Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 05/19

Thu, 12 Oct 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5925/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5925/1/Neusser_Matthias.pdf Neusser, Matthias ddc:600, ddc:610, Medi

Der anatomische Ursprungsort sowie die Pathogenese der Spastik sind bis heute ungeklärt. In der vorliegenden Arbeit wurde eine differenzierte Analyse der zerebralen neurofunktionelle Systeme vorgenommen und deren Läsion mit dem Auftreten von Spastik korreliert. Ein zerebraler anatomischer Ursprungsort für Spastik lies sich nicht finden. Auch korrelierte das Volumen der Läsion nicht mit dem Auftreten oder Schweregrad der Spastik. Bei Spastik scheint es sich eher um ein funktionelles adaptives neuronales Programm zu handeln, welches nach zerebralen Läsionen abläuft.

Traumatisch-hämorrhagischer Schock stellt in seiner Ausprägung einen immensen Eingriff für den biologischen Organismus dar. Verminderte Gewebeperfusion führt zu verschiedenartigsten Veränderungen des geweblichen Metabolismus, der biologischen Textur und Funktion, sowohl auf systemischer, als auch auf zellulärer und subzellulärer Ebene. Traumatisch-hämorrhagischer Schock führt zu schwerer Suppression der humoralen und zellulären Immunantwort, wie z.B. verminderter Zytokinsekretionsfähigkeit von Makrophagen und Lymphozyten, verminderter MHC Klasse II Expression, oder verminderter Antigenpräsentationsfähigkeit in männlichen Versuchstieren. Diese pathophysiologischen Veränderungen der Immunantwort sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für infektiöse Komplikationen, Sepsis und letztendlich Letalität verbunden. Nach Trauma und schwerem Blutverlust zeigen sich interessanterweise Geschlechtsunterschiede in der humoralen, als auch der zellulären Immunantwort, der Anfälligkeit und Sterblichkeit für und von Sepsis, dem Auftreten von MOF (Multiple Organ Failure) und letztendlich der Mortalität. Die divergenten Effekte männlicher und weiblicher Sexualhormonen spiegeln sich darin wieder, dass das männliche Patientenkollektiv nach Trauma und schwerem Blutverlust anfälliger für bakterielle Komplikationen in Form von Infektionen, Sepsis und MOF ist und in Folge dessen eine erhöhte Mortalität besitzt. Es zeigt sich, dass männliche Sexualhormone für die beobachtete Benachteiligung des männlichen Geschlechts gegenüber dem weiblichen Geschlecht nach Trauma und Blutverlust unter diesen Umständen verantwortlich sind. So lässt sich in Tierexperimentellen Studien nachweisen, dass Kastration oder die Verabreichung eines selektiven Testosteronrezeptorblockers vor traumatisch-hämorrhagischem Schock, sowohl die unterdrückte Immunantwort/Zytokinsekretionsfähigkeit von Makrophagen, als auch von Lymphozyten, unterschiedlicher Kompartimente bei männlichen Mäusen behebt und mit einem verbesserten Überleben assoziiert ist. Dies bestätigt sich in dieser Dissertationsarbeit, da sich eine Suppression der MHC Klasse II (Ia) Expression auf Peritoneal- und Milzmakrophagen bei männlichen Mäusen nach traumatisch-hämorrhagischem Schock durch vorangegangene Kastration männlicher Mäuse beheben lässt. Nachdem die MHC Klasse II für die Initiierung und Aufrechterhaltung der zellulären und humoralen Immunantwort entscheidend verantwortlich ist, legen die Ergebnisse dieser Dissertationsarbeit nahe, dass die temporäre Beseitigung der Testosteronwirkungen mittels eines spezifischen Testosteronrezeptorblockers in Form von z.B. Flutamid, welches seit langem bei Patienten mit Prostatakarzinom klinisch eingesetzt wird, als mögliches Therapiekonzept zur Reduktion septischer Komplikationen und der Mortalität für die klinische Anwendung einen hilfreichen und sinnvollen Ansatz, über einen in dieser Studie beobachteten, entscheidenden Pathomechanismus, nämlich der Normalisierung der Immunantwort via wiederhergestellter MHC Klasse II Expression bei männlichen Patienten nach Trauma, Blutverlust und operativen Eingriffen, darstellen könnte. Es muss untersucht werden, ob letztendlich wirklich Testosteron für die nach traumatisch-hämorrhagischem Schock beobachtete Suppression der MHC Klasse II Expression bei männlichen Mäusen verantwortlich ist. Dazu könnten physiologische Mengen 5α-DHT an kastrierte Mäuse, oder alternativ der selektive Testosteronrezeptorblocker Flutamid an männliche Mäuse vor dem Experiment verabreicht werden. Eine zu dieser Studie weiterführende Untersuchung wäre, ob Kastration auch die Antigenpräsentation nach traumatisch-hämorrhagischem Schock in männlichen Mäusen verbessert. Ferner sollte weiterhin eruiert werden, ob wirklich Makrophagen für diese Suppression verantwortlich sind, oder eventuell andere Antigenpräsentierende Zellen, wie Dendritische Zellen, da sie ebenso die Fähigkeit zur Adhärenz an Kulturplatten besitzen und nicht durch den verwendeten Makrophagenmarker demaskiert werden können. Im Hinblick auf die Granulozyteninfiltration nach Trauma und Blutverlust bei kastrierten Mäusen im Vergleich zu männlichen Mäusen wäre die Untersuchung der generellen Mechanismen wichtig. Als potentieller Mechanismus wurde die Infiltration durch Granulozyten postuliert. Es zeigt sich jedoch sowohl bei scheinkastrierten, als auch bei kastrierten Mäusen nach Trauma und Blutverlust eine signifikant gesteigerte Infiltration. Somit hat Kastration keinen Einfluss auf die Granulozyteninfiltration. Die exakten zugrunde liegenden Mechanismen des protektiven Effekts von Kastration auf die MHC Klasse II (Ia) Expression und die Auswirkungen auf die Granulozyteninfiltration sind unbekannt.

Es wird der klinische Nutzen eines 1998 entwickelten Fixateur interne für die Spondylodese bei breitem Indikationsspektrum evaluiert. Die Angaben von 105 Patienten mit Osteochondrosen, degenerativen Lumbalskoliosen, Pseudolisthesen, Spinalstenosen oder von voroperierten Patienten wurden ausgewertet.

Nach den Ergebnissen dieser Pilotstudie ist der Einsatz eines Kombinationssystems aus Ultraschall- Transducer und Stentapplikationseinheit zur Stentimplantation bei koronarer Herzerkrankung sicher und komplikationsarm sowie einfach in der Handhabung. Der Einsatz von IVUS zusätzlich zur Angiographie liefert hilfreiche Informationen zur Durchführung der PTCA und trägt damit zu einer optimalen Implantation des Stents bei. Die mittels IVUS gewonnene Information hatte einen signifikanten Einfluss auf die Interventionsstrategie und veränderte in einem hohen Prozentsatz der Fälle die therapeutische Vorgehensweise. Die Implantationsergebnisse ließen sich auf diese Weise optimieren, woraus im Kontrollzeitraum von 12 Monaten eine niedrige TVR- (6,5%) und TLR- Rate (3,2%) resultierte. Im Vergleich zur rein angiographisch kontrollierten Stentimplantation trug die IVUS- Kontrolle zu einem besseren direkten Implantationsergebnis mit einer geringeren postinterventionellen Diameterstenose bei. Der Einsatz des IVUS verlängerte zwar die Prozedurdauer, beeinflusste die übrigen Interventionsparameter jedoch nicht signifikant. Im Vergleich zur Verwendung separater IVUS- Katheter konnten Prozedurdauer, Durchleuchtungszeit, Kontrastmittelmenge sowie die Anzahl der verwendeten Ballons gesenkt werden. Die postinterventionelle Beurteilung der Läsion mittels IVUS gestaltete sich zum Teil schwierig, da der Ballon nach der Inflation einen größeren Diameter hatte und der Katheter daher bei Läsionen mit einem geringen Lumendiameter nicht mehr über die mit dem Stent versorgte Engstelle hinaus vorgeschoben werden konnte. Eine Umgestaltung des Kombinationssystems mit einer Verlegung der Ultraschalleinheit an die Spitze des Katheters könnte dazu beitragen auch in diesen Fällen eine Beurteilung zu ermöglichen und damit die Ergebnisse noch weiter zu verbessern. Der Einsatz von IVUS und gerade auch von Kombinationssystemen aus Ultraschall- und Stentapplikationseinheit erscheint in Verbindung mit neuen Methoden attraktiv. Zum Beispiel könnten in Kombination mit IVUS die Restenoseraten unter Verwendung von DES unter Umständen noch weiter minimiert werden. Eine andere zukunftsträchtige Möglichkeit ist die Erstellung einer „virtuellen Histologie“ mittels IVUS, die es zum Beispiel ermöglicht vulnerable Plaques zu identifizieren oder den Erfolg einer Therapie mit Lipidsenkern zu erfassen. Bei der Betrachtung der Ergebnisse dieser Studie sollte berücksichtigt werden, dass die Aussagekraft aufgrund der geringen Fallzahl limitiert ist. Die Ergebnisse ermutigen jedoch zur Durchführung weiterer Studien mit höherer Fallzahl.

Thu, 12 Oct 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5949/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5949/1/Nagel_Felicitas.pdf Nagel, Felicitas

Thu, 12 Oct 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5924/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5924/1/Rosenbruch_Johannes.pdf Rosenbruch, Johannes

