Podcasts about die hypothese

Die Hypothese für diese Episode lautet: Die Schweiz ist von Deutschland kulturell sehr divergierend, obschon man die selbe offizielle Landessprache (zumindest in der Deutschen Schweiz) spricht.  Gemeinsam erötern wir, Daniel Müller - ein Schweizer Headhunter-Kollege - und ich für Sie kulturelle Unterschiede im Business und Management.  Machen Sie die selben Erfahrungen wie wir?   Shownotes:   Hier finden Sie den Podcast von Mercuri Urval Schweiz (mit Daniel Müller als Host): https://is.gd/hDujyn ----   Dominik Roth freut sich auf Ihre Kontaktaufnahme:    Für Unternehmen: Treten Sie gerne unverbindlich für Rekrutierungs-Anfragen (Headhunting Dienstleistung) oder bei Interesse an Management-Diagnostik in Kontakt:  dominik.roth@mercuriurval.com   Für Führungskräfte: Sie sind auf Jobsuche / in der Neuorientierung: Haben Sie Interesse an mehr Infos zu der 1:1 Anleitung, um im verdeckten Arbeitsmarkt direkt mit Unternehmensentscheidern ins Gespräch zu kommen & zu überzeugen? Klicken Sie hier: https://www.smartsoftskills.de/bewerbungscoaching/executives Oder Schreiben Sie mir gerne eine Nachricht: dominik.roth@smartsoftskills.de   Kostenfreie Video-Fallstudie für Sie als Führungskraft auf Jobsuche / in der Neuorientierung: https://www.smartsoftskills.de/executives-fallstudie   Sie möchten Aufsichtsrat oder Beirat werden? Klicken Sie hier: http://www.smartsoftskills.de/bewerbungscoaching/board (Executives only) --------   Exklusiv für Hochschulabsolventen/-Innen und Young Professionals mit erster Berufserfahrung! Die kostenfreie Online-Schulung für Deine perfekte Bewerbung: https://bit.ly/3sbjQJI --------   5️⃣⭐Haben Sie den CEO Career Code schon bewertet? Eine Top-Bewertung motiviert mich, weitere Inhalte zu produzieren. Auch eine Rezension hilft mir, Ihnen die Inhalte zu liefern, die Sie interessieren: Apple: http://getpodcast.reviews/id/1530651866 Spotify (einfach auf 5⭐ klicken): https://spoti.fi/2I35Yjo (Jeweilige Dauer: Ein paar Sekunden!)   Lassen Sie mich Sie in Ihrer Karriere begleiten! Abonnieren Sie den Podcast, um keine Folge zu verpassen: Für Apple-/iPhone-User: https://apple.co/2RxhHbr Für Google-Podcast-Hörer: https://bit.ly/3ob8dl1 Für Spotify-User (auf „Folgen“ klicken): https://spoti.fi/2FhrXCh  

Ein Standpunkt von Rudolf Hänsel.Um Kriege zu rechtfertigen, versuchen Wissenschaft und Politik uns einzureden, dass alle Menschen von einem natürlichen Aggressionstrieb beherrscht würden.„Der Mensch ist dem Menschen ein Wolf“, schrieb der römische Dichter Plautus. Dieser Satz wurde von Machthabern und Kriegstreibern nur zu gern verwendet, um zu begründen, warum Krieg und Gewalt in der Geschichte nie aufgehört haben. Auch Forscher wie Sigmund Freud oder Konrad Lorenz bestätigten die These, dass in allen Menschen ein Gewaltpotenzial schlummere. Deshalb zögen sie auch so „gern“ in den Krieg, einem unwiderstehlichen Drang folgend. Aber ist es wirklich so? Würden Menschen ohne äußeren Grund, ohne Zwang und Propaganda ihre Heimat und ihre geliebten Angehörigen verlassen, um ihnen völlig fremde Menschen zu töten oder sich von ihnen töten zu lassen? Die Hypothese eines natürlichen Aggressionstriebs macht es den hauptsächlich Schuldigen allzu leicht, das Ergebnis ihrer Taten auf eine wie immer geartete menschliche „Natur“ zu schieben. Der Mythos, der dies behauptet, ist tief im kollektiven Unbewussten verankert — ebenso wie eine Reihe anderer irrationaler Konzepte. Nur Aufklärung kann uns von ihrem Einfluss befreien. Jeder kann das ihm in der Erziehung eingeflößte, archaische Bild vom Menschen korrigieren, um auf der Basis eines naturwissenschaftlichen Menschenbildes denken zu lernen, sein Leben besser zu verstehen und besser zu leben.... hier weiterlesen: https://apolut.net/woelfe-wider-willen-von-rudolf-haensel+++Apolut ist auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommen Sie zu den Stores von Apple und Huawei. Hier der Link: https://apolut.net/app/Die apolut-App steht auch zum Download (als sogenannte Standalone- oder APK-App) auf unserer Homepage zur Verfügung. Mit diesem Link können Sie die App auf Ihr Smartphone herunterladen: https://apolut.net/apolut_app.apk+++Abonnieren Sie jetzt den apolut-Newsletter: https://apolut.net/newsletter/+++Ihnen gefällt unser Programm? Informationen zu Unterstützungsmöglichkeiten finden Sie hier: https://apolut.net/unterstuetzen/+++Unterstützung für apolut kann auch als Kleidung getragen werden! Hier der Link zu unserem Fan-Shop: https://harlekinshop.com/pages/apolut+++Website und Social Media:Website: https://apolut.net/Odysee: https://odysee.com/@apolut:aRumble: https://rumble.com/ApolutInstagram: https://www.instagram.com/apolut_net/Gettr: https://gettr.com/user/apolut_netTelegram: https://t.me/s/apolutFacebook: https://www.facebook.com/apolut/Soundcloud: https://soundcloud.com/apolut Hosted on Acast. See acast.com/privacy for more information.

Den vollständigen Standpunkte-Text (inkl ggf. Quellenhinweisen und Links) findet ihr hier: https://kenfm.de/wer-leugnet-eigentlich-was-von-bastian-barucker/ Die intellektuellen Sperrgebiete der Corona-Debatte Ein Standpunkt von Bastian Barucker. In der Corona-Debatte scheint es ein “intellektuelles Sperrgebiet” (Rainer Mausfeld) zu geben, welches nicht betreten werden darf. Die Hypothese, dass Regierende und angesehene Wissenschaftlerinnen sich auch irren können oder sogar wissentlich falsche Aussagen treffen, darf gar nicht erst aufgestellt werden. Was hat dieses Denken für einen Vorteil? Es schützt vor einer zu starken Erschütterung des eigenen Weltbildes und ist damit eine verständliche Handlungsweise, die schon früh im Leben entstanden sein kann. ...weiterlesen hier: https://kenfm.de/wer-leugnet-eigentlich-was-von-bastian-barucker/ Danke an den Autor für das Recht zur Veröffentlichung des Beitrags. Dieser Beitrag erschien am 17.12.2020 auf https://blog.bastian-barucker.de/2020/12/17/wer-leugnet-eigentlich-was-die-intellektuellen-sperrgebiete-der-corona-debatte/ Bildquelle: Axel Bueckert / shutterstock Jetzt KenFM unterstützen: https://www.patreon.com/KenFMde https://de.tipeee.com/kenfm https://flattr.com/@KenFM Dir gefällt unser Programm? Informationen zu weiteren Unterstützungsmöglichkeiten hier: https://kenfm.de/support/kenfm-unterstuetzen/ Du kannst uns auch mit Bitcoins unterstützen. BitCoin-Adresse: 18FpEnH1Dh83GXXGpRNqSoW5TL1z1PZgZK Abonniere jetzt den KenFM-Newsletter: https://kenfm.de/newsletter/ KenFM jetzt auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommt Ihr zu den Stores von Apple und Google. Hier der Link: https://kenfm.de/kenfm-app/ Website und Social Media: https://www.kenfm.de https://www.twitter.com/TeamKenFM https://www.instagram.com/kenfm.de/ https://soundcloud.com/ken-fm See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

In der Corona-Debatte scheint es ein “intellektuelles Sperrgebiet” (Rainer Mausfeld) zu geben, welches nicht betreten werden darf. Die Hypothese, dass Regierende und angesehene Wissenschaftler*innen sich auch irren können oder sogar wissentlich falsche Aussagen treffen, darf gar nicht erst aufgestellt werden. Was hat dieses Denken für einen Vorteil? Es schützt vor einer zu starken Erschütterung des eigenen Weltbildes und ist damit eine verständliche Handlungsweise, die schon früh im Leben entstanden sein kann. https://blog.bastian-barucker.de/2020/12/17/wer-leugnet-eigentlich-was-die-intellektuellen-sperrgebiete-der-corona-debatte/

Welche Funktion hat das Recht für die Gesellschaft? Zuvor hatte Luhmann bereits erklärt, warum die Sozialdimension sich nicht eignet, um daraus eine Funktion wie „Integration“ abzuleiten. Denn das hieße: Es käme zu jeder Zeit eine andere Definition dabei heraus. Die Hypothese lautet: Das Recht löst ein Zeitproblem. Dieses besteht darin, dass die Zukunft ungewiss ist. Die Funktion besteht darin, diese Unsicherheit partiell zu absorbieren. Dank rechtlicher Normen kann man Erwartungen formulieren. Wie geschieht das? Durch Wiederholung von rechtlicher Semantik werden Normen bestätigt und verdichtet. So entstehen normative Erwartungen und sprachliche Normen. Dissenz über „korrekte“ Bezeichnungen trägt das System intern aus. Sprachliche Schemata enstehen und verfestigen sich, z.B., was akzeptabel/inakzeptabel ist. Bezeichnungen werden fixiert, ihre Verwendung aber in verschiedensten Kontexten bleibt variabel. Auf diese Weise erzeugt die Kommunikation Sinn. Sie prozessiert. Dabei enthält jede Unterscheidung bereits die Möglichkeit einer Normabweichung. Sie ist durch die Zwei-Seiten-Form gegeben. Die negative beurteilte Seite liefert den „Stoff” für Diskussionen. Semantik ist somit das Fundament jeder Normativität. Und obwohl es möglich wäre, etwas willkürlich zu bezeichnen, ist es wiederum eine Norm, das nicht zu tun. „Unnormale“ Bezeichnungen werden hinterfragt, korrigiert. Auf dieser Basis beurteilt das Rechtssystem Verhaltensweisen. Es diskriminiert, wer Recht und wer Unrecht hat. Dabei weisen Entscheidungen zwangsläufig in die Zukunft. Ein Urteil ist bindend, gleiche Fälle müssen gleichbehandelt werden. Diese Zeitbindung verlangt Prognosefähigkeit. Eine Entscheidung muss soziale Entwicklungen prognostizieren und Verhaltensweisen präjudizieren. Damit stabilisiert ein Urteil Erwartungen, aber es enttäuscht sie auch – bei denjenigen, deren Verhaltensfreiheit eingeschränkt wird. Diese Problematik wird durch Urteilsbegründungen, die motivierend wirken sollen, leicht verdeckt. Kurz gesagt, verlaufen Begründungen auf der Sach-, nicht auf der Zeitebene. Rechtsnormen sind damit symbolisch generalisierte Erwartungen. Sie symbolisieren die Zukunft. Ein Symbol verweist auf etwas Fiktionales („Himmelreich auf Erden“). Als Begriff ist „das Symbol“ ein reflexives Zeichen: Es bezeichnet sich selbst als Zeichen für etwas. Der Zeitbezug des Rechts liegt somit in der Funktion von Normen, stabile Zukunftserwartungen ausbilden zu können. Die Umwelt des Rechtssystems, die Gesellschaft, reagiert entsprechend sensibel, wenn das Recht normative Erwartungen intensiviert oder extensiviert. Veränderung wird beobachtet und erzwingt eine Entscheidung: Ist man dafür oder dagegen? Ist der Dissenz stark, kann hier, in der Sozialdimension, wo die Gesellschaft mitredet, eine Rechtsentscheidung zur Ursache sozialer Spannungen werden. Analytisch lassen sich Zeit- und Sozialdimension trennen, empirisch nicht. Sie interpenetrieren sich und verursachen jeweils Kosten auf der anderen Seite. Die Form des Rechts besteht demnach darin, dass zwei Unterscheidungen kombiniert werden. 1. Die Unterscheidung Recht/Unrecht. 2. Die Unterscheidung, worauf eine rechtliche Erwartung beruht: a) auf internen Normen (das Recht bezieht sich auf sich selbst), oder b) auf externen Fakten. Denn das System ist ja gegenüber der Umwelt kognitiv offen, es beobachtet sie. Externe Fakten werden, sofern rechtsrelevant, nach internen Normen verarbeitet. (Mehr zur kognitiven Offenheit in Ep. 20.) Und dann gibt es noch die Sachdimension: Sie umfasst die konkreten Themen und Inhalte der Rechtsnormen. Die Programme, die eine Zuordnung von Recht/Unrecht ermöglichen. Diese sichtbare Ebene hat jedoch „nur“ eine Ausgleichsfunktion für die Spannung zwischen Zeit- und Sozialdimension. Folglich kann man keine „sachliche“ Definition des Rechts erstellen. Luhmann ersetzt diese Vorstellung darum durch die Systemreferenz „Rechtssystem“.

