Podcasts about therapeutikum

ArchivWare 61 vom 18. März 2022 - Seit dieser Woche haben wir eine einrichtungsbezogene Impfpflicht und heute entscheidet ein Parlament darüber, ob sich die gesamte deutsche Bevölkerung, eventuell über 18 Jahre mit einem experimentellen Therapeutikum behandeln lassen muss, deren ordentliche Zulassung noch aussteht. Wenn dieser politischen Gewalttat Zustimmung erteilt wird, kann man spätestens Jens Fischer Rodrians Songtitel „Die Armada der Irren“ etwas abgewinnen. Jetzt gibt es unter diesem Titel auch ein Buch, in dem er sich mit den vergangenen zwei Jahren aus Sicht der Künstler auseinandergesetzt hat. Künstlerischer Widerstand und ziviler Ungehorsam sind die Themen, die von ihm und einigen KollegInnen in Interviewform, Essays, Lyrik und Songtexten verfasst sind. Hören Sie hier seinen Epilog. Das Buch „Die Armada der Irren“, inklusive der CD "Protestnoten" von Jens Fischer Rodrian erscheint am 28. März, kann aber bereits jetzt im Rubikon-Verlag vorbestellt werden. Sprecherin: Sabrina Khalil

Die Corona-Pandemie hat deutlich gemacht, dass wir uns in Zukunft auf neue Bedrohungen durch Viren vorbereiten müssen. Der Biophysiker Dr. Christian Sigl hat in seiner Promotion einen radikal neuen Ansatz zur Neutralisierung von Viren entwickelt und daraus sogar ein Start-Up gegründet. Im Gespräch mit Isabelle Rogge verrät er, wie er eher zufällig auf die Idee kam, ein antivirales Therapeutikum zu entwickeln, das großes Anwendungspotential hat.

Makuladegeneration kann zu Erblindung führen. 2014 zeigte sich, dass Fucoidane als Therapeutikum in Frage kommen könnten. Das Algenprodukt wird an Fischen und bald auch an Mäusen erforscht. Der nächste Schritt wäre eine klinische Studie am Menschen. Schröder, Tommawww.deutschlandfunk.de, Forschung aktuell

Makuladegeneration kann zu Erblindung führen. 2014 zeigte sich, dass Fucoidane als Therapeutikum in Frage kommen könnten. Das Algenprodukt wird an Fischen und bald auch an Mäusen erforscht. Der nächste Schritt wäre eine klinische Studie am Menschen.Schröder, Tommawww.deutschlandfunk.de, Forschung aktuellDirekter Link zur Audiodatei

Zuviel lief über den Kopf. Dann kam das LSD - Am ExperInnnen-Mittwoch berichtet Anuschka Roshani über Reisen der ganz besonderen Art - in das eigene Universum. Im Mutmachpodcast von Funke erzählt die Journalistin, wie sie unter ärztlicher Aufsicht auf LSD-Trips ging, die bis zu 26 Stunden dauerten. Todesbilder, Dämonen, Wüsten - alles dabei. Aber auch die tiefe Entspannung, wenn Gedanken Gefühle werden und andersherum. Anuschka Roshani über grandioses Wohlbehagen, LSD als Therapeutikum, geducktes und gehetztes Marschieren für den Kapitalismus, die Sache mit dem Loslassen, den ewig schnatternden Kopf, die tiefe Ruhe des Universums und das Geschenk der euphorischen Gelassenheit. Plus: Wir verlosen „Gleißen“, das neue Buch von Anuschka Roshani. Folge 473. Buchtipp: Anuschka Roshani - Gleißen: Wie mich LSD fürs Leben kurierte. Verlag Kein und Aber, 22 Euro.

Seit dieser Woche haben wir eine einrichtungsbezogene Impfpflicht und heute entscheidet ein Parlament darüber, ob sich die gesamte deutsche Bevölkerung, eventuell über 18 Jahre mit einem experimentellen Therapeutikum behandeln lassen muss, deren ordentliche Zulassung noch aussteht. Wenn dieser politischen Gewalttat Zustimmung erteilt wird, kann man spätestens Jens Fischer Rodrians Songtitel „Die Armada der Irren“ etwas abgewinnen. Jetzt gibt es unter diesem Titel auch ein Buch, in dem er sich mit den vergangenen zwei Jahren aus Sicht der Künstler auseinandergesetzt hat. Künstlerischer Widerstand und ziviler Ungehorsam sind die Themen, die von ihm und einigen KollegInnen in Interviewform, Essays, Lyrik und Songtexten verfasst sind. Hören Sie hier seinen Epilog. Das Buch „Die Armada der Irren“, inklusive der CD "Protestnoten" von Jens Fischer Rodrian erscheint am 28. März, kann aber bereits jetzt im Rubikon-Verlag vorbestellt werden. Sprecherin: Sabrina Khalil

Bernd hat sich wieder mit Dr. Florian Kloß vom HKI zusammengesetzt, um über die Wirkstoffforschung in der Pandemie zu sprechen. Dabei erörtern sie auch, warum es immer noch kein spezifisches Therapeutikum gegen SARS-CoV-2 gibt.