Die Intention dieser retrospektiven Analyse war die Beschreibung und Charakterisierung von Patientinnen mit einer HER2/neu- Überexpression bei metastasiertem Brustkrebs unter einer auf Trastuzumab- (Herceptin®) basierenden Therapie. Ein spezielles Augenmerk galt dem Auftreten von Hirnmetastasen in Relation zur Remission der viszeralen Metastasierung unter der Trastuzumab- Therapie. Es wurden von März 2000 bis zum Mai 2004 insgesamt 136 Patientinnen in drei onkologischen Zentren, wie der Medizinischen Klinik III und der Gynäkologischen Klinik der Universitätsklinik Großhadern und der Praxis Dr. Heinrich in Augsburg in die Analyse einbezogen. Die HER2/neu- Überexpression wurde durch die Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Dazu wurden zwei gängige Methoden angewandt, die Fluoreszenz- in- situ- Hybridisierung (FISH) und der HercepTest® mittels Immunhistochemie (IHC). Unter den 136 in dieser Analyse untersuchten Patientinnen mit HER2/neu- Überexpression und einem DAKO- Score von +3 wurden bei 42 Patientinnen in Nachuntersuchungen eine Metastasierung im zentralen Nervensystem festgestellt, dies entspricht 30,9% aller untersuchten Fälle. In Bezug auf den Hormonrezeptorstatus, wie dem Östrogenrezeptor und dem Progesteronrezeptor fiel eine starke Korrelation zum Auftreten einer Hirnmetastasierung auf. Unter den Hirnmetastasierten hatten 42,8% und in der Gruppe ohne Hirnmetastasierung nur lediglich 23,4% einen negativen Hormonrezeptorstatus (p=0,01). Bei der Gruppe der hirnmetastasierten Patientinnen lag das mediane Intervall zwischen der Diagnose von peripheren Metastasen und dem Auftreten von Hirnmetastasen bei 14 Monaten bei einer Bandbreite von 0 bis 69 Monaten. Zum Zeitpunkt der Diagnose der Hirnmetastasierung schlug bei 14 der 42 Patientinnen die auf Trastuzumab- basierende Therapie an (CR+PR: 33,3%; 95% CI: 18,5- 48,2%). Die Patientinnen hatten ab der Diagnose der Hirnmetastasierung eine mediane Überlebenszeit von 13 Monaten bei einer Bandbreite von 0 bis 60 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebenszeit, berechnet ab der Diagnose einer peripheren Metastasierung, unterschied sich jedoch in beiden Patientinnengruppen nicht signifikant voneinander (37 Monate gegenüber 47 Monaten; p=0,07 log rank). Als zweiter wichtiger Punkt unserer Analyse war die Effektivität der Trastuzumab- Therapie über den Zeitpunkt der Progression und im Zusammenhang zwischen Erst- und Zweilinientherapie festzustellen. Unter den 136 untersuchten Patientinnen hatten 66 Patientinnen Trastuzumab als Erstlinientherapie erhalten und 47 als Zweitlinientherapie. 23 Patientinnen erhielten Trastuzumab über den Zeitpunkt der Progression hinaus. Es gab keinen Unterschied bezüglich der Dauer der auf Trastuzumab- basierenden Therapie. Bei der Erstlinientherapie 29,5 Wochen gegenüber 25 Wochen bei der Zweit- oder Mehrlinientherapie. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Ansprechrate zwischen Erst- und Zweitlinientherapie (37,9% gegenüber 35,7%) und dem jeweiligen medianen Überleben der Patientinnen (p=0,47 log rank). Die Patientinnen, die zwei oder mehr auf Trastuzumab- basierende Therapieregime erhielten, überlebten signifikant länger als jene, die lediglich ein Trastuzumab- Therapieregime verabreicht bekamen (62,4 Monate gegenüber 38,5 Monaten; p=0,01 log rank). Trastuzumab ist sehr effektiv bei der Behandlung einer Leber- und Lungenmetastasierung HER2/neu- überexprimierter Patientinnen, aber es scheint eine Hirnmetastasierung nicht verhindern zu können. Auch eine Progression der ZNS- Filiae kann durch Trastuzumab nicht aufgehalten werden. Das Gesamtüberleben aber wird durch eine Kombination aus mehreren Therapieregimen mit Trastuzumab und Kombinationspartnern entscheidend verlängert, speziell bei Patientinnen, welche Trastuzumab über den Zeitpunkt der Progression hinaus erhalten hatten. Da etwa ein Drittel der HER2/neu- überexprimierten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs trotz effektiver Behandlung der peripheren Metastasen mit Trastuzumab eine Hirnmetastasierung entwickelten, sollten neue Screeningmethoden und engere Überwachungszeiträume eingeführt, sowie andere Behandlungsstrategien entwickelt werden, um diesem Teil der Brustkrebs- Patientinnen besser helfen zu können.

In der Literatur wird eine Verschlechterung grobmotorischer Fähigkeiten bei Kindern beschrieben, die mit verschiedenen Erkrankungen im Erwachsenenalter assoziiert sind. Daher sollen Risikofaktoren für ein motorisches Defizit im Einschulungsalter identifiziert werden, die einer möglichen Prävention zugänglich gemacht werden können. Daten von 205 Kindern im Alter von 5 und 6 Jahren wurden im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung 2004/05 in München erhoben. Bestandteil der Studie war der Motoriktest "Seitliches Hin- und Herspringen". Potentielle Einflussgrößen wurden einem Elternfragebogen sowie Daten über die körperliche Aktivität der Kinder gemessen mit dem Akzelerometer entnommen. Verglichen mit den Normtabellen der Universität Karlsruhe zeigten 75% der Münchener Kinder grobmotorische Auffälligkeiten. Als einer Primärprävention zugänglichen Risikofaktoren wurden Rauchen in der Schwangerschaft, hoher Medienkonsum sowie seltenes Ball und Fangen spielen identifiziert. Diese gehen mit einer Leistungsminderung von 8 bis 15% einher. Die Messung mit dem Akzelerometer zeigte keine Assoziation zwischen der körperlichen Aktivität und der grobmotorischen Leistung der Kinder.

Thu, 12 Oct 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5946/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5946/1/Lachner-Eitzenberger_Ute_Maria.pdf Lachner-Eitzenberger, Ute Maria ddc:600, d

Mon, 9 Oct 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6352/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6352/1/Rau_Sabine.pdf Rau, Sabine

Fri, 6 Oct 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5987/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5987/1/Ledderose_Georg.pdf Ledderose, Georg ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 5 Oct 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6084/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6084/1/Arnold_Christian.pdf Arnold, Christian Sylvester ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Im Wintersemester 1995/96 entstand das Projekt Student im Praktikum. PD Dr. Eibl- Eibesfeldt möchte den Studenten der ersten Semester die Möglichkeit geben, Erfahrung im klinischen Bereich zu sammeln. Dieses innovative Projekt lädt den jungen Mediziner ein, ihren Dozenten eine Woche im Klinikalltag zu begleiten. Da das Angebot so zahlreich und gerne angenommen wird, wird es nun jedes Semester an der LMU angeboten. Die ehemaligen Teilnehmer wurden zweimal über dieses Praktikum befragt. Die erste Umfrage ist ein schriftlicher persönlicher Bogen mit semantischen, differentialen und freien Fragen. Sie wurde direkt im Anschluss an das Praktikum durchgeführt und zeigt bei den Befragten eine durchwegs positive Reaktion auf dieses Angebot. Die Möglichkeit Kontakt mit echten Patienten zu bekommen, wird als willkommene Abwechslung zum theoretischen Studienalltag gesehen. Den einzigen Verbesserungsvorschlag sehen die Studenten darin, den Zeitraum des einwöchigen Praktikums zu erweitern. Die zweite Umfrage wurde im Rahmen der Dissertation entwickelt. Sie ist ein schriftlicher anonymer Bogen aus 25 geschlossenen Fragen und drei freien Fragen. Es wird der Ablauf des Praktikums, das Rollenverständnis des Arztberufes und den Aspekt des Lernens genau beleuchtet. Entscheidend für diese Umfrage ist die Tatsache, dass die Studenten das Praktikum aus der Retrospektive betrachten. Die ein bis zwei Jahre, die zwischen dem Praktikum und der Beantwortung des Fragebogens liegen, geben den Studenten die Möglichkeit weitere Erfahrung im Studium zu sammeln und somit das Praktikum in einem größeren Kontext zu sehen. Es ist bezeichnend, dass von den 50 versandten Bogen 34 innerhalb von drei Wochen beantwortet wurden und sich die Studenten auch noch nach einer längeren Zeitspanne an das Praktikum erinnern können. Diese außeruniversitäre Veranstaltung stieß durchwegs auf positive Reaktion. Einzig wie auch schon die erste Umfrage zeigt, wird die Dauer von nur einer Woche als zu kurz angesehen. Bei der Bewertung zum Rollenverständnis des Arztberufs zeichnen sich nicht so eindeutige Ergebnisse ab. Die jungen Studenten haben teilweise noch kein gefestigtes Bild von der Arbeit eines Arztes. Die genaue Vorstellung ihrer zukünftigen Arbeit wird erst im Laufe des Studiums und weiterer praktischer Erfahrung geprägt und oft auch wieder geändert. Einig sind sich die Befragten, dass sie viel über den sozialen Aspekt des Arztberufes und über die Arzt-Patient- Beziehung erfahren haben. Der letzte Teil der Umfrage beschäftigt sich mit dem Lernerfolg. Hier zeichnen sich auch eindeutige Ergebnisse ab. Der praktische Lernerfolg wird allgemein als hoch eingestuft, wohingegen beim theoretischen Nutzen die Antworten sehr breit gestreut sind und sich somit keine eindeutige Tendenz erkennen lässt. Auf den Punkt gebracht lässt sich sagen, dass das Praktikum positiv angenommen wird, der Initiator PD Dr. Eibl-Eibesfeldt gelobt wird und ein Einblick in den späteren Beruf erworben wird. In der vorliegenden Arbeit wurde sehr viel Kritik an dem großen theoretischen Anteil des Medizinstudiums geübt. Dem ist hinzuzufügen, dass die neue Approbationsordnung den Weg für eine praxisorientiertere Ausbildung bereitet hat. Der Zeitpunkt des Praktikums der befragten Studenten fällt aber noch in die alte Studienordnung. Deshalb wird in dieser Arbeit nur auf diese Zeit eingegangen, eine Betrachtung der neuen Studienordnung würde den Rahmen dieser Arbeit sprengen.

Beschäftige im Gesundheitsdienst sind einem erhöhtem Risiko hinsichtlich Infektionskrankheiten ausgesetzt. Eine Ansteckung bedeutet für die betroffenen Personen ein eventuell großes persönliches Unglück, aber auch eine hohe finanzielle Belastung für die Träger der Unfallversicherung. Es war Ziel dieser Arbeit, mittels einer Befragung von Medizinstudentinnen und Studenten zu überprüfen, ob sie während des Studiums einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt sind, sowie ihren Kenntnisstand bezüglich Präventionsmaßnahmen und des postexponentiellen Handelns zu eruieren. Es zeigte sich, dass ein großer Anteil der befragten Studierenden vor allem während ihrer Famulaturen einem erheblichen Risiko durch Nadelstichverletzungen ausgesetzt waren. Bereits 35% der Studierenden berichteten über ein zurückliegendes Unfallereignis. Zugleich bestanden deutliche Lücken beim Impfschutz. Immerhin 9% der Befragten war nicht gegen Hepatitis B geimpft, bei 29% wurde nach der Impfung keine Kontrolle des Serumtiters durchgeführt. Weiterhin wurde das Ansteckungsrisiko gegenüber bestimmten Infektionskrankheiten von den Studierenden schlecht eingeschätzt. Es gab Lücken beim Wissen bezüglich sekundärer präventiver Maßnahmen, der Notwendigkeit einer Dokumentation eines Unfalls und der Meldung an den zuständigen Träger der gesetzlichen Unfallversicherung. Diese Erkenntnisse begründeten einen dringenden Handlungsbedarf, weshalb in einem zweiten Schritt zwei themenbezogene, fallbasierte Computerlernfälle unter Verwendung des CASUS®-Systems entwickelt wurden. Die Lernfälle wurden von Experten validiert und anschließend im Rahmen des arbeitsmedizinischen Pflichtkurses eingesetzt und von den Studierenden evaluiert. Wesentliche Ergebnisse waren, dass sowohl die Qualität beider Lernfälle von einem Grossteil der Studierenden als hoch eingeschätzt wurde, als auch die Motivation für das Fach Arbeitsmedizin durch die Bearbeitung gesteigert wurde. Auch das Gesamturteil der Studierenden kann mit einem Median von 11 Punkten auf einer Schulnotenskala als positiv ausgelegt werden. Bei einem Vergleich zweier Kurssysteme konnte gezeigt werden, dass die Lernfälle auch zur Bearbeitung in freier Zeiteinteilung, ohne tutorielle Betreuung, geeignet waren. Computergestützte Lernsysteme stellen somit für die arbeitsmedizinische Lehre eine hervorragende Ergänzung zum konventionellen Unterricht dar. Sie bieten eine praktikable und effektive Möglichkeit, den Studierenden die Prävention von Infektionskrankheiten im Gesundheitsdienst nahe zu bringen.