Nachdem Luhmann im vorigen Kapitel nachgewiesen hat, dass das Recht ein operativ geschlossenes Funktionssystem ist, untersucht er nun, welche Funktion das Recht für die Gesellschaft hat. Gesellschaft ist hierbei als empirisch beobachtbares Einzelsystem zu verstehen. D.h. als ein System, in dem Kommunikationen nachweisbar sind, in denen es um die Unterscheidung zwischen Recht und Unrecht geht. Die Frage lautet, für welches Problem der Gesellschaft das Recht die Lösung ist. Die Bezugnahme auf Gesellschaft schließt zugleich andere Fragestellungen aus: Es geht nicht um die Funktion für „den Menschen“ oder für „das Bewusstsein“ (anthropologische und psychologische Fragestellungen) noch um Zweck oder Nutzen des Rechts (utilitaristischer Ansatz) noch um Bedürfnisbefriedigung von Individuen oder Subjekten durch das Recht. Stattdessen verlagert die Theorie sozialer Systeme die Beziehung zwischen Recht und Gesellschaft auf die Kommunikationsebene und damit auf die Zeitebene. Denn alle Kommunikation bindet Zeit. Die Hypothese lautet, dass das Recht ein Zeitproblem löst. Die Lösung besteht darin, in der Kommunikation Zukunftserwartungen zum Ausdruck bringen zu können – unabhängig davon, wie gerecht oder ungerecht sich das Recht auch entwickeln mag. Die bloße Existenz des Rechts spannt für die Gesellschaft einen Zeithorizont auf. Die Tatsache, dass es Recht gibt, macht es möglich, normative Erwartungen an eine unsichere Zukunft zu äußern. Und ein solcher Bezug auf Recht und Zeit ist in der Kommunikation beobachtbar. Im Gegensatz dazu ist die Psyche, der man „Erwartungen“ im Alltagsverständnis zuordnen würde, nicht beobachtbar. Die Verlagerung auf die Zeitebene erübrigt zugleich eine Auseinandersetzung mit der Frage, ob das Recht nicht primär eine soziale Funktion habe (Stichworte: „soziale Kontrolle“ oder „Integration“). Die Theorie sozialer Systeme entgeht dieser Kontroverse, indem sie das Problem von der Sozialdimension in die Zeitdimension verlagert. Sie besagt nur, dass durch Recht Zukunftserwartungen zeitstabil gesichert werden können, und das hat dann soziale Konsequenzen (indem das Recht z.B. integrierend oder kontrollierend wirken kann). Anm.: Auf dieser erhöhten Abstraktionsebene ist das Soziale keine Funktion des Rechts, sondern ein Argument. Argumente ermöglichen es, vorhandenes Recht zu ändern, damit ein sozialer Zustand sich verändert. Z.B. können durch Gesetze Kommunismus oder Marktwirtschaft eingeführt werden, mit all ihren sozialen Konsequenzen. „Integration“ wiederum ist ein politisches Programm und ebenfalls keine Funktion des Rechts. Durch wiederholten Gebrauch einer spezifischen Semantik (die man als Selbstfestlegungen eines Systems verstehen kann) stabilisieren sich die normativen Erwartungen einer Gesellschaft. Bestimmte Begriffe müssen einerseits unverändert wiederverwendet werden, weil ihr spezifischer Sinn nicht durch Alternativen darstellbar ist. Zugleich ermöglichen sie einen Verweisungsüberschuss: Es ist möglich, dieselben Begriffe in einem anderen Kontext zu verwenden. Bezeichnungen werden also fixiert, ihre Verwendung in Kontexten bleibt jedoch immer variabel. Auf diese Weise erzeugt die Kommunikation „Sinn“. Sie prozessiert – was Zeit bindet –, und durch Bestätigen und Verdichten der Semantik in verschiedensten Kontexten entstehen nicht nur normative Zukunftserwartungen, sondern auch sprachliche Normen. Die Kommunikation thematisiert und korrigiert sich dann selbst. So entstehen z.B. Schemata wie richtig/falsch oder akzeptabel/inakzeptabel.

Normalerweise hole ich dich bei meinen Podcastfolgen am Anfang ab, indem ich ein wenig aus meinem Privatleben plaudere. Aber diese Woche muss ich Dir direkt ein kleines Businessupdate geben. Denn das war jetzt wirklich das Thema, was mich die ganze Woche nicht losgelassen hat.  Ich muss hierfür ein wenig ausholen, aber das zahlt im Endeffekt auf die gesamte Folge ein: Denn Online-Programme sind out und können sogar dein Business ruinieren!  Vor zweieinhalb Jahren  ist unsere Arbeit mit einem Online-Programm gestartet und 90% unserer Arbeit hing mit diesem Programm zusammen. Wir waren damals zu 100% davon überzeugt, dass das der allerbeste Weg ist, den man mit seinen Kunden gehen kann.  Du hast einen von mehreren Leuten geprüften Prozess, der, wenn man die richtigen Leute reinholt auf jeden Fall funktioniert. Jeder Schritt sitzt. Jeder, der dabei ist, kann in seinem eigenen Tempo arbeiten. Und auch Hilfe und Support bekommt man super schnell, ohne dass man gegenseitig den Kalender abgleichen und lästige Termine vereinbaren muss. Die Gruppe kann sich gegenseitig unterstützen und haben die Möglichkeit sich aus verschiedenen Perspektiven abzuholen. Einige sind am Anfang, andere sind schon weiter und das funktioniert wunderbar.  Während die Leute in diesem funktionierenden Prozess arbeiten, hast du als Unternehmer sehr viel Zeit um selbst neues Wissen zu generieren und das in den nächsten Kurs zu stecken oder den bestehenden zu verbessern, weil du eben nicht die ganze Zeit in Terminen bist.  Die Hypothese, die wir hatten, dass es das beste ist was man machen kann, ging zu einem Großteil auch auf und ein guter Teil unserer Kunden hat große Erfolge gefeiert. Klingt alles super logisch, ABER zum Großteil wussten wir auch, dass wir noch besser unseren Kunden helfen konnten. Denn irgendwie kam doch nicht jeder ans Ziel oder andere sind während der eigentlichen Laufzeit gefühlt ins Nirvana gesprungen. Das war einfach nicht unser Anspruch.  Also haben wir das ganze Programm geupdated. Es wurde noch leichter. Die Umsetzungsschritte waren noch praxisnaher. Wir haben weniger lernen lassen, sondern mehr umsetzen lassen. Wir hatten schnellere Feedbackzeiten und wir haben noch mehr Hilfe zur Selbsthilfe eingefügt. Und dann haben wir auch noch angefangen, regelmäßig Events bei uns in Hamburg zu veranstalten, um noch einen physischen Part hinzuzufügen. Und das hat das New Level Consulting definitiv besser gemacht.  Und dann wurde immer deutlicher, dass das eigentliche Problem, was unsere Kunden hatten, um die gewünschten Erfolge zu erzielen, nicht die nötige Klarheit oder das fehlende Wissen war, sondern es waren meistens innerliche Blockaden. Irgendwann wurde es sehr deutlich, dass es 80% um Mindset geht und nur 20% Strategie.  Wir könnten also die Strategie zu 100% perfekt machen, aber trotzdem kommt nicht jeder damit ans Ziel. Natürlich kann man auch in einem Programm einen gewissen Teil am Mindset arbeiten, aber das das war nicht unser Anspruch. Somit ist unser New Level Consulting Revolution entstanden. Damit kam gleichzeitig dazu, nur online und digital können wir nicht mit unseren Kunden zusammenarbeiten. Wir brauchen wieder eine 1:1 Komponente. Damit fühlt sich das zunächst wie ein Rückschritt an. Denn nun gibt es wieder vermehrt Termine und somit tauscht man Zeit gegen Geld. Und dennoch ist genau das ein Gamechanger.  Keep Pushing, Deina A.C.   Bootcamp - mehr erfahren Stay Hungry Community Stay Hungry Blog Trag dich hier für das Webinar ein  Case Study Kostenloses Consulting-Training Roberts Webseite Robert bei Facebook Robert bei Instagram Kontakt und Interviewanfragen

Der Chefredakteur und Herausgeber von Addendum im Gespräch mit Philipp Weritz über die Anfänge, Erfolge und Hürden der Plattform, was er heute anders machen würde und warum Geduld ein Luxus im Journalismus geworden ist. Außerdem spricht er über die Rolle des Journalismus in der Demokratie und erklärt, welche Lügen wir gerne glauben. Hier lesen Sie drei Stichpunkte aus dem Gespräch: „Wir glauben Lügen gerne, wenn sie Geschichten erzählen, die wir hören wollen“. Der Gedanke hinter Addendum Unter dem Motto „Das, was fehlt“ startetet die Rechercheplattform vor knapp 2 Jahren. Im Gespräch mit Dietrich Mateschitz nennt Fleischhacker die Debatte um die „Lügenpresse“ und den Vertrauensverlust vieler Medien als den Beginn. „Was fehlte, war das Vertrauen“. Abgesehen von Verschwörungstheoretikern, die glauben, dass sich ganze Medienhäuser absprechen, traf die Debatte einen wunden Punkt: Informationen in der Berichterstattung, etwa zur Flüchtlingskrise, wurden oft ausgelassen oder verzerrt. Das hat einerseits ökonomische Gründe, denn Recherche kostet Zeit und Geld. Güter, die knapp geworden sind für Journalisten. Andererseits fehlt ihm das Denken über den eigenen Horizont. „Wenn eine Information in mein Weltbild passt, dann höre ich auf zu recherchieren. Nicht weil ich ein böser Mensch oder Spindoktor bin, sondern weil ich froh bin, mit den wenigen Ressourcen eine plausible Geschichte geschafft zu haben“. In der Berichterstattung über die Flüchtlingskrise 2015 spricht er von einem dritten Aspekt, einem „erzieherischen Journalismus“. Nichts erfinden, aber bewusst betonen und weglassen: „Viele Journalisten zeigen die Welt oft so, wie sie gerne hätten, und nicht so wie sie ist. Das hat verständlicherweise für einen Vertrauensverlust gesorgt“. Was tatsächlich fehlt Keinen vorgegebenen Rhythmus zu haben, wie bei Addendum, bezeichnet er als einen unglaublichen Luxus. „Hintergrundgeschichten und Recherchen sind fertig, wenn wir sie gut finden, und nicht, wenn Redaktionsschluss ist. Das ist auch einer der Gründe, warum wir Addendum aufgebaut haben, weil viele Medien diese Ressourcen nicht mehr haben“. Fristen und Deadlines haben auch ihr Gutes, denn „Publizieren, wann es fertig ist“ ist eine große Versuchung, nie fertig zu werden. Fleischhacker hält es mit Karl Kraus, der sagte, wenn der Journalist Zeit hat, dann schreibt er schlecht. Aber eine Geschichte nicht veröffentlichen zu müssen, wenn sie noch nicht fertig ist, hängt auch mit dem Onlineauftritt zusammen. „Kein Vergleich zu einer Tageszeitung, wie Der Presse: Die Erwartungen der Redakteure, der Leserschaft oder der Eigentümer“. Neben Zeit als Ressource, fehlt noch etwas in der hiesigen Medienlandschaft. Eine andere Betrachtungsweise – ist das, was als common sense gilt, wirklich so? „Feindbild“ Hausverstand und die vierte Gewalt Michael Fleischhacker ist, salopp gesagt, nicht der größte Fan des „common sense“. Er zitiert Lichtenberg: „Wenn alle das Gleiche denken, denkt niemand richtig“. Das ist nicht nur seine persönliche Einstellung, sondern auch wie er sein Handwerk als Journalist anlegt. Für Addendum bedeutet das folgendes: „Falls es ein Thema gibt, über das alle gleich berichten, stellen wir eine Hypothese auf. Was könnte fehlen? In diesem frühen Stadium spielt die Meinung natürlich noch eine Rolle“. Die Hypothese wird überprüft mit Recherchen. „Ist es so wie alle sagen? Wenn ja, dann lassen wir es so, weil wir glauben, der Konsens besteht zurecht. Es gibt oft einen vernünftigen Mainstream, wo es idiotisch wäre zu hinterfragen um des Hinterfragens Willen. Zeigen die Recherche ein anderes Bild, wird diese publiziert. Die Rolle des Journalismus sieht er auch nicht als vierte Gewalt, die Exekutive, Judikative und Legislative überwachen soll. „Ich glaube, dass das Funktionieren von Demokratie gewisse Dienstleistungen braucht. Information ist eine davon, aber dafür gibt es einen Markt. Solang es eine gewisse Vielfalt und Dichte an Informationen gibt, können die Teilnehmer der

Adulte Weichgewebesarkome (engl. soft tissue sarcoma; STS) werden zu einer Gruppe seltener maligner und teilweise aggressiver Tumoren klassifiziert, die eine Tendenz zur Bildung von hämatogenen Fernmetastasen aufweisen. Die Kombination der Regionalen Hyperthermie mit einer Chemotherapie erwies sich in vorangegangenen Studien als eine vielversprechende Behandlungsoption beim lokalisierten Hochrisiko STS. Es wurde gezeigt, dass eine neoadjuvante Chemotherapie mit Regionaler Hyperthermie bei diesen Sarkomen das Tumoransprechen, das lokale progressionsfreie und das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie signifikant verbessert. Auf zellulärer Ebene induziert ein Hitzeschock (HS) bei klinisch relevanten Temperaturen (41,8°C/43°C) unter anderem eine temporäre Defizienz der Homologen Rekombinationsreparatur (HR), einem essentiellen Mechanismus für die fehlerfreie Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB). Dies steht im Zusammenhang mit einer hitzeinduzierten proteosomalen Degradierung von BRCA2, einer unerlässlichen Komponente der HR. Trabectedin (Tr) ist eine antiproliferativ wirksame Substanz, die ursprünglich aus dem marinen Tunikat Ecteinascidia turbinata isoliert wurde. Die vielfältigen zytotoxischen Aktivitäten von Tr umfassen neben dem Interferieren mit der aktivierten Transkription und der Modulation der Tumor-Mikroumgebung hauptsächlich die Induktion von DSBs. Seit 2007 wird Tr in der Zweitlinientherapie zur Behandlung refraktärer STS, sowie bei Patienten eingesetzt, bei denen die Erstlinientherapie (Ifosfamid und/oder Doxorubicin) nicht angewendet werden kann. In Anbetracht der hitzeinduzierten Inaktivierung von BRCA2 und den DNA schädigenden Eigenschaften von Tr wurde in dieser Arbeit untersucht, ob und wie die Hyperthermie zu einer Wirkungsverstärkung der zytotoxischen Effekte von Tr beitragen kann. Tr bewirkt in vitro bei Zelllinien unterschiedlicher Sarkomentitäten (U2Os, SW872, SW982) eine dosisabhängige Reduktion des klonogenen Überlebens, das durch einen HS zusätzlich verstärkt wird. Die erhöhte antiproliferative Aktivität von Tr nach einem HS wird als thermale Chemosenitivierung definiert. Zudem konnte durch die Analyse der DNA-Verteilung bei U2Os und SW872 Zellen eine Intensivierung und Verlängerung der Tr-induzierten G2/M-Blockade nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurden Zelllinien-spezifische Unterschiede bezüglich einer behandlungsinduzierten Apoptoseinduktion oder Senseszenzantwort identifiziert. SW872 Zellen weisen einen dosis- und temperaturabhängigen Anstieg des Anteiles apoptotischer Zellen auf, der mit einer starken Aktivierung der Effektorcaspasen 3 und 7 einhergeht. Dem entgegen gehen U2Os Zellen in eine ausgeprägte behandlungsinduzierte zelluläre Seneszenz über. Anhand der quantitativen Analyse Tr-induzierter H2AX Foci hat sich ein relevanter Anstieg an DSBs durch eine zusätzliche Hitzeexposition herausgestellt, der eine Beeinträchtigung der BRCA2-vermittelten vollständigen Assemblierung der DNA-Reparaturfoci vermuten lässt. Die Hypothese einer thermalen Chemosensitivierung gegenüber Tr durch eine hitzeinduzierte HR-Defizienz – insbesondere im Rahmen der hitzeinduzierten BRCA2 Degradierung – wurde zudem durch das Ausbleiben der hitzebedingten Verstärkung der Tr-induzierten Zytotoxizität bei BRCA2-defizienten Zellen bekräftigt. Darüber hinaus wurde durch Hochdurchsatzanalysen bestätigt, dass eine hitzevermittelte, erhöhte antiproliferative Aktivität von Tr nach einem Knockdown zahlreicher HR-spezifischer Komponenten ausbleibt. Durch Hochdurchsatzanalysen sowie durch anschließende Validierungsexperimente wurden Proteine identifiziert, die sich als relevant für weitere präklinische und klinische Untersuchungen herausgestellt haben. Die Proteine BRCA1, PARP1 und CHEK1 stellen dabei potentielle molekulare Marker für ein Tumoransprechen auf die Kombinationstherapie von Tr und Hyperthermie dar. Deren Inhibition erwies sich zudem als eine weitere Strategie, um die Effektivität der ursprünglichen Behandlung zusätzlich zu erhöhen. Darüber hinaus wurde die Funktion von FANCD2 als prädiktiver Marker und von ERCC1 als Resistenzmarker für das Therapieansprechen einer alleinigen Tr-Behandlung in vitro bestätigt. Die herausgearbeitete thermale Chemosensitivierung gegenüber Tr mit Hyperthermie durch die induzierte HR-Defizienz mittels passagerer BRCA2 Degradierung (induzierte synthetische Letalität) sowie die Identifizierung weiterer Proteine, deren medikamentöse Inhibition die Effektivität der Kombinationsbehandlung zusätzlich erhöhen könnte, eröffnen neue Möglichkeiten in der Therapie solider Tumoren.