"The Mopes" auf TNT Comedy beschäftigt sich mit Depressionen – und das witzig. "Humor halte ich schon für ein sehr gutes Therapeutikum", sagt die Schauspielerin Nora Tschirner, die von der Krankheit betroffen war und in der Serie mitspielt. Nora Tschirner im Gespräch mit Alex Rahmlow www.deutschlandfunkkultur.de, Interview Hören bis: 19.01.2038 04:14 Direkter Link zur Audiodatei

Zum Ende des Jahres möchte ich mit dir gemeinsam über das abgelaufene Jahr reflektieren, es würdigen und verabschieden. In diesem Zusammenhang stelle ich dir meine Superpower vor: die Dankbarkeit. Für mich ist Dankbarkeit kraftvoll. Fast ein Medikament oder Therapeutikum. Und das ganz ohne Nebenwirkungen oder Hangover. Ich erläutere dir in dieser Folge die Kraft der Dankbarkeit. Anhand von Studien aus der Positiven Psychologie und auf Basis von persönlichen Erfahrungen. Gemeinsam reflektieren wir dein Jahr 2020 – die guten Momente, deine Erfolge und das, wofür du dankbar bist. „Die Seele hat die Farbe Deiner Gedanken“ – dieses Zitat wird Marc Aurel zugeordnet. Es drückt aus, welche Macht unsere Gedanken haben. Mit unserem Geist, unseren Gedanken können wir Bilder und Visionen erschaffen. Und wir können unsere Stimmung beeinflussen. Indem wir Einfluss auf unsere Gedanken nehmen, können wir bewusst unser Leben gestalten. Denn wir verändern unseren Wahrnehmungsfilter. Damit können wir unser Leben in eine bestimmte Richtung lenken. Wir sind nicht fremdbestimmt und Opfer, sondern Gestalter. Du kannst die Reflexion schriftlich machen oder aber als Gedankenreise bzw. Meditation. Solltest du sie später wiederholen wollen, findest du sie ab Minute 13:37. Zuletzt teile ich mit dir, wofür ich in 2020 dankbar bin. Denn dieses Jahr war zwar fordernd, hatte aber trotz allem seine guten Seiten.

Hypnose kann Schmerzen lindern, Ängste vor dem Zahnarzt verringern und sogar manche Anästhesie ersetzen. Die Schulmedizin erkennt diese „ergänzende Heilmethode“ inzwischen weitgehend an. Daneben festigt die Hypnosetherapie nun auch in der klassischen Psychotherapie ihre Stellung. Hören Sie dazu die Sendung Hypnosetherapie - Trance als Therapeutikum. Ein Kulturtermin von und mit Silvia Plahl.

Gold wirft weder Zins noch Dividende ab, dient aber in aufgewühlten Zeiten als psychologisches Therapeutikum. Deshalb steigt und steigt der Goldpreis in Corona-Zeiten.

Servus in die Community :-). Im heutigen Podcast haben wir Felix Anthonj von Flexperto zu Gast. Das Berliner Softwarehaus ist spezialisiert auf Tools für die Online-Beratung und hatte daher in den jüngsten Wochen und Monaten alle Hände voll zu tun. Felix haben wir in seinem aktuellen Homeoffice in Kapstadt erwischt. Außerdem berichten wir über einige aktuelle Digitalevents der Branche, werfen einen Blick auf die möglicherweise ersten Ergebnisse der Corona-App und auf ein neues und vielversprechendes Therapeutikum. Habt ein sonniges und vor allem gesundes Wochenende :-)

