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Die Arbeit beschäftigt sich mit paläopathologischen und molekularen Untersuchungen an Knochen mit Traumazeichen, sowie deren Zuordnung zu männlichen und weiblichen Individuen. Dies wurde exemplarisch an einer Skelettserie des 15. - 18. Jahrhunderts vorgenommen, die aus einem Gebeinhaus der westbayerischen Kleinstadt Rain am Lech stammt. Es wird eine Abschätzung der Frakturhäufigkeit vorgenommen und mit Hilfe anthropologisch-morphologischer Techniken eine Geschlechtszugehörigkeit festgestellt. Des weiteren wird die morpholgische Geschlechtsbestimmung mit molekularen Analysen (Amplifikation des Amelogenin- und SR-Y-Gen) verglichen, um zu überprüfen, ob mit Hilfe der molekularen Bestimmung auch Knochenfrakturen an langen Röhrenknochen und anderen Knochen, die keine morphologische geschlechtsspezifische Merkmale aufweisen, einem Geschlecht zugewiesen werden können. Außerdem wird überprüft, inwieweit geschlechtsrelevante Aussagen auch an Kinderskeletten durchgeführt werden können, die mit Hilfe üblicher anthropologischer Verfahren nicht weiter geschlechtsbestimmt werden können.

Bisher wird in der Literatur keine standardisierte tierexperimentelle Methode beschrieben, mit der in der Frühphase der Knochenheilung ausreichend interfragmentäres Gewebevolumen für die histologische, biochemische oder immunocytochemische Analyse gewonnen werden kann. Es wird ein entsprechend variiertes Distanzosteosynthesemodell vorgestellt, das aus dem Frakturbereich der Kaninchentibia ausreichend Gewebe für differenzierte Analysen liefert. Mit guter Vaskularität, hoher Knochenappositionsrate sowie schneller Zellproliferation und –differenzierung scheint der Kaninchenknochen für relativ begrenzte Untersuchungszeiträume und für Fragestellungen zur Frühphase der Knochenheilung besonders geeignet. Untersuchungen an diesem Modell zum qualitativen und quantitativen Nachweis unterschiedlicher Zellen im interfragmentären Raum zu verschiedenen Zeitpunkten der Frakturheilung werden beschrieben, besondes berücksichtigt dabei neuropeptidpositive Nervenfasern, vor allem das Calcitonin gene-related peptide (CGRP). Daten und Fakten zu Vorkommen, Verteilung, Struktur, Sequenz und Biochemie des Peptids, wie sie die aktuelle internationale Literatur dokumentiert, ergänzen den experimentellen Teil der Arbeit. An der Tibia von insgesamt 30 Tieren wurde – in einem standardisierten operativen Verfahren – ein definierter interfragmentärer Raum geschaffen. Nach Ablauf des vorgesehenen Beobachtungszeitraumes erfolgte die Tötung der Tiere vor Entnahme des jeweiligen Präparates. Nach Freilegen der Osteosynthese wurde im interfragmentären Raum ein definiertes 3mm dickes zylinderförmiges Segment entnommen und fixiert; außerdem wurden jeweils osteotomienah und –fern zwei weitere Gewebeproben aus dem Markraum der Tibia isoliert. Die anschließenden Untersuchungen im gewonnenen Material umfaßten mikroskopische Analysen der Morphologie von Hämatom, Fibringerüst, Granulationsgewebe während unterschiedlicher Phasen der Frakturheilung, die immunocytochemische Darstellung neuropeptidpositiver Fasern und