In der letzten Zeit hat in der Medizin die Lebensqualität als Outcome- Parameter enorm an Stellenwert gewonnen. Mit der CPCHILD®-DE Studie wurde ein Messinstrument für die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Menschen mit Behinderung validiert. Die ursprüngliche kanadische Version des Fragebogens CPCHILD© 25 und ein dazugehöriges Handout „The CPCHILD© Manual & Interpretation Guide“26 mit Gebrauchsanweisung wurden in die deutsche Sprache übersetzt, rückübersetzt und validiert. In der Studie haben 68 Personen teilgenommen (33 weibliche und 35 männliche) mit schweren Formen der motorischen Beeinträchtigung infolge der Cerebralparese, klassifiziert nach Gross Motor Funktion Classification System (GMFCS III, IV, V). Die Beantwortung der CPCHILD®-DE Fragebögen erfolgte hauptsächlich (n=66) durch die Pflege-, Bezugspersonen der Probanden. Die Studie CPCHILD®-DE hat gezeigt, dass der CPCHILD®-DE Fragebogen ein gültiges und zuverlässiges Messinstrument zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Menschen mit Behinderung darstellt. Die Hypothese, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Behinderung (GMFCS III, IV, V) und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten mit Cerebralparese besteht, konnte mit den Ergebnissen der Studie bestätigt werden (p

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, durch einen Vergleich des Studiums der Tiermedizin in München und in Liège die Gemeinsamkeiten und die Unterschiede zwischen diesen beiden Fakultäten zu analysieren. In Deutschland kann das Studium der Tiermedizin an fünf Hochschulen, unter anderem in München, absolviert werden. In der Französischen Gemeinschaft Belgiens gibt es vier Universitäten, die den Bachelor-Studiengang der Tiermedizin anbieten, jedoch ist Liège die einzige Universität, in welcher man im Master-Studiengang das Studium fortsetzen kann. Studierende, die ihr Bachelor-Studium in einer dieser vier Universitäten abgeschlossen haben, werden automatisch zum Master-Studium in Liège zugelassen. Im Ausland zu studieren ist eine ausgezeichnete Gelegenheit, um das Studium zu bereichern, ein neues akademisches Umfeld und eine andere Lebensart kennen zu lernen und die Karrierechancen zu verbessern. Die Schaffung eines gemeinsamen europäischen Rahmens der tierärztlichen Ausbildung und das Wissen über das Bildungssystem in anderen Ländern erleichtern die Mobilität von Studierenden und Akademikern. Die europäischen Staaten haben die Europäische Union (EU) und den Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) gegründet, um die politische und wirtschaftliche Zusammenarbeit zu stärken. Um die Studiengänge einander anzugleichen und die Anerkennung der beruflichen Qualifikation innerhalb des Europäischen Wirtschaftsraums zu ermöglichen, wurde die Richtlinie 2005/36/EG verabschiedet. Sie definiert zum Beispiel die Mindestanforderungen der tierärztlichen, medizinischen und zahnmedizinischen Ausbildungen, so dass diese Berufe europaweit anerkannt werden können. Mit der Unterzeichnung der Bologna-Erklärung beschlossen 47 Länder in Europa, die Hochschulbildung besser vergleichbar zu machen und die Mobilität von Akademikern und von Studenten zu fördern. Sie beschlossen die Aufteilung der Studiengänge in drei Zyklen (Bachelor- / Master- / Promotionsstudiengang), die Einführung des Leistungspunktesystems ECTS (European Credit Transfer System) und die Zusammenarbeit im Bereich der Qualitätssicherung. Tiermedizinische Ausbildungsstätten werden darüber hinaus auf freiwilliger Basis durch die EAEVE (European Association of Establishments for Veterinary Education, im Französischen: AEEEV) evaluiert. Die EAEVE bewertet die Einhaltung der Mindestanforderungen an die Ausbildung, wie sie in der Richtlinie 2005/36/EG definiert wurden und hat eine Liste der Ersttagskompetenzen, die als „day-one skills“ bezeichnet werden, erstellt, die die Absolventen beherrschen müssen. Das Studium in München dauert fünfeinhalb Jahre, was elf Semestern entspricht; die Absolventen erhalten den Titel des Tierarztes. In Liège wird das Studium in den ersten Zyklus, den Bachelor-Studiengang, und den zweiten, den Master-Studiengang, unterteilt, wobei beide jeweils drei Jahre dauern. In jedem Jahr müssen die Studenten 60 ECTS erwerben. Einem sogenannten Kredit entspricht ein Lernaufwand von ca. 30 Stunden. Im Gegensatz zu München müssen die Studenten in Liège eine Masterarbeit schreiben und erhalten damit automatisch den Titel des Doktors der Veterinärmedizin zusätzlich zu dem des Tierarztes. An beiden Fakultäten ist die Zulassungsvoraussetzung zum Studium die Hochschulzugangsberechtigung, die in Deutschland als Abitur und in der Französischen Gemeinschaft Belgiens als Certificat d' Enseignement Supérieur Secondaire bezeichnet wird. In München ist die Zulassung zum Studium beschränkt. Bis zu 80% der Studienplätze werden aufgrund der Abiturnote vergeben. Im Gegensatz dazu dürfen alle in Belgien ansässigen Bewerber das Studium in Liège beginnen. Die Zahl der in Belgien nichtansässigen Bewerber wird hingegen auf 30% der gesamten Anzahl der Studierenden, die im Vorjahr zum ersten Mal in diesem Studiengang eingeschrieben waren, beschränkt. Diese werden per Losverfahren aus der Gesamtzahl der nichtansässigen Bewerber ausgewählt. Diese erhebliche Beschränkung wurde aufgrund der großen Anzahl an Studienbewerbern aus Frankreich eingeführt. In München sind 86% der Studenten weiblich, in Liège nur 68%. Die Studenten in Liège sind jünger als die in München, was sich durch die Unterschiede im Schulsystem erklären lässt. Die Gesamtdauer des Studiums beträgt etwa 5000 Stunden an beiden Fakultäten - München und Liège. Jedoch gibt es erhebliche Unterschiede im Umfang der Lehre in der Lebensmittelhygiene, dem öffentlichen Gesundheitswesen und in Grundfächern wie Physik, Botanik, Zoologie, Chemie und Biometrie. Während in Liège mehr Zeit für die Grundfächer aufgewandt wird (München: 322 Stunden, Liège: 554 Stunden), gibt es in München eine umfassendere Ausbildung in der Lebensmittelhygiene (München: 516 Stunden, Liège: 180 Stunden). In München müssen die Studenten 308 Stunden in Wahlpflichtfächern bis zum Abschluss des Studiums belegen. In Liège hingegen gibt es keine vergleichbaren Wahlpflichtfächer. Die Studenten haben nur die Möglichkeit, die Tierart in zwei Kursen zu wählen. Außerdem gibt es Unterschiede in der Anzahl der Praktika, die Studenten während ihres Studiums absolvieren müssen. In München stellen die Praktika über 20% der gesamten Ausbildungsdauer dar (1170 Stunden). Die Studenten verbringen 850 Stunden in einer tierärztlichen Praxis oder tierärztlichen Klinik und darüber hinaus 100 Stunden im Schlachthof. Demgegenüber absolvieren die Studenten in Liège nur Praktika im Umfang von 560 Stunden. Im Rahmen dieser Dissertation wurde ein Fragebogen mit dem Ziel erstellt, die grundlegenden tierärztlichen Fertigkeiten der Absolventen zu bewerten. Der Fragebogen wurde in Anlehnung an die durch die EAEVE definierten Ersttagskompetenzen konzipiert. In München und Liège wurden alle Studenten kurz vor Abschluss ihres Studiums im Jahr 2012 befragt. An beiden Fakultäten beantworteten jeweils über 200 Studenten den Fragebogen. Nach dem Erheben der demographischen Variablen wurden die Studenten gefragt, ob sie später mit Kleintieren, Pferden, Rindern / Schweinen, in einer Gemischtpraxis oder in der Wissenschaft / Labor arbeiten wollen. Danach sollten die Teilnehmer ihre eigenen Fertigkeiten einschätzen und darüber Auskunft geben, wo sie diese erworben haben (Vorlesung, Übung, Rotation, Praktikum). Die Fragen wurden zu Themenbereichen zusammengefasst, wie „Allgemeine Untersuchung und Behandlung“, „Kleintiermedizin" und „Großtiermedizin“. Die statistische Auswertung der erhobenen Daten zeigte, dass die Studenten in Liège ihre Kompetenzen in fast allen Themenbereichen besser einschätzten als die Studierenden in München. Zudem schätzten die männlichen Befragten insgesamt ihre Kenntnisse und Fähigkeiten signifikant besser ein als die weiblichen. Diese Selbsteinschätzung korrespondiert jedoch nicht mit den Abschlussnoten in München, denn es hat sich gezeigt, dass die weiblichen Studenten tendenziell besser abgeschnitten haben als ihre männlichen Kommilitonen. Anschließend wurden die selbst eingeschätzten Kompetenzen der Studenten in den einzelnen Themenbereichen innerhalb von München und innerhalb von Liège miteinander verglichen. In München beurteilten die Studenten ihre Kompetenzen im Bereich „Kleintiermedizin“ signifikant schlechter als ihre Kenntnisse in der „Allgemeinen Untersuchung und Behandlung“, während in Liège die Kenntnisse und Fähigkeiten in diesen beiden Bereichen gleich gut eingeschätzt wurden. Ein möglicher Grund für diese unterschiedliche Einschätzung ergibt sich daraus, dass die Studenten in Liège die Möglichkeit haben, Kleintiere in Tierheimen zu untersuchen und zu operieren. Die Antworten der Studenten auf die Fragen, wo sie ihre Kompetenzen erlernt haben, stimmten an beiden Studienorten weitgehend überein. In München wie in Liège wurden die Kompetenzen in der „allgemeinen Untersuchung und Behandlung“ meistens während der Rotation erworben. Wurden Kenntnisse in Praktika erworben, so schätzten die Befragten ihre Fertigkeiten in vielen Themenbereichen besser ein, wie beispielsweise in der „Kleintiermedizin“ und der „Großtiermedizin“. Diese bessere Selbsteinschätzung basiert darauf, dass in dem Fragebogen vor allem praktische Kenntnisse und Fähigkeiten der Studenten abgefragt wurden. Die Hypothese, dass es einen signifikant positiven Zusammenhang zwischen dem Interesse an einem Themengebiet und dem Wissensstand auf diesem Gebiet gibt, konnte bestätigt werden. So schätzten zum Beispiel Studierende, die später mit Kleintieren arbeiten wollten, ihre erworbenen Fähigkeiten auf dem Gebiet der „Kleintiermedizin“ signifikant besser ein als jene, die später mit Rindern / Schweinen oder in der Wissenschaft / Labor arbeiten wollten. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass dieser Vergleich sowohl die Ähnlichkeiten als auch die Unterschiede zwischen den beiden Tierärztlichen Fakultäten in München und in Liège verdeutlicht. Zum einen können die beschriebenen Unterschiede dazu dienen, die Weiterentwicklungen und Angleichungen der tiermedizinischen Ausbildung an Universitäten in Europa zu fördern. Zum anderen erleichterte es die vorliegende Arbeit im März 2014 einen ERASMUS-Vertrag zwischen beiden Fakultäten zu unterzeichnen.