In der Episode 005 des Podcasts WissenstransFair geht es um folgende Themen:AktuellesTrotz Homeoffice geht es weiterDialogKonferenz zum Thema „Team als Therapeutikum“ am 4. November 2020 findet stattVoranmeldungen und Infos unter: dzla(at)hs-osnabrueck.deIhr Gastbeitrag auf dem Blog des DZLA„Nur ein Gedanke“ – Zur strikten Trennung von Wissenschaft und Politik … – geht das?Literatur/Quellen zum Beitrag„Wenn Virologen zwischen Expertise und Spekulation schwanken“ von Kathrin Zinkant. Aus: SZ.de; https://www.sueddeutsche.de/gesundheit/coronavirus-drosten-virologie-experten-politik-1.4868505: abgerufen am 29. April 2020Bartholomeyczik, S.; Halek, M.; Sowinski, C.; Besselmann, K.; Dürrmann, P.; Haupt, M.; Kuhn, C.; Müller-Hergl, C.; Perrar, K. M.; Riesner, C.; Rüsing, D.; Schwerdt, R.; van der Kooij, C.Zegelin, A. (2007). Rahmenempfehlungen zum Umgang mit herausforderndem Verhalten bei Menschen mit Demenz in der stationären Altenhilfe. Berlin, Bundesministerium für GesundheitDeutsches Netzwerk für Qualitätsentwicklung in der Pflege (DNQP), Ed. (2018). Expertenstandard „Beziehungsgestaltung in der Pflege von Menschen mit Demenz”. Schriftenreihe des Deutschen Netzwerks für Qualitätsentwicklung in der Pflege. Osnabrück, Deutsches Netzwerk für Qualitätsentwicklung in der Pflege (DNQP).Spangenberg, L.; Glaesmer, H.; Brähler, E.; Kersting, A.Strauß, B. (2013). „Nachdenken über das Wohnen im Alter. Einflussfaktoren auf wohnbezogene Zukunftspläne und Wohnpräferenzen in einer repräsentativen Stichprobe ab 45-Jähriger.“ Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 46: 251–259.Kritisches Glossar: Zum Konzept Psychose bei DemenzLiteratur/Quellen zum BeitragOriginalbeitrag beim DZLA: https://www.dzla.de/kritisches-glossar-psychose/Cohen-Mansfield, J., Golander, H., Cohen, R. (2017). Rethinking Psychosis in Dementia: An Analysis of Antecedents and Explanations. American Journal of Alzheimer’s Disease & Other Dementias, 32(5), 265-271Serie Lichtblicke: Allein leben im Alter & kognitiver AbbauLiteratur/Quellen zum BeitragOriginalbeitrag beim DZLA: https://www.dzla.de/allein-leben-im-alter-kognitiver-abbau/Evans I.E., Llewellyn D.J., Matthews F.E., Woods R.T., Brayne C., Clare L., CFAS-Wales Research Team Living alone and cognitive function in later life. Arch. Gerontol. Geriatr. 2019;81:222–233.Auf die Schnelle: Fallbesprechungen – Verstehenshypothese & ModeratorenrolleLiteratur/Quellen zum BeitragOriginalbeitrag beim DZLA: https://www.dzla.de/fallbesprechung-verstehenshypothese-und-moderatorenrolle/Jackman, L., Fielden, A., Pearson, S. (2017). Micro-skills of group formulations in care settings: Working with expressions of staff distress. Dementia, 16(4), 523-536 Folge direkt herunterladen

VW und Amazon wollen bei Autoproduktion zusammenarbeiten Zusammen mit Amazon will Volkswagen einen Teil seiner Strategie für die Digitalisierung des Konzerns umsetzen. Der deutsche Autohersteller will mit Hilfe des US-amerikanischen Unternehmens eine "Volkswagen Industrial Cloud" aufbauen. Mit dieser sollen Abläufe und Fertigung in allen 122 VW-Fabriken weltweit vereinheitlicht und verknüpft werden, teilte Volkswagen mit. In der Cloud sollen auf Basis der Digital Production Platform des Konzerns die Daten aller Maschinen, Anlagen und Systeme aus sämtlichen VW-Fabriken zusammengeführt werden. Echo-Lautsprecher können jetzt skypen Mit einiger Verzögerung hat Amazon für die Echo-Lautsprecher eine Skype-Funktion freigeschaltet. Wer ein Alexa-Gerät mit Kamera besitzt – einen Echo Show zum Beispiel – kann auch Videotelefonate starten. Über "Einstellungen" und "Kommunikation" kann man in der Alexa-App sein Skype-Konto verknüpfen. Wer dann einen Skype-Call per Sprachbefehl starten will, muss explizit erwähnen, dass er das Gespräch mit Skype führen will. Ketamin-Variante als letztes Mittel gegen Depression Anfang März hat die amerikanische Food and Drug Administration den chemischen Zwilling der Partydroge Ketamin als Therapeutikum zugelassen. Esketamin, so der offizielle Wirkstoffname, darf nur Patienten gegeben werden, denen zwei gängige Antidepressiva gemeinsam mit einer Psychotherapie, nicht geholfen haben, berichtet Technology Review in seiner April-Ausgabe. Die Zulassung gilt als ein Wendepunkt, weil damit eine Ära für eine ganz neue Klasse von Antidepressiva – den psychotropen Substanzen – beginnen kann. Trump will in zweiter Amtszeit zum Mond Spätestens 2024 möchte US-Präsident Donald Trump wieder Amerikaner auf der Oberfläche des Mondes landen sehen. Das hat sein Vizepräsident Michael Pence bei einem Auftritt im Marshall Space Flight Centre der NASA bekanntgegeben. Der Präsident habe der NASA befohlen, das Ziel mit allen erdenklichen Mitteln zu erreichen. Jede verfügbare Option und Plattform müsse in Betracht gezogen werden, ob staatlich oder privat. Diese und alle weiteren aktuellen Nachrichten finden Sie auf heise.de

