Podcasts about nephrotoxizit

Systemische Immunsuppression nach Herztransplantation wurde in den letzten zwanzig Jahren fast ausschließlich unter Zuhilfenahme von Calcineurininhibitoren (CNI) wie Tacrolimus oder Ciclosporin A durchgeführt. Diese Medikamente besitzen jedoch ein erhebliches Nebenwirkungsprofil, und reduzieren insbesondere aufgrund ihrer Nephrotoxizität die Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten. Mit Proliferations-Signal-Inhibitoren wie Sirolimus und Mycophenolat Mofetil (MMF) stehen jedoch auch Immunsuppressiva zu Verfügung die ein anderes Nebenwirkungsprofil besitzen. Frühere Studien, mit dem Versuch Therapieregime zu ändern, auf Calcineurininhibitoren zu verzichten und ausschließlich auf Sirolimus und MMF zu wechseln, brachten vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf Abstoßungsfreiheit und Transplantatvaskulopathie. Die Nierenfunktion konnte durch den Therapiewechsel erhalten werden und eine fortschreitende Nierenschädigung sogar verhindert werden (Fenandez-Valls M.2005). Alle diese bisherigen Untersuchungen basierten jedoch auf Studienprotokollen, die ein spätes Absetzen der Calcineurininhibitoren vorsahen. In dieser Studie wurden fünfzehn Patienten unmittelbar ab dem Zeitpunkt der orthotopen Herztransplanatation mit einer Calcineurininhibitor freie Immunsuppression behandelt. Als Basis- immunsuppression erhielten die Patienten Sirolimus (Rapamune®, Wyeth Pharma, Münster) mit angestrebtem Plasmaspiegel zwischen 10 und 15ng/ml, MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals AG, Basel, Schweiz) mit angestrebtem Talspiegel zwischen 1,5 und 4 µg/ml, sowie Corticosteroide (Prednisolut®, Mibe GmbH, Sandersdorf-Brehna) mit einer Dosis von initial 1mg/kg/Tag auf 0,1mg/kg/Tag ausgeschlichen. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von fünf Jahren nachuntersucht. Dabei wurde neben dem Überleben der Patienten unter anderem die Häufigkeit von Abstoßungsreaktionen, Transplantatvaskulopathie, Pumpfunktion des Grafts, Nierenfunktion sowie Lipid und Glucosestoffwechsel beobachtet. Unsere Studie zeigte, dass de novo Calcineurininhibitor-freie Immunsuppression nach Herztransplantation mit guten klinischen Ergebnissen möglich ist, 14 der 15 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren nach fünf Jahren am Leben. Die Anzahl der Abstoßungsreaktionen war jedoch höher als unter konventioneller Immunsupression. In unserer Studie, mit komplett CNI freiem Therapieprotokoll, war nach fünf Jahren lediglich bei 40% der Patienten keine Abstoßungsreaktion aufgetreten. Im Rahmen der Transplantatvaskulopathie kommt es nach Herztransplantation häufig zu einer Intimaproliferation und so zu einer Einengung der Gefäßdurchmesser. Die TVP stellt langfristig die primäre Ursache für ein Transplantatversagen dar und führt so entweder zum Tode oder zu einer erneuten Transplantation. In unserer Kohorte wurde über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren keine Transplantatvaskulopathie beobachtet. Die Serumtriglyceridspiegel waren trotz Therapie mittels Statinen erhöht. Die chronische Nierenschädigung durch Calcineurininhibitoren ist irreversibel und die Nierenfunktion kann sich nur in geringem Maße erholen, wenn diese abgesetzt werden (Ojo AO, 2003). Sowohl MMF als auch Sirolimus haben keine nephrotoxischen Effekte und die Kombination beider verspricht einen Erhalt der Nierenfunktion über lange Zeit. Die Nierenfunktion in unserer Kohorte blieb nicht nur stabil, sondern verbesserte sich sogar leicht in dem Zeitraum der 5-Jahres Untersuchung. In keinem Fall wurde eine Nierenersatztherapie erforderlich. Die Kombination von MMF und Sirolimus mit kompletter Vermeidung von Calcineurininhibitoren scheint die Nierenfunktion zu erhalten und verbessert daher auch das Langzeit - Überleben. Während die Nephrotoxizität vermieden werden konnte, traten aber häufig andere nachteilige Ereignisse auf. Chirurgische Interventionen aufgrund von Perikardergüssen