Einleitung: Die Ätiologie von Arthrosen ist vielfach ungeklärt. Traumatische Knorpelschäden aber auch Gelenkluxationen haben einen erwiesenen Einfluss auf die Arthroseentwicklung der Schulter. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von SLAP-Läsionen auf die Entstehung von glenohumeralen Knorpelschäden im Sinne einer Früharthrose zu untersuchen. Die Hypothese der Studie war, dass SLAP-Läsionen einen signifikanten Einfluss auf typisch lokalisierte glenohumerale Chondralläsionen haben. Material und Methodik: Es wurden die Daten der 3395 im Zeitraum von 2004 bis 2008 konsekutiven an der ATOS-Klinik Heidelberg durchgeführten Schulterarthroskopien ausgewertet. Nach Ausschluss von Rotatorenmanschetten-Komplettrupturen und subtotalen Partialrupturen Grad IV ABC nach Snyder99 sowie Schulterluxationen ergab sich ein Kollektiv von 182 Patienten (♂=138, ♀= 44) mit SLAP-Läsion ≥Grad II nach Snyder und Maffet64. Die Kontrollgruppe umfasste 252 Patienten (♂=169, ♀= 83) ohne SLAP-Läsion und oben beschriebene Ausschlusskriterien. Es wurden prä- und intraoperative Befunde der Patienten ausgewertet. Ergebnisse: Es wurden 20% humerale, 18% glenoidale und 14% kombinierte Knorpelschäden in der SLAP-Läsion-Gruppe und 4% humerale, 5% glenoidale und 3% kombinierte Knorpelschäden in der Gruppe ohne SLAP-Läsion evaluiert. Die typische Lokalisation der SLAP-Läsion assoziierten Knorpelschäden war unter bzw. direkt neben den intraartikulär verlaufenden Anteilen der LBS. Es zeigte sich kein signifikanter Einfluss eines Traumas und des Patientenalters auf die Präsenz der Chondralläsionen. Diskussion: Die gefundene siginifikante Häufung von SLAP-Läsionen und typisch lokalisierten glenohumeralen Chondralläsionen bestätigen die Studienhypothese. Diese wird ebenfalls durch die klinischen Studien von Lehmann et al. und Byram et al. bestärkt. Die Ätiologie und der genaue Pathomechanismus konnte bislang allerdings von keiner Studie evaluiert werden.

Eine Glomerulonephritis kann durch eine virale Infektion verschlechtert werden, sie kann aber auch erst durch diese entstehen. Die Erkennung der viralen Bestandteile erfolgt über Pathogenerkennungsrezeptoren, wie beispielweise Toll-like Rezeptoren und RIG-like Rezeptoren. Die Hypothese der vorliegenden experimentellen Arbeit war, dass die nierenspezifischen Podozyten Pathogenerkennungsrezeptoren besitzen, die pathogen-assoziierte molekulare Muster erkennen und daraus Zytokine und antivirale Typ-I Interferone produzieren. Hierbei könnten Podozyten zu der Entstehung bzw. Veschlechterung einer virusassoziierten Glomerulonephritis beitragen. Murine Podozyten exprimieren, mit Ausnahme des Toll-like Rezeptors 8, alle bis dato bekannten Toll-like Rezeptoren (TLR-1 bis -11) in verschiedener Ausprägung. Sie exprimieren außerdem die zytosolische Rezeptoren RIG-1, MDA-5, DAI sowie deren Adaptermolekül IPS-1. Die Aktivierung dieser Rezeptoren verursacht die Produktion von Zytokinen und Typ-I Interferonen. Um die intrazelluläre Aufnahme der Nukleinsäuren zu gewährleisten, wurden diese mit kationischen Lipiden komplexiert. Dieser Vorgang wurde durch Cytochalasin D, Chlorpromazin und Methyl-β-Cyclodextrin unterbrochen. Daraufhin ergeben sich die Phagozytose, die Clathrin-abhängige Endozytose und die Caveolae-vermittelte Endozytose als mögliche Transportmechanismen. Das Adaptorprotein MyD88 zeigte bei Podozyten keine Bedeutung für die Nukleinsäureaufnahme in die Zelle zu besitzen. Die Stimulation von Podozyten mit Typ-I Interferonen veranlasste die Produktion von großen Mengen an Interleukin-6 und führte zu einer starken Expression von Pathogenerkennungsrezeptoren sowie proinflammatorischen Zytokinen auf Transkriptionsebene. Eine autokrin-parakrine Aktivierung der Podozyten durch ausgeschüttete Typ-I Interferone konnten wir ausschließen. Weder die Durchlässigkeit für Albumin noch die Viabilität der Zellen wurde durch die Aktivierung von Pathogenerkennungsrezeptoren beeinflusst. Eine Funktionseinschränkung der Podozyten nach Stimulation der TLRs oder RLRs im Sinne eines direkten Einflusses auf die Permeabilität oder die Fußfortsatzzahl fand sich nicht, jedoch zeigten Podozyten eine vermehrte Zytokinproduktion, was zur glomerulären Entzündung bei viraler Glomerulonephritis beitragen könnte.

Diese Dissertation geht von einem Zusammenhang zwischen der Grundfrequenz und der Perzeption von Vokalen, speziell der Höhe von Vokalen, aus - wie viele Vorgängerstudien auch - und diskutiert Konsequenzen, die sich aus diesem Umstand ergeben; außerdem führt sie neue Evidenzen an, dass unter bestimmten Bedingungen die Grundfrequenz auch zur Produktion von Vokalhöhendistinktionen aktiv variiert werden kann. In einer longitudinalen Studie wurden Aufnahmen aus mehreren Jahrzehnten, die von den selben britischen Sprechern stammten und auf Gleichwertigkeit der Kommunikationssituation kontrolliert worden waren, daraufhin untersucht, wie sich Alterungsprozesse in erwachsenen Sprechern auf die mittlere Grundfrequenz und die Formanten F1, F2 und F3 im Neutrallaut Schwa, bzw. auf die als äquivalent hierzu festgestellten gemittelten Formantwerte in allen stimmhaften Signalanteilen auswirken. Die Grundfrequenzen von Frauen werden als mit dem Alter fallend beschrieben, während Männer eine zunächst absinkende, später ansteigende Grundfrequenz aufweisen. Der zweite Formant ändert sich nur marginal, und auch F3 weist keine über alle Sprecher konsistenten, signifikanten Änderungen auf. Im Gegensatz hierzu ändert sich F1 mit zunehmendem Alter deutlich, und zwar bei den meisten Sprechern in die selbe Richtung wie die Grundfrequenz. In Daten eines Sprechers und einer Sprecherin, die in kurzen Abständen regelmäßig über ein halbes Jahrhundert hinweg aufgenommen worden waren, wird eine deutliche Kovariation des ersten Formanten mit der Grundfrequenz deutlich, wobei der Abstand zwischen F1 und Grundfrequenz auf einer logarithmischen Skala auch über Jahrzehnte hinweg relativ invariant bleibt. Die Hypothese hierzu ist, dass altersbedingte Formantänderungen weniger auf physiologisch bedingte Änderungen in den Abmessungen des Ansatzrohrs zurückzuführen seien, sondern auf eine kompensatorische Anpassung des ersten Formanten als Reaktion auf eine Perturbation des Vokalhöhenperzepts, welche hervorgerufen wird durch die (physiologisch bedingten) Grundfrequenzänderungen. Diese Hypothese schließt mit ein, dass das Vokalhöhenperzept der Sprecher/Hörer durch den in Relation zu f0 zu beurteilenden ersten Formanten bestimmt ist. Um diese letzte Schlussfolgerung weiter zu testen, wurden deutsche Sprecher in zwei Experimenten in Quasi-Echtzeit einem akustisch verändertem auditorischen Feedback ausgesetzt, und ihre akustischen Daten untersucht. Beide Perturbationen hatten das Ziel, das Vokalhöhenperzept (direkt oder indirekt) zu beeinflussen: Für eine Perturbation des ersten Formanten kompensierten die Sprecher mit einer F1-Produktion in Gegenrichtung zur Perturbation. Gleichzeitige Änderungen der produzierten Grundfrequenz sind teilweise als automatisch eintretende Kopplungseffekte zu deuten; unter bestimmten Bedingungen scheinen manche Sprecher jedoch f0 unabhängig von F1 aktiv zu variieren, um die intendierte Vokalhöhe zu erreichen. Bei einer Perturbation der Grundfrequenz variieren einige Sprecher den ersten Formanten dergestalt, dass zu vermuten ist, dass der aufgrund nur partiell durchgeführter f0-Kompensation weiterhin gegenüber den unperturbierten Werten veränderte F1-f0-Abstand das Vokalhöhenperzept beeinflusste, was zu einer kompensatorischen Gegenbewegung in Form einer Vokalhöhenvariierung führte. Ein Perzeptionsexperiment mit ausschließlich durch Grundfrequenzvariierung beeinflussten Kontinua zwischen vorderen halb-geschlossenen und geschlossenen Vokalen in Wörtern gleichen Kontexts, welche in Trägersätze eingebettet präsentiert wurden, ergab, dass die Grundfrequenzvariation nur etwa bei der Hälfte der deutschen Hörer das Vokalperzept beeinflusste. Das vokalintrinsische Merkmal wird aber trotz des störenden Einflusses extrinsischer Faktoren genutzt, und auch trotz der intonatorischen Funktion der Grundfrequenz. Die durch Ergebnisse von Untersuchungen zur Intrinsischen Grundfrequenz im Deutschen motivierte Hypothese, dass deutsche Hörer den F1-f0-Abstand als Vokalhöhenmerkmal in stärkerem Ausmaß in einem Kontinuum zwischen ungespannten Vokalen nutzen, als in einem Kontinuum zwischen gespannten Vokalen, konnte nicht bestätigt werden. Generell liefern alle drei experimentellen Teile dieser Dissertation weitere Evidenz dafür, dass - zumindest in den vergleichsweise vokalhöhenreichen Sprachen Englisch und Deutsch - viele, aber eben nicht alle Sprecher/Hörer zur Vokalhöhenperzeption und -produktion neben F1 auch die Grundfrequenz nutzen.

Der Typ-2-Diabetes mellitus ist durch eine chronische Hyperglykämie charakterisiert, welche auf eine Kombination aus peripherer Insulinresistenz und Dysfunktion der insulinproduzierenden β-Zellen des endokrinen Pankreas zurückzuführen ist. Um eine bessere Prävention und Therapie dieser häufig vorkommenden Stoffwechselerkrankung zu ermöglichen, war es das Ziel der vorliegenden Dissertation, neue Aspekte der β-Zelldysfunktion in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus aufzuklären. Im ersten Teil dieser Arbeit sollten auf zellulärer Ebene am Typ-2-Diabetesmodell der db/db-Maus neue Erkenntnisse über die sequenzielle Abfolge von Ereignissen gewonnen werden, welche sich im endokrinen Pankreas bei der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes abspielen. Durch den direkten Vergleich diabetesresistenter db/db-Mäuse mit C57BL/6J-Hintergrund (db/db B6) und diabetessuszeptibler db/db-Mäuse mit C57BLKS/J-Hintergrund (db/db BKS) wurde erstmalig gezeigt, dass beide Mausstämme eine ähnlich ausgeprägte Insulinresistenz aufweisen und zunächst in der Lage sind, den dadurch erhöhten Insulinbedarf effektiv zu kompensieren. Der sich ab einem Alter von 9 Wochen bei db/db BKS-Mäusen manifestierende Typ-2-Diabetes ist auf einer altersbedingten, inadäquaten Expansion der β-Zellmasse begründet, welche aus einer abnehmenden β-Zellhyperproliferation und einer signifikant gestei-gerten Apoptose der β-Zellen resultiert. Da kompensatorische Defizite der β-Zellmasse möglicherweise auch die humane Typ-2-Diabetesentstehung entscheidend beeinflussen, ist bei prädisponierten Personen eine frühzeitige therapeutische Unterstützung der β-Zellmasse als erfolgversprechende Maßnahme zur Prävention eines Typ-2-Diabetes mellitus vorstellbar. Im zweiten Abschnitt der vorliegenden Arbeit sollten neue Gene identifiziert werden, die eine regulatorische Funktion in den β-Zellen einnehmen und deshalb mögliche Angriffspunkte für neue Therapieformen der β-Zelldysfunktion beim Typ-2-Diabetes darstellen. In Voruntersuchungen wurden die Proteine OPG (Osteoprotegerin) und SOCS2 („suppressor of cytokine signaling 2“) zur genaueren Analyse ausgewählt. Die Hypothese einer positiven Regulatorfunktion von OPG in den pankreatischen β-Zellen konnte zunächst durch die Feststellung einer zeitlichen Korrelation zwischen der β-zellspezifischen OPG-Expression und den kompensatorischen β-Zellveränderungen während der murinen Schwangerschaft bekräftigt werden. In vitro-Versuche an den Insulinomzelllinien Ins-1E und MIN6 sowie an isolierten C57BL/6-Pankreasinseln ergaben, dass das Sekretionsprotein OPG keinen signifikanten Einfluss auf die glukosestimulierte Insulinsekretion und Proliferation von β-Zellen ausübt. OPG wird jedoch durch Zytokine in Ins-1E-Zellen induziert und schützt diese Zellen partiell vor einer IL-1β-induzierten Apoptose. Somit kann eine Rolle von OPG als autokriner Überlebensfaktor pankreatischer β-Zellen postuliert werden. Dieser protektive Effekt geschieht vermutlich unabhängig von den klassischen OPG-Liganden RANKL und TRAIL über eine Inhibierung der IL-1β-induzierten MAP-Kinasen JNK1/2, p38 und ERK1/2. Die physiologische Funktion von SOCS2 wurde sowohl in vivo an SOCS2-Knockout-Mäusen als auch in vitro an Ins-1E-Zellen und isolierten Pankreasinseln untersucht. Dabei konnte kein signifikanter Einfluss von SOCS2 auf die GH-induzierte β-Zellproliferation und die zytokininduzierte Apoptose der β-Zellen demonstriert werden. Unter Anwendung glukosestimulierter Insulinsekretionsversuche und Glukosetoleranztests wurde des Weiteren nachgewiesen, dass SOCS2 weder in vitro noch in vivo die Funktion von β-Zellen signifikant beeinflusst. Auch ein Effekt von SOCS2 auf die Insulinsensitivität konnte an SOCS2-Knockout-Mäusen ausgeschlossen werden. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass SOCS2 - im Gegensatz zu SOCS1 und SOCS3 - keine nicht-kompensierbaren Effekte auf die Physiologie pankreatischer β-Zellen und auf den Glukosemetabolismus ausübt. Erklärt werden kann dies wahrscheinlich durch die hohe Redundanz innerhalb der SOCS-Proteinfamilie. Zusammenfassend tragen die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zu einem besseren Verständnis der pankreatischen β-Zellphysiologie und der Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus bei und ermöglichen es dadurch, die diesbezügliche Entwicklung präventiver und therapeutischer Maßnahmen voranzutreiben.