Artikel lesen: https://www.hanf-magazin.com/medizin/cannabismedizin-allgemein/cannabis-als-substitutionsmittel-und-therapeutikum-fuer-alkoholkranke-menschen/ Jährlich sterben deutschlandweit mindestens 74.000 Menschen an den Folgen von Alkoholkonsum allein oder den kombinierten Konsum von Alkohol und Tabak. In diese lange Liste an Toten fließen allerdings nur die Fälle ein, die zu 100 Prozent auf Alkoholkonsum zurückzuführen sind. Die Dunkelziffer an alkoholbedingten Todesfällen oder solchen, die durch eine Trunksucht noch zusätzlich gefördert wurden, dürfte noch deutlich höher ausfallen. Neue Studien zeigen nicht nur, dass Cannabis alkoholbedingte Leberschäden mindern und vor diesen schützen kann, sondern auch, dass es ein sehr gutes Mittel zur Substitution von Alkohol (und auch anderen Drogen) ist – also gezielt zur Bekämpfung einer Alkoholsucht eingesetzt werden kann. Dies bietet Ansatzpunkte für z.B. die Suchtmedizin.

Die Therapie der pulmonalen Hypertonie liefert nach wie vor keine zufriedenstellenden Ergebnisse.9 Deswegen ist es nötig, weitere Substanzen in experimentellen und klinischen Studien zu testen. Einen vielversprechenden Kandidaten für eine zukünftige Therapie stellt das VIP dar. Es besitzt nicht nur ausgeprägte vasodilatatorische Eigenschaften21, sondern auch anti-proliferative und anti-inflammatorische Wirkungen. Zudem ist bei Patienten mit PAH ein VIP–Defizit und eine Hochregulation der VPAC–Rezeptoren bereits belegt.24 Um systemischen Nebenwirkungen27,28,29 und einer Verschlechterung des Ventilations-Perfusions–Verhältnisses vorzubeugen25,30 , wäre eine VIP–Substitution via Aerosol optimal. Darüberhinaus wirkt sich eine einmalige VIP–Aerosol–Applikation zwar akut positiv auf die Hämodynamik von PAH–Patienten aus, allerdings in zu geringem und zu kurzem Ausmaß um bereits eine zukünftige Therapie für PAH-Patienten darzustellen.30 Deswegen galt es experimentell zu untersuchen, ob VIP nach Vernebelung noch ausreichend biologische Aktivität besitzt und ob sich die akuten vasodilatatorischen Effekte durch Inhibition der NEP 24.11. verstärken und verlängern lassen. Unseren Ergebnissen zur Folge besitzt das VIP–Aerosol genügend biologische Aktivität, um es als Therapie einzusetzen. Allerdings muss dafür eine 26-fach höhere Dosis tatsächlich in die Lunge eingebracht werden, um annähernd die gleiche vasodilatatorische Wirkung zu erhalten als nach intravasaler Applikation. Gründe dafür könnten sein, dass Peptidasen im Respirationstrakt durch Spaltung des VIP-Moleküls seine Bioverfügbarkeit verringern und somit eine Vasodilatation verhindern. Dies erscheint noch mehr plausibel, betrachtet man die in Dauer und Maximalwirkung durch eine vorangehende Hemmung der NEP 24.11. enorm gesteigerten Effekte des VIP–Aerosols. Paradoxerweise moduliert die Hemmung der NEP 24.11. die Effekte von intravasal appliziertem VIP in gegensätzlicher Weise und verringerte die Senkung des mPAPs durch VIP in Dauer und maximalem Effekt. Die Ursache für diese diskrepanten Befunde ist bisher unbekannt. Eine mögliche Erklärung könnte darin liegen, dass intravasal auch Vasokonstriktoren vermindert abgebaut werden, die dann zum Anstieg des Blutdrucks im Lungenkreislauf führen. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die chronische VIP–Substitution via Aerosol immer noch Potential als Therapeutikum für die PAH besitzt. Unsere Daten liefern eine Basis für die Annahme, dass bei ausreichender biologischer Aktivität therapierelevante Effekte hinsichtlich einer effektiven Vasodilatation mit VIP-Aerosol erzielt werden können. Die zusätzlich bekannten antiproliferativen, antiinflammatorischen und antithrombotischen Wirkungen von VIP verstärken die Erfolgsaussichten einer solchen Therapie der PAH, müssen jedoch in entsprechenden tierexperimentellen und klinischen Studien noch weiter untersucht werden.