wurden in 5 Fällen erforderlich. Auch Pleuraergüsse, periphere Ödeme und venöse Thrombosen wurden beobachtet. Zwei Patienten mussten zwischenzeitlich aus der Studie genommen werden, da schwere gastrointestinale Nebenwirkungen auftraten. In drei Fällen wurde eine Konversion zu Calcineurininhibitoren nötig, da verzögerte Wundheilung auftrat, die eventuell auf den antiproliferativen Effekten von Sirolimus auf Fibroblasten beruht. Beim Vergleich mit Calcineurininhibitor basierter Immunsuppression, sollten uns mehrere Ergebnisse davor warnen, diese Therapie als Standard nach Herztransplantation zu verwenden. Allen voran die Anzahl der Abstoßungsreaktionen. Diese können schwerwiegende Folgen haben und schlimmstenfalls zu irreversiblem Transplantatversagen führen. Für Patienten, die beispielsweise ein beginnendes Nierenversagen haben, ist diese Immunsuppression jedoch ins Auge zu fassen. Unsere Daten zeigen einen außergewöhnlichen Effekt in Bezug auf das Auftreten der Transplantatvaskulopathie, dem Verlauf der Nierenfunktion und dem Auftreten von Transplantatvaskulopathie, verglichen mit Patienten, die mit Calcineurininhibitoren behandelt wurden. Die Verbesserung der Nierenfunktion für Patienten, mit beginnendem Nierenversagen ist ermutigend, hinsichtlich Erhaltung von Nierenfunktion und damit Lebensqualität nach Herztransplantation

Seit Einführung der HAART in die Behandlung der HIV-Infektion im Jahr 1996, wodurch erstmals eine längerfristig effektive Behandlung der Patienten ermöglicht wurde, richtete sich das Augenmerk der Behandler immer mehr auf mögliche Langzeittoxizitäten der Therapie. So werden wiederholt Nebenwirkungen wie Dyslipidämien, Hyperlaktatämien bis zur Laktatazidose und Lipodystrophie beschrieben. Diese wiederum ziehen weitere Risiken kardiovaskulärer, akut-toxischer und die Adhärenz beeinflussender Art nach sich. Ein verbreiteter Ansatz, solche Nebenwirkungen in den Griff zu bekommen, ist ein Therapiewechsel unter Aussparung der verursachenden Substanzen, ein so genannter Therapie-Switch. Vorangegangene Studien hatten gezeigt, dass bei Behandlung mit Tenofovir Nebenwirkungen wie erhöhte Serum-Lipidspiegel und Hyperlaktatämien deutlich seltener auftreten als unter Therapie mit anderen antiretroviralen Medikamenten. Zugleich war der Verdacht verstärkter Nephrotoxizität durch Tenofovir aufgetreten. In dieser Untersuchung sollte nun geklärt werden, ob sich metabolische und morphologische Veränderungen, die auf Nebenwirkungen der HAART zurückzuführen sind, nach Wechsel der auslösenden Komponenten der antiretroviralen Therapie zurückbilden. Daneben sollte untersucht werden, ob neue unerwünschte Wirkungen auftreten. Wir untersuchten 54 Patienten, deren Therapieregime die NRTIs Stavudin und/oder Didanosin enthielt, über den Zeitraum eines Jahres, nachdem bei 43 von ihnen eines dieser beiden Medikamente gegen das NtRTI Tenofovir ausgetauscht wurde. Die übrigen 11 Patienten behielten ihre stabile HAART und dienten als Kontrollgruppe. Im Verlauf der Untersuchung konnte bei gleich bleibender virologischer und immunologischer Effektivität der Therapie bei den Patienten der Switch-Gruppe eine signifikante Erniedrigung der Triglyzerid-, Cholesterin- und Laktat-Spiegel beobachtet werden. Im gleichen Zeitraum stiegen die Serum-Kreatinin-Spiegel der Patienten, die nun Tenofovir erhielten, signifikant an, ohne dabei in pathologische Bereiche zu gelangen. Des Weiteren wurde ein signifikanter Anstieg der HbA1c-Konzentration ohne Anstieg der Blutglukose oder Abfall der Insulinausschüttung beobachtet. Die Hautfaltendicke nahm in der Switch-Gruppe nach 6 Monaten signifikant zu. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass ein Therapiewechsel von Stavudin und/oder Didanosin auf Tenofovir zu einer Verbesserung des Lipidprofils, einer Abschwächung der eventuell vorhandenen Hyperlaktatämie und Lipoatrophie führt. Der Behandler muss jedoch die Nierenfunktion des Patienten langfristig im Auge behalten.