Gastrointestinale Störungen sind ein weit verbreitetes Problem in der Bevöl-kerung. Die diagnostischen Möglichkeiten zur Darstellung der Colonmotilität sind allerdings bisher unzureichend. Diese Studie zeigt eine neu entwickelte, nicht-invasive Methode zur Quantifizierung und Beurteilung der Dickdarmmo-tilität mittels funktioneller cine-MRT. Ein Kollektiv von 15 gesunden Normalprobanden wurde vor und nach der intravenösen Verabreichung eines Propulsivums (Erythromycin) mit der funk-tionellen cine-MRT untersucht. Das Studienprotokoll sieht mehrere HASTE-Sequenzen vor, die dem individuellen Verlauf des Colons angepasst werden. Um die Darmmotilität zu beurteilen wurde die Veränderung des luminalen Durchmesser von verschiedenen Punkten im Colon ascendens, transversum und descendens vor und nach Gabe des Propulsivums ermittelt und als Pa-rameter für die Aktivität des Colons interpretiert. Die Untersuchung wurde von allen Patienten gut toleriert. Bei den meisten Testpersonen führte die Gabe des Propulsivums zu einer signifikanten Län-genänderung von 2 bzw. 3 von 5 Distanzmessern, wobei der Effekt im Colon ascendens am stärksten ausgeprägt beobachtet werden konnte. Die funktionelle cine-MRT ist somit zur Darstellung der Colonmotilität und zur Diagnose gastrointestinaler Störungen aufgrund der geringen Invasivität und der einfachen Durchführbarkeit gut geeignet. Um das volle diagnostische Potential auszuschöpfen, müssen weitere klinische Studien mit höheren Pro-bandenzahlen durchgeführt werden. Im Rahmen dieser folgenden Studien sollte die physiologische Aktivität des Colons erfasst und damit die Beurtei-lung pathologischer Bewegungsmuster ermöglicht werden.

Der Einfluß der pulsatilen Jet-Lavage auf die Zementpenetration in den spongiösen Knochen.

Thu, 5 Oct 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5917/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5917/1/Steubing_Dieter.pdf Steubing, Dieter

Die Beschäftigung mit dem cerebralen Venensystem hat in der Neurochirurgie erst in den vergangenen Jahren eine gewisse Aufmerksamkeit erfahren. Durch die klinische Herausforderung bei Patienten mit extramesiotemporaler Epilepsie und in häufigen Fällen erforderlicher Kraniotomie zur Implantation von Gitterelektroden hat sich die Arbeitsgruppe um Priv. Doz. Dr. P.A. Winkler (Arbeitsgruppe für Epilepsiechirurgie und Labor für Neurochirurgische Mikroanatomie der Neurochirurgischen Klinik) in den vergangenen fünf Jahren mit der systematischen Beschreibung und später mit der Visualisierung der dominanten anastomosierenden cerebralen Venen beschäftigt. Bei akribischer Durchsicht der existierender Literatur fiel auf, dass eine systematische Beschreibung sowie numerische Verteilung von V. anastomotica superior (V. Trolard) und V. anastomotica inferior (V. Labbé) nicht vorlagen. Aus diesem Grunde hatte es sich die vorliegende Studie zur Aufgabe gemacht, die bestehende Lücke in der gängigen Literatur zu füllen und dem Neurochirurgen Daten in die Hand zu geben, die er für die praktische Planung von Zugängen sinnvoll anwenden kann. Eine erste Beschreibung von vier verschiedenen Typen der hauptsächlichen anastomosierenden Großhirnvenen wurde von Oka 1985 aus der Arbeitsgruppe von Rhoton geliefert, wobei in dieser Arbeit Häufigkeiten der einzelnen venösen Drainagetypen nicht angegeben wurden. Es wurden an 21 Gehirnen (42 Hemisphären) das Vorhandensein, Lage und Verlauf sowie die Distanzen von V. Trolard und V. Labbé zu wichtigen cerebralen Landmarken bestimmt. Neben interessanten anatomischen Varianten konnten fünf Typen der venösen Großhirndrainage bezogen auf die Kaliberstärke von V. Trolard und Labbé und ihre jeweilige Beziehung zum oberflächlichen sylvischen Venensystem klassifiziert werden. Typ I V. Trolard ist die dominante Vene. Die V. Labbé wurde nicht nachgewiesen oder zeigte weder zu den Sylvischen Venen noch der V. Trolard eine Verbindung. Typ II V. Labbé ist die dominante Vene. Die V. Trolard wurde nicht nachgewiesen oder zeigte weder zu den Sylvischen Venen noch der V. Labbé eine Verbindung. Typ III Die Sylvische Venengruppe ist dominierend. Sowohl V. Labbé als auch V. Trolard waren nicht vorhanden oder ohne Kontakt zur Sylvischen Venengruppe nur rudimentär angelegt. Typ IV Alle drei anastomosierenden Venen sind vorhanden, V. Trolard und V. Labbé sind dominierend. Die Sylvische Venengruppe ist bei diesem Typ sehr schwach ausgeprägt, V. Trolard und V. Labbé sind eindeutig vorhanden und kommunizieren indirekt über die Sylvischen Venen. Typ V Direkt Verbindung von V. Trolard und V. Labbé unter Umgehung der Sylvischen Venengruppe. Sowohl V. Trolard als auch V. Labbé sind vorhanden, jedoch findet sich keine Verbindung zwischen diesen Venen und der ebenfalls vorhandenen Sylvischen Venengruppe. Es besteht dagegen eine direkte Verbindung zwischen ihnen. Diese Klassifikation der Typen I - V könnte fortan klinische Anwendung finden, wobei sowohl bei angiographischen Untersuchungen durch das dabei erstellte Phlebogramm als auch bei der offenen Inspektion des Situs auf Verteilung und Dominanz fokussiert werden sollte. Die Kenntnis des im individuellen Fall vorliegenden Drainagetypus soll in die Überlegungen bei der Operationsplanung Eingang finden. Für den Bereich der Epilepsiechirurgie wurde nach umfangreichen, von unserer Arbeitsgruppe gelieferten mikroanatomischen und computer-technischen Vorarbeiten die dreidimensionale Visualisierung der wichtigsten Komponenten des cerebralen Venensystems bereits realisiert und in den Behandlungsalgorithmus implementiert. Neben der optimalen mentalen Vorbereitung des Neurochirurgen auf die geplante Resektion hat die exakte Visualisierung des Venensystems sehr hohen didaktischen Wert und hat die Möglichkeiten einer differenzierten Betrachtungsweise im Hinblick auf die Planung von ausgedehnten Focusresektionen sowie von multilobären Topektomien in der Epilepsiechirurgie verbessert.

Hydrophobe Gallensäuren werden für die Leberzellschädigung bei cholestatischen Lebererkrankungen verantwortlich gemacht. Sie induzieren nach Aufnahme in Hepatozyten Apoptose. Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Effekte der quantitativ wichtigsten hydrophoben Gallensäure des Menschen, Glycochenodeoxycholsäure (GCDCA), auf molekulare Signaltransduktionswege, die Apoptose induzieren oder hemmen, und die Modulation der Transkription von Genen, die für pro- und antiapoptotische Proteine kodieren, weiter aufzuklären. Die Untersuchungen wurden am Modell der humanen Hepatomzelllinie HepG2, die stabil mit dem Gallensäurentransporter Ntcp transfiziert wurde, durchgeführt.

Thu, 27 Jul 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5722/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5722/1/Mayr-Gehrke_Sabine.pdf Mayr-Gehrke, Sabine

Niederfeld-MRT ist zur Frühdiagnostik sinnvoll, besonders bei klinisch unklaren Fällen. Durch das geringe FoV können betroffene Gelenke übersehen werden, auch die Interobservervariation ist größer als an Hochfeld-MRT.

Der Einsatz der extrakorporalen Zirkulation bei koronarchirurgischen Eingriffen führt durch den Kontakt des Patientenbluts mit der Fremdoberfläche des Perfusionssystems zu einer systemischen inflammatorischen Reaktion (SIRS). Inflammatorische Mediatoren, wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interleukin-10 (IL-10), P-Selektin und Stickstoffmonoxid (NO) treten nach kardiopulmonalem Bypass in erhöhten Konzentrationen im Plasma auf. Abhängig vom Schweregrad der durch die extrakorporale Zirkulation ausgelösten systemischen inflammatorischen Reaktion (SIRS) kann diese bei dem Patienten zu der Ausbildung von Funktionsstörungen verschiedener Organsysteme bis hin zum Multiorganversagen führen. Die Beschichtung der inneren Oberfläche der in der Herzchirurgie verwendeten Perfusionssysteme mit Phosphorylcholin (PC) imitiert die Eigenschaften der physiologischen Zellmembran und reduziert die Aktivierung zellulärer und humoraler Bestandteile des Bluts. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer prospektiv randomisierten Studie untersucht, ob durch die Beschichtung der inneren Oberfläche des Perfusionssystems mit PC eine reduzierte systemische inflammatorische Reaktion und somit verbesserte Biokompatibilität für den Patienten erreicht werden kann. Hierzu wurden Patienten zur koronarchirurgischen Revaskularisation am kardiopulmonalen Bypass prospektiv in die Studie eingeschlossen und in 2 Gruppen randomisiert. In der einen Gruppe wurde ein mit PC-beschichtetes Perfusionssystem verwendet (PC-Gruppe), während in der Kontrollgruppe ein herkömmliches unbeschichtetes System zum Einsatz kam. In beiden Patientengruppen wurden perioperativ die Plasmakonzentrationen von TNF-α, IL-10 und P-Selektin mittels „Enzyme-Linked Immunosorbent Assay” (ELISA) gemessen. Die Plasmakonzentrationen von Nitrat/Nitrit (NOx) wurden mit Hilfe der Griess-Reaktion bestimmt. Die Plasmakonzentrationen von TNF-α und P-Selektin waren bei Patienten bei denen ein unbeschichtetes System verwendet wurde signifikant höher im Vergleich zu den Patienten bei denen ein PC-beschichtetes System verwendet wurde. In der Kontrollgruppe wurde postoperativ ein Anstieg der IL-10 Plasmakonzentration gemessen, während die Interleukin-10 Konzentration in der PC-Gruppe unverändert blieb. Am ersten postoperativen Tag war die Konzentration von Plasma NOx in der PC-beschichteten Gruppe signifikant erhöht, während sich keine Änderungen der NOx Plasmakonzentration in der Kontrollgruppe feststellen ließen. Im Hinblick auf die prä-und postoperativen klinischen Daten ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der PC-Gruppe und der Kontrollgruppe. Die hier gewonnen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Beschichtung des Perfusionssystems mit Phosphorylcholin die Biokompatibilität erhöht und zu einer Reduktion der postoperativen systemischen inflammatorischen Reaktion bei Patienten zur koronarchirurgischen Revaskularisierung am kardiopulmonalen Bypass führt.