Gallensäuren stellen potente Signalmoleküle dar, die schon in geringen mikromolaren Konzentrationen, wie sie beim Menschen im Serum beobachtet werden, zentrale Leberzellfunktionen auf transkriptioneller und posttranskriptioneller Ebene beeinflussen. Die hydrophoben und potentiell toxischen Gallensäuren Lithocholsäure (LCA) und Chenodeoxycholsäure (CDCA) induzieren Apoptose und Cholestase, während hydrophile Gallensäuren hepatoprotektiv wirken können. Unter ihnen ist die antiapoptotisch und anticholestatisch wirksame Ursodeoxycholsäure (UDCA) von besonderer Bedeutung. UDCA stellt derzeit das einzige wirksame Therapeutikum bei chronischen cholestatischen Leberkrankheiten dar. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung intrazellulärer Signaltransduktionswege für die choleretischen, (anti-)cholestatischen und (anti-)apoptotischen Wirkungen physiologischer Gallensäuren in verschiedenen experimentellen Modellen. Hauptziel der Arbeit war die genauere Charakterisierung (i) der für den klinisch bedeutenden anticholestatischen Effekt des Taurinkonjugats der Ursodeoxycholsäure (TUDCA) verantwortlichen Signaltransduktionswege, und (ii) der zentralen Stellung von PI3-Kinasen in der intrazellulären Signalvermittlung der biologischen Effekte hydrophiler und hydrophober Gallensäuren. Im Modell der isoliert perfundierten Rattenleber untersuchten wir die anticholestatische und hepatoprotektive Wirkung der TUDCA in der intakten Leber unter Einsatz pharmakologischer Enzyminhibitoren. Als Leberfunktionsparameter dienten quantitativer Gallenfluß, Sekretion des Modellsubstrats der Konjugatexportpumpe Mrp2, GS-DNP, in die Galle und als Marker der Leberzellschädigung die hepatovenöse LDH-Freisetzung. Simultane Hemmung der cPKCa und der PKA, nicht aber Hemmung von cPKCa oder PKA allein antagonisierte bei Taurolithocholsäure (TLCA)-induzierter Cholestase die protektive Wirkung der TUDCA. Gallenfluß und GS-DNP-Sekretion waren unter gleichzeitiger Hemmung beider Signalwege signifikant reduziert, wohingegen die LDH-Freisetzung deutlich erhöht war. Die Ergebnisse zeigen, dass der posttranskriptionell vermittelte anticholestatische Effekt der TUDCA im etablierten Modell TLCA-induzierter Cholestase durch einen kooperativen cPKC- und PKA-abhängigen Signalweg vermittelt wird. Mitogenaktivierte Proteinkinasen Erk1/2- und p38-abhängige Signalwege hingegen, die als Vermittler von TUDCA-induzierter Cholerese unter nicht-cholestatischen Bedingungen beschrieben wurden, waren im untersuchten Modell ohne Bedeutung für die anticholestatische Wirkung der TUDCA. Mit Hilfe der neu etablierten Biotinylierung von Membranproteinen konnten wir in Ntcp-transfizierten humanen Hepatomzellen (HepG2-Ntcp) zeigen, dass TUDCA unter Cholestase die Insertion von MRP2 in die Hepatozytenmembran anregt. Dieser für die klinische Wirksamkeit der (T)UDCA potentiell bedeutende und im Tiermodell von uns vorbeschriebene Wirkmechanismus konnte damit erstmals in einem humanen Modell nachvollzogen werden. Ein weiterer in vitro Ansatz untersuchte die Phosphorylierung von aus HepG2-Ntcp immunopräzipitiertem MRP2 durch die als Gallensäureneffektoren diskutierten Proteinkinasen cPKCa, nPKCe und PKA. Alle drei Proteinkinasen phosphorylierten, durch den PKC/PKA-Inhibitor Staurosporin hemmbar, MRP2. Diese Phosphorylierung könnte, wie für die Gallensäurentransporter BSEP und NTCP bereits gezeigt, Einfluss auf Aktivität und Membraninsertion von MRP2 haben. Der funktionellen Bedeutung der PI3-Kinasen, welchen in den bisher entschlüsselten Signalwegen sowohl hydrophober/toxischer wie auch hydrophiler/protektiver Gallensäuren eine zentrale Rolle zugesprochen worden war („PI3-Kinasen-Paradoxon“), galten unsere in vitro Untersuchungen zur Aktivität der Isoformen der Klasse I PI3-Kinasen p110a, p110b und p110g nach Stimulation von primären Rattenhepatozyten mit TLCA, GCDCA, TCA und TUDCA in einem neu etablierten isoformspezifischen Kinaseassay. Dabei zeigte sich für jede Gallensäure ein für sie spezifisches Aktivierungsmuster unterschiedlicher PI3-Kinase-Isoformen. PI3-Kinase p110g wurde dabei spezifisch durch die cholestatisch und apoptotisch wirkenden Gallensäuren TLCA und GCDCA aktiviert. In HepG2-Ntcp-Zellen untersuchten wir daher die Bedeutung von p110g für Gallensäuren-induzierte Apoptose nach deren pharmakologischer Hemmung bzw. nach Transfektion mit siRNA gegen p110g. Die apoptotische Wirkung u.a. der Gallensäuren TLCA und GCDCA war unter beiden Methoden der p110g-Antagonisierung deutlich reduziert, wie sowohl in einem Caspase3/7-Assay als auch morphologisch evaluiert. Gallensäuren-unabhängige Apoptose, durch Etoposid bzw. TNFa ausgelöst, war p110g-unabhänig. Die Bedeutung der Aktivierung der PI3-Kinase-Isoform p110a durch TUDCA ist durch weitere experimentelle Untersuchungen zu klären. Die Erkenntnisse der vorliegenden Arbeit tragen zum Verständnis der komplexen Signalgebung im Rahmen cholestatischer Leberschädigung und der therapeutischen Wirkung der (T)UDCA bei und sind damit für die Entwicklung neuer Therapiestrategien bei cholestatischen Leberkrankheiten potentiell von Bedeutung.

