Podcasts about ntcp

Gudrun sprach im Janur 2019 mit Mark Bangert vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Er arbeitet dort seit vielen Jahren als Physiker in der medizinischen Physik. Sein Thema ist die Optimierung von Bestrahlungstherapien. Der Punkt, an dem sich die Arbeit von Mark und Gudrun seit Ende 2018 berühren, ist eine Masterarbeit von Alina Sage in der Bestrahlungsplanung. Ein Gespräch mit ihr werden wir ebenfalls bald veröffentlichen. Es gibt viele und unterschiedliche Betätigungsfelder für Physiker in der medizinischen Physik, unter anderem in der Strahlentherapie oder Radiologie (CT- und MRI-Bildgebung). Marks Hauptaufgabe ist die Simulation und Optimierung von Strahlungsdosen die Tumor-Kranke appliziert bekommen, um die Nebenwirkungen zu minimieren und die Wirkung zu maximieren. Die Modelle hierfür haben eine geometrische Basis und berücksichtigen den Strahlungstransport. Hier geht es um die Abschwächung und Auffächerung in Interaktion mit Haut und inneren Organen. Die Therapie an und für sich ist schon stark digitalisiert. Jede Krebstherapie startet mit einem CT-Bild. Basierend darauf wird ein digitales Patientenmodel entwickelt und segmentiert, um den Tumor abzugrenzen. Das Abgrenzen des Tumors leisten hauptsächlich die Mediziner, Methoden der automatischen Bilderkennung halten hier nur sehr langsam Einzug. Anschließend wird entschieden: Wo soll bestrahlt werden und wo soll möglichst viel Energie absorbiert werden - gleichzeitg aber auch: Wo muss man vorsichtig sein (z.B. Herz, Speiseröhre, Niere, Rektum usw.). Anschließend wird dann simuliert, wie Strahlung auf das digitale Modell des Patienten wirkt. Man kann die Dosis und die zeitliche, räumliche Verteilung der Strahlung variieren und optimieren. Das führt auf eine patientenspezifische Optimierung der Dosis-Gabe, die nur für häufig auftretende Tumore gut standardisierbar und automatisierbar ist. Zeitlich hat sich bewährt, dass die Strahlung über 30 Tage in 6 Wochen verteilt verabreicht wird, da sich gesundes Gewebe so besser von der Strahlungsbelastung erholen kann. Aber viele Probleme bleiben offen: Unter anderem können Patienten nicht ganz still halten, sondern müssen beispielsweise atmen. Deshalb bewegt sich der Tumor während der Bestrahlung. Der momentane Ausweg ist, dass man ein größeres Volumen rings um den Tumor markiert. Eine bessere Variante wäre, wenn die Strahlung nur eingeschaltet ist, sobald der Tumor im optimalen Fenster ist oder wenn der Strahl der Tumorbewegung folgt. Dadurch würden die Nebenwirkungen stark verringert. An solchen Fragen forscht Marks Gruppe bevor nach ausführlichen Qualitätssicherungsmaßnahmen derartige Neuerungen zur Standardbehandlung werden. Bestrahlungshard- und Software werden zusammen entwickelt und mit vorhandener Bildgebung integriert. Auch diese Tools müssen verbessert werden, um immer genauer zu werden. Der kranke Mensch ändert sich über den langen Behandlungszeitraum von bis zu 6 Wochen oft sehr stark und der Tumor erst recht. Es wäre also denkbar, den Bestrahlungsplan wöchentlich oder sogar täglich zu aktualisieren. Mark hat in Heidelberg Physik studiert und promoviert und leitet eine Nachwuchsgruppe. N. Wahl, P. Hennig, H.-P. Wieser, M. Bangert: Smooth animations of the probabilistic analog to worst case dose distribution, https://github.com/becker89/ESTRO2018 Literatur und weiterführende Informationen M. Bangert, P. Ziegenhain: Bestrahlungsplanung In: W. Schlegel e.a. (eds.): Medizinische Physik, Springer 2018. H. Gabrys e.a.: Design and selection of machine learning methods using radiomics and dosiomics for NTCP modeling of xerostomia, Frontiers in Oncology, Mar 5;8:35, 2018. doi: 10.3389/fonc.2018.00035. J. Unkelbach e.a.: Optimization of combined proton–photon treatments, Radiotherapy and Oncology, 128(1):133-138, 2018. doi: 10.1016/j.radonc.2017.12.031. Podcasts L. Adlung, G. Thäter, S. Ritterbusch: Systembiologie, Gespräch im Modellansatz Podcast, Folge 39, Fakultät für Mathematik, Karlsruher Institut für Technologie (KIT), 2016. Resonator-Podcast 015: DKFZ-Forscher Christof von Kalle, Resonator-Podcast von Holger Klein/Helmholtz-Gemeinschaft, 2013. Resonator-Podcast 014: Das DKFZ in Heidelberg, Resonator-Podcast von Holger Klein/Helmholtz-Gemeinschaft, 2013. Resonator-Podcast 069: Krebsmythen, Resonator-Podcast von Holger Klein/Helmholtz-Gemeinschaft, 2015.