Thu, 27 Jul 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5648/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5648/1/Busse_Julia.pdf Busse, Julia

Zusammenfassung Im Rahmen des Münchner Projekts zur Rückfallprognose wurden kriminelle Rückfälle von 185 zur Frage der Schuldfähigkeit untersuchten Probanden, aus den Jahren 1992 und 1993, nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 61,32 Monaten, ausgewertet. Die Prognoseinstrumente HCR 20/2, die revidierte Psychopathie-Checkliste (PCL-R) und die Integrierte Liste der Risikovariablen (ILRV) wurden hierbei auf ihre jeweilige prognostische Relevanz hin überprüft. Mit Hilfe von Survivalanalysen wurde anschließend ermittelt, inwiefern eine Aussage über das Eintreffen des Rückfallzeitpunktes gemacht werden kann. Ende 2001 wurden die Bundeszentralregisterauszüge (BZR-Auszüge) der Probanden angefordert. Die kriminellen Rückfälle der Probanden wurden mit den Ergebnissen der Prognoseinstrumente verglichen. Mit Hilfe der Prognoseinstrumente konnten gewalttätige kriminelle Rückfälle auch in Deutschland mit guter Validität vorausgesagt werden. Die PCL-R war hierbei am geeignetsten. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass das Risiko für einen Rückfall im Laufe der Zeit, nach 5 Jahren, abnimmt.

Thu, 27 Jul 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5643/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5643/1/Degenhart_Christoph.pdf Degenhart, Christoph dd

Etablierung eines Controlled Cortical Impact Modells für die Maus und Darstellung von ICP, CBF, MAP, histologische Kontusionsgrößen, Hirnödementwicklung und neurologischer Funktion nach experimentellem SHT. Anschließend Untersuchung therapeutischer Einflussnahme auf o.g. Parameter durch eine frühzeitige und um mehrere Stunden verzögerte Entlastungstrepanation. Schließlich Überprüfung der Rolle des kallikrein-Kinin Systems für die Ausbildung des sekundären Nekrosewachstums durch B1 und B2 knock out Mäusen und pharmakologische Hemmung des B2 Rezeptors. Eine Trepanation innerhalb der ersten 3 Stunden kann die Ausbildung des Sekundären Hinrschadens nahezu vollständig verhindern.

Background. With the aim to improve the inferior outcomes in elderly recipients of kidneys from elderly cadaver donors, we applied and investigated a therapeutic regimen consisting of Calcineurin- inhibitor-free, mycophenolate mofetil (MMF) – based immunosuppressive induction/maintenance protocol. In this article, we report the long-term results of this clinical trial. Methods. 89 recipients (mean age:63,8 y) of kidneys from cadaver donors (mean age: 66,8y) were consecutively recruited for this 5-year, prospective, open, single centre, pilot trial. Induction therapy consisted of MMF and steroids in conjunction with a a short course (4-10 days) of rabbit ATG. Maintenance treatment was performed with MMF/steroids or MMF alone under strict therapeutic drug monitoring by aiming target MPA-trough levels between 2 – 6 mg/mL. Results. Cumulative 5-year patient and renal allograft survival was 87,69 % and 69,81 %, respectively. Acute rejection episodes occurred in 23,6 % (21 patients). Long-term function of the old renal allografts proved to be satisfactory as reflected by serum Creatinine-values of 1,53 mg/dl and Urea-values of 57,9 mg/dl at 5 years. Conclusion. Application of a nephrotoxicity- and atherogenicity-free, MMF-based immunosuppressive induction/maintenance protocol in elderly recipient of kidneys from elderly cadaver donors leads to improved long-term outcomes which are comparable with data from young recipients who have received allografts from young cadaver donors.

Thu, 27 Jul 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5766/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5766/1/Hauer_Julia.pdf.pdf Hauer, Julia ddc:610, ddc:600, M

Ziel dieser Studie war es, bei Diabetespatienten mit Mediasklerose Beziehungen zur diabetischen Neuropathie und anderen diabetischen Folgeerkrankungen zu untersuchen und Zusammenhänge mit den in der Literatur eher seltenen Studien zur Mediasklerose zu diskutieren. Dazu wurden die verschiedenen Schweregrade der Mediasklerose mit der sensomotorischen und autonomen Neuropathie, dem diabetischen Fußsyndrom, der Nephropathie, der Retinopathie, äußeren Einflussfaktoren und der aktuellen Stoffwechselsituation verglichen.

Deregulation of epidermal growth factor receptor (EGFR) pathways contributes to the progression of a wide range of cancers, and the EGFR is an attractive therapeutic target. The humanized EGFR-specific monoclonal antibody EMD72000 has shown potent inhibitory activity in preclinical experiments and is under investigation in clinical studies. Using the human L3.6pl pancreatic cancer cell line, we investigated whether the efficacy of EMD72000 can be enhanced in combination with gemcitabine. Nude mice were orthotopically injected with L3.6pl cells followed by biweekly treatment of 40 mg/kg EMD72000 and 100 mg/kg gemcitabine (either alone or in combination). Under two treatment schedules we evaluated a) the influence of different time points of initiation of single agent and combined treatment after tumor cell injection into nude mice and b) the influence of different treatment durations. In the first experiment, treatment was initiated at four different time-points after tumor cell injection (days 8 - 28). Exposure to EMD72000 or gemcitabine alone resulted in detectable tumor shrinkage and reduced lymph node and liver metastases, however, these effects were enhanced in the EMD72000 plus gemcitabine groups. Furthermore, combination treatment as well as EMD72000 monotherapy led to a significant reduction of microvessel density and tumor cell proliferation in primary pancreatic tumors following immunohistochemical analysis for CD31 and Ki67, respectively. Overall, the effects were strongest when treatment was initiated at early time points after tumor cell injection. In a second experimental set-up, treatment was initiated at day 8 after tumor cell injection in all cases and stopped at four different time-points (days 15 - 33). Interestingly, there was no significant difference in the average tumor weight of the groups treated for short versus longer time periods. The treatment was most effective when given shortly after tumor cell injection, whereas the duration of the treatment appeared less important in this model. In conclusion, in this model the anti-angiogenic and anti-tumor activity of EMD72000 in combination with gemcitabine was substantially more effective than either treatment alone.

Hintergrund: Diese Studie wurde durchgeführt, um Unterschiede in der zerebralen Aktivierung zwischen zwei Gruppen von einerseits Patienten mit leichten kognitiven Störungen (LKS) und andererseits gesunden Kontrollpersonen (GK) während eines verbalen Arbeitsgedächtnistests zu untersuchen. LKS wird als Vorstufe der Alzheimer Demenz angesehen. Um eine frühe Diagnose der Demenz zu ermöglichen, ist es wichtig, diagnostische Marker für LSK und AD zu etablieren. Methoden: Acht Personen mit LKS und acht GK haben sich einer funktionellen Magnetresonanztomographie unterzogen, während sie einen verbalen Arbeitsgedächtnistest durchführten. Sie bekamen fünf Buchstaben gezeigt, die sie sich nach der Einprägungsphase sechs Sekunden lang merken mussten, währenddessen sie ein Fixierungskreuz sahen. Nach dieser Verzögerung wurde den Probanden ein einzelner Buchstabe gezeigt, und sie mussten entscheiden, ob dieser Buchstabe in der vorher gezeigten Gruppe von Buchstaben enthalten war. Die Antwort erfolgte über Tasten in der rechten und linken Hand. Statistische parametrische Karten des Gehirns, die die Gehirnaktivität für die jeweiligen Gruppen zeigen, und Karten, die die Unterschiede zwischen beiden Gruppen zeigen, wurden für beide Gruppen erstellt. Ziele: Ziele der Studie waren, die Gehirnaktivierung von Patienten mit LKS und einer Gruppe von GK während eines verbalen Arbeitsgedächtnistests zu untersuchen, und Unterschiede in der Aktivierung zwischen den beiden Gruppen zu finden. Ergebnisse: Gehirnaktivierung in der GK-Gruppe wurde in dorsolateral-präfrontalen, parietalen und temporalen Gegenden beobachtet. Diese Aktivierungen wießen linksseitige Lateralisierung auf, was für verbale Aufgaben typisch ist. Trotzdem gab es auch aktive Regionen in der rechten Hemisphäre, was einen gewissen Grad von Delateralisierung bedeutet. Dies wiederum ist ein typischer Prozess der normalen Alterung. Die LKS-Gruppe wies Aktivierung in den gleichen Regionen auf, allerdings mit einem geringeren Grad an Delateralisierung. Es gab sowohl interhemisphärische wie auch interregionale Unterschiede in der Aktivierung zwischen den Gruppen. Die GK-Gruppe zeigte höhere Aktivierung in Regionen des Frontallappens, während die LKS-Gruppe höhere Aktivierung in Regionen des Termporallappens aufwies. In beiden Gruppen fanden sich Regionen, die höhere Aktivierung während der Ruhe-Phase des Tests im Vergleich zu der tatsächlichen Aufgabe zeigten. Diese Regionen werden ‚Default’-Netzwerk genannt. Die LKS-Gruppe hatte eine ausgeprägtere ‚Deaktivierung’ als die GK-Gruppe während der Wiederholungs-Phase des Tests, und eine niedrigere ‚Deaktivierung’ als die GK-Gruppe während der Entscheidungs-Phase. Ausblick: In beiden Gruppen war die Gehirnaktivierung während der verschiedenen Teile der Aufgabe in Gegenden, die während eines verbalen Arbeitsgedächtnistests typischerweise aktiviert werden. Es fanden sich Unterschiede in den Aktivierungsmustern zwischen den beiden Gruppen. Der auffallendste Unterschied war, dass die LKS-Gruppe höhere Aktivierung als die GK-Gruppe hatte, was auf Kompensierung für neurale Degeneration und kognitiven Leistungsabfall zurückgeführt werden kann. Dieser Kompensationsprozess trat während allen Teilen des Arbeitsgedächtnistests auf.

Wie kann der Gesetzgeber die Bevölkerung bedarfsgerecht mit Arzneimitteln versorgen und trotzdem die stetig steigenden Ausgaben der gesetzlichen Krankenversicherung in den Griff bekommen? Untersucht werden dazu jene Arzneimittelrichtgrößen nach §84 SGB V, die seit 1997 die Verordnungskosten für jeden einzelnen niedergelassenen Arzt budgetieren. Der Autor zeigt anhand der Indikationsgebiete ‘chronische Herzinsuffizienz’ und ‘primäre Kopfschmerzen’, dass die derzeitige Richtgrößensystematik durch einen Wechsel vom Kopfpauschalen- zum Krankheitsbezug verbessert werden kann. Darauf aufbauend schlägt er ein Modell zur Berechnung solcher morbiditätsbezogener Arzneimittelrichtgrößen vor, welches nicht nur die theoretischen, sondern auch die praktischen Anforderungen an ein effektives Regulierungsinstrument erfüllt. Das vorliegende Buch bietet Lösungen für die Ausgestaltung der Arzneimittelversorgung zwischen Effizienz und sozialer Gerechtigkeit an. Es liefert damit einen wertvollen Beitrag für die beständig aktuelle Gesundheitspolitikdebatte.