Seit Beginn der 1990er Jahre sind protektive Wirkungen von Tacrolimus auf Ischämie-Reperfusionsschäden der Leber bekannt. Die in bisherigen experimentellen Arbeiten beschriebene Spenderpräkonditionierung erscheint jedoch wegen potenzieller Nebenwirkungen klinisch nicht umsetzbar. Eine amerikanische Arbeitsgruppe konnte dabei in einer klinischen Pilot-Studie zeigen, dass die Spülung humaner Lebern mit Tacrolimus (20ng/ml) vor Implantation zu einer signifikanten Reduktion von Ischämie-Reperfusionsschäden nach Lebertransplantation führte. Unsere Arbeitsgruppe hat umfangreiche Untersuchungen mit Glutathion als Therapeutikum von Ischämie-Reperfusionsschäden nach warmer und kalter Ischämie durchgeführt. Gleichzeitig scheint, dass intrazelluläres Glutathion bei Anwesenheit hoher Konzentrationen von ROS über die Induktion von Radikalkettenreaktionen beziehungsweise die Thiolierung anderer Proteine selbst als Mediator von Ischämie-Reperfusionsschäden fungieren kann. In Vorarbeiten untersuchten wir die Wirkung von Tacrolimus im isoliert-perfundierten Modell der Rattenleber. Die Vorbehandlung mit Tacrolimus bewirkte bei Zufuhr von H2O2 eine Verringerung des ROS-induzierten zellulären Schadens, ausgedrückt in einer dosisabhängigen, signifikanten Verringerung des LDH-Efflux. Als Ursache hierfür wird eine verminderte intrazelluläre Akkumulation von zytotoxischem GSSG diskutiert, das nach Tacrolimus-Gabe vermehrt in Galle und Blut freigesetzt wurde, während die Aktivität der an Bildung und Abbau von GSH/GSSG beteiligten Enzyme Katalase, GSH-Peroxidase und GSSG-Reduktase unverändert war. Dieser Effekt konnte durch Gabe des p38 MAPK Inhibitors SB203580 imitiert werden. Wir übertrugen daraufhin das Konzept der Tacrolimus-Rinse in das Modell der arterialisierten, orthotopen Lebertransplantation an der Ratte. Die Spülung der Leber (20ml) mit Tacrolimus unmittelbar vor Implantation in den Empfängerorganismus führte zu einer signifikanten Reduktion des Ischämie-Reperfusionsschadens, gemessen in Transaminasen, LDH sowie Gallefluss. Das höchste Ausmass an Zytoprotektion wurde durch eine Tacrolimus-Konzentration von 10 ng/ml erreicht, wobei die protektive Wirkung der Tacrolimus-Rinse in der 10 ng-Gruppe stärker ausgeprägt war als in der 50 ng-Gruppe. Die Ursachen für diese inverse Dosis-Wirkungsbeziehung sind unklar, zumal keine statistische Signifikanz zwischen den beiden Gruppen besteht. Außerdem fehlen bislang systematische Untersuchungen zur optimalen Tacrolimus-Dosis in dieser Versuchsanordnung. Als Wirkmechanismus der Tacrolimus-Rinse postulieren wir - aufbauend auf Voruntersuchungen im isoliert perfundierten Modell und den erhobenen in-vivo-Daten - Veränderungen der zellulären Glutathionhomöostase: Hepatozyten setzten im Modell der Lebertransplantation nach Tacrolimus-Rinse vermehrt zytotoxisches GSSG in Blut und Galle frei, wodurch ROS-vermittelte Zellschäden während der Reperfusion minimiert werden. Zusammenfassend kann aufgrund der bisherigen Untersuchungen gezeigt werden, dass die Tacrolimus-Rinse eine neue und klinisch praktikable Therapieoption von Ischämie-Reperfusionsschäden der Leber darstellen könnte.