mikroskopische qualitative und quantitative Analysen neuropeptidpositiver Fasern zu den gewählten Zeitpunkten. Bei den nach 5 Tagen getöteten Tieren fanden sich in den untersuchten Präparaten vor allem ein konsolidiertes Frakturhämatom. Ein feines Fibrinnetz war in den Randgebieten des interfragmentären Raumes zu sehen. Gefäßlakunen, Kapillaren und Mineralisationsinseln waren nicht erkennbar. In der zweiten Tiergruppe konnte gezeigt werden, daß nach 10 Tagen der Abbau schollig zerfallener Erythrozyten durch Phagozyten weiter vorangeschritten war; Der Zellgehalt verringerte sich insgesamt zugunsten einer beginnenden Faserbildung. Das Fibrinnetz hatte weiter zugenommen und zeigte vereinzelt Septen; Am 15. Tag postop. war das Fibrinnetz nicht mehr erkennbar, stattdessen neu entstandenes Bindegewebe, Gefäßstrukturen und vereinzelte Mineralisations-inseln. Perivaskulär, an den Gefäßsinusoiden und begleitend zu Precursorzell-ansammlungen ließen sich frühestens am 10. und spätestens am 15. Tag nach der Osteotomie mit Hilfe immunocytochemischer Verfahren neuropeptidpositive Fasern nachweisen. In diesen Untersuchungen konnte CGRP im Gegensatz zu bisher durchgeführten Versuchen unterschiedlicher Autoren erstmals schon in der Frühphase der Frakturheilung nachweisen werden. Dies ist von besonderer Bedeutung, da die Innnervation des Knochens ein hochentwickeltes regulatorisches Element repräsentiert, das sowohl lokale Anforderungen registriert wie auch durch Freisetzung aktiver Neuropeptide den gesamten Knochenstoffwechsel unmittelbar beeinflußt. Wie aus früheren Studien hervorgeht, sind Neuropeptide dort zahlreich vorhanden, wo hohe Knochenstoffwechselraten zu verzeichnen sind. Außerdem sind sie häufig in unmittelbarer Nähe von Blutgefäßen konzentriert. Die Beobachtung, daß CGRP während der frühen Frakturheilung hauptsächlich in der Nähe von Blutgefäßen auftritt, legt den Schluß nahe, daß es durch seine bekannten vasodilatierenden Eigenschaften den Blutfluß in die verletzte Region verstärkt und so die Knochenheilung unterstützt. Experimentelle Untersuchungen zeigen, daß neurale Einflüsse auf den Knochen von Neuropeptiden vermittelt werden. Wie alle regulativen Proteine und Faktoren agieren Neuropeptide über Second-messenger-Systeme und können auch in niedrigen Konzentrationen das Remodeling beeinflussen. Durch ihre sensorische Funktion nehmen Nervenfasern mechanische Ansprüche wahr und setzen im weiteren Verlauf Neuropeptide frei. Sie sind in der Lage, die Lücke zwischen systemischen und primär lokalen regulativen Elementen zu füllen. Grundsätzlich ist die Selbstheilung des Knochens durch die Größe des Defekts limitiert. Meist sind chirugische Interventionen nötig und die unterschiedlichsten Hilfsmittel unumgänglich. In jüngster Zeit sind v.a. Knochenersatzmaterialien von zunehmender Bedeutung. Ihre Zukunft scheint in der Entwicklung osteoinduktiver Implantate zu liegen. Auch unter diesem Aspekt gewinnt unser Distanzosteosynthesemodell besondere Bedeutung. Der große interfragmentäre Raum bietet optimale Bedingungen für gezielte Untersuchungen, die zur Weiterentwicklung von Knochen-ersatzmaterialien führen können.