1. Fragestellung: Die Fragestellung der vorliegenden Arbeit war zum einen die Untersuchung des tatsächlichen Einflusses verschiedener nicht steroidaler Antiphlogistika auf die Thrombozytenfunktion und zum anderen der Vergleich der hier angewandten Methoden hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit und Praktikabilität im klinischen Alltag. Während die Thrombozytenaggregationshemmung für Acetylsalicylsäure schon lange bekannt ist, sind Daten oder Aussagen zu einer Reihe von anderen Analgetika nach wie vor unklar. Diese Fragestellung interessierte uns insbesondere vor dem Hintergrund der onkologischen und hämatologischen Patienten, bei denen häufig eine krankheits- oder medikamentenbedingte Thrombozytopenie besteht, und die andererseits häufig auf schmerzstillende oder fiebersenkende Medikamente angewiesen sind. Ausserdem sollte die Dauer einer Thrombozytenfunktionsstörung nach Einnahme von NSAIDs untersucht werden. 2. Methoden Wir untersuchten 5 nichtsteroidale Antiphlogistika an gesunden Probanden. Die Medikamente waren ASS, Ibuprofen, Paracetamol, Diclofenac und der selektive COX-2 Hemmer Rofecoxib. Zunächst wurde an Tag 0 die Thrombozytenfunktion der Probanden ohne Einfluss eines Medikamentes gemessen. An Tag 1, 2 und 3 nahmen die Probanden eines der genannten Medikamente ein. An Tag 4, 5 und 6 wurde die Thrombozytenfunktion im Verlauf gemessen. Die angewandten Methoden waren die Durchflusszytometrie, die Aggregometrie, die Thrombelastographie und der Platelet function Analyser -100. Die Durchflusszytometrie ermöglicht Aussagen über die Plättchengröße, die Plättchengranularität und Glykoproteinexpression an der Oberfläche der Thrombozyten. Die Aggregometrie erlaubt Aussagen über das Aggregationsverhalten der Thrombozyten nach Stimulation durch ADP oder Kollagen. Die Thrombelastographie ist in der Lage, die Geschwindigkeit der plasmatischen Gerinnung, der Koagelbildung und die Festigkeit des Blutgerinnsels zu messen. Der PFA-100 ist ein Analysesystem, das den Prozess der Thrombozytenadhäsion und Thrombozytenaggregation nach einer Gefäßverletzung simuliert. Sozusagen eine Messung der Blutungszeit in vitro, die das Erkennen von ererbten, erworbenen oder durch Thrombozytenaggregationshemmer induzierte Thromozytenfunktionsstörungen ermöglicht. 3. Ergebnisse In der Durchflusszytometrie zeigte sich nach der Einnahme von ASS, Ibuprofen und Diclofenac eine vermehrte Expression von P-Selektin an der Oberfläche der Thrombozyten. Die Expression des Glykoproteins GPIIb/IIIa war überraschenderweise nach Einnahme von Rofecoxib statistisch signifikant vermindert. Bei der Untersuchung der Blutungszeit in vitro mit dem PFA-100 fanden sich statistisch signifikante Verlängerungen der Blutungszeit nach Einnahme von ASS, Ibuprofen und Diclofenac. Paracetamol und Rofecoxib nahmen keinen Einfluss auf die Blutungszeit. In der Aggregometrie ließ sich nur nach Einnahme von ASS ein signifikanter Einfluss auf die Menge der benötigten, die Aggregation auslösenden, Stimulantia nachweisen. Die weiteren Medikamente hatten keinen Einfluss. In der Thrombelastographie zeigte sich eine Verlängerung der plasmatischen Gerinnung nach Einnahme von ASS, Diclofenac und Rofecoxib. 4. Zusammenfassung Im Vergleich der hier angewandten Methoden stellte sich heraus, dass im klinischen Alltag der PFA-100 und die Aggregometrie als wegweisende Methoden für die Entdeckung eventueller Gerinnungsstörungen nach Einnahme von NSAIDs als Methoden der Wahl anzusehen sind. Die Thrombelastographie ist aufgrund der Dauer bis zu einem Ergebnis zu langsam und aus den Veränderungen in der Durchflusszytometrie lassen sich nicht zwangsläufig Thrombozytenfunktionsstörungen ableiten, die zu veränderten Blutungsneigungen führen können. Außerdem ist die Durchflusszytometrie auch die aufwendigste und teuerste der hier durchgeführten Methoden. In der Zusammenschau ist also dem PFA-100, und in zweiter Linie der Aggregometrie, der Vorzug in der Untersuchung der Throm-bozytenfunktion - nach Einnahme von NSAIDs - hinsichtlich einer Aussage über die Blutungsgefahr zu geben. Von den untersuchten Medikamenten hatte der selektive COX-2 Inhibitor Rofecoxib und das nicht steroidale Antiphlogistikum Paracetamol den geringsten Einfluss auf die Thrombozytenfunktion. Eine Empfehlung zur Schmerztherapie bzw. fiebersenkenden Therapie bei blutungsgefährdeten Patienten geht also zum Einsatz von Paracetamol oder einem Medikament aus der Gruppe der COX-2 Inhibitoren.

Die Entstehung eines frühen Säugerembryos aus je einer Ei- und Samenzelle ist ein zell- und molekularbiologisch bedeutsamer Abschnitt des Fortpflanzungsgeschehens und steht wegen der Fülle möglicher biotechnologischer und therapeutischer Anwendungen vor allem in den Bereichen Zelltherapie und Reproduktionsmedizin im Brennpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Dieser Abschnitt ereignet sich auf der zellulären Ebene und lässt sich als gameto-embryonaler Übergang zusammenfassen. Ausgehend von der Auffassung, dass die zeitlich unumkehrbare Generationenabfolge in ihrer Gesamtheit als ein kontinuierlicher Fluss von Zeichenprozessen (Semiosen) angesehen werden kann, stellt sich die Frage, ob der gameto-embryonale Übergang als semiotisches Geschehen interpretierbar ist. Um diese These zu überprüfen, werden zunächst die Grundlagen der Semiotik, die Entwicklung und das Konzept der Biosemiotik, das allgemeine Modell der Semiose nach KRAMPEN und der aktuelle Stand der naturwissenschaftlichen Forschung zum gameto-embryonalen Übergang dargestellt und die hierbei beschriebenen Strukturen und Prozesse diesem allgemeinen Modell eines semiotischen Prozesses zugeordnet. Demnach nimmt die Oozyte als Interpret durch einen semiotischen Kanal das Spermium als Zeichenvehikel wahr und das rezipierte Zeichen wird in Form des männlichen Vorkerns im oozytären Organismus repräsentiert. Dieses Ereignis markiert den Subjektwechsel von der reifen Oozyte zur Zygote; der zelluläre Organismus der Zygote entspricht wegen seiner maternalen Herkunft im Wesentlichen dem der Oozyte und wirkt als Interpretant. Dieser stellt über die Repräsentation des Objektes im Interpreten – die DNA-Sequenz – gemäß dem genetischen Kode eine Verbindung zu den Genprodukten her, die als das Objekt der Zeichenrelation anzusehen sind. Noch während der Integration paternaler Anteile in das zu bildende embryonale Genom und dessen Aktivierung beginnt mit den Furchungsteilungen die Entwicklung des neu entstandenen Menschen. Die methodenkritische Beurteilung ergibt, dass sich die vorgenommene Interpretation als standardisiertes Verfahren zur Anwendung semiotischer Begriffe in der Biologie eignet und dass der gameto-embryonale Übergang als Zeichenprozess beschrieben werden kann. Daraus folgen Implikationen für verschiede medizinische und philosophische Fragestellungen. Besonders die Reprogrammierung im Rahmen der Konstitution und Aktivierung des embryonalen Genoms, die nicht auf der genetischen Ebene, sondern epi-genetisch erfolgt, offenbart die Notwendigkeit eines Subjektes, das seine Umgebung aktiv interpretiert. Die semiotische Analyse zeigt, dass der zelluläre Organismus der Oozyte den Informationsgehalt des paternalen Vorkerns durch den Prozess des „Empfangens“ im Rahmen der epigenetischen Reprogrammierung aktiv verändert. Nicht das Genom bestimmt die Entwicklung des neuen Organismus, sondern die Interpretation des Genoms durch ein zelluläres Subjekt. Konstruktivistische Grundannahmen sind damit bereits auf dieser Ebene des Lebendigen erkennbar. Die semiotische Interpretation des gameto-embryonalen Übergangs eröffnet ein Verständnis für die Generationenabfolge als Zeichenfluss und lässt damit den einzelnen Menschen als Bindeglied zwischen seinen Eltern und zwischen zwei aufeinander folgenden Generationen erscheinen. Menschliches Leben ist – in immer wiederkehrender Folge – demnach nicht lediglich das Produkt biologischer Abläufe, sondern zugleich das Er-Zeugnis und damit das Zeichen für eine bestimmte, vorausgegangene Paarbeziehung in der menschlichen Sozialwelt. Dieses umfassendere Verständnis menschlichen Lebens nähert sich unserer lebensweltlichen Erfahrung an, begründet eine Sicht des einzelnen Menschen als bio-psycho-soziales Subjekt und fördert damit eine Heilkunde, die sich an den ganzheitlichen Bedürfnissen des Menschen auszurichten hat.

Die chronische Gelenkentzündung entsteht aus unterschiedlicher und teilweise noch ungeklärter Ursache.Zu Beginn kommt es zu einer Entzündung der Synovialis mit Änderungen in der Mikrozirkulation und Einwanderung von Leukozyten.Auch Thrombozyten agieren vermehrt mit dem Endothel und lagern sich diesem an.Daher war es das Ziel des Versuchsvorhabens die Interaktion der Thrombozyten mit dem Endothel und den Leukozyten näher zu charakterisieren und auf der Grundlage der Rezeptoren P-Selektin und GPIIb/IIIa, molekulare Mechanismen aufzudecken.In den Untersuchungen mit P-Selektin defizienten Thrombozyten bzw. P-Selektin defizientem Endothel an Tieren mit Antigen-induzierter Arthritis (AiA), zeigte sich in beiden Fällen eine signifikante Reduktion sowohl der Thrombozyten-Endothelzell, als auch der Leukozyten-Endothelzell-Interaktion gegenüber Wildtyp-Tieren.Im zweiten Abschnitt wurden die Thrombozyten selektiv durch den GPIIb/IIIa Antagonisten Tirofiban inhibiert. Hierdurch wurden bei Tieren mit AIA das Rollen nahezu und die Adhärenz der Thrombozyten am Endothel im Vergleich zu nicht behandelten arthritischen Mäusen halbiert.Auch war hier das Rollen und die Adhärenz der Leukozyten am Endothel signifikant reduziert. Daher könnte die Inhibition der Rekrutierung, Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten in der synovialen Mikrozirkulation für die Reduktion der Leukozytenrekrutierung und Chemokinfreisetzung und damit für die Reduktion des konsekutiven Gewebeschadens von wichtiger, therapeutischer Bedeutung sein.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende chronische psychiatrische Störung mit noch weitgehend ungeklärter multifaktorieller Ätiologie bei einer ausgeprägten Heritabilität und einem Lebenszeiterkrankungsrisiko von annähernd 1%. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci und Genen wurden multiple Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zur Entstehung und Ausprägung der Erkrankung gefunden. Bisher gelang aber noch kein Nachweis von klar pathogenetischen Mutationen. Eine definitive Bestätigung von spezifischen Genen als wahre Suszeptibilitätsgene für die Schizophrenie könnte das pathogenetische Verständnis verbessern und den Fortschritt in der gezielten Entwicklung neuer Medikamente sowie letztendlich in der Prävention unterstützen. RGS4 ist ein Kandidatengen auf Chromosom 1, das sowohl in Kopplungs- wie auch Assoziationsstudien als Risikogen für Schizophrenie identifiziert wurde. Die RGS-Familie spielt eine signifikante Rolle in der Signalübertragung. Außerdem verbindet sie Rezeptoren, Effektoren und andere postsynaptische rezeptor- regulierende Komponenten und ist in Mechanismen der Neuroplastizität involviert. RGS4 ist am Konvergenzpunkt von mehreren Gi-, G-olf und Gq-gekoppelten Signaltransduktionswegen situiert und reguliert die Aktivität verschiedener Neurotransmittersysteme, wie z. B. von Dopamin-, Serotonin- und Glutamatrezeptoren. Die Expression von RGS4 im Neokortex ist hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant verringert. In verschiedenen Assoziations- und Kopplungsstudien wurden signifikante Assoziationen zwischen RGS4 und Schizophrenie gefunden. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zur Untersuchung der Beziehung zwischen drei Einzel-Nukleotid-Polymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an 184 deutschen schizophrenen Patienten und 184 deutschen gesunden Kontrollprobanden durchgeführt. Die drei SNPs (rs2661319, rs951436, rs951439) wurden von Chowdari et al. (2002) in einer familienbasierten Assoziationstudie als mit der Schizophrenie signifikant assoziiert beschrieben. Da es sich dort um ein amerikanisches und ein indisches Kollektiv handelte, sollte in dieser Arbeit untersucht werden, ob sich die Ergebnisse in einem deutschen Kollektiv replizieren lassen. Bei der Untersuchung von Allel- und Genotypfrequenzen konnte in der deutschen Population keine Assoziation mit der Schizophrenie ermittelt werden. Die naheliegentste Erklärung für die Unterschiede zwischen den Ergebnissen dieser Arbeit und denen von Chowdari et al. ist die, dass es in den amerikanischen und indischen Populationen andere Risikoallele gibt, als in der deutschen. Eine weitere Ursache könnte das unterschiedliche Testverfahren sein, da hier eine Studie mit nicht verwandten Kontrollprobanden gegenüber der Studie von Chowdari et al. die mit elterlichen Kontrollen durchgeführt wurde. Trotz einer sehr sorgfältigen Auswahl sowohl des Patienten- als auch des Kontrollkollektivs in dieser Studie könnten auch diagnostische Unterschiede verantwortlich sein. Sowohl die Heterogenität der Krankheit, als auch die Heterogenität der sie möglicherweise verursachenden Gene sind weitere Gründe für differierende Resultate.