Das maligne Lymphom ist die häufigste hämatopoetische Neoplasie des Hundes. Die chemotherapeutische Behandlung mit Doxorubicin-haltigen Protokollen wird als die Therapie der Wahl angesehen. Dem Autor ist kein Dosis-intensivierendes simultanes Chemotherapie-Protokoll zur Behandlung des kaninen Lymphoms bekannt. Die Hypothese dieser Studie war, dass die Behandlung mit einem 13-wöchigen Dosis-intensivierenden simultanen Chemotherapie (DISC)-Protokoll zu weniger Nebenwirkungen und vergleichbaren oder sogar besseren Remissionsraten und medianen Remissionszeiten führt. Auftretende Nebenwirkungen sowie Remissionsraten und –zeiten wurden protokolliert. Es wurden prospektiv 21 Hunde mit dem Studienprotokoll behandelt. Die Diagnose ‚malignes Lymphom‘ wurde durch eine zytologische oder histologische Untersuchung gestellt. Das DISC-Protokoll ist ein 13-wöchiges Chemotherapie-Protokoll ohne Erhaltungsphase. An Tag 1 wurde L-Asparaginase (400 IU/kg SC) verabreicht. Danach folgte die wöchentliche simultane Gabe von Vincristin (0,7 mg/m² IV = 100 %), Cyclophosphamid (200 mg/m² IV = 100 %) und Doxorubicin (30 mg/m² IV = 100 %) mit einer initialen Dosisstufe von 33 %. Die jeweiligen Dosisstufen wurden zweimalig verabreicht und dann um 5-7 % bis zu einer maximalen Dosisstufe von 60 % erhöht, wenn keine oder nur Grad-I-Toxizitäten auftraten. Zusätzlich erhielten die Hunde therapiebegleitend für drei aufeinanderfolgende Tage 2 mg/kg Prednisolon und 0,5 mg/kg Furosemid PO. Bei zwei Hunden zeigten sich Grad-IV-Toxizitäten auf (eine asymptomatische Neutropenie bzw. eine Sepsis). Des Weiteren wurden zwei Grad-III-Thrombozytopenien und eine Grad-III-Neutropenie beschrieben. Weitere Nebenwirkungen waren selten und nur geringgradig. Der septische Patient wurde für 48 Stunden hospitalisiert und konnte nach dieser Zeit bei gutem Allgemeinbefinden entlassen werden. Im Verlauf der Studie verstarb keines der Tiere aufgrund von Nebenwirkungen oder wurde deshalb euthanasiert. Es trat auch bei keinem der Hunde eine sterile hämorrhagische Zystitis auf, obwohl alle wöchentlich mit Cyclophosphamid therapiert wurden. Siebzehn Hunde erreichten eine komplette Remission (80,9 %), ein weiterer eine partielle Remission (4,8 %), zwei erfuhren eine stabile Erkrankung (9,5 %) und ein Hund zeigte ein Fortschreiten der Erkrankung (4,8 %). Die mediane Remissionszeit für Hunde in kompletter Remission betrug 294 Tage. Im Vergleich zu anderen konventionellen Kombinations-Protokollen sind das Nebenwirkungsspektrum sowie Remissionsraten und –zeiten vergleichbar bis sogar verbessert. Die inter-individuelle Dosistoleranz innerhalb des Protokolls war sehr weit gefächert. Zwei Hunde konnten optimal bis zur Dosisstufe von 60 % eskaliert werden, weitere fünf konnten auf Dosisstufe 55 % therapiert werden, jedoch konnte bei drei Hunden die Dosis nicht über 33 % hinaus gesteigert werden. Das DISC-Protokoll wurde im Allgemeinen sehr gut toleriert und Remissionsraten sowie –zeiten waren mit konventionellen Kombinations-Protokollen vergleichbar oder sogar verbessert. Zusammenfassend ist zu sagen, dass alle Ziele der Studie erfüllt wurden. Des Weiteren wird momentan das Nachfolger-DISC-Protokoll durchgeführt, bei dem wöchentlich eine Dosissteigerung vorgenommen wird, um einen potentiellen Vorteil dieser individuellen Dosissteigerung bei der Therapie des kaninen Lymphoms zu evaluieren.

Internationale Analysen stimmen darin überein, dass medizinische Fehler vorrangig aus Systemfehlern – aus den Organisationsmängeln in der Gesundheitsversorgung – resultieren. Individuelle Versäumnisse der Fachleute im Gesundheitswesen sind dagegen – quantitativ – nur nachrangig für das Entstehen medizinischer Fehler von Bedeutung. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen im stationären Bereich und auch zu den häufigsten vermeidbaren Problemen gehören international Arzneimittelkomplikationen. Die Hypothese, dass auch hierzulande, im Gegensatz zu der allgemein akzeptierten, juristischen Betrachtungsweise der Problematik, die medizinischen Behandlungsfehler nicht isoliert durch einzelne Personen herbeigeführt, sondern durch die bestehenden Lücken im Gesundheitssystem in unterschiedlichem Maße begünstigt werden, sollte an einem kleinen Patientenkollektiv, das mit Methotrexat behandelt wurde, geprüft werden. Von 1992 bis 2006 wurden sämtliche im Institut für Rechtsmedizin der Universität München autopsierten Fälle einer letal wirksamen absoluten oder relativen MTX-Überdosierung erfasst. Unter Verwendung des modifizierten "London-Protokols" wurden die Krankenblattunterlagen, die umfangreichen staatsanwaltlichen Ermittlungsakten, die Obduktionsergebnisse sowie die Ergebnisse der chemisch-toxikologischen und histologischen Untersuchung ausgewertet. Innerhalb von 15 Jahren wurden im Institut für Rechtsmedizin insgesamt acht Fälle einer tödlichen MTX-Überdosierung bearbeitet. Bei sieben von acht Patienten bestand eine primäre chronische Polyartritis, bei einer weiteren Patientin erfolgte die MTX-Therapie wegen eines vermuteten metastasierten Dickdarmkarzinoms. Mit einer Ausnahme betraf die Fehlbehandlung Frauen. Ein unmittelbarer, bzw. mittelbarer kausaler Zusammenhang zwischen einer MTX-Überdosierung und dem Todeseintritt konnte in allen Fällen zweifelsfrei belegt werden. In fünf Fällen betraf die Fehlbehandlung mit MTX die Häufigkeit der Substanzverabreichung, z. B. je 10 mg an 23 aufeinander folgenden Tagen, statt 10 mg pro Woche. Bei einer Patientin lag bei Nichtberücksichtigung einer erheblich eingeschränkten Nierenfunktion eine relative Überdosierung der Substanz vor. Eine weitere Patientin starb infolge einer mangelnden Überwachung einer per se richtig dosierten MTX-Therapie. Bei einer 54-jährigen Frau wurde eine hochdosierte intravenöse Verabreichung von MTX bei einem angeblichen Tumorleiden ohne jegliche Überprüfung der Indikation und ohne eines sog. "Leukovorin-Schutzes" durchgeführt. Bei der Aufarbeitung der Fälle zeigte sich gerade bei Patienten mit Polyarthrits und MTX-Therapie ein sehr ähnlicher Verlauf im Hinblick auf die diagnostischen Maßnahmen und Interpretation der Befunde nach dem Auftreten der ersten Symptome. Die Analyse der Fälle zeigte, dass ein gleichzeitiges Wirksamwerden zahlreicher Faktoren wie mangelnde Kommunikation zwischen den Leistungserbringern, unzureichende Ausbildung des Personals, mangelhafte Patientenaufklärung u.a. zum Behandlungsfehler geführt haben. Hiermit konnte die Hypothese eines multifaktoriellen Geschehens beim Zustandekommen eines Behandlungsfehlers bestätigt werden, wonach individuelle Versäumnisse der Leistungserbringer quantitativ nur nachrangig für das Entstehen von Fehlern in der Gesundheitsversorgung von Bedeutung sind. Vielmehr sind Fehler als Konsequenzen und weniger als Ursachen anzusehen. Die vorliegende Studie führte darüber hinaus zu der Erkenntnis, dass derartige Fälle nicht pauschal, sondern nur mit einem enormen Zeitaufwand und unter der Berücksichtigung der Begebenheiten eines jeden Einzelfalls untersucht werden können und dürfen.

Diese dreiarmige Phase-II-Studie ist die erste prospektive randomisierte Studie, die drei verschiedene Zweifach-Kombinations-Chemotherapien beim fortgeschrittenen duktalen Adenokarzinom des Pankreas vergleicht. Die Daten zum Zeitpunkt der Auswertung sind insbesondere bezüglich dem primären Zielkriterium Progressfreies Überleben (PFS) und dem sekundären Zielkriterium Gesamtüberleben (OS) und bezüglich der Auswertungen der Nebenwirkungen als reif anzusehen. Die Ausgangskriterien und die Strata sind relativ gut über die drei Arme verteilt. Im Median sind die Patienten 63 Jahre alt. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten (82%) liegt ein metastasiertes Stadium vor, 68% hatten nachgewiesene Metastasen in der Leber. Ein Großteil der Patienten hat bei Einschluss einen ordentlichen KPS (84% mit KPS ≥80%) aufgewiesen. Keine der drei Kombinationen hat den primären Endpunkt einer Rate des PFS nach 3 Monaten von über 70% erreicht. Das PFS nach 3 Monaten lag aber für die randomisierten Patienten insgesamt mit 60% (95%-KI: 54% - 68%) über dem unter einer Gemcitabin- Therapie zu erwartenden PFS nach 3 Monaten von 50%. Hier schneidet im Trend der CAPGEM-Arm mit 64% (95%-KI: 53% - 77%) und der mGEMOX-Arm mit 60% (95%- KI: 49% - 74%) etwas besser ab als der CAPOX-Arm mit 51% (95%-KI 40% - 65%). Der Median des PFS als sekundäres Zielkriterium wurde im CAPGEM-Arm mit 5,7 Monaten geschätzt. Dies war im Trend besser als unter CAPOX (p=0,42) mit 4,2 Monaten und unter mGEMOX (p = 0,47) mit 3,9 Monaten. Die Gesamtansprechrate (ORR) als weiterer sekundärer Endpunkt war ebenfalls im CAPGEM-Arm mit 25% im Trend besser als die mit jeweils 13% identischen Ergebnisse im CAPOX-Arm und mGEMOX-Arm (jeweils p = 0,11). Beim sekundären Zielkriterium medianes Gesamt-Überleben (OS) besteht zwischen den Behandlungsarmen kein statistisch signifikanter Unterschied, es erreichte 8,1 Monate für CAPOX, 9,0 Monate für CAPGEM und 6,9 Monate für mGEMOX. Insgesamt ist die Effektivität der drei Therapiearme bezüglich der Zielkriterien PFS nach 3 Monaten und OS statistisch nicht signifikant unterschiedlich. Bei den paarweisen Vergleichen ergibt sich aber ein Trend im PFS, in der objektiven Remissionsrate und im medianen Gesamtüberleben (OS) zuungunsten des mGEMOX-Arms. Bei Betrachtung der Sicherheit sind die Häufigkeiten von Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen insgesamt mäßig. Alle drei Therapiemodalitäten konnten bei vertretbarer Verträglichkeit gegeben werden. Es konnten jedoch signifikante Unterschiede im Spektrum der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die hämatologische Toxizität ist signifikant am geringsten im CAPOX-Arm (p

Das Glioblastoma multiforme (GBM, WHO-Grad IV) ist ein äußerst aggressiver und stark vaskularisierter Tumor. Trotz multimodaler Therapiekonzepte mit chirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie haben die betroffenen Patienten eine schlechte Prognose von lediglich 9 bis 15 Monaten Überlebenszeit nach Diagnosestellung. Innovative Therapiekonzepte sind daher dringend erforderlich. Im Fokus dieser Arbeit stand das abnorme Gefäßsystem maligner Hirntumoren. Aufbauend auf einem besseren Verständnis der Gefäßbiologie dieser Tumoren wurden potenzielle Strategien für Diagnostik und Therapie entwickelt und evaluiert. Progenitorzellen aus dem Knochenmark sind in vielfacher Weise an der Neoangiogenese von Tumorgefäßen beteiligt. Immundefizienten Ratten wurden in dieser Arbeit primäre humane MSC systemisch appliziert, nachdem den Tieren zuvor ein humanes Gliom implantiert worden war. Die Rekrutierung der MSC in den Tumor wurde immunhistochemisch nachgewiesen. Die endotheliale Differenzierung der MSC konnte mit gentechnisch modifizierten MSC-Linien bestätigt werden. Diese Zellen enthielten einen Vektor mit dem Reportergen RFP (red fluorescent protein), dessen Expression unter der Kontrolle des endothelspezifischen Tie2-Promotor/Enhancer-Konstruktes steht. Darauf aufbauend wurde eine MSC-Linie etabliert, bei der statt des Reportergens RFP das Selbstmordgen HSV-TK unter der Kontrolle des Tie2-Promoters steht. Die Hypothese hierzu ist, dass nach systemischer Verabreichung dieser MSC durch Zugabe von Ganciclovir eine selektive Toxizität auf den Tumor bewirkt wird. Zur genaueren Charakterisierung der Gefäßstrukturen in Hirntumoren wurde die Expression Lymphgefäß-assoziierter Moleküle in Gewebe unterschiedlicher Gliome untersucht. Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C,-D und ihr Rezeptor VEGFR-3 zeigten im GBM hohe Expressionswerte. Die Expression von VEGFR-3 unterschied sich signifikant von der in niedriggradigen Astrozytomen (WHO-Grad II). Podoplanin war in allen Gewebeproben des GBM sehr hoch exprimiert, in einigen Zellen zeigte sich eine Co-Lokalisation mit Prox-1. Die Expression war allerdings nicht gefäßassoziiert, sondern ausschließlich auf den Tumorzellen zu finden. Eine streng endotheliale Lokalisation zeigte sich dagegen im anaplastischen Oligodendrogliom (WHO-Grad III), in dem Podoplanin mit VEGFR-3 co-exprimiert ist. Durchgehend negativ für Podoplanin waren alle untersuchten Astrozytome (WHO-Grad II). Für weiterführende Untersuchungen zur Funktion von Podoplanin wurden zwei GBM-Zelllinien etabliert, die einen Podoplanin-Überexpressionsvektor stabil exprimieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die zentrale Bedeutung des Gefäßsystems für das GBM. Es wurde gezeigt, dass MSC effektiv aus der Peripherie in den Hirntumor rekrutiert werden und dort aktiv an der Angiogenese beteiligt sind. MSC eignen sich somit, nach genetischer Modifikation, als Vehikel für therapeutisch wirksame Gene, mit denen das neu entstehende Gefäßsystem des GBM gezielt angegriffen werden kann. Für die entsprechenden in vivo-Versuche wurde bereits eine gentechnisch modifizierte MSC-Linie entwickelt und ein Therapieschema entworfen. Obwohl das Gehirn unter normalen Bedingungen kein Lymphgefäßsystem besitzt, wurden im Gewebe der malignen Hirntumoren in dieser Arbeit auch Lymphgefäß-assoziierte Moleküle nachgewiesen. Die Expression des Rezeptor-Liganden-Systems VEGFR-3/ VEGF-C,-D korreliert dabei mit dem Malignitätsgrad der Hirntumoren. Das gegensätzliche Expressionsmuster von Podoplanin könnte ein diagnostisches Kriterium darstellen, um Hirntumore mit unterschiedlichem Malignitätsgrad histopathologisch voneinander zu unterscheiden oder es könnte eine potenzielle Zielstruktur für neue Therapieansätze darstellen. Mit den etablierten GBM-Zelllinien steht ein Zellmodell zur weiteren Analyse der noch ungeklärten Funktion des Podoplanins im GBM zur Verfügung.