Background. With the aim to improve the inferior outcomes in elderly recipients of kidneys from elderly cadaver donors, we applied and investigated a therapeutic regimen consisting of Calcineurin- inhibitor-free, mycophenolate mofetil (MMF) – based immunosuppressive induction/maintenance protocol. In this article, we report the long-term results of this clinical trial. Methods. 89 recipients (mean age:63,8 y) of kidneys from cadaver donors (mean age: 66,8y) were consecutively recruited for this 5-year, prospective, open, single centre, pilot trial. Induction therapy consisted of MMF and steroids in conjunction with a a short course (4-10 days) of rabbit ATG. Maintenance treatment was performed with MMF/steroids or MMF alone under strict therapeutic drug monitoring by aiming target MPA-trough levels between 2 – 6 mg/mL. Results. Cumulative 5-year patient and renal allograft survival was 87,69 % and 69,81 %, respectively. Acute rejection episodes occurred in 23,6 % (21 patients). Long-term function of the old renal allografts proved to be satisfactory as reflected by serum Creatinine-values of 1,53 mg/dl and Urea-values of 57,9 mg/dl at 5 years. Conclusion. Application of a nephrotoxicity- and atherogenicity-free, MMF-based immunosuppressive induction/maintenance protocol in elderly recipient of kidneys from elderly cadaver donors leads to improved long-term outcomes which are comparable with data from young recipients who have received allografts from young cadaver donors.

Einleitung: Im Klinikum Innenstadt der Ludwig-Maximilians-Universität München werden herztransplantierte Patienten im Rahmen der nachsorglichen Betreuung in regelmäßigen Abständen sonographisch untersucht. Ziel dieser Arbeit ist es, bei einem dort regelmäßig betreuten Patientengut Infektionen, Neoplasien und andere unerwünschte Wirkungen der Immunsuppression wie vor allem die anhand der routinemäßigen Abdominalsonographien erhobenen pathologischen Befunde und morphologischen Organveränderungen deskriptiv zu dokumentieren. Dadurch soll ein Eindruck von der klinischen Relevanz der routinemäßigen Abdominalsonographie als Screening-Methode in der Nachsorge bei herztransplantierten Patienten zur frühzeitigen Erfassung pathologischer Befunde infolge immunsuppressiver Medikation geschaffen werden. Methode: Das Patientengut der vorliegenden Studie bestand ausschließlich aus herztransplantierten Patienten, die zur Vermeidung einer Transplantatabstoßung eine immunsuppressive Medikation erhielten und zwar als Kombination aus den immunsuppressiven Substanzen Cyclosporin A oder Tacrolimus, Azathioprin, Mycophenolat mofetil und Prednisolon. Insgesamt handelte es sich um 122 Patienten, die im Zeitraum von 1983 bis 1999 ein Spenderherz erhalten haben und von denen 85 Cyclosporin und 37 Tacrolimus als Basisimmunsuppressivum bekamen. Dazu wurden die pathologischen Befunde des Gesamtkollektivs ein Jahr, drei Jahre und fünf Jahre