Unmethylierte bakterielle DNA, die reich an CG Sequenzen ist stimuliert das angeborene Immunsystem. Die Vermittlung dieser Wirkung erfolgt über den Toll-like Rezeptor 9. Reine CG Sequenzen sind im Organismus nicht stabil, da sie sehr rasch von den körpereigenen Nukleasen abgebaut werden. Mit synthetisch hergestellten Oligodeoxyribonukleotiden, sogenannten CpG-ODNs, kann eine Nukleaseresistenz erzielt werden und der immunstimulatorische Effekt nachgeahmt werden. Weiterhin wirken sich CpG-ODNs positiv auf den Verlauf von bakteriellen Infektionen, Tumoren und Prioninfektionen aus. Man weiß, dass eine Aktivierung des Immunsystems durch einmalige Gabe von CpG-ODNs nur über einen kurzen Zeitraum stattfindet. Die CpG-ODNs führen im Organismus innerhalb von Minuten zu einem mRNA Anstieg und innerhalb von Stunden zu einer kurzfristigen Zytokinsekretion und IgM Produktion, werden dann aber rasch abgebaut, so dass der immunstimulatorische Effekt in der Regel nur kurz anhält. Um CpG-ODN als Therapeutikum besser nutzen zu können liegt der Wunsch nahe, die Wirkung von CpG-ODN zu verlängern. Eine mögliche Strategie ist hierbei eine repetitive Applikation. Ziel dieser Arbeit war, den immunstimulatorischen Effekt von repetitiver CpG-ODN-Gabe besser zu verstehen und mit der Repetition die Wirkung zu verlängern. Damit könnte CpG-ODN als Therapeutikum bei bakteriellen Infektionen, Tumoren und bei Prionerkrankungen wirkungsvoll eingesetzt werden. In dieser Arbeit wurden jeweils 12 Gruppen zu je 5 Mäusen gebildet, wobei die jeweiligen Gruppen an 5, 7 oder 21 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils eine CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN Applikation i.p. erhielten. Die Mäuse wurden anschließend an Tag 7 oder 28 während bzw. nach der Behandlung getötet. So erhielt man folgende Gruppen: 5x-CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelte, an Tag 7 getötete Mäuse 5x-CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelte, an Tag 28 getötete Mäuse 7x-CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelte, an Tag 7 getötete Mäuse 21x-CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelte, an Tag 28 getötete Mäuse Im Verlauf der Arbeit, die die immunmodulatorische Wirkung auf das Gehirn und die Leber der Maus untersucht, konnten zusammenfassend folgende Ergebnisse herausgearbeitet werden, die mittels Real time PCR und Immunhistologie gewonnen wurden. Im Gehirn führt CpG-ODN zu einer mindestens einwöchigen Hochregulierung der mRNA von TNFα. Des Weiteren kommt es zu einer mindestens zweitägigen C1q und IFNg Hochregulierung. Eine IL-12p40 Hochregulierung findet nur ca. 18 Stunden statt, während eine STAT3 Hochregulierung nicht nachweisbar ist. In der histologischen Betrachtung finden sich in der HE Färbung keine pathologischen Veränderungen der Hirnarchitektur und in einer immunhistologischen Färbung mit CD 11b und GFAP bindenden Antikörpern keine Unterschiede zwischen den CpG-ODN, NaCl oder Neg-ODN behandelten Tieren. In der Leber findet sich eine signifikante Hochregulierung von IL-12p40 über mindestens drei Wochen und eine C1q, TNFα und IFNg Hochregulierung von mindestens einer Woche. Histologisch finden sich in der HE Färbung massive Leukozyteninfiltrate über mindestens zwei Tage. In der Immunhistologie sieht man an den Infiltraten beteiligte aktivierte Makrophagen, T und B-Lymphozyten, jeweils dargestellt mit CD 11b, CD 8 und B220 bindenden Antikörpern. Es zeigte sich, dass eine repetitive CpG-ODN-Gabe eine verlängerte stimulatorische Wirkung auf das Immunsystem ausübt, was Voraussetzung für den Einsatz als Therapeutikum ist. Besonders bemerkenswert ist die Tatsache, dass man durch periphere Gabe von CpG-ODN im Gehirn eine Immunstimulierung erreichen kann. Diese könnte im Rahmen einer Therapie von Prionerkrankungen, anderen Gehirninfektionen, Morbus Alzheimer oder Gehirntumoren Anwendung finden. Allerdings sind noch weitere Studien nötig, um Risiken wie Hepatotoxizität oder Autoimmunität besser abschätzen zu können und den Mechanismus zu erforschen, wie durch periphere Gabe von CpG-ODN eine immunologische Gehirnaktivierung erreichen wird. Eine wichtige Frage für die Zukunft ist hierbei, ob die Wirkung von CpG-ODN direkt auf die Gehirnzellen wirkt oder ob es einen second messenger gibt, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet.

