weiteren war das mittlere Alter dieser Subgruppe deutlich erhöht. Die häusliche Blutdruckmessung wird die klinische Messung nicht ersetzten können, jedoch eignet sie sich als unabhängiger Prognosefaktor als zusätzliche Maßnahme. Automatische Blutdruckmessgeräte für das Handgelenk galten in der Vergangenheit als inakkurat, das Citizen CH-656C jedoch kann für den klinischen Gebrauch und auch zur Selbstmessung durch den Patienten empfohlen werden.

Thu, 14 Jan 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11027/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11027/1/Mainka_Patrick.pdf Mainka, Patrick ddc:

Bronchialkarzinome stellen heute in den westlichen Industrieländern die häufigste Krebstodesursache in allen ethnischen Gruppen dar.48,49,98 Bei 75 Prozent der Bronchialkarzinome findet sich histologisch ein nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom.96 Die Prognose des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist im Vergleich zum kleinzelligen Bronchialkarzinom deutlich besser.90 In frühen Tumorstadien ist die Operation die Therapie der Wahl. Allerdings ist die Fünf-Jahresüberlebensrate auch im Stadium I und II mit 50 bis 60 Prozent nicht zufriedenstellend.31,61 Ungefähr 40 Prozent der Stadium I Patienten, die postoperativ als tumorfrei gelten, entwickeln innerhalb von 24 Monaten ein Rezidiv.62 Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, des Wachstums und der Ausbreitung von Bronchialkarzinomen könnten helfen, Patienten zu identifizieren, die von einer adjuvanten Therapie profitieren könnten. Die Familie der Matrix Metalloproteinasen (MMP) scheint durch ihre proteolytischen Eigenschaften eine Schlüsselrolle bei der Invasion, Migration, Ausbreitung und Metastasierung von malignen Zellen zu spielen. Hierbei spielt vor allem die Degradierung der Extrazellularmatrix, sowie die Zerstörung und das Durchdringen der Basalmembran eine entscheidende Rolle.25 MMP-9 ist in der Lage Kollagen Typ IV, einen Hauptbestandteil der Basalmembran zu degradieren.21,51,68 Die klinische Relevanz der MMP in nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen wird weiterhin kontrovers diskutiert.32,33 Diese Studie untersucht den klinischen Einfluss von MMP-9 bei einem Kollektiv von 141 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom und langem Follow-up. Zu diesem Zweck wurde eine immunhistochemische Untersuchung zum Nachweis von MMP-9 durchgeführt. Zu Beginn der Arbeit wurde das immunhistochemische Verfahren optimiert. Nach sorgfältiger Auswahl des Antikörpers und Demaskierung der Epitope durch Wärmebehandlung zeigte sich die LSAB-Methode hervorragend geeignet zum Nachweis geringer Antigenmengen.17 Als Antikörper diente ein monospezifischer, polyklonaler primärer anti-MMP-9 Antikörper, der sowohl die aktive als auch die latente Form von MMP-9 erkennt.59 Eine homogene MMP-9 Expression fand sich in 18,4 % der Fälle. Eine Korrelation zwischen homogener MMP-9 mit dem pT-Stadium, pN-Stadium, Tumorhistologie, Tumordifferenzierung oder Geschlecht ließ sich statistisch signifikant nicht nachweisen. 