nach Herztransplantation des jeweiligen Patienten graphisch dargestellt. Zusätzlich zu den pathologisch-morphologischen sonographischen Befunden sollten auch die Häufigkeitsverteilungen der Neoplasien, opportunistischen Infektionen, das Neuauftreten von Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit sowie das Auftreten einer transitorischen ischämischen Attacke nach Herztransplantation dokumentiert werden. Abgesehen von den Häufigkeitsverteilungen im Gesamtkollektiv sollten auch die Häufigkeitsverteilungen in der Cyclosporin-Gruppe und der Tacrolimus-Gruppe angegeben werden. Von einem Vergleich dieser beiden Gruppen mit Signifikanzberechnungen sollte jedoch aufgrund mannigfaltiger Einflussgrößen abgesehen werden. Ergebnisse: Fünf Jahre nach Transplantation ergaben sich im Gesamtkollektiv unter anderem folgende Befunde: • 38,5 % Cholelithiasis • 9,0 % Cholezystitis • 21,3 % Hepatomegalie • 51,6 % Echogenitätserhöhung der Leber (Fettleber) • 36,1 % Größenabnahmen der Nieren • 86,9 % Echogenitätserhöhung der Nieren • 76,2 % Verminderung der Parenchymbreite der Nieren • 77,0 % Niereninsuffizienz im Stadium der kompensierten Retention • 9,8 % Niereninsuffizienz im präterminalen bzw. terminalen Stadium • 17,2 % sekundärer Hyperparathyreoidismus • 27,0 % Osteoporose • 19,7 % Pankreaslipomatose • 23,8 % Splenomegalie • 38,5 % Aortensklerose • 27,0 % maligne Entartungen • 52,5 % opportunistische Infektionen • 70,5 % Neuauftreten von arterieller Hypertonie • 65,6 % Neuauftreten von Hyperlipidämie • 16,4 % Neuauftreten der koronaren Herzkrankheit (KHK) • 18,0 % Neuauftreten der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) • 5,7 % Erstmanifestation einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) Schlussfolgerung: In Anbetracht der Häufigkeit der anhand serieller Sonographien frühzeitig erfassbaren pathologisch-morphologischen Veränderungen der Abdominalorgane ist zu schließen, dass die in regelmäßigen zeitlichen Intervallen durchgeführte Sonographie, eine kostengünstige und nicht-invasive Untersuchung, fester Bestandteil der nachsorglichen Betreuung (herz-) transplantierter Patienten sein sollte. Die möglichst frühzeitige Detektion pathologisch-morphologischer Veränderungen der Abdominalorgane ermöglicht dem behandelnden Arzt, rasch entsprechende Maßnahmen zu ergreifen, um eine weitere Verschlechterung der krankhaften Befunde zu verhindern bzw. wenigstens zu verzögern. So kann beispielsweise nach sonographischer Erfassung einer pathologisch verringerten Parenchymbreite der Nieren, die mit der Nephrotoxizität des verabreichten Calcineurin-Inhibitors Cyclosporin oder Tacrolimus im Zusammenhang stehen kann, das nicht nephrotoxische Mycophenolat mofetil (eventuell im Austausch gegen Azathioprin) in die immunsuppressive Kombinationstherapie integriert werden, was eine schrittweise Reduzierung der Erhaltungsdosis des nephrotoxischen Calcineurin-Inhibitors ermöglicht.