Phospholipids form the matrix of plasmamebranes (PM) consisting of an asymmetric lipid bilayer. The high amounts of sphingolipids and cholesterol in the PM are furthermore the basis to form liquid-ordered domains / rafts by saturated long chain fatty acid interactions. Hence, the lipid trafficking pathways enabling the membrane biogenesis and lateral segregation into membrane compounds remain largely undefined. Here we could demonstrate that the scavenger receptor CD36 selectively mediates the lipid uptake of sphingomyelin (SM) and phosphatidylcholine (PC) into PM in an endocytosis independent way. In human monocytes we could further show that the selective phospholipid uptake for SM, PC and phosphatidylethanolamine was almost exclusively promoted by CD36 and SR-BI. Whereas CD36 was mainly localized in rafts, we found about 2/3rds of SR-BI located in non-rafts. Thereby, the main cell entrance for phospholipids and cholesterol was mediated by SR-BI into non-raft compartments. SR-BI was then internalized by clathrin-coated pits and promoted the formation of intracellular microdomains in early endosomes by recruitment of the newly acquired raft lipids. Thus, we propose a leading role for SR-BI in generating new rafts by the incorporation of the raft building lipids SM and cholesterol. These may provide a pool for the regeneration of raft domains within the PM.

Einleitung: Im Klinikum Innenstadt der Ludwig-Maximilians-Universität München werden herztransplantierte Patienten im Rahmen der nachsorglichen Betreuung in regelmäßigen Abständen sonographisch untersucht. Ziel dieser Arbeit ist es, bei einem dort regelmäßig betreuten Patientengut Infektionen, Neoplasien und andere unerwünschte Wirkungen der Immunsuppression wie vor allem die anhand der routinemäßigen Abdominalsonographien erhobenen pathologischen Befunde und morphologischen Organveränderungen deskriptiv zu dokumentieren. Dadurch soll ein Eindruck von der klinischen Relevanz der routinemäßigen Abdominalsonographie als Screening-Methode in der Nachsorge bei herztransplantierten Patienten zur frühzeitigen Erfassung pathologischer Befunde infolge immunsuppressiver Medikation geschaffen werden. Methode: Das Patientengut der vorliegenden Studie bestand ausschließlich aus herztransplantierten Patienten, die zur Vermeidung einer Transplantatabstoßung eine immunsuppressive Medikation erhielten und zwar als Kombination aus den immunsuppressiven Substanzen Cyclosporin A oder Tacrolimus, Azathioprin, Mycophenolat mofetil und Prednisolon. Insgesamt handelte es sich um 122 Patienten, die im Zeitraum von 1983 bis 1999 ein Spenderherz erhalten haben und von denen 85 Cyclosporin und 37 Tacrolimus als Basisimmunsuppressivum bekamen. Dazu wurden die pathologischen Befunde des Gesamtkollektivs ein Jahr, drei Jahre und fünf Jahre nach Herztransplantation des jeweiligen Patienten graphisch dargestellt. Zusätzlich zu den pathologisch-morphologischen sonographischen Befunden sollten auch die Häufigkeitsverteilungen der Neoplasien, opportunistischen Infektionen, das Neuauftreten von Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit sowie das Auftreten einer transitorischen ischämischen Attacke nach Herztransplantation dokumentiert werden. Abgesehen von den Häufigkeitsverteilungen im Gesamtkollektiv sollten auch die Häufigkeitsverteilungen in der Cyclosporin-Gruppe und der Tacrolimus-Gruppe angegeben werden. Von einem Vergleich dieser beiden Gruppen mit Signifikanzberechnungen sollte jedoch aufgrund mannigfaltiger Einflussgrößen abgesehen werden. Ergebnisse: Fünf Jahre nach Transplantation ergaben sich im Gesamtkollektiv unter anderem folgende Befunde: • 38,5 % Cholelithiasis • 9,0 % Cholezystitis • 21,3 % Hepatomegalie • 51,6 % Echogenitätserhöhung der Leber (Fettleber) • 36,1 % Größenabnahmen der Nieren • 86,9 % Echogenitätserhöhung der Nieren • 76,2 % Verminderung der Parenchymbreite der Nieren • 77,0 % Niereninsuffizienz im Stadium der kompensierten Retention • 9,8 % Niereninsuffizienz im präterminalen bzw. terminalen Stadium • 17,2 % sekundärer Hyperparathyreoidismus • 27,0 % Osteoporose • 19,7 % Pankreaslipomatose • 23,8 % Splenomegalie • 38,5 % Aortensklerose • 27,0 % maligne Entartungen • 52,5 % opportunistische Infektionen • 70,5 % Neuauftreten von arterieller Hypertonie • 65,6 % Neuauftreten von Hyperlipidämie • 16,4 % Neuauftreten der koronaren Herzkrankheit (KHK) • 18,0 % Neuauftreten der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) • 5,7 % Erstmanifestation einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) Schlussfolgerung: In Anbetracht der Häufigkeit der anhand serieller Sonographien frühzeitig erfassbaren pathologisch-morphologischen Veränderungen der Abdominalorgane ist zu schließen, dass die in regelmäßigen zeitlichen Intervallen durchgeführte Sonographie, eine kostengünstige und nicht-invasive Untersuchung, fester Bestandteil der nachsorglichen Betreuung (herz-) transplantierter Patienten sein sollte. Die möglichst frühzeitige Detektion pathologisch-morphologischer Veränderungen der Abdominalorgane ermöglicht dem behandelnden Arzt, rasch entsprechende Maßnahmen zu ergreifen, um eine weitere Verschlechterung der krankhaften Befunde zu verhindern bzw. wenigstens zu verzögern. So kann beispielsweise nach sonographischer Erfassung einer pathologisch verringerten Parenchymbreite der Nieren, die mit der Nephrotoxizität des verabreichten Calcineurin-Inhibitors Cyclosporin oder Tacrolimus im Zusammenhang stehen kann, das nicht nephrotoxische Mycophenolat mofetil (eventuell im Austausch gegen Azathioprin) in die immunsuppressive Kombinationstherapie integriert werden, was eine schrittweise Reduzierung der Erhaltungsdosis des nephrotoxischen Calcineurin-Inhibitors ermöglicht.

BACKGROUND: Eradication of Pseudomonas aeruginosa in patients with cystic fibrosis (CF) is possible if initiated early in the course of colonisation. To detect P aeruginosa as early as possible is therefore a major goal. This study was undertaken to validate a commercialised test for the detection of serum Pseudomonas antibodies in patients with CF. METHODS: A representative cross sectional analysis of serum antibodies against three Pseudomonas antigens (alkaline protease, elastase, and exotoxin A) was performed in 183 patients with CF of mean age 16.7 years and FEV1 85.9% predicted. The results were correlated with microbiological results from the previous 2 years to calculate sensitivity, specificity, positive and negative predictive values. The following 2 years were assessed to determine prognostic predictive values. RESULTS: A combination of all three tested antibodies yielded the best results with a sensitivity of 86%, specificity of 96%, and a positive predictive value of 97%. These values were higher if only patients in whom sputum cultures were available were considered (n = 76, sensitivity 95%, specificity 100%, positive predictive value 100%). The prognostic positive predictive value was high in intermittently infected patients (83%) but low in patients free of infection (33%), whereas the prognostic negative predictive value was high in patients free of infection (78%) and low in intermittently infected patients (58%). CONCLUSIONS: Regular determination of serum antibodies may be useful in CF patients with negative or intermittent but not with positive P aeruginosa status. A rise in antibody titres indicates probable infection and eradication treatment may be initiated even in the absence of microbiological detection of P aeruginosa.

Eine Reihe von klinischen und experimentellen Studien deutet auf eine verschlechterte Wundheilung nach Trauma und Schock hin. Dafür scheint die verminderte Funktion der Wundimmunzellen verantwortlich zu sein. Wie bereits in klinischen und experimentellen Studien gezeigt werden konnte, führt eine Verabreichung der Aminosäure L-Arginin zu einer Normalisierung der Wundimmunzellfunktion unter diesen Bedingungen. Es blieb jedoch unbekannt, ob die Aminosäure auch die Wundheilung nach traumatisch hämorrhagischem Schock verbessert. Um dies zu untersuchen wurde an männliche C3H/HeN Mäuse einer Mittellinienlaparotomie durchgeführt, um so ein Weichteiltrauma zu induzieren. Anschließend wurden Polyvinyl-Schwämmchen subkutan an der Wunde implantiert und die Tiere wurden einem blutdruckkontrollierten hämorrhagischen Schock unterzogen. Dabei wurde der mittlere arterielle Blutdruck von ursprünglich 905 mmHg für 90 Minuten auf 355 mmHg gesenkt. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich eine Laparotomie. Während der anschließenden Phase der Flüssigkeitstherapie erhielten die Tiere die vierfache Menge des abgenommenen Blutvolumens entweder in Form von reiner Ringer Lacktat Lösung oder zusätzlich mit 300 mg / kg Körpergewicht L-Arginin. Sieben Tage später wurde in der Wundflüssigkeit die Menge an Hydroxyprolin, einem Metabolit der Kollagensynthese, mittels Gaschromatographie gemessen. Ebenso wurde Kollagen I und III sowie TGF-β in der Wunde mittels Western Blot Analyse bestimmt. Zusätzlich wurde an separaten Tieren, zehn Tage nach hämorrhagischem Schock die Reißfestigkeit der Wunde mittels eines Tensiometers festgestellt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Hydroxyprolin nach hämorrhagischem Schock signifikant erniedrigt war. L-Arginin hingegen vermochte dieses Defizit an Hydroxyprolin auszugleichen. Ebenfalls zeigte sich durch L-Arginin eine Normalisierung des unterdrückten Kollagen I und III Gehalts in der Wunde nach Schock. TGF-β war sieben Tage nach Schock nicht signifikant verändert. Ferner konnte nachgewiesen werden, dass die Verminderung der Reißfestigkeit der Wunde nach Trauma und Schock durch L-Arginin verbessert werden kann. Zusammenfassend konnte deutet diese Arbeit darauf hin, dass die Verabreichung der Aminosäure L-Arginin nach hämorrhagischem Schock zu einer Verbesserung der Wundheilung führt. L-Arginin könnte somit eine neue und effektive Methode zur Ergänzung der Flüssigkeitssubstitution nach Trauma und Blutverlust darstellen, um die Rate an Wundkomplikationen zu reduzieren.