Gallensäuren stellen potente Signalmoleküle dar, die schon in geringen mikromolaren Konzentrationen, wie sie beim Menschen im Serum beobachtet werden, zentrale Leberzellfunktionen auf transkriptioneller und posttranskriptioneller Ebene beeinflussen. Die hydrophoben und potentiell toxischen Gallensäuren Lithocholsäure (LCA) und Chenodeoxycholsäure (CDCA) induzieren Apoptose und Cholestase, während hydrophile Gallensäuren hepatoprotektiv wirken können. Unter ihnen ist die antiapoptotisch und anticholestatisch wirksame Ursodeoxycholsäure (UDCA) von besonderer Bedeutung. UDCA stellt derzeit das einzige wirksame Therapeutikum bei chronischen cholestatischen Leberkrankheiten dar. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung intrazellulärer Signaltransduktionswege für die choleretischen, (anti-)cholestatischen und (anti-)apoptotischen Wirkungen physiologischer Gallensäuren in verschiedenen experimentellen Modellen. Hauptziel der Arbeit war die genauere Charakterisierung (i) der für den klinisch bedeutenden anticholestatischen Effekt des Taurinkonjugats der Ursodeoxycholsäure (TUDCA) verantwortlichen Signaltransduktionswege, und (ii) der zentralen Stellung von PI3-Kinasen in der intrazellulären Signalvermittlung der biologischen Effekte hydrophiler und hydrophober Gallensäuren. Im Modell der isoliert perfundierten Rattenleber untersuchten wir die anticholestatische und hepatoprotektive Wirkung der TUDCA in der intakten Leber unter Einsatz pharmakologischer Enzyminhibitoren. Als Leberfunktionsparameter dienten quantitativer Gallenfluß, Sekretion des Modellsubstrats der Konjugatexportpumpe Mrp2, GS-DNP, in die Galle und als Marker der Leberzellschädigung die hepatovenöse LDH-Freisetzung. Simultane Hemmung der cPKCa und der PKA, nicht aber Hemmung von cPKCa oder PKA allein antagonisierte bei Taurolithocholsäure (TLCA)-induzierter Cholestase die protektive Wirkung der TUDCA. Gallenfluß und GS-DNP-Sekretion waren unter gleichzeitiger Hemmung beider Signalwege signifikant reduziert, wohingegen die LDH-Freisetzung deutlich erhöht war. Die Ergebnisse zeigen, dass der posttranskriptionell vermittelte anticholestatische Effekt der TUDCA im etablierten Modell TLCA-induzierter Cholestase durch einen kooperativen cPKC- und PKA-abhängigen Signalweg vermittelt wird. Mitogenaktivierte Proteinkinasen Erk1/2- und p38-abhängige Signalwege hingegen, die als Vermittler von TUDCA-induzierter Cholerese unter nicht-cholestatischen Bedingungen beschrieben wurden, waren im untersuchten Modell ohne Bedeutung für die anticholestatische Wirkung der TUDCA. Mit Hilfe der neu etablierten Biotinylierung von Membranproteinen konnten wir in Ntcp-transfizierten humanen Hepatomzellen (HepG2-Ntcp) zeigen, dass TUDCA unter Cholestase die Insertion von MRP2 in die Hepatozytenmembran anregt. Dieser für die klinische Wirksamkeit der (T)UDCA potentiell bedeutende und im Tiermodell von uns