Ziel dieser Arbeit war es - ausgehend vom Stand der aktuellen ägyptologischen Forschung - die wichtigsten der bisher bekannt gewordenen Hypothesen zum Bau der Pyramiden und entsprechende Bauvorschläge nach wissenschaftlichen Methoden zu analysieren und daraufhin zu überprüfen, inwieweit die Pyramiden des AR danach errichtet werden konnten. Darauf aufbauend wurde eine eigene, aus den archäologischen Befunden ableitbare und in sich widerspruchsfreie Hypothese für den Bau der Stufenpyramiden im AR entwickelt. Verschiedenen bisher veröffentlichten Hypothesen zum Pyramidenbau (Stadelmann, Arnold, Lehner, Goyon, Klemm und Klemm, Lattermann, Houdin) liegt der Einsatz von senkrecht auf die Pyramiden zuführenden oder um die Pyramide herum angeordneten Rampen (Integralrampen) zugrunde. Andere Vorschläge beinhalten steile, parallel zu den Stufen des Kernmauerwerks angeordnete Rampen (Landt, Graefe). Weitere Bauvorschläge befassen sich mit dem Einsatz von Seilwinden (z.B. Riedl, Pitlik, Keyssner). Bei den meisten Hypothesen wird jedoch entgegen den archäologischen Befunden von einer schichtweisen Verlegung des Kernmauerwerks ausgegangen. Ungelöst bleiben fast immer auch die Fragen des Aufsetzens des Pyramidions und der gefahrlosen Montage der Außenverkleidung sowie deren Glättung. Berechnungen zu Bauzeiten werden nur selten vorgelegt. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen und Überlegungen führen zu der Schlussfolgerung, dass die bautechnischen Schwierigkeiten bei der Knickpyramide die Baumeister zwangen, eine andere, gegen Bodensenkungen und Erdstöße sichere Bauweise für den Bau der Roten Pyramide zu entwickeln, die darüber hinaus auch der Forderung des Königs nach einer schnellen Fertigstellung genügen konnte. Das Ergebnis war die Errichtung des Pyramidenkerns in Stufenform, um einerseits eine größere Stabilität des Baukörpers zu erzielen und andererseits über auf allen vier Seiten des Bauwerks parallel zum Kernmauerwerk angeordneten Rampen in möglichst kurzer Zeit viel Material zu transportieren. Hinzu kam die Verwendung größerer Steinformate. Beim anschließenden Bau der Cheopspyramide wurde diese Bauweise unter Verwendung noch größerer Steinformate übernommen, um dieses gewaltige Bauwerk in überschaubarer Zeit erstellen zu können. Mit der hiermit vorgelegten Bauhypothese für die Stufenpyramiden im AR wird eine Kombination zwischen den archäologisch belegten Prinzipien der Rampe und der Walze in der Verwendung als Seilwinde vorgeschlagen. Damit können parallel zu den einzelnen Stufen des Kernmauerwerks und der äußeren Umbauung (Arbeitsplattform) angeordnete Rampen mit wesentlich größerer Neigung angenommen werden, als dies in bisher formulierten Bauhypothesen für den Materialtransport mittels Zugmannschaften möglich ist. Dadurch wird, wie am Beispiel der Pyramide des Mykerinos gezeigt, eine Bauweise möglich, die ohne senkrecht auf die Pyramide zulaufende bzw. umlaufende Rampen geringer Neigung auskommt. Auch Vorschläge für komplizierte Techniken für den Bau werden dadurch obsolet. Die Verwendung mehrerer Rampen mit einer großen Steigung (26,5°; Steigung 2:1) auf den einzelnen Stufen des Kernmauerwerks und der Umbauung sowie auf jeder Seite der Pyramide führt zu einem hohen Materialfluss und ermöglicht so eine zeitoptimierte Errichtung des Bauwerks. Im Anschluss an die Errichtung des Kernmauerwerks und nach Rückbau der dafür benötigten Baurampen erfolgte Schicht für Schicht der Bau des Verkleidungsmauerwerks, der äußeren Verkleidungsschicht und der Außenverkleidung. Dafür wurden entlang der Außenseiten der Pyramide stufenförmige Arbeitsplattformen und Baurampen eingerichtet, die nach Fertigstellung der Pyramide im Takt mit der Glättung der Außenverkleidung von oben nach unten wieder abgebaut wurden. Durch die Umbauung mit der Arbeitsplattform über die Fluchtlinie der Außenverkleidung der Pyramide hinaus ergibt sich eine einfache Methode zur Konstruktion der Pyramidenspitze und des Aufsetzens des Pyramidions. Der Berechnung der Transportleistungen und den sich daraus ergebenden Bauzeiten liegen jeweils die ungünstigsten Annahmen wie Größe und Gewicht der Steinblöcke, große Gleitreibungszahl der Oberflächen der Rampen, lange Taktzeiten etc. zugrunde. Günstigere Werte würden zum Einsatz einer geringeren Anzahl von Rampen bzw. kürzeren Bauzeiten führen. Verschiedentlich sind auch bauliche Alternativlösungen (z.B. Oberfläche der Rampen) angesprochen, die jedoch die Bauweise nicht grundsätzlich beeinflussen. Eine Berechnung der Bauzeiten für die Pyramiden des Mykerinos, des Snofru (Rote Pyramide) und des Cheops ergibt unter realitätsnahen bautechnischen Annahmen folgende Werte: Pyramide des Mykerinos: Planung und Vorbereitung 1 Jahr; Bau einschließlich Glättung ca. 4,1 Jahre; insgesamt 5,1 Jahre Rote Pyramide: Planung und Vorbereitung 2 Jahre; Bau einschließlich Glättung ca. 16,4 Jahre; insgesamt 18,4 Jahre Cheopspyramide: Planung und Vorbereitung 2 Jahre; Bau einschließlich Glättung ca. 20,2 Jahre; insgesamt 22,2 Jahre. Diese Bauzeiten passen zu der allgemein angenommen Dauer der Herrschaft der Könige Snofru mit 35 Jahren, Cheops mit 23 Jahren und Mykerinos mit 28 bzw. 6 Jahren. Die vorgeschlagene Lösung für den Bau der Stufenpyramiden im AR widerspricht weder den Beschreibungen des Herodot, wonach die Pyramiden in Stufen errichtet und von oben nach unten fertig gestellt wurden, noch der Schilderung des Diodor, nach denen die Pyramiden durch terrassenförmige Erdaufschüttungen (Nilschlammziegel) entlang der Außenseiten gebaut wurden. Sie zeigt vielmehr, dass beide historische Schilderungen, die auf den ersten Blick in offensichtlichem Widerspruch zueinander stehende Baubeschreibungen wiedergeben, sich dennoch nicht widersprechen. Die in dieser Arbeit auf der Grundlage der archäologischen Befunde entwickelte Hypothese „Pyramidenbau mit Rampen und Seilwinden" verbindet erstmals den Einsatz steiler, parallel zu den Stufen des Kernmauerwerks angeordneter Rampen in Kombination mit der Walze in Form der Seilwinde für den Materialtransport und den Bau einer Arbeitsplattform für die gefahrlose Montage des Pyramidions und die Glättung der Pyramidenverkleidung. Die Hypothese wird hiermit zur Diskussion gestellt.

Die Amyloidosen gehören zu den Proteinspeicherkrankheiten. Die abgelagerten pathogenen Proteine zeichnen sich durch eine besondere Konformation, die β-Faltblattstruktur, aus. Man spricht daher auch von Konformationskrankheiten" oder "β-Fibrillosen". Bislang sind etwa 25 verschiedene Proteine bekannt, die im Menschen zu einer Amyloidose führen können. Je nach Lokalisation der Amyloidablagerungen unterscheidet man lokale („Amyloidom“), organlimitierte (z.B. zerebrale) und systemische Formen. Die Benennung erfolgt nach der Art des gespeicherten Proteins, wobei an das Kürzel „A“ für „Amyloid“ das Kürzel des gespeicherten Proteins angehängt wird: Die bekanntesten Amyloidosen sind vom Typ Aβ (M. Alzheimer), APrP (Scrapie), AA (Akutphasenprotein bei chronischen Entzündungen), Aβ2M (Urämie, chronische Hämodialyse), ATTR (Amyloid vom Transthyretin-Typ sporadisch im Alter sowie familiär bei Mutation) und AL (Leichtketten-Amyloid bei monoklonaler Gammopathie mit den Isotypen λ und κ). Daneben gibt es seltenere, dann oft familiär gehäuft auftretende und z.T. mit Polyneuropathie einhergehende Amyloidosen sowie Amyloid in endokrinen Drüsen. In dieser Arbeit wurde die Amyloidose einer Patientin („UNK“) untersucht, die eine außergewöhnliche klinische Manifestation einer organlimitierten Amyloidose aufweist: Über 10 Jahre hinweg sind bei der Patientin multiple subkutane Knoten („Amyloidome“) aufgetreten, ohne dass sich im Verlauf ein Anhalt für eine systemische Amyloidverteilung ergab. Bei den Amyloidablagerungen handelt es sich, wie in dieser Arbeit mit immunchemischen und biochemischen Methoden gezeigt werden konnte, um eine Amyloidose vom κ1-Leichtketten-Typ (ALκ1). Es werden also Teile eines Immunglobulins, nämlich einer κ-Kette der Subklasse 1 (man unterscheidet 4 κ-Subklassen, daneben gibt es noch Leichtketten vom Typ λ) in knotiger Form in der Subkutis gespeichert ausgehend von einer monoklonale Gammopathie. Das besondere auch daran ist, dass sich über 10 Jahre kein Progress im Sinne der Entwicklung eines Plasmozytoms gezeigt hat. Daneben wurde bei der Patientin ein zerebraler Entmarkungsherd (Multiple Sklerose) diagnostiziert, hierbei muss differentialdiagnostisch an das Vorliegen eines zerebralen Amyloidoms gedacht werden; es gibt dazu entsprechende Berichte in der Literatur. Durch Isolation des Amyloidproteins aus dem Gewebe, Aufreinigung und anschließende Aminosäuresequenzierung (Edman-Abbau) kombiniert mit Massenspektrometrie konnte die vollständige Aminosäuresequenz der variablen Region (AS 1-108) sowie wesentlicher Teile (bis AS 207) der konstanten Region (AS 109-214) der abgelagerten κ-Kette ermittelt werden. Um die Frage zu klären, ob aus der Aminosäuresequenz des Proteins auf seine Amyloidogenität, also die Wahrscheinlichkeit, Amyloid zu bilden, geschlossen werden kann oder auf die sehr ungewöhnliche Art der klinischen Manifestation (Leichtkettenamyloidosen zeigen in der ganz überwiegenden Zahl der Fälle ein systemisches Befallsmuster), wurde die ermittelte Sequenz mit allen bislang veröffentlichten 17 Sequenzen von Amyloid-bildenden κ1-Ketten sowie nicht-amyloidogenen κ-Ketten verglichen mit folgendem Ergebnis: (1) ALκ (UNK) zeigt 7 bisher nicht und etwa ebenso viele bisher nur selten beschriebene Aminosäureaustausche. Diese Aminosäureaustausche entsprechen kaum den bislang typischerweise mit erhöhter Amyloidogenität in Verbindung gebrachten Mutationen, so dass aus der Aminosäurenabfolge an sich kein Rückschluss auf die Amyloidogenität des Proteins möglich ist. (2) Bemerkenswert ist ferner die (bei aus dem Gewebe isolierten Amyloidproteinen fast regelhaft auftretende) starke Fragmentierung des Proteins, ein "staggering" an Position 63-69 sowie eine Biklonalität (AS 82D und E), welche bisher für ALκ-Amyloidosen noch nicht beschrieben wurde. (3) Die Hypothese, dass erhöhte Hydrophobizität die Amyloidogenität eines Proteins erhöht, wird durch ALκ (UNK) bestätigt, indem die in ALκ (UNK) neu aufgetretenen Aminosäureaustausche die Hydrophobizität deutlich steigern. (4) Es ist bekannt, dass die Destabilisierung der Tertiärstruktur eines Proteins seine Umfaltung zur Fibrille begünstigt. ALκ (UNK) weist eine Mutation an der hochkonservierten und für die Stabilisierung der Tertiärstruktur verantwortlichen Position (Serin60Prolin)auf. (5) Da in der Literatur bislang erst 6 Fallberichte zu organlimitierten subkutanen Amyloidosen (verschiedene Ursprungsproteine) vorliegen, lässt sich der bevorzugte Organbefall (Organotropismus) derzeit noch nicht aus der Aminosäuresequenz ableiten. Möglicherweise wird der Tropismus durch eine Art Antigen-Antikörper-Interaktion der amyloidogenen Leichtketten mit Strukturen im Zielgewebe (mit-)bestimmt. Das Protein ALκ (UNK) wurde außerdem mit immunchemischen Methoden charakterisiert: (1) Im Kaninchen wurde ein polyklonales Antiserum gegen ALκ (UNK) hergestellt und gegen Amyloide vom Typ ALκ aus anderen Patienten, native κ Ketten sowie Amyloide anderer Subklassen ausgetestet. Es hat sich mittlerweile im Routineeinsatz bestens bewährt und rückblickend die Sensitivität und Spezifität der Amyloiddiagnostik im Labor deutlich verbessert. (2) Es konnte gezeigt werden, dass Antiseren, die gegen Amyloid-Vorläuferproteine (κBJP) erzeugt wurden, keine Reaktion mit ALκ (UNK) zeigen. Diese Beobachtung unterstützt die Annahme, dass es im Rahmen der Amyloidogenese zu einer erheblichen Konformationsänderung und damit auch Veränderung der Oberflächenstruktur des Vorläuferproteins kommt, so dass zur immunchemischen Detektion von Amyloidproteinen besondere Reagenzien (nämlich speziell gegen Amyloidproteine hergestellt Antiseren) erforderlich sind. (3) Die Subklassenbestimmung der abgelagerten κ-Kette gelang mit den eingesetzten immunchemischen Methoden aus technischen Gründen nicht. (4) ALκ (UNK) konnte auch immunchemisch (Immunhistochemie, Western Blot, Ouchterlony-Test) eindeutig als ALκ identifiziert werden, was den hohen Stellenwert der Immunchemie bei der Amyloiddiagnostik unterstreicht. Daneben wurden noch weitere Untersuchungen angestellt: (1) Der Geweberohextrakt wurde mittels Western Blot bezüglich des Gehaltes an anderen Proteinen (außer ALκ (UNK)) untersucht. Es konnten u.a. unfragmentierte λ- und γ-Ketten nachgewiesen werde, ferner ist vom Vorhandensein noch weiterer ubiquitärer höhermolekularer Proteine wie Albumin in gegenüber dem Amyloidgehalt vergleichsweise geringer Menge auszugehen. (2) Die Fragmentierung der abgelagerten Proteine wurde genauer untersucht. Man findet Sequenzanfänge bei AS-Position 1,40,88,150,159, wobei andererseits wieder Fragmente gefunden wurden, die diese überlappen. Auch ein die konstante und variable Region der leichten Kette überlappendes Fragment wurde gefunden. Daneben wurden Urinproben der Patientin untersucht. Auch hier zeigen sich κ-Fragmente in mehreren Molekulargewichtsbereichen (nicht sequenziert). Ob die Fragmentierung vor, während oder nach der Amyloidablagerung zustande kommt, wurde nicht untersucht. Zur Therapie dieses ungewöhnlichen Amyloid-Syndroms: Bei fehlender Progression sowohl im Bezug auf das Auftreten neuer Amyloidablagerungen (bislang fehlende systemische Beteiligung) wie auch hinsichtlich der Dynamik des monoklonalen Plasmazellklons (kein Anhalt für Plasmozytom) ist derzeit ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt. Sollte es bei der Patientin zur Progredienz kommen, wäre bezüglich der Amyloidablagerungen die entsprechende symptomatische Therapie (medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz, Schrittmacherimplantation, Hämodialyse bei Niereninsuffizienz), bezüglich der monoklonalen Gammopathie die Reduktion des monoklonalen Zellklons (gemäß den Leitlinien zur Tumortherapie, z.B. autologe Stammzelltransplantation) indiziert.