128 Patienten konnten bei einem durchschnittlichen Follow-up von 72 Monaten in weitere Überlebensanalysen eingeschlossen werden. Eine statistische signifikante Korrelation konnte zwischen homogener MMP-9 Expression und ungünstigem Langzeitüberleben gefunden werden (p = 0,0135). Ebenso traten Lokalrezidive und eine Metastasierung statistisch signifikant gehäuft bei den Tumoren mit homogener MMP-9 Expression auf (p = 0,0078 und p = 0,0211). Die Cox-Regressionsanalyse zeigte, dass die homogene MMP-9 Expression mit einem p-Wert von 0,045 ein signifikanter und unabhängiger prognostischer Faktor für ein kürzeres Überleben bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ist. Der genaue Entstehungsort der MMP-9 kann durch diese Arbeit nicht abschließend beantwortet werden. In dieser Arbeit zeigte sich eine heterogene und homogene MMP-9 Expression bei 54,6 % vorwiegend in den Tumorzellen beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom. In den Fibroblasten konnte MMP-9 in 28,8 % der Fälle in niedrigen Konzentrationen festgestellt werden, so dass die Expression von MMP-9 eher in den Tumorzellen des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms anzusiedeln ist. Die homogene MMP-9 Expression geht mit einer schlechten Prognose, einem höherem Lokalrezidivrisiko, einer höheren Metastasierung und einem kürzerem Überleben beim nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom einher. Die homogene MMP-9 Expression konnte als unabhängiger Prognosefaktor bezüglich des Überlebens ausgewählt werden. Aktuell bietet die TNM-Klassifikation beim nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom den besten prognostischen Wert. Allerdings zeigt sich in frühen Tumorstadien (Stadium I und II) bereits eine deutliche Heterogenität bezüglich des Überlebens.31 Obwohl diese Patienten kurativ durch Lobektomie und Lymphadenektomie behandelt worden sind, kommt es bei einem nicht unerheblichen Teil zu Lokalrezidiven oder zu Fernmetastasierungen, so dass bei einigen Patienten auch in frühen Stadien von einer systemischen Erkrankung ausgegangen werden muss.62 Möglicherweise kann die Expression von MMP-9 Patienten mit aggressiveren Bronchialkarzinomen identifizieren. Vor allem Patienten mit dem Stadium I oder II könnten von einer adjuvanten Chemotherapie oder von neueren Therapien, wie zum Beispiel dem Einsatz von spezifischen MMP-Inhibitoren profitieren. In der Zukunft könnten mit Hilfe weiterer Prognosefaktoren die Tumoren besser differenziert und die sich daraus ableitende Therapie weiter verbessert werden. Ziel dieser Grundlagenforschung sollte die Etablierung eines genetischen und biologischen „Fingerabdruckes“ eines jeden Tumors sein um besonders aggressive Formen zu identifizieren und dann spezifisch zu behandeln. Vermutlich werden diese Prognosefaktoren den Einzug in den klinischen Alltag finden und die Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms wesentlich beeinflussen. Durch die bessere Identifikation von Risikopatienten könnte die vollständige Remission und die Fünf-Jahres-Überlebensrate erheblich gesteigert werden. Außerdem konnte der wichtige Stellenwert der Immunhistochemie durch diese Arbeit gezeigt werden. Die Immunhistochemie ist eine technisch einfache und relativ kostengünstige Methode zur Bestimmung der wichtigsten Prognose- und Prädiktivfaktoren. Weiterhin ist die Methode wenig personalintensiv und könnte problemlos in den klinischen Alltag bei den histopathologischen Untersuchungen der Präparate mit integriert werden.