The deposition amyloid β peptide in the brains of patients is a hallmark of Alzheimer’s disease and is thought to play a major pathogenetic role in the development of the demential symptoms of this severe illness. The amyloid β peptide is generated from the β-amyloid precursor protein (APP) by cleavage of the “β-site APP-cleaving enzyme” (BACE) followed by cleavage of the "gamma-secretase”. Whereas it has recently been discovered that the gamma-secretase is a multi-protein complex, it has not yet been investigated whether under native conditions, BACE functions in association with other proteins. The present work thus studied BACE by means of blue native gel electrophoresis and found that native BACE has a molecular weight of 140 kDa, whereas BACE under denaturing conditions has a molecular weight of 70 kDa which is only half of its native mass. Co-immunoprecipitation experiments with differently tagged full-length BACE constructs subsequently showed that this higher molecular weight species of BACE corresponds to a BACE homodimer. In contrast, a BACE ectodomain, lacking the C-terminus and the transmembrane domain, is a monomer. A consecutive domain analysis revealed that both the C-terminus and the transmembrane domain of BACE are dispensable for dimerization. In line with this, it could be shown that the ectodomain of BACE can dimerize if it is attached to the membrane by a GPI anchor. In terms of the cellular localization of the dimerization process, it could furthermore be demonstrated that retention of BACE in the ER by addition of a KKXX-motif does not prevent dimerization. This suggests that dimerization can occur prior to full maturation of BACE which takes place in the Golgi apparatus. In addition, kinetic analyses of the purified native BACE dimer revealed a higher affinity and turnover rate for an APP-like substrate in comparison to the monomeric soluble BACE ectodomain. This suggests a putative function of dimerization in improving enzymatic efficiency. The implication of these findings for our understanding of the Amyloid-β synthesis as well as for a putatively alternative therapeutic strategy are discussed.

Das Pringle-Manöver wird seit fast 100 Jahren zur Vermeidung stärkerer Blutverluste bei Leberteilresektionen eingesetzt. Dagegen ist die ischämische Präkonditionierung ein erstmals vor ca. 30 Jahren beschriebenes Verfahren, um Organe vor Ischämie-Reperfusionsschäden zu schützen. Diese prospektive, randomisierte klinische Studie berichtet über die intraoperativen hämodynamischen Effekte des Pringle-Manövers und der ischämischen Präkonditionierung im Rahmen elektiver Leberteilresektionen. Der Studie liegt die Frage zugrunde, ob eine zusätzliche Ischämie und Reperfusion, die für die ischämische Präkonditionierung notwendig sind, nicht zu einer zusätzlichen und womöglich schwerer beherrschbaren hämodynamischen Situation führen. Die hier präsentierten Ergebnisse zeigen, dass das Pringle-Manöver zur Leberteilresektion eine Verringerung des Blutverlustes während der Leberoperation ermöglicht. Dieser positive Aspekt wird durch eine arterielle Hypotonie in der Reperfusionsphase als Folge einer systemischen Vasodilatation geschmälert. Eine Vorbehandlung der Leber mit der ischämischen Präkonditionierung mildert die unerwünschte postischämische makrohämodynamische Reperfusionsreaktion ab gezeigt durch einen geringeren Bedarf an Vasopressoren ( Noradrenalin). Darüber hinaus hebt die ischämische Präkonditionierung die blutsparende Wirkung des Pringle-Manövers nicht auf, sondern schützt die Leber vor einer Schädigung durch die warme Ischämie-Reperfusion. Somit gewährleistet die ischämische Präkonditionierung zum einen eine bessere intraoperative Kreislaufstabilität und zum anderen anti-ischämische, hepatoprotektive Wirkungen, ohne den Vorteil des Pringle-Manövers, den intraoperativen Blutverlust zu reduzieren, zu beeinträchtigen.

Thu, 20 Jul 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6002/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6002/1/Polzer_Bernhard.pdf Polzer, Bernhard

Makrophagen spielen innerhalb des zellulären unspezifischen Abwehrsystems eine wesentliche Rolle. Für die Ausübung ihrer Funktion sind dynamische Änderungen des Zytoskeletts sowie Aufnahmeprozesse wie Phago- und Pinozytose von entscheidender Bedeutung. Diese Prozesse werden u. a. von Rho-GTPasen und ihren Effektorproteinen reguliert. Zu diesen Effektorproteinen gehören die Proteine der WASp-Familie, die aus WASp, N-WASP und den drei WAVE-Isoformen besteht. In unserer Arbeitsgruppe konnten mittels eines pan-WAVE-Antikörpers Akkumulationen von WAVE an vesikulären Strukturen gezeigt werden (Dissertation B. Schell, 2003). Über eine Beteiligung von WAVE an der Regulation von Vesikeln ist jedoch bisher nichts bekannt. Deshalb beschäftigt sich diese Arbeit mit der Rolle und Funktion von WAVE im Rahmen der Vesikelbildung in Makrophagen. Mittels Färbungen gegen die verschiedenen WAVE-Isoformen konnte erstmals in J774- und primären Makrophagen gezeigt werden, dass WAVE1 an vesikulären Strukturen lokalisiert. Überexpressionen von WAVE1- und WAVE2-GFP bestätigten dieses Ergebnis. Darüber hinaus war es möglich, WAVE1 nach Stimulierung der Makrophagen durch chemoattraktive Stoffe wie fMLP und LPS an Vesikeln zu lokalisieren. Im Rahmen ihrer Rolle als Fresszellen sind Makrophagen insbesondere zu Phagozytose und Pinozytose befähigt. Da Vesikel gerade bei derartigen Prozessen auftreten, wurde untersucht, ob im Rahmen endozytotischer Vorgänge auch WAVE1-Vesikel vorkommen. Da es sich bei der Phagozytose um die Aktin-abhängige Internalisierung von Partikeln > 0,5 µm handelt, wurde ein Phagozytose-Assay mit latex-beads gewählt. Dabei werden von der Zelle Aktin-reiche Strukturen, sog. phagocytic cups, um den aufzunehmenden Partikel erzeugt. In den durchgeführten Experimenten wurde jedoch nur eine geringgradig gesteigerte Bildung von WAVE1-Vesikeln beobachtet. Eine Assoziation zwischen WAVE1 und den entstandenen phagocytic cups wurde dabei nicht festgestellt. Da die phagocytic cups auch nicht den gesuchten vesikulären Strukturen entsprachen, standen Phagozytose und phagocytic cups nicht im Fokus der weiteren Arbeit. Zur Stimulation der Pinozytose wurden sog. fluid phase marker wie z. B. Dextrane und Lysotracker verwendet. Damit konnte gezeigt werden, dass WAVE1-haltige Vesikel mit fluoreszenzmarkierten Dextranen in pinozytotischen Vesikeln kolokalisieren. Durch Verwendung von Lysotracker konnten die kolokalisierenden Vesikel sauren Kompartimenten im endosomallysosomalen Pathway, am ehesten Lysosomen entsprechend, zugeordnet werden. Endozytotische Vorgänge sind hochregulierte Prozesse. Da sich Makropinozytose sowie der anschließende Vesikeltransport entlang von Filamenten u. a. durch Manipulationen des Aktinund Mikrotubuli-Zytoskeletts inhibieren lässt, wurde der Einfluss des Aktin- bzw. Mikrotubuli- Zytoskeletts auf die WAVE1-Vesikel Bildung durch die Verwendung von Cytochalasin D und Nocodazol untersucht. Die Bildung von WAVE1-Vesikeln zeigte sich dabei unabhängig von der Manipulation sowohl des Aktin-Zytoskeletts als auch des Mikrotubuli-Netzwerkes. Im Gegensatz dazu steht die Bildung von Dextran-Vesikeln: diese konnte durch Zerstörung des Aktin- Zytoskeletts mittels Cytochalasin D reduziert werden. Damit konnte die in der Literatur beschriebene Aktin-Abhängigkeit von Dextran-Vesikeln bestätigt werden. Desweiteren scheint, wie erwartet, durch Zerstörung des Mikrotubuli-Netzwerkes mittels Nocodazol nicht die Aufnahme, sondern der intrazelluläre Transport der Dextran-Vesikel entlang von Filamenten inhibiert zu werden. WAVE1 stellt ein Multidomänenprotein dar. Um die Rolle der einzelnen Domänen von WAVE1 in Bezug auf die Bildung von WAVE1- und Dextran-Vesikel zu analysieren, wurden verschiedene Mutanten von WAVE1 als GST-Fusionsproteine in Makrophagen mikroinjiziert. Einen Effekt bezüglich der Bildung von Dextran-Vesikeln konnte mit der WA-Domäne von WAVE1 gezeigt werden. Dieses Resultat stimmt mit der zuvor beschriebenen Aktin- Abhängigkeit der Dextran-Vesikel überein. Die Konstrukte WAVE1-P ebenso wie WAVE1- PWA führten zu einer signifikanten Reduktion der Bildung von Dextran-Vesikeln. Dies lässt den Schluss zu, dass die Prolin-reiche Region eine essentielle Rolle in der Regulation sowohl von WAVE1- als auch Dextran-Vesikeln spielt. Zur Beschreibung eines möglichen Signalweges, der WAVE1- und Dextran-Vesikel beeinflusst, wurde nach Interaktionspartnern von WAVE1 gesucht. Mit NCK-1 und PAK-1 konnten in der Immunfluoreszenz zwei mit WAVE1 kolokalisierende Proteine gefunden werden. Transfektionsversuche lassen den Schluss zu, dass PAK1 die Bildung von WAVE1-Vesikeln beeinflusst. Weitere Experimente mit verschiedenen Mutanten von NCK-1 geben Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen NCK-1 und WAVE1. Dabei scheinen vor allem die drei SH3- Domänen von NCK-1 einen Einfluss auf die Bildung der Dextran-Vesikel zu besitzen. WAVE1 wird durch die sog. mitogen activated protein kinase (MAPK) beeinflusst (Miki et al., 1999). Eine Phosphorylierung von WAVE1 durch die MAPK konnte in der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden. Jedoch konnte durch Verwendung eines Inhibitors der MAPK ein deutlicher Einfluss sowohl auf die Bildung der WAVE1-Vesikel als auch auf die Bildung der Dextran-Vesikel gezeigt werden. Dies lässt den Schluss zu, dass die MAPK, ob direkt oder indirekt, eine wichtige Rolle im Rahmen der Bildung von WAVE1- und Dextran-Vesikeln spielt. Es konnte ein hypothetisches Modell eines Signalweges von WAVE1 erstellt werden: Phagozytotische Stimuli wie Dextrane aktivieren die GTPase Rac. Dies führt zur Rekrutierung und Aktivierung von Effektorproteinen wie PAK1 und NCK-1. Aktiviertes NCK-1 bindet WAVE1 und kann dieses seinerseits an die Plasmamembran rekrutieren. Dort könnten bspw. an der Zellfront WAVE1-abhängig membrane ruffles entstehen. Durch einen möglichen positiven feedback loop wird die Aufnahme von Dextran erleichtert. Aktiviertes PAK1 aktiviert die MAPK und beeinflusst WAVE1. Durch die Aktivierung von WAVE1, NCK-1 und PAK1 erfolgt die Bildung von WAVE1-Vesikeln. Diese WAVE1-Vesikel kolokalisieren im Laufe des endolysosomalen Pathway mit den internalisierten Dextran-Vesikeln und werden wahrscheinlich Lysosomen zur Degradierung zugeführt.