Krebs stellt heute in den Industrieländern die zweithäufigste Todesursache dar. In der Therapie von Krebserkrankungen spielt die Chemotherapie neben der operativen Entfernung und der Bestrahlung als systemische Behandlungsform eine wichtige Rolle. Forscher unternehmen große Bemühungen, neue und verbesserte Therapieformen gegen Krebs zu entwickeln. Diese Aktivität hat dazu geführt, dass heute zahlreiche Medikationen erhältlich sind, die gegen Krebs einsetzbar sind. In Folge dieser Entwicklungen ist die Therapiewahl schwieriger geworden. Obwohl pathologisch diagnostizierte Charakteristika eine gewisse Selektion erlauben, gehen diese Klassifizierungen nicht weit genug, um auf die individuellen Bedürfnisse des Krebspatienten einzugehen. Prätherapeutische in vitro Chemosensitivitätstests bieten die Möglichkeit, Behandlungserfolge durch eine Individualisierung der Chemotherapie für Krebspatienten zu vergrößern. Für diese Untersuchungen werden dem Patienten Tumorzellen entnommen, und ex vivo mit in Frage kommenden Therapeutika in Kontakt gebracht. Dabei lässt sich herausgefunden, welche Therapeutika eine Wirkung auf die individuellen Tumorzellen zeigen. Bis heute sind solche Testverfahren unter Onkologen umstritten und eine Integration dieser Verfahren in den medizinischen Alltag ist noch nicht realisiert. Unterschiedliche methodische Herangehensweisen existieren in der Chemosensitivitätstestung. In dieser Arbeit wurde der bestehende ChemoSelect®-Test grundlegend untersucht und optimiert. Die Optimierung diente dazu, Durchführbarkeit und Vorhersagekraft des Verfahrens zu vergrößern und eine breite Anwendbarkeit des Tests zu ermöglichen. Es konnte gezeigt werden, dass Chemosensitivitäten in bestimmten Grenzen unabhängig von der Zellzahl reproduzierbar im Test nachzuweisen sind. Mit Hilfe eines optimierten Mediums konnte der Einsatzbereich des Tests mittels einer Reduktion der erforderlichen Zellzahl vergrößert werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass die im ChemoSelect®-Test gemessene Ansäuerungsrate mit der Proliferation der Zellen korreliert. Untersuchungen ergaben eine gute Vergleichbarkeit des Tests mit verschiedenen Proliferationstests. Für Vertreter der wichtigsten Chemotherapeutikaklassen ließen sich in vitro spezifische Wirkungen nachweisen. Basierend auf den Erkenntnissen der vorliegenden Arbeit wurde ein grundlegendes Konzept für eine klinische Validierungsstudie aufgesetzt, mit welchem innerhalb von zwei Jahren überprüft werden kann, wie hoch der prädiktive Wert des Tests ist. Ferner wurde die Möglichkeit untersucht, im Test Sensitivitäten gegenüber neuartigen, spezifisch gegen Tumorzellen gerichteten Therapeutika nachzuweisen. Als Beispiel für eine solches Therapeutikum wurde der monoklonale Antikörper Herceptin verwendet, der gegen den Her2/neu Rezeptor gerichtet ist. Im Testsystem ließ sich eine Wirkung des monoklonalen Antikörpers sowohl als Monotherapeutikum als auch in Kombination mit Chemotherapie nachweisen. Dieser Effekt war spezifisch bei Zellen zu beobachten, die sich durch eine Überexpression des Her2/neu Rezeptors auszeichneten.