Bei Patienten mit malignen gastrointestinalen Tumoren kommt es auch nach erfolgter R0-Resektion des Primärtumors häufig in der Folgezeit noch zur Ausbildung von Fernmetastasen. Ursächlich hierfür sind disseminierte Tumorzellen, die sich bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Tumorentstehung vom Primärtumor absiedeln, anschließend jedoch in eine Art Ruhephase als „dormant cells“ fallen und erst zu einem späteren Zeitpunkt wieder in die Proliferationsphase eintreten. Hinsichtlich der Evaluation des Rezidivrisikos stellen diese disseminierten Zellen zwar einen unabhängigen Prognosefaktor dar, sind jedoch im Einzelfall mit bisher zur Verfügung stehenden Nachweismethoden nur unzureichend zu identifizieren. In dieser Arbeit haben wir uns zum Ziel gesetzt, ein diagnostisches Verfahren zu entwickeln, das es uns einerseits erlaubt, disseminierte Tumorzellen mit hoher Sensitivität und Spezifität zu charakterisieren und quantifizieren, andererseits dem Patienten eine permanente Verlaufskontrolle durch einen einfachen Zugang zu ermöglichen. Hierfür entwickelten wir eine quantitative Reverse Transkription Polymerase Kettenreaktion (RT-PCR), die hinsichtlich der Zielstruktur auf die außerordentlich spezifische Familie der Melanom-Antigen-Gene (MAGE)-A ausgerichtet war. Die Expression dieser Antigene konnte bisher in vielen verschiedenen Tumortypen nachgewiesen werden, nicht jedoch in nicht-tumorösen, adulten Geweben mit Ausnahme des Hodens. Eine hohe Sensitivität der Methode war durch die Identifikation einer Consensus-Sequenz der MAGE-A-Gene gewährleistet, wodurch wir in der Lage waren, unsere Primer so zu konstruieren, dass in einem Ansatz die MAGE-Subtypen A1-A6 gleichzeitig nachgewiesen werden konnten. Zum einen führten wir damit Zellverdünnungs-Experimente mit der Kolonkarzinom-Zelllinie HT 29 durch, bei denen jeweils 10 ml zentralvenöses Vollblut mit einer unterschiedlichen Anzahl HT 29-Zellen versetzt wurden. Ebenfalls wurden zur Kontrolle 14 Vollblutproben von Patienten ohne Tumorerkrankung aufgearbeitet. Zum anderen untersuchten wir 22 zentralvenöse prä- und postoperative Vollblutproben von Patienten mit operablen gastrointestinalen Tumoren und 19 intraoperativ gewonnene Peritoneallavagen auf das Vorhandensein von disseminierten Tumorzellen. Die Zellverdünnungs-Experimente erbrachten das Ergebnis, dass mit dem verwendeten Analyseverfahren das Vorhandensein von fünf einzelnen Tumorzellen in zehn Millilitern zentralvenösen Vollblutes nachgewiesen werden kann. Dies entspricht einer Empfindlichkeit des Nachweises von einer malignen Zelle in 107 bis 108 mononuklären Zellen. Alle 14 untersuchten Negativkontrollen wurden korrekt als MAGE-A-negativ identifiziert. Von den 22 Vollblutproben der Tumorpatienten konnte präoperativ bei 10 (= 45,5%), postoperativ bei 13 (= 59,1%) eine Disseminierung nachgewiesen werden. Fünf der 19 analysierten Peritoneallavagen erbrachten ein MAGE-A-positives Ergebnis. Dabei zeigte sich keinerlei Abhängigkeit der Disseminierung von der Tumorausdehnung (pT), der Lymphknotenbeteiligung (pN), Fernmetastasen (M), Grading (G), Tumortyp, Alter oder Geschlecht der Patienten. Ob und in welcher Art und Weise die Expression von MAGE-Genen möglicherweise Zellen überhaupt erst dazu befähigt, sich vom Primärtumor abzusiedeln und welchen Einfluss die Operation selbst am Auftreten einer Disseminierung maligner Zellen hat, ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht ausreichend untersucht und sollte Gegenstand weiterer Forschungsarbeiten sein. Hierfür haben wir ein hochsensitives und –spezifisches Verfahren zum Nachweis disseminierter Tumorzellen entwickelt, auf dessen Grundlage es gelingen könnte, geeignete Patienten spezifischen adjuvanten Immuntherapiekonzepten mit MAGE als Zielstruktur zuzuführen und so das späte Auftreten von Metastasen zu verhindern.