Längenmessungen und deskriptive Charakterisierungen waren bisher die einzigen Anhaltspunkte zur Beschreibung der Kauflächenmorphologie. Für computergestützte Verfahren in der Zahnmedizin ist dies für die Erstellung eines Datensatzes nicht mehr ausreichend. In der Literatur existieren hierzu bisher keine Lösungsansätze. In dieser Arbeit wurde in einem ersten Schritt eine Zahnbibliothek aus unversehrten Kauflächen aufgebaut. Mit Hilfe dieser Zahndatenbank wurde ein mathematisches Modell (Mehl 2002), das einen bestimmten Zahntypus anhand weniger Parameter unter Berücksichtigung funktioneller und biologisch relevanter Strukturen mathematisch beschreiben kann, erstellt. Dieses biogenerische Zahnmodell wurde an verschiedenen Inlaysituationen getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass in allen Fällen eine vollautomatische Rekonstruktion möglich war. Die Genauigkeiten der Rekonstruktionen lagen bei etwa 150 μm und waren nur geringfügig von der Kavitätengröße abhängig. Des Weiteren wurden verschiedene Einflussgrößen auf das mathematische Modell untersucht. Dabei konnten keine allgemeingültigen Werte gefunden werden, die in jedem Falle die besten Ergebnisse liefern. Die Bandbreite der entsprechenden Werte konnte jedoch eingegrenzt werden. Die visuelle Auswertung und der metrische Vergleich der Rekonstruktionen untereinander verdeutlichen die große Flexibilität des biogenerischen Zahnmodells. Insgesamt besteht mit Hilfe des biogenerischen Zahnmodells die Möglichkeit, die Kauflächen von Zahnrestaurationen im CAD/CAM-Prozess vollautomatisch unter Berücksichtigung biologischer und funktioneller Kriterien zu rekonstruieren. Inwieweit andere Kriterien wie zum Beispiel Abrasionsgrad durch dieses Verfahren beschrieben werden können und welche Feinanpassungen für eine optimale Zahnrestauration notwendig sind, müssen weiter Studien zeigen.

Experimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass es beim Schlaganfall in der Reperfusionsphase zu einer Schädigung der Basalmembran und zu einem Zusammenbruch der mikrovaskulären Integrität kommt. Dies kann zu einer intrazerebralen Hämorrhagie mit zusätzlichen neurologischen Schäden führen. Die systemische Thrombolyse mit rekombinantem Gewebe-Plasminogen-Aktivator (rt-PA) zielt auf die Fibrinolyse des Thrombus, der das Hirngefäß verschließt, um den zerebralen Blutfluß wiederherzustellen und den Infarkt zu verkleinern. Jedoch haben klinische Studien gezeigt, dass die Thrombolyse die Gefahr einer intrazerebralen Blutung steigert. Klinische und experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass eine postischämische Hypothermie das Infarktvolumen verkleinern kann. Der postulierte Wirkungsmechanismus einer Hypothermie ist die Verminderung der Aktivität unspezifischer und spezifischer proteolytischer Systeme (z.B. endogene Plasminogenaktivatoren (u-PA und t-PA) oder die Matrix-Metallo-Proteinasen MMP-2 und MMP-9). Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluß einer postischämischen Hypothermie auf die Basalmembran der Hirngefäße nach einer zerebralen Ischämie mit Reperfusion zu untersuchen und mögliche Schädigungsmechanismen darzulegen. Hierzu wurde bei narkotisierten, beatmeten Ratten eine 3-stündige transiente fokale zerebrale Ischämie mit 24-stündiger Reperfusion erzeugt. Postischämisch wurde durch extrakorporale Kühlung eine 24-stündige milde bis moderate Hypothermie erzeugt und mittels Temperatursonde ständig gemessen und überwacht. Nach Beendigung des Versuches wurden die Hirne entnommen und einer volumetrischen, immunohistochemischen und biochemischen Aufarbeitung und Auswertung zugeführt. Es konnte gezeigt werden, dass eine postischämische Hypothermie die Degradation der Basalmembran zum großen Teil verhindert und die Infarktgröße signifikant reduziert. Gleichzeitig kommt es durch diesen strukturellen Erhalt der Basalmembran zu einem funktionellen Erhalt der Integrität und zu einer Verminderung der Extravasation von korpuskulären und nichtkorpuskulären Blutbestandteilen. Zusätzlich konnte eine mögliche Ursache für die Degradation der Basalmembran und den Verlust der mikrovaskulären Integrität aufgezeigt werden. Die postischämische Hypothermiebehandlung verhinderte die Steigerung der Aktivität der Plasminogen-Aktivatoren u-PA und t-PA und der Matrix-Metallo-Proteinasen MMP-2 und MMP-9. Wir schließen aus den vorliegenden Untersuchungen, dass eine postischämische Hypothermie das Risiko des Auftretens einer Hämorrhagie als gefürchtete Komplikation nach einer zerebralen Ischämie senken kann. Dies gewinnt zusätzlich an Bedeutung, da die therapeutische Anwendung der systemischen Thrombolyse die Gefahr des Auftretens einer Hämorrhagie steigert. Eine systemische Thrombolyse in Kombination mit einer Hypothermie wäre eine mögliche Therapieoption, um die Gefahr des Auftretens einer intrazerebralen Blutung zu vermindern. Der genaue Pathomechanismus ist jedoch nach derzeitigem Kenntnisstand unklar. Deshalb sind vor der Anwendung beim Menschen noch weitere experimentelle und klinische Studien notwendig.

Zufriedenheit psychiatrischer Patienten mit der stationären Behandlung in einer psychiatrischen Fachklinik und der Psychiatrischen der LMU München

Tue, 18 Jul 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6095/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6095/1/Cipa_Maximilian.pdf Cipa, Maximilian

Tue, 18 Jul 2006 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6096/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6096/1/Poehlmann_Lena.pdf Pöhlman

Auswirkung verschiedener Polymerisationskonzepte von Halogen- bzw. LED-Lampen auf die Kontraktionsspannung im Komposit Mit dieser Untersuchung soll das Ziel verfolgt werden, Aussagen über die statische Kontraktionsspannung in ein und demselben Komposit, unter dem Einfluss verschiedener Polymerisationskonzepte diverser Lichtquellen, zu treffen. Dabei ist es wichtig, eine möglichst vollständige Durchhärtung in allen Schichten, eine hohe Konversionsrate des Monomers bei möglichst geringen Spannungszuständen im Komposit, in einer für die Praxis vernünftigen Belichtungszeit, zu erreichen. Somit wurden im ersten Teil dieser Studie die Lichtkonzepte zweier verschiedener sich auf dem Markt befindlichen Halogen-Lampen (Astralis 10 und Elipar Trilight), sowie zweier verschiedener LED-Lampen (Elipar Freelight und GC e-light) verglichen, wobei letztere einen Prototyp darstellte. Es wurden zunächst alle Konzepte in einem statischen Polymerisationsschrumpfverfahren über 300 s ohne Kompensation untersucht. Es stellte sich heraus, dass die Konzepte mit der größten Lichtintensität – beide Halogen-Lampen - auch die höchsten Spannungen im Komposit aufwiesen. Die niedrigsten Spannungen wiesen die verschiedenen Konzepte der LED-GC e-light auf. Trotz einer weiteren Belichtung der Konzepte dieser Lampe von 40 s mit 400mW/cm², wurden nach insgesamt 460 gemessenen Sekunden nochmals eine deutliche Steigerung der Spannungswerte erbracht, wobei aber die Werte der Halogen-Lampe Astralis 10 nicht erreicht werden konnten. Eine Belichtung mit sehr hoher Intensität von Anfang an bewirkt demnach eine sehr große Schrumpfung und Spannungsbildung im Komposit, das auf den adhäsiven Verbund negative Auswirkungen hat. Auffallend ist, dass alle Lampen, deren Konzepte einen exponentiellen Verlauf haben, die niedrigsten Werte aufwiesen. Durch die daher herabgesetzte Polymerisationsgeschwindigkeit wird das Nachfließen des Materials verlängert, wodurch bis zum Erreichen des Gelpunktes innere Spannungen im Komposit - bei einem höheren Vernetzungsgrad - abgebaut werden können. Ein spannungsreduzierender Effekt wurde somit nachweisbar. Der zweite Teil der Studie beschäftigte sich sowohl mit der Durchhärtung an der Oberfläche, als auch der Härte in 2 mm Tiefe, da dieser Wert als ideale Schichtstärke angesehen wird. Um die Durchhärtungswerte zu bestimmen, wurde als indirektes Maß die Härtemessung nach Vickers durchgeführt. Die Versuche zeigten eine Abhängigkeit des Polymerisationsgrades der Proben von der Polymerisationsdauer, sowie Intensität innerhalb der vergleichbaren Konzepte und der Art der Polymerisationsgeräte. Dabei erreichten beide LED-Lampen die geringsten Härtewerte. Das beste Ergebnis für eine relativ kurze Belichtungszeit von 24 s bei einer geringen Schrumpfspannung und einer guten Aushärtung - selbst an der Unterseite der Probe - zeigte das Pulse 10.2-Konzept der GC e-light. Einzig eine Ausnahme im Vergleich zu den übrigen Lampen bildet das Soft A-Konzept der GC e-light. Allein durch die Belichtungzeit von 40 s war hier eine ausreichende Tiefenaushärtung gewährleistet. Der Vergleich beider Halogen-Lampen zeigt bei der Astralis 10 generell größere Durchhärtungsergebnisse als bei vergleichbaren Konzepten der Elipar Trilight, was auf die sehr hohe Anfangsintensität zurückzuführen ist. Die Werte an der Ober- bzw. Unterseite verhielten sich signifikant untereinander. Aufgrund der höheren Schrumpfspannungen aber auch der größeren Tiefendurchhärtung der Halogen-Lampen im Vergleich zu den LED-Lampen, ist zum jetzigen technischen Entwicklungszeitpunkt dieser hier verwendeten Lampen keine Empfehlung für einen bestimmten Lampentyp auszusprechen.