In der vorliegenden Arbeit wurde bei 50 Patienten im Mittel 39 Monate nach orthotoper Herztransplantation der Einfluss einer immunsuppressiven Therapie bestehend aus Cyclosporin A und Glukokortikoiden auf den Knochenstoffwechsel und den Sexualhormonhaushalt untersucht. Darüber hinaus befasst sich die Studie mit der Wirkung einer Standardtherapie mit Kalzium und einer Hormonsubstitution bei nachgewiesenen Hypogonadismus auf den Knochenstoffwechsel sowie den Nutzen einer zusätzlichen Therapie mit dem Vitamin D Metaboliten Calcitriol im Vergleich zu Placebo. Bei Einschluss in die Studie fand sich nur bei 10% der Patienten ein normaler Mineralsalzgehalt im Bereich der LWS, bei 48% ließ sich eine Osteopenie und bei 42% eine Osteoporose nachweisen. Die Rate der radiologisch nachgewiesenen Wirbelkörperfrakturen betrug 4%. Aufgrund der geringen Frakturrate ergab sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Knochendichte und der Frakturhäufigkeit bei Einschluss in die Studie. Der dynamische Knochenstoffwechsel wurde anhand der Knochenresorptionsparameter Pyridinolin, Desoxypyridinolin und des Aminoterminalen Kollagen Typ I Telopeptid (NTx) untersucht. So waren bei Einschluss in die Studie bei 47% der Patienten Pyridinolin und bei jeweils 57% Desoxypyridinolin und NTx als Hinweis auf eine pathologisch gesteigerte Knochenresorption erhöht. Die Querschnittsanalyse zeigte, dass es auch ohne präventive Therapie zu einem Anstieg des Mineralsalzgehaltes ebenso wie zu einer tendenziellen Abnahme aller Resorptionsparameter mit zunehmenden Abstand zur Herztransplantation kommt. Dies ist vor allem auf die gesteigerte Mobilität der Patienten und die Reduktion der Glukokortikoid-Dosis zurückzuführen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass bei 66% der Patienten nach orthotoper Herztransplantation ein erhöhter Parathormonspiegel im Sinne eines Hyperparathyreoidismus vorliegt. Als Ursache für diesen Anstieg ist vor allem die Verschlechterung der Nierenfunktion nach Herztransplantation, bedingt durch die Nephrotoxizität von Cyclosporin A, anzusehen. Dies wird durch eine positive Korrelation zwischen dem Serum-Kreatinin und dem Parathormonspiegel belegt. Bei Patienten mit erhöhtem Parathormonspiegel zeigt sich keine signifikante Verminderung der Knochendichte. Ein Grund hierfür ist einerseits die Tatsache, dass mit dem Abstand zur Herztransplantation der Mineralsalzgehalt des Knochens auch ohne Therapie ansteigt, andererseits der kurze Beobachtungszeitraum von einem Jahr und die relativ geringe Patientenanzahl. Auch das Vorliegen eines Hypogonadismus stellt einen Risikofaktor bei der Entstehung der Posttransplantationsosteoporose dar. So zeigte sich bei hypogonaden Patienten im Vergleich zu normogonaden Patienten ein signifikant niedrigerer Mineralsalzgehalt. Nach Herztransplantation kommt es bei 30% der Patienten zur Entstehung eines hypogonadotropen Hypogonadismus. Patienten mit einem nachgewiesenen Hypogonadismus wiesen inadäquat niedrige Gonadotropinspiegel mit einer normalen Stimulierbarkeit durch Gonadotropin-releasing Hormon auf. Als mögliche Ursache kommt vor allem eine Wirkung der Immunsuppression auf den Hypothalamus in Betracht. Unter einer Hormonsubstitution bei nachgewiesenem Hypogonadismus und einer Kalziumsubstitution kam es in der Calcitriol- und der Placebogruppe zu einem tendenziellen Anstieg des Mineralsalzgehaltes innerhalb eines Jahres. Die zusätzliche Gabe von Calcitriol führte zu keiner weiteren Zunahme der Knochendichte. Unter einer Therapie mit Calcitriol kam es jedoch zu einem signifikanten Abfall der Knochenresorptionsmarker und des Parathormonspiegels, ohne dass dieser die Norm erreicht. Ein Einfluss auf die Knochendichte wird möglicherweise erst später apparent. Im Vergleich hierzu kam es in der Placebogruppe unter alleiniger Substitution mit Kalzium und Hormonen zu keiner signifikanten Änderung des Parathormonspiegels und der Resorptionsmarker. Somit konnte mit dieser Studie gezeigt werden, dass eine alleinige Substitution von Kalzium und Hormonen bei nachgewiesenem Hypogonadismus im Langzeitverlauf (Einschluss im Mittel drei Jahre nach HTx) genügt, um einen weiteren Knochendichteverlust nach Herztransplantation aufzuhalten oder sogar den Mineralsalzgehalt zu steigern. Nach den bisherigen Ergebnissen kann eine generelle Therapie mit Vitamin D Metaboliten in der Spätphase nicht empfohlen werden. Unter der Behandlung mit Calcitriol kommt es jedoch zur Abnahme der Knochenresorptionsmarker und des Parathormonspiegels, so dass die Entscheidung zur Therapie mit Calcitriol individuell erfolgen sollte und insbesondere ein Einsatz in der Frühphase nach Herztransplantation noch positive Effekte erbringen könnte.