Diese Dissertation hat sich mit dem Prozess der Implementierung numerischer Simulationen auf komplexe Plasmen auseinandergesetzt, aufbauend auf ein Set gekoppelter Partielle Differentialgleichungen. Die Dynamik komplexer Plasmen ist durch die Wechselwirkung ihrer unterschiedlichen Komponenten auf mikroskopischen und mesoskopischen Ebenen charakterisiert worden. Diese Wechselwirkungen resultieren in einer Mischung elektrodynamischer und strömungsdynamischer Effekte. Dieses Differentialgleichungssystem ist mit der Methode der finiten Elemente gelöst worden, die die Verkuppelung verschiedener physikalischer Phänomene in beschränkten Bereichen ermöglicht. Die Sturm-Liouville Theorie ist als mathematisches Gerüst verwendet worden, um Maxwellsche Gleichungen in beschränkten Hohlraumresonatoren mit inhomogenen Randbedingungen zu lösen. Die Profile der elektrischen Energiedichte sind kalkuliert worden, sowohl für den elektrostatischen Fall, als auch für die ersten sechs Eigenresonanzfrequenzen der elektromagnetischen Wellen. Es hat sich herausgestellt, dass die angelegte Hochfrequenz niedriger als die erste Eigenfrequenz der HF-Plasmakammer ist. Es hat sich erwiesen, dass sich die elektromagnetische Energie innerhalb der HF-Plasmakammer unter den Eigenfrequenzen aufspaltet, und dass die Rahmenbedingungen bestimmte Resonanzen erzeugen. Die Form und Verteilung dieser elektromagnetischen Energie korrelieren mit den Eigenfunktionen der respektiven Eigenresonanzfrequenzen. Um eine makroskopische Beschreibung der Dynamik komplexer Plasmen zu erreichen, ist die kinetische Theorie für Modellierung der Strömungsdynamik verwendet worden. Die Kopplung zu den elektromagnetischen Feldern ist auf der kinetischen Ebene durchgeführt worden. Dieses Herangehen überbrückt den Sprung von der mikroskopischen Beschreibung der Boltzmann Gleichung zu einer makroskopischen Beschreibung. Wir haben festgestellt, dass sowohl die dielektrischen Partikel als auch der Dielektrikumfluss einen “Elektrodruck” empfinden. Hohe Gradienten der elektrischen Energiedichte können die komplexen Plasmen zum Wirbeln bringen. Diese Herangehensweise ist neu, denn die gegenwärtige Theorie betrachtet das Neutralgas im Ruhezustand, dabei wird der Reibungswiderstand auf die komplexen Plasmen ausüben. Die beobachteten Wirbel in dem PK-3 Plus Experiment können durch die Stromlinien dieser Gradienten erklärt werden. Wir haben herausgefunden, dass der partikelfreie Raum in dem PK-3 Plus Experiment erklärt werden kann, wenn man sowohl die Elektrostatik als auch die erste Eigenresonanzfrequenz der elektrischen Energiedichte der HF-Plasmakammer berücksichtigt. Dies ist durch ein dreidimensionales Modell visualisiert worden. Dieses Model erklärt auch die Bildung sekundürer Räume, die durch die Einführung metallischer Tastkopfe in die HF-Plasmakammer hervorgebracht werden. Die Hypothese der elektrischen Energiedichte als Quelle der partikelfreien Räume kann durch die Trennung der Partikel in den Plasmakristall-Experimenten geklärt werden. Dielektrophoretische Kräfte stoßen Partikel mit höheren Permittivität (oder größere Partikel, falls alle aus demselben Material sind) in die Richtung der Regionen mit höherer elektrischer Energiedichte. Die Grenze zwischen Partikeln unterschiedlicher Permittivität (oder Größe) ist durch Isoflächen dieser Energiedichte geformt. Die Erklärung dieser Phänomene (die auf der Distribution elektrischer Energiedichte beruht) bietet einen neuen Standpunkt zur aktuellen Theorie, die auf der Reibungskraft der Ionenströmung basiert.

Der Norden Eurasiens besteht aus einer Vielzahl kontinentaler Blöcke (Baltika, Europa, Sibirien, Kasachstan, Turan und Tarim), die während des Karbons und Perms kollidierten. Der paläozoische Kontinent Kasachstan befindet sich im Zentrum dieses Agglomerats. Erkenntnisse zur tektonischen Entwicklung dieses Gebiets sind von großer Bedeutung für die Interpretation der geologischen Geschichte Eurasiens. Bei der Interpretation der paläozoischen Geschichte Kasachstans treten jedoch Komplikationen auf und regionale geodynamische Modelle stehen oft schon bei grundlegenden Annahmen im Widerspruch zueinander [Zaitsev, 1984; Zonenshain, et al., 1990; Mossakovskiy et al. 1993; Sengör et al. 1993]. Prinzipielle Streitpunkte treten vor allem bei folgenden Punkten auf: (a) Der Eingrenzung und Identifikation eigenständiger Terranes, die heute in Kasachstan integriert sind; (b) Der Rekonstruktion von Driftbewegungen der einzelnen Terranes, bzw. des gesamten kasachischen Kontinents; (c) der nach der primären Geometrie des paläozoischen gefalteten Gürtels, der heute als riesige gebogene Struktur (Orokline) die Tektonik Kasachstans dominiert. Eine Klärung existierender Ungereimtheiten ist hauptsächlich durch die geringe Anzahl qualitativ hochwertiger paläomagnetischer Daten aus Kasachstan erschwert. Entsprechend wurden paläomagnetische Untersuchungen, basierend auf oben genannten offenen Fragen, in Südkasachstan durchgeführt. Gesteine des Unteren Ordoviziums bis Karbons mit ausgezeichneten Faltenstrukturen und guter biostratigraphischer Alterskontrolle wurden beprobt. Insgesamt 16 Lokalitäten (187 Aufschlüsse. 1100 Proben) unterschiedlichen Alters und Lithologie wurden untersucht. Magnetische Komponenten, die vor der Faltung erworben wurden, wurden im unteren Ordovizium (unteres Arenigian), Silur, unteren bis mittleren Devon und im unteren Karbon nachgewiesen. Die paläomagnetische Daten für Redbeds des unteren Arenigian (D= 9.2°, I=-16.9°, k=26.9, a95=15.0°) sind erste und bisher einzige Richtungen, die überhaupt für die Zeit, als die allochthonen Terranes noch getrennt voneinander existierten, ermittelt wurden. Richtungen des „South-Chu-Yili“ Gebirges (Silur bis unteres Devon, D = 346.9°, I=23.8°) zeigen nördliche Deklinationen und positive Inklinationen. Daraus resultiert bei angenommener normaler Polarität eine nördliche Paläobreite von etwa 12.4° ± 7.7°. Das erstaunlichste Ergebnis dieser Studie liefert die Koktas Formation (unteres Devon, D= 357.3°, I=+75.8°), bei welcher die paläomagnetischen Richtungen signifikant von den Referenzrichtungen für Baltika und Sibirien abweichen. Die ermittelte nördliche Paläobreite von 64° übersteigt alle für das Paläozoikum erwarteten Werte. Die Remanenzkomponente aus Redbeds des Kendyktas Rückens (oberes Devon – unteres Karbon, D=069.5°, I=+43.7°, k=26.7, a95=9.5°) resultiert in einer Paläobreite von etwa 21.8° ± 5.9° N. Die Daten dieser Studie sowie Veröffentlichungen vergangener Jahre lassen keine Rückschlüsse auf bedeutende Unterschiede bei den Paläobreiten Nord- und Südkasachstans seit dem mittleren Ordovizium zu. Allerdings weisen die Mehrzahl der paläomagnetischen Daten darauf hin, dass sowohl Süd- als auch Nordkasachstan während des Paläozoikums wahrscheinlich etwas weiter im Norden, bzw. etwas weiter im Süden positioniert waren als erwartungsgemäß als Teil Baltikas, bzw. Sibiriens. Während des Ordoviziums bis Perms driftete Kasachstan mit einer zur Bewegung Baltikas und Sibiriens vergleichbaren Geschwindigkeit Richtung Norden. Die Verteilung kasachischer Richtungen deutet mehrere Phasen magnetischer Überprägung mit signifikanter regionaler Ausbreitung an. Eine in Baltika sehr verbreitet auftretende permische Überprägung spielt dabei nur eine untergeordnete Rolle. Die in Südkasachstan nachgewiesenen Rotationen können nicht mit dem tektonischen Modell zur Entwicklung des Kipchak Bogens von Sengör et al. [1993] und Sengör and Natal'in [1996] in Übereinstimmung gebracht werden, nach dem Rotationen von rund 90° im Uhrzeigersinn relativ zu Baltika, bzw. rund 30° relativ zu Sibirien seit dem unteren Devon zu erwarten wären. Die paläomagnetischen Ergebnisse [diese Studie, Bazhenov, et al, 2003] zeigen im Gegensatz Rotationen gegen den Uhrzeigersinn. Es wird eine modifizierte Polwanderkurve für Kasachstan vorgestellt, die auf jüngeren, qualitativ hochwertigeren paläomagnetischen Daten basiert. Die Hypothese von Sengör and Natal'in [1996] (oroclinal bending) wird abgelehnt, stattdessen wird ein Modell entwickelt, mit dem die gekrümmten Strukturen Kasachstans mit Plattentektonik im klassischen Sinne erklärt werden können.