vorbeschriebene Wirkmechanismus konnte damit erstmals in einem humanen Modell nachvollzogen werden. Ein weiterer in vitro Ansatz untersuchte die Phosphorylierung von aus HepG2-Ntcp immunopräzipitiertem MRP2 durch die als Gallensäureneffektoren diskutierten Proteinkinasen cPKCa, nPKCe und PKA. Alle drei Proteinkinasen phosphorylierten, durch den PKC/PKA-Inhibitor Staurosporin hemmbar, MRP2. Diese Phosphorylierung könnte, wie für die Gallensäurentransporter BSEP und NTCP bereits gezeigt, Einfluss auf Aktivität und Membraninsertion von MRP2 haben. Der funktionellen Bedeutung der PI3-Kinasen, welchen in den bisher entschlüsselten Signalwegen sowohl hydrophober/toxischer wie auch hydrophiler/protektiver Gallensäuren eine zentrale Rolle zugesprochen worden war („PI3-Kinasen-Paradoxon“), galten unsere in vitro Untersuchungen zur Aktivität der Isoformen der Klasse I PI3-Kinasen p110a, p110b und p110g nach Stimulation von primären Rattenhepatozyten mit TLCA, GCDCA, TCA und TUDCA in einem neu etablierten isoformspezifischen Kinaseassay. Dabei zeigte sich für jede Gallensäure ein für sie spezifisches Aktivierungsmuster unterschiedlicher PI3-Kinase-Isoformen. PI3-Kinase p110g wurde dabei spezifisch durch die cholestatisch und apoptotisch wirkenden Gallensäuren TLCA und GCDCA aktiviert. In HepG2-Ntcp-Zellen untersuchten wir daher die Bedeutung von p110g für Gallensäuren-induzierte Apoptose nach deren pharmakologischer Hemmung bzw. nach Transfektion mit siRNA gegen p110g. Die apoptotische Wirkung u.a. der Gallensäuren TLCA und GCDCA war unter beiden Methoden der p110g-Antagonisierung deutlich reduziert, wie sowohl in einem Caspase3/7-Assay als auch morphologisch evaluiert. Gallensäuren-unabhängige Apoptose, durch Etoposid bzw. TNFa ausgelöst, war p110g-unabhänig. Die Bedeutung der Aktivierung der PI3-Kinase-Isoform p110a durch TUDCA ist durch weitere experimentelle Untersuchungen zu klären. Die Erkenntnisse der vorliegenden Arbeit tragen zum Verständnis der komplexen Signalgebung im Rahmen cholestatischer Leberschädigung und der therapeutischen Wirkung der (T)UDCA bei und sind damit für die Entwicklung neuer Therapiestrategien bei cholestatischen Leberkrankheiten potentiell von Bedeutung.

Hydrophobe Gallensäuren werden für die Leberzellschädigung bei cholestatischen Lebererkrankungen verantwortlich gemacht. Sie induzieren nach Aufnahme in Hepatozyten Apoptose. Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Effekte der quantitativ wichtigsten hydrophoben Gallensäure des Menschen, Glycochenodeoxycholsäure (GCDCA), auf molekulare Signaltransduktionswege, die Apoptose induzieren oder hemmen, und die Modulation der Transkription von Genen, die für pro- und antiapoptotische Proteine kodieren, weiter aufzuklären. Die Untersuchungen wurden am Modell der humanen Hepatomzelllinie HepG2, die stabil mit dem Gallensäurentransporter Ntcp transfiziert wurde, durchgeführt.