In der vorliegenden Arbeit wurde bei 50 Patienten im Mittel 39 Monate nach orthotoper Herztransplantation der Einfluss einer immunsuppressiven Therapie bestehend aus Cyclosporin A und Glukokortikoiden auf den Knochenstoffwechsel und den Sexualhormonhaushalt untersucht. Darüber hinaus befasst sich die Studie mit der Wirkung einer Standardtherapie mit Kalzium und einer Hormonsubstitution bei nachgewiesenen Hypogonadismus auf den Knochenstoffwechsel sowie den Nutzen einer zusätzlichen Therapie mit dem Vitamin D Metaboliten Calcitriol im Vergleich zu Placebo. Bei Einschluss in die Studie fand sich nur bei 10% der Patienten ein normaler Mineralsalzgehalt im Bereich der LWS, bei 48% ließ sich eine Osteopenie und bei 42% eine Osteoporose nachweisen. Die Rate der radiologisch nachgewiesenen Wirbelkörperfrakturen betrug 4%. Aufgrund der geringen Frakturrate ergab sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Knochendichte und der Frakturhäufigkeit bei Einschluss in die Studie. Der dynamische Knochenstoffwechsel wurde anhand der Knochenresorptionsparameter Pyridinolin, Desoxypyridinolin und des Aminoterminalen Kollagen Typ I Telopeptid (NTx) untersucht. So waren bei Einschluss in die Studie bei 47% der Patienten Pyridinolin und bei jeweils 57% Desoxypyridinolin und NTx als Hinweis auf eine pathologisch gesteigerte Knochenresorption erhöht. Die Querschnittsanalyse zeigte, dass es auch ohne präventive Therapie zu einem Anstieg des Mineralsalzgehaltes ebenso wie zu einer tendenziellen Abnahme aller Resorptionsparameter mit zunehmenden Abstand zur Herztransplantation kommt. Dies ist vor allem auf die gesteigerte Mobilität der Patienten und die Reduktion der Glukokortikoid-Dosis zurückzuführen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass bei 66% der Patienten nach orthotoper Herztransplantation ein erhöhter Parathormonspiegel im Sinne eines Hyperparathyreoidismus vorliegt. Als Ursache für diesen Anstieg ist vor allem die Verschlechterung der Nierenfunktion nach Herztransplantation, bedingt durch die Nephrotoxizität von Cyclosporin A, anzusehen. Dies wird durch eine positive Korrelation zwischen dem Serum-Kreatinin und dem Parathormonspiegel belegt. Bei Patienten mit erhöhtem Parathormonspiegel zeigt sich keine signifikante Verminderung der Knochendichte. Ein Grund hierfür ist einerseits die Tatsache, dass mit dem Abstand zur Herztransplantation der Mineralsalzgehalt des Knochens auch ohne Therapie ansteigt, andererseits der kurze Beobachtungszeitraum von einem Jahr und die relativ geringe Patientenanzahl. Auch das Vorliegen eines Hypogonadismus stellt einen Risikofaktor bei der Entstehung der Posttransplantationsosteoporose dar. So zeigte sich bei hypogonaden Patienten im Vergleich zu normogonaden Patienten ein signifikant niedrigerer Mineralsalzgehalt. Nach Herztransplantation kommt es bei 30% der Patienten zur Entstehung eines hypogonadotropen Hypogonadismus. Patienten mit einem nachgewiesenen Hypogonadismus wiesen inadäquat niedrige Gonadotropinspiegel mit einer normalen Stimulierbarkeit durch Gonadotropin-releasing Hormon auf. Als mögliche Ursache kommt vor allem eine Wirkung der Immunsuppression auf den Hypothalamus in Betracht. Unter einer Hormonsubstitution bei nachgewiesenem Hypogonadismus und einer Kalziumsubstitution kam es in der Calcitriol- und der Placebogruppe zu einem tendenziellen Anstieg des Mineralsalzgehaltes innerhalb eines Jahres. Die zusätzliche Gabe von Calcitriol führte zu keiner weiteren Zunahme der Knochendichte. Unter einer Therapie mit Calcitriol kam es jedoch zu einem signifikanten Abfall der Knochenresorptionsmarker und des Parathormonspiegels, ohne dass dieser die Norm erreicht. Ein Einfluss auf die Knochendichte wird möglicherweise erst später apparent. Im Vergleich hierzu kam es in der Placebogruppe unter alleiniger Substitution mit Kalzium und Hormonen zu keiner signifikanten Änderung des Parathormonspiegels und der Resorptionsmarker. Somit konnte mit dieser Studie gezeigt werden, dass eine alleinige Substitution von Kalzium und Hormonen bei nachgewiesenem Hypogonadismus im Langzeitverlauf (Einschluss im Mittel drei Jahre nach HTx) genügt, um einen weiteren Knochendichteverlust nach Herztransplantation aufzuhalten oder sogar den Mineralsalzgehalt zu steigern. Nach den bisherigen Ergebnissen kann eine generelle Therapie mit Vitamin D Metaboliten in der Spätphase nicht empfohlen werden. Unter der Behandlung mit Calcitriol kommt es jedoch zur Abnahme der Knochenresorptionsmarker und des Parathormonspiegels, so dass die Entscheidung zur Therapie mit Calcitriol individuell erfolgen sollte und insbesondere ein Einsatz in der Frühphase nach Herztransplantation noch positive Effekte erbringen könnte.