Verschiedene Wirkmechanismen des endothelialen Autacoids NO sind an unterschiedlichen, experimentellen Modellen beschrieben worden. Es ist aber noch nicht abschließend geklärt, welche Wirkmechanismen von NO in den Widerstandsgefäßen des Kreislaufs (den kleinen Arterien und Arteriolen)tatsächlich funktionell bedeutsam sind. In der vorliegenden Arbeit sollten daher die Wirkmechanismen von NO am Modell der isolierten Widerstandsarterie des Hamsters untersucht werden. Kleine Arterien (Durchmesser 17435µm) aus dem M. quadriceps weiblicher syrischer Goldhamster wurden mikrochirugisch präpariert, in einem Organbad mit Glasmikropipetten kanüliert und dann an beiden Enden mit monofilem Faden druck- und flüssigkeitsdicht befestigt. Im Gefäß wurde ein hydrostatischer Druck von 45mmHg erzeugt. Die glattmuskuläre Ca2+ - Konzentration wurde mit der Fura-2 Methode und der Außendurchmesser des Gefäßes mittels eines Videosystems bestimmt. Zu Beginn des Versuchs wurden die Gefäße mit Noradrenalin vorkontrahiert. Der NO-Donator SNAP induzierte in niedrigen Konzentrationen (0,1 µmol/l) eine langsame Dilatation des Gefäßes ohne signifikante Beeinflussung der glattmuskulären Ca2+ - Konzentration. In niedrigen Dosen dilatiert NO isolierte Widerstandsarterien also nur durch calciumunabhängige Mechanismen, wahrscheinlich durch eine Calciumdesensitivierung des kontraktilen Apparates. Höhere Dosen des NO Donators SNAP (100µmol/l) führten hingegen zu einer zusätzlichen, initialen, schnellen Komponente der Dilatation, die von einem transienten Abfall der Ca2+ - Konzentration ausgelöst wurde. Obwohl die intrazelluläre Ca2+ - Konzentration bereits nach kurzer Zeit den Ausgangswert wieder erreicht hatte, dilatierte das Gefäß weiter. Der zeitliche Verlauf dieser sich anschließenden, zweiten, langsamen Komponente zeigte dabei in Bezug auf Kinetik und Amplitude Ähnlichkeiten zu der langsamen Dilatation, wie sie bereits bei Verwendung von niedrigen SNAP-Konzentrationen beobachtet wurde. Der transiente Abfall der Ca2+ - Konzentration und die damit einhergehende, initiale, schnelle Komponente der Dilatation waren dosisabhängig und vollständig durch Charybdotoxin hemmbar, das hauptsächlich calciumabhängige Kaliumkanäle (BKCa-Kanäle) blockiert. Versuche mit dem L-Typ Calciumkanalblocker Felodipin stützen die Hypothese, daß eine NO-induzierte Aktivierung von calciumabhängigen Kaliumkanälen zur Hyperpolarisation der Zellmembran und schließlich zu einer verringerten Öffnungswahrscheinlichkeit der L-Typ-Calciumkanäle und damit zu einem Abfall des intrazellulären Calciumspiegels führt. Die langsame Komponente der Dilatation, ohne Änderung der intrazellulären Ca2+ - Konzentration, wurde hingegen durch Charybdotoxin nicht beeinflußt. Der transiente Ca2+ - Abfall und die schnelle Komponente der Dilatation kommen also wahrscheinlich durch die Aktivierung von hyperpolarisierenden, calciumabhängigen Kaliumkanälen zustande. Beide Komponenten der NO-induzierten Dilatation waren vollständig durch ODQ, einen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase (sGC), hemmbar. Zwar ist ODQ nicht vollständig spezifisch für die sGC, aber die Versuche legen den Schluss nahe, dass in isolierten Widerstandsarterien des Hamsters die NO-induzierten Calciumabfälle und Dilatationen durch cGMP vermittelt werden. Die Hypothese, dass der „Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor“ EDHF eine Cytochrom P450 abhängig gebildete Epoxyeicosatrien-säure (EET) ist, wurde inzwischen durch eine ganze Reihe von pharmakologischen und molekularbiologischen Experimenten untermauert. Allerdings kann auch NO, wie oben beschrieben, glatte Gefäßmuskelzellen durch Hyperpolarisation relaxieren und der Beitrag von EDHF zur agonisteninduzierten Dilatation hängt vom untersuchten Stromgebiet, der Spezies und vor allem der Gefäßgröße ab. Welche Rolle EDHF in den Widerstandsgefäßen des Kreislaufs spielt und über welche zellulären Mechanismen die Wirkungen von EDHF vermittelt werden, ist noch nicht abschließend geklärt. Daher sollten im zweiten Teil der vorliegen-den Arbeit die Wirkmechanismen von EDHF an isolierten, kleinen Widerstandsarterien charakterisiert werden und mit denen des zuvor untersuchten NO verglichen werden. Während auch bei hohen Dosen von NO ein nur transienter Ca2+ - Abfall beobachtet wurde, löste EDHF einen lang anhaltenden Ca2+ - Abfall unter das Ausgangsniveau aus. Der EDHF-induzierte Ca2+ - Abfall und die Dilatation wurden durch ODQ, einen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, nicht beeinflusst. Während die NO-induzierten Dilatationen im Modell der isolierten Widerstandsarterie des Hamsters vermutlich aus-schließlich durch cGMP vermittelt werden, sind die Effekte von EDHF cGMP-unabhängig. Die beobachteten Effekte von NO und EDHF unterscheiden sich in diesem Modell also grundlegend, denn sie haben verschiedene Charakteristiken und werden durch die Aktivierung von zwei unterschiedlichen Signalketten vermittelt.

In traditionellen Klassifikationssystemen der Angiospermen (Bedecktsamer) werden die Ordnungen der Caryophyllales, Polygonales und Plumbaginales und Polygonales in die Unterklasse Caryophyllidae eingeordnet. Obwohl der Verwandtschaftskreis mehrmals Gegenstand verschiedener Studien war, ist die Abgrenzung der Caryophyllidae und der neuerdings zu ihnen gez?xE4;hlten carnivoren Taxa nach wie vor unsicher. In dieser Arbeit wurde durch vergleichende Sequenzanalysen verschiedener Genorte eine Phylogenie der carnivoren Nepenthaceae und der Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae aufgestellt. F?xFC;r die Ancistrocladaceae wurde ein taxonomisches Konzept f?xFC;r den in SO-Asien weitverbreiteten A. tectorius-Komplex erstellt. Als phylogenetische Marker wurden das trnK-Intron der Chloroplasten-DNA und die Internal-Transcribed-Spacer (ITS-Region) der nukle?xE4;ren rDNA eingesetzt. Bei den Nepenthaceae kam es zur Koamplifikation von rDNA-Pseudogenen. Die kladistische Analyse dieser Pseudogene legt die Annahme nahe, dass sich die rezenten Nepenthaceae aus einemVorfahren entwickelten, der bereits verschiedene ITS-Sequenzen aufwies. Auch f?xFC;r das trnK-Intron der Nepenthaceae wurden zwei paraloge Sequenzen identifiziert. Durch den Einsatz einzelner Chloroplasten als Template in der PCR und inverser PCR wurde die Lokalisation eines Paralogons im Chloroplasten nachgewiesen und Hinweise auf die Lokalisation des zweiten Paralogons im Miotchondrium gewonnen. Die mitochondriale Kopie des trnK, die aufgrund der h?xE4;ufigen Unterbrechung des Leserasters im f?xFC;r die Maturase K kodierenden Bereich des trnK-Introns (matK) ein Pseudogen darstellt, wurde als zus?xE4;tzlicher phylogenetischer Marker f?xFC;r die Nepenthaceae vergleichend sequenziert, eignete sich aber nur eingeschr?xE4;nkt zur phylogenetischen Rekonstruktion. Es konnte gezeigt werden, dass die hohe Variabilit?xE4;t des Genorts wahrscheinlich durch Heteroplasmie und lineage sorting entstand und nicht auf homologe Substitutionen zur?xFC;ckgef?xFC;hrt werden kann. Dies steht jedoch im Widerspruch zu verf?xFC;gbaren Daten in der Literatur. Durch kladistische Analyse des im trnK-Intron lokalisierten matK an ausgew?xE4;hlten Taxa konnte gezeigt werden, dass innerhalb der Caryophyllidae die Droseraceae, Drosophyllaceae, Nepenthaceae, Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae eine Monophylie bilden. Die Carnivorie ist demnach innerhalb der Caryophyllidae monophyletisch entstanden und bei den Ancistrocladaceae sowie einigen Gattungen der Dioncophyllaceae (Habropetalum und Dioncophyllum) sekund?xE4;r verloren gegangen. Die trnK-Intron-Phylogenie der Nepenthaceae zeigt in hohem Ma?xDF;e eine Korrelation mit der Biogeographie. Aufgrund dieser Beziehung l?xE4;?xDF;t sich ein Szenario der Besiedelung des malaiischen Archipels durch die Nepenthaceae ableiten. Die Hypothese, die Nepenthaceae h?xE4;tten aufgrund des Vorkommens von zwei relikt?xE4;ren Taxa auf Madagaskar einen Ursprung in Gondwana, kann durch die trnK-Intron-Phylogenie nicht gest?xFC;tzt werden. Die Sequenz- und Fingerprintanalysen zeigten, dass die Variabilit?xE4;t der Ancistrocladaceae S?xFC;dostasiens mit der afrikanischer Arten vergleichbar ist. Die Inkongruenz von trnK-Intron und ITS-Phylogenie, sowie eine scheinbar erh?xF6;hte Mutationsrate des trnK-Introns legen den Schlu?xDF; nahe, dass bei der Artbildung der Ancistrocladaceae vor allen in S?xFC;dostasien Hybridisierungen und Introgressionen eine gro?xDF;e Rolle gespielt haben. Durch Vergleich der Sequenzdaten mit ISSR- Fingerprints (Inter-Simple-Sequence-Repeat-PCR) konnten die im Rahmen mehrerer Sammelreisen aus S?xFC;dostasien beschafften Proben zahlreicher Populationen in zehn unterscheidbare Taxa eingeteilt werden. Von diesen wurden drei aufgrund von ITS-Sequenzen, die aus Isotypusmaterial gewonnenen wurden, den g?xFC;ltig beschriebenen Arten A. pinangianus, A. attenuatus und A. cochinchinensis zugeordnet. Inwieweit die verbliebenen Taxa neu beschrieben werden k?xF6;nnen, m?xFC;ssen morphologische Untersuchungen zeigen.

Der Neurotrophinrezeptor p75 wurde als erstes Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie kloniert. Da die trophischen Eigenschaften der Neurotrophine durch eine zweite Klasse von Rezeptoren, die Trk-Rezeptor-Tyrosinkinasen, vermittelt werden, wurde p75 lange als deren „Corezeptor“ angesehen. Inzwischen gibt es viele Beweise für eine eigen-ständige Signaltransduktion durch p75, die beispielsweise zur Aktivierung von NF-κ B oder zu programmiertem Zelltod führen kann. Zu Beginn dieser Arbeit war weitgehend unbekannt, wie der Neurotrophinrezeptor p75 apoptotische Signale im Inneren der Zelle weiterleitet. Unter Verwendung des Hefe-„Two-Hybrid“- Systems war im Vorfeld das Zinkfingerprotein NRIF1 („Neurotrophin Receptor Interacting Factor“) als potentieller p75-Interaktionspartner identifiziert worden. Die wichtige Rolle dieses Proteins als Vermittler von apoptotischen Signalen konnte später durch gezielte Deletion des nrif1-Gens in der Maus bestätigt werden: In nrif1-Nullmutanten wurde eine Reduktion des embryonalen Zelltodes von Nervenzellen der Netzhaut nachgewiesen, deren Ausmaß dem einer p75- oder ngf („Nerve Growth Factor“)-Deletion entsprach (Casademunt et al., 1999). In der vorliegenden Arbeit wurde ein zweites nrif-Gen (nrif2) kloniert, das zu über 90% mit nrif1 identisch ist. Beide Proteine besitzen typische Strukturmerkmale negativ regulatorisch wirkender Transkriptionsfaktoren. Der carboxyterminale Abschnitt enthält fünf Zinkfinger des Cys2-His2-Typs, die eine Bindung an DNA vermitteln könnten, während der aminoterminale Bereich zwei KRAB-Domänen enthält, die Transkriptionsrepressor-Module darstellen. Das nrif2-Gen wird im 5’-untranslatierten Bereich differentiell gespleißt. Durch Experimente mit rekombinanten Proteinen aus E. coli und Fibroblasten-Zellinien wurde die vermutete Interaktion von NRIF und p75 biochemisch nachgewiesen. Die Ver-wendung unterschiedlicher Deletionskonstrukte zeigte, daß für die Wechselwirkung nur die Juxtamembran-Domäne des Rezeptors und ein carboxyterminaler Abschnitt von NRIF (stromaufwärts der Zinkfinger) nötig sind. NRIF-Proteine können unter Bildung von Homo- und Heterodimeren mit sich selbst interagieren. Die Colokalisierung von NRIF1 und NRIF2 bzw. NRIF und p75 nach transienter Transfektion von Fibroblasten-Zellinien bestätigte die biochemisch nachgewiesenen Interaktionen auch in vivo. Die Expression von NRIF in Zellinien neuronalen Ursprungs offenbarte eine mögliche Funktion als Auslöser von Apoptose, welche unabhängig von p75 allein durch Über-expression dieser Zinkfingerproteine verursacht wurde. Außerdem war in NRIF-überexprimierenden Zellen der Einbau von BrdU, einem Thymidin-Analogon, das Zellen in der S-Phase des Zellzyklus markiert, stark eingeschränkt. Diese Funktionen von NRIF sindbesonders interessant, da in den letzten zwei Jahren weitere Adaptermoleküle des Neuro-trophinrezeptors p75 identifiziert wurden, die einen Einfluß auf Apoptose und/oder den Ablauf des Zellzyklus besitzen. p75 spielt insbesondere während des programmierten Zelltodes in der Entwicklung des Nervensystems eine wichtige Rolle und wird im Embryonalstadium am stärksten exprimiert. Die Analyse der mRNA-Expression von nrif bestätigte, daß auch nrif1 und nrif2 während der Embryonalentwicklung deutlich höher exprimiert sind als in adulten Mäusen. Nrif-mRNA wurde jedoch im Gegensatz zu p75-mRNA ubiquitär in allen untersuchten embryonalen Geweben nachgewiesen. In weiterführenden Experimenten wurden transgene Mäusen untersucht, in denen das nrif1-Gen durch homologe Rekombination entfernt worden war. Diese Mäuse sind in einem kongenen Sv129- oder einem gemischten Sv129/BL6-Hintergrund lebensfähig und fertil, sterben jedoch im BL6-Hintergrund ungefähr am zwölften Embryonaltag. Die Hypothese, daß die nrif2-mRNA-Menge in überlebenden Tieren erhöht sein könnte, wurde zuerst in neugebo-renen Sv129-Mäusen durch semiquantitative RT-PCR-Analysen bestätigt. Eine vergleichen-de Untersuchung 10,5 Tage alter Embryonen aus verschiedenen Stämmen deutete auf die Möglichkeit einer funktionellen Kompensation hin: Während in Nullmutanten des Sv129- Stammes die nrif2-mRNA-Konzentration ungefähr doppelt so hoch war wie in Wildtyp-Tieren, konnten BL6-Nullmutanten die nrif2-Menge nicht differentiell regulieren. Das Fehlen von NRIF1 und die gleichzeitige Unfähigkeit einer ausgleichenden Hochregulation von NRIF2 könnten ein wichtiger Grund für die embryonale Letalität der nrif1 (-/-)-Embryonen im BL6- Stamm sein. Eine genau ausgewogene Menge der Zinkfingerproteine NRIF1 und NRIF2 scheint demnach essentiell zu sein, damit wichtige Prozesse wie Zellzyklus und Apoptose ungestört ablaufen können.