Unter den Prognosefaktoren beim kolorektalen Karzinom hat das Tumorstaging den größten Stellenwert und dient der weiteren Therapieplanung. In den letzten Jahren wurden zunehmend auch Tumormarker hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft untersucht, es existieren aber kaum Studien, die an großer Fallzahl mehrere Tumormarker im Vergleich zu den etablierten Prognosefaktoren multivariat evaluiert haben. In der vorliegenden Arbeit wurden die Tumormarker CEA, CA 19-9, CA 242, CA 72-4, CYFRA 21-1, hCGß, S100 und HGF hinsichtlich ihrer prognostischen Wertigkeit beim kolorektalen Karzinom analysiert. Die präoperativen Tumormarkerwerte von CEA und CA 19-9 lagen bei 1089 Patienten (Kollektiv I) vor. Bei einem Teil dieser Patienten (n=450) waren Restproben vorhanden, so dass retrospektiv zusätzlich die Tumormarker CA 242, CA 72-4, CYFRA 21-1, hCGß, S100 und HGF analysiert werden konnten (Kollektiv II). Es zeigte sich bei allen Tumormarkern eine höhere Freisetzung mit zunehmender Tumorinfiltrationstiefe. Bei CEA und CA 19-9 wurde außerdem ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Lymphknotenstatus festgestellt. Bezüglich der Korrelation der Tumormarker untereinander wurde der höchste Koeffizient für CA 19-9 und CA 242 errechnet (rs=0.79). Basierend auf den aktuellen Empfehlungen für adjuvante Therapien beim kolorektalen Karzinom wurde eine Unterteilung in Prognosegruppen vorgenommen: In der günstigen Prognosegruppe (GPG) befanden sich Patienten mit einem Kolonkarzinom Stadium I-II oder Rektumkarzinom Stadium I, in der ungünstigen Prognosegruppe (UPG) befanden sich Patienten mit einem Kolonkarzinom Stadium III oder einem Rektumkarzinom Stadium II oder III. In Anlehnung an eine Studie von Harrison et al wurden zusätzlich alle Patienten mit einem Kolonkarzinom ohne Lymphknotenbefall gesondert betrachtet. Ziel unserer Studie war es zu untersuchen, ob durch Berücksichtigung von Tumormarkern innerhalb der Prognosegruppen eine detailliertere prognostische Einschätzung mit entsprechender therapeutischer Konsequenz erfolgen kann. Dabei war unser primäres Zielkriterium das rezidivfreie Intervall, zusätzlich untersuchten wir das tumorbedingte Gesamtüberleben. 161 In der statistischen Auswertung wurde zunächst überprüft, ob eine lineare Abhängigkeit zwischen der Serumkonzentration der Tumormarker und dem Rezidivrisiko besteht. Eine solche Linearität konnte nur für CEA gezeigt werden, es ging daher in logarithmierter Form in die multivariate Analyse ein. Bei den übrigen Tumormarkern musste ein Cut-Off gesucht werden, wobei in der vorliegenden Arbeit weder die herstellerüblichen Cut-Off-Werte verwendet wurden, noch nach dem für das Kollektiv optimalen Cut-Off gesucht wurde. Vielmehr wurde versucht, mittels Bootstrapverfahren reproduzierbare Cut-Offs zu ermitteln. Nach unseren Ergebnissen ist CEA zu Recht als Kategorie I Prognosemarker klassifiziert worden. Dies konnte an großer Fallzahl und unter Berücksichtigung verschiedener anderer Tumormarker bestätigt werden. Auch in der Gruppe der Patienten mit einer günstigen Prognose sowie der N0-Kolontumoren erwies sich CEA als unabhängiger Prognosefaktor. Die Patienten dieser Gruppen erhalten laut dem aktuellen Konsensus keine adjuvante Therapie. Basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit sollte CEA jedoch in den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology als prognostisch relevanter Parameter berücksichtigt werden und auch in die Therapieplanung mit eingehen. In der multivariaten Analyse hat sich darüber hinaus beim Kollektiv I gezeigt, dass neben CEA auch CA 19-9 ein stadienunabhängiger Prognosefaktor ist, jedoch nur für die ungünstige Prognosegruppe. Innerhalb des Kollektivs II erreichten die Tumormarker CEA, CA 19-9, CA 242, CA 72-4, S100 und HGF Signifikanz. Die beiden neuen und wenig erforschten Tumormarker S100 und HGF waren starke unabhängige Prädiktoren in der günstigen Prognosegruppe dieser Auswertung, sogar stärker als CEA. Dieses Ergebnis muss durch prospektive große Studien bestätigt werden. Im Gegensatz zu S100 erreichte HGF auch in der ungünstigen Prognosegruppe Signifikanz, war aber bezüglich der prognostischen Aussagekraft dem CA 242 bzw. CA 19-9 unterlegen. Gerade im Rahmen kommender Therapiestudien, bei denen der Einfluss neuer Medikamente auf die Angiogenese untersucht wird, könnte HGF von grossem Interesse sein. Der Tumormarker CA 242 kann als äquivalenter Marker zum CA 19-9 gesehen werden, so dass die parallele Bestimmung beider Tumormarker primär nicht sinnvoll ist. CA 72-4 erreichte in der uni- und multivariaten Analyse nur für das Überleben innerhalb der ungünstigen Prognosegruppe Signifikanz. 162 Die beiden Tumormarker hCGß und CYFRA 21-1 zeigten in dieser Arbeit keinerlei prognostische Bedeutung. Um unsere Ergebnisse für die klinische Anwendung zusammenzufassen, wurde für alle prognostisch relevanten Faktoren ein Prognoseindex entwickelt und zwar zunächst anhand des großen Kollektivs I. In der günstigen Prognosegruppe beinhaltet dieser Score derzeit lediglich T und logCEA, in der ungünstigen Prognosegruppe T, N, Lokalisation des Primärtumors, logCEA und CA 19-9 (Cut-off 55 U/ml). Eine Einteilung der Patienten bezüglich dieser Prognose-Scores zeigt eine deutliche Überlappung der ursprünglichen Prognosegruppen im Bezug auf das rezidivfreie Intervall. Daraus geht eindeutig hervor, dass die Bestimmung und Bewertung beider Tumormarker, also von CEA und von CA 19-9, sinnvoll ist und eine sehr viel genauere Prognoseabschätzung ermöglicht.

Die Einschätzung der Prognose ist für die Therapie des Mammakarzinoms von großer Bedeutung und basiert heutzutage noch auf empirischen Daten. Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark gelten als Ursprungsort für die Fernmetastasierung. Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko können zum Zeitpunkt der Primärdiagnose durch den Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark individuell identifiziert werden. Mit konventionellen Screening- Methoden können persistierende isolierte Tumorzellen im Knochenmark nicht entdeckt und nicht im Verlauf beobachtet werden. Die immunzytochemische Untersuchung des Knochenmarks könnte eine Möglichkeit sein, um auch nach Resektion des Primärtumors bei krankheitsfreien Patientinnen noch eine Einschätzung der weiteren Prognose vorzunehmen. Daher wurde diese Studie initiiert, um den prognostischen Einfluss von persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom zu untersuchen. Bei 228 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom (pT1-2 pN0-3 M0 R0) wurden Nachpunktionen vorgenommen und der klinische Verlauf dokumentiert. Der Nachweis isolierter Tumorzellen im Knochenmarkaspirat erfolgte durch immunzytochemische Färbung mit dem Pan-Zytokeratin-Antikörper A45-B/B3 (Micromet, München). Das mediane Zeitintervall zwischen Erstdiagnose und Nachpunktion betrug 21,3 Monate. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 49,8 Monate. Insgesamt persistierten isolierte disseminierte Tumorzellen bei 29 (12,7%) der 228 Patientinnen. Das krankheitsfreie Überleben war signifikant mit dem Knochenmarkstatus bei Nachpunktion assoziiert. Das mittlere krankheitsfreie Überleben von Patientinnen mit einem negativen Knochenmarkstatus betrug 149,7 Monate. Bei Patientinnen mit persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark betrug das mittlere krankheitsfreie Überleben 86,5 Monate und Prognostischer Einfluss von persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark von Mammakarzinom- Patientinnen war signifikant verkürzt (p=0,0003; Log- Rank- Test). Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Knochenmarkbefund und Zeitraum bis zum Auftreten von Fernmetastasen zeigte sich, dass ein Auftreten von Fernmetastasen bei Patientinnen mit persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark signifikant (p=0,00001; Chi2- Test) häufiger war. Im Vergleich traten bei Patientinnen mit einem positiven Nachpunktionsergebnis im Mittel nach 89,8 Monate Fernmetastasen auf. Es zeigte sich, dass isolierte persistierende disseminierte Tumorzellen im Knochenmark einen unabhängigen signifikanten (p< 0,0001; Log- Rank- Test) prognostischen Faktor für einen verkürzten Zeitraum bis zum Auftreten eines Krankheitsrückfalls darstellen. Der prognostische Wert persistierender Tumorzellen war bei einem Nachpunktionszeitraum von 25 bis 42 Monaten nach Primärdiagnose signifikant (p=0,013; Log- Rank- Test). Die multivariate Analyse bestätigte den Knochenmarkstatus bei Nachpunktion als signifikanten unabhängigen Prognosefaktor für das Gesamtüberleben (p=0,002). Schlussfolgernd ist die Knochenmarkpunktion im rezidivfreien Intervall von prognostischer Bedeutung für das rezidivfreie und Gesamtüberleben von Mammakarzinom-Patientinnen. Da Patientinnen mit isolierten persistierenden Tumorzellen im Knochenmark eine ungünstige Prognose haben, könnte der Knochenmarknachpunktions- Status zukünftig eine Indikation zur sekundären adjuvanten Therapie darstellen. Der therapeutische Benefit einer solchen sekundäradjuvanten Therapieintervention muss in prospektiven Studien untersucht werden.

Fragestellung: Der Nachweis von CK+-KMM ist ein unabhängiger Prognosefaktor, der das primär auf den LK_Status ausgerichtete, aktuelle Tumorstaging beeinflussen könnte. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob CK+-KMM und LKM parallel nachweisbar und jeweils prognostisch Relevant sind. Methode: 300 KM-Aspirate und 1590 axilläre Level I LK von 150 nodal-negativer Patientinnen wurden mit monoklonalen anti-CK Antikörpern (A45-B/B3 und NCL-5D3) prospektiv analysiert und mit etablierten Prognosefaktoren verglichen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 39 Monate Ergebnisse: CK+-KMM fanden sich bei 44/150 (29%)und CK+-LKM bei 13/150 (9%) Patientinnen. ein CK+-Befund korrelierte nicht mit den etablierten Prognosefaktoren. Der Nachweis von CK+-KMM war nicht mit locoregionären Rezidiven aber mit Fernmetastasierung und tumorabhängigen Tod assoziiert. Der immunzytochemische LKM-Nachweis hatte keine prognostische Bedeutung. In der multiarianten Analyse blieb die CK-Positivität des KM ein unabhängiger Prognosefaktor mit einer Hazard-Ratio von 6,1 für ein verkürztes Gesamtüberleben. Schlussfolgerung: Hämatogene, nicht jedoch lymphogene Mikrometastasierung scheint ein unabhängiger Prognosefaktor für nodal-negative Patientinnen zu sein. Dies könnte als Stratifizierungskriterium in adjuvanten Therapiestudien eingesetzt werden und zukünftige chirurgische Strategien beeinflussen.

Die Anzahl axillärer Lymphknotenmetastasen beim Mammakarzinom ist ein signifikanter, unabhängiger Prognoseparameter für den weiteren Krankheitsverlauf und wird von der intramammären Tumorlokalisation beeinflusst. Die Bedeutung der Tumorlokalisation als eigenständiger Prognosefaktor wird jedoch kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der intramammären Tumorlokalisation des Brustkrebs auf die Metastasierung in axilläre Lymphknoten sowie auf die Überlebensprognose mit und ohne sytemische Therapie durch univariate und multivariate Analysen untersucht. Es wurde eine retrospektive Evaluation an 2414 Patientinnen mit einem Mammakarzinom der Klasse UICC I-III durchgeführt, die an der UFK Berlin-Charlottenburg sowie an der I. Frauenklinik der LMU München zwischen 1967-2000 eine operative Therapie mit einer axillären Lymphonodektomie erhielten. Die intramammäre Tumorlokalisation war bei 33,6% (n=810) der Patientinnen innerhalb der medialen Quadranten der Brust, bei 66,4% (n=1604) der Frauen war der Tumor lateral gelegen. Die Tumorgröße, das Grading und der Östrogenrezeptorstatus war zwischen den beiden Gruppen gleich verteilt. Die Mestastasierung in axilläre Lymphknoten stand deutlich im Zusammenhang mit einer lateralen